Патогенетические ассоциации изменений мукозной микробиоты желудка и сывороточных цитокинов при гастроканцерогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чудайкин Александр Николаевич

• Чудайкин Александр Николаевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Чудайкин Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микробиоценоз желудка в норме и при заболеваниях

1.2 Характеристика факторов патогенности Helicobacter pylori

1.3 Влияние фармакодинамических процессов на морфофункциональное

состояние, микробиоту и мукозальный иммунитет желудка в аспекте

индукции гастроканцерогенеза

1.4 Иммуномедиаторные изменения при заболеваниях желудка

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы изучения морфофункционального состояния желудка

2.2.2 Методы исследования мукозной микробиоты желудка

2.2.3 Метод исследования сывороточных цитокинов

2.2.4 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДКА ПРИ

ГАСТРОКАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

3.1 Вариация секреции желудочных энзимов при раке желудка

3.2 Изменения уровня онкоантигенов при гастроканцерогенезе

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЯ МУКОЗНОЙ МИКРОБИОТЫ ЖЕЛУДКА ПРИ

ОПУХОЛЕВОМ ПРОЦЕССЕ

ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ

ГАСТРОКАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

ГЛАВА 6. ВЗАИМОСВЯЗИ ИЗМЕНЕНИЙ МУКОЗНОЙ МИКРОБИОТЫ ЖЕЛУДКА, СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ И

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

6.1 Корреляционные связи микроорганизмов желудка, сывороточных

цитокинов и морфофункциональных нарушений при раке желудка

6.2 Диагностическая и прогностическая ценность сывороточных

иммуномедиаторов и желудочных микроорганизмов при раке желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Мазки-препараты микроорганизмов гастробиоптатов

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Взаимосвязи показателей при раке желудка

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Диагностическая ценность параметров при раке желудка

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические ассоциации изменений мукозной микробиоты желудка и сывороточных цитокинов при гастроканцерогенезе»

Актуальность темы исследования

Малигнизация желудочного эпителия является сложным многоступенчатым процессом и результатом альтерации, расстройств микроциркуляции, репаративно-регенеративных нарушений, генетических и иммунных изменений [10, 47, 48, 71, 76, 92].

Исследование патофизиологических механизмов желудочного канцерогенеза актуально как в аспекте формирования и прогрессии патомикробиоценоза, так и с позиции изучения изменений иммунной реактивности организма [73, 91, 153, 159], обладает медико-социальной и экономической значимостью.

Рак желудка (РЖ) является одним из широко распространенных онкозаболеваний с высокой летальностью. В 2021 г. в Российской Федерации (РФ) первичная заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) по сравнению с 2020 г. выросла на 4,4%. Показатель распространенности злокачественных опухолей среди населения РФ в 2021 г. составил 2 690,5 на 100 тысяч населения, что выше уровня 2011 г. на 32,6%. Считается, что рост показателя обусловлен как ростом заболеваемости, так и увеличением выявляемости и выживаемости онкологических больных. В РФ в 2021 г. при сравнении с 2011 г. увеличился удельный вес больных с впервые в жизни установленным диагнозом РЖ, подтвержденным морфологически, с 86,5 до 96,8 %, выявленным активно - с 6 до 13,1 % [16]. В 2022 г. количество выявленных активно случаев заболевания РЖ в Республике Мордовия (РМ) увеличилось до 27,6% против 13,1% по Приволжскому федеральному округу (ПФО), но данная позитивная динамика нейтрализуется низким уровнем обнаружения I стадии РЖ: 7,9% против 16,3% в ПФО и 17,1% в РФ в целом [66].

В структуре онкологической заболеваемости населения РФ у мужчин РЖ занимает 4-е ранговое место (7,0%), у женщин - 8-е (4,2%) [17].

В 2021 г. показатель заболеваемости РЖ на 100 тысяч населения в целом по

РФ у мужчин составил 17,58 случаев, у женщин - 7,67 случаев, в ПФО - 19,56 и 8,12 случаев соответственно, в РМ - 22,89 и 9,61 случаев соответственно [17].

В 2021 г. средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака желудка в РФ составил 67,3 года (в 2011 г. - 66,6 года), разность среднего возраста между заболевшими женщинами и мужчинами - 2,5 года (в 2011 г. - 3,6 года). Негативной тенденцией явился рост заболеваемости лиц молодого возраста, при этом прогрессирующее нарастание заболеваемости ассоциировалось с увеличением возраста: в 10-14 лет - 1 случай, в 15-19 лет - 3, в 20-24 года - 22, в 25-29 лет - 65, в 30-34 года - 195, в 35-39 лет - 390, в 40-44 года - 640 случаев [17].

В 2021 г. в структуре смертности населения РФ от ЗНО РЖ у мужчин занимал 2-е ранговое место (10,1%), у женщин - 3-е (7,9%). При этом, в возрасте 30-39 и 40-49 лет опухоли желудка были третьей по частоте причиной смерти мужчин - в 9,0 и 9,6 % случаев соответственно, в 50-59 и 60-69 лет - второй - в 9,7 и 10,1 % случаев. У женщин РЖ становился третьей по частоте причиной смерти в возрасте после 70 лет (9,0% случаев) [17].

Рост смертности лиц молодого возраста от РЖ повторяет динамику онкозаболеваемости: в 5-9 лет - 1 случай, в 20-24 года - 8, в 25-29 лет - 41, в 3034 года - 120, в 35-39 лет - 247, в 40-44 года - 482 летальных исхода [66].

В 2021 г. показатель смертности от РЖ на 100 тысяч населения в целом по РФ у мужчин составил 1 4,05 летальных исходов, у женщин - 5,42 случаев, в ПФО - 14,93 и 5,52 случаев соответственно, в РМ - 13,96 и 4,26 летальных исходов соответственно [17].

Согласно рекомендациям ВОЗ, инфекция Helicobacter (H.) pylori и хронический атрофический пангастрит отнесены к безусловно предраковым изменениям и состояниям с риском малигнизации 20-70 % [167].

Учитывая эпидемиологические данные [17, 64, 66, 140, 168], исследование патогенетических и диагностических особенностей заболеваний желудка является актуальной задачей врачей-специалистов разного профиля.

Влияние иммуномедиаторов на процессы альтерации, протекции и

регенерации слизистой оболочки желудка (СОЖ), до сих пор уточняется. Сочетанное определение изменений состава мукозной микробиоты гастродуоденальной зоны (ГДЗ) и системных цитокинов (ЦК) с выявлением корреляционных взаимосвязей имеет научно-практический интерес [48, 159].

Степень разработанности темы исследования

Многие ученые прилагают усилия по решению проблемы иммунологической детекции предраковых состояний и ЗНО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [26, 28, 48, 80, 94]. Продолжается поиск высокоспецифичных маркеров опухолевого роста, изучается их диагностическая и предикторная ценность [147, 148, 158, 161, 164].

Формированию гастритического и неопролиферативного процессов в желудке содействуют изменения количественного и качественного состава нормомикробиоценоза, индуцирующие трофические нарушения тканей и дисрегуляцию иммунного реагирования [29, 140, 145, 170]. Существует мнение о дисбиозе как последствии и, в ряде случаев, триггере любой патологии [73].

Считается, что вследствие полифункциональности изменения цитокинов как медиаторов межклеточных коммуникаций в зависимости от микроокружения способны инициировать развитие и прогрессирование патологического процесса, оказывать иммунорегулирующее действие [71, 76, 148, 161].

Обнаружение и установление направленности, силы взаимосвязей между дисбиотическими и иммуномедиаторными реакциями при гастроканцерогенезе может содействовать уточнению этиопатогенеза РЖ, разработке иммунодиагностических и прогностических критериев.

Цель исследования - изучить качественные и количественные изменения микроорганизмов желудка и сывороточных цитокинов, оценить их взаимосвязи и патогенетическую значимость при гастроканцерогенезе.

В ходе диссертационной работы находили решение следующих задач:

1. Оценить состояние микробиома желудка при гастроканцерогенезе с выделением значимых дисбиотических изменений.

2. Исследовать сывороточные уровни цитокинов как иммуномедиаторов

неопролиферативного и антипролиферативного процессов.

3. Оценить корреляционные взаимосвязи между количественными изменениями мукозной микробиоты желудка, сывороточных цитокинов и морфофункциональными нарушениями при гастроканцерогенезе.

4. Разработать алгоритм иммунодиагностического стадирования и предикторные модели рака желудка.

Научная новизна

1. У больных раком желудка выявлены взаимосвязи состава микробиома желудка с опухолевой прогрессией: повышение высеваемости и численности микроорганизмов родов Candida, Streptococcus, Veillonella, Helicobacter pylori, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, снижение встречаемости и количества Lactobacillus species.

2. Установлено, что при гастроканцерогенезе развивается цитокиновый дисбаланс, ассоциированный с патомикробиоценозом и секреторной гипофункцией, уровнем онкоантигенов желудка, стадией опухолевого процесса.

3. Впервые определены значимые межмикробные и иммуномедиаторные ассоциации при гастроканцерогенезе.

4. Разработан и патогенетически обоснован способ иммунодиагностики рака желудка по комбинации сывороточной концентрации ракового антигена 199, интерлейкина-17 и туморнекротизирующего фактора-а.

5. Разработаны предикторные модели онкотрансформации желудочного эпителия на основе количественных изменений микроорганизмов желудка, сывороточных цитокинов, морфофункциональных параметров.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены патогенетические компоненты дисбиоза желудка, межмикробные и иммуномедиаторные ассоциации при гастроканцерогенезе; определены согласованность количественных изменений цитокинов и морфофункциональных параметров при опухолевой прогрессии, предикторная роль биомаркеров при раке желудка.

Практическая значимость работы определяется установлением

патогенетически значимых иммунодиагностических критериев и предикторных моделей рака желудка, что расширяет возможности онкоскрининга и персонификации биотерапии. Предложено для иммунодиагностики рака желудка оценивать в комплексе содержание ракового антигена 19-9, интерлейкина-17 и туморнекротизирующего фактора-а в сыворотке крови.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование базировалось на наблюдении и анализе данных как эмпирических методов научного познания. У больных хроническим атрофическим гастритом, раком желудка с помощью лабораторно-инструментальных методов оценивали изменения 14 иммуномедиаторов, качественный и количественный состав микробиоты СОЖ, параметры морфофункционального состояния СОЖ, в том числе 3 желудочных фермента, 3 онкоантигена. Активно применялись микробиологическое исследование, иммуноферментный анализ (ИФА). При обработке результатов использовали методы математико-статистического анализа.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. При раке желудка прогрессирование опухолевого процесса сопряжено с формированием патомикробиоценоза желудка, микробными ассоциациями и гипосекрецией желудочных желез.

2. Опухолевый процесс в желудке сопровождается системным дисбалансом цитокинов, функциональными связями иммуномедиаторов.

3. Комплексная оценка микробных и иммуномедиаторных ассоциаций, желудочных энзимов расширяет диагностические и прогностические возможности при раке желудка.

Степень достоверности результатов исследования

В диссертационной работе на достаточном клиническом материале использовался комплекс методов анамнестического, физикального, лабораторно-инструментального обследования. При межгрупповом сравнении применялся непараметрический тест Манна-Уитни. Достоверность результатов тщательно подтверждалась графически. Новизна и оригинальность полученных данных

засвидетельствована патентом РФ на изобретение. Сформулированные положения диссертации, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации имеют текстовое и иллюстративное обоснование.

Диссертационное исследование выполнено на сертифицированном оборудовании, в лицензированных лабораториях. Все реактивы имели регистрационные удостоверения на медицинские изделия и паспорта тест-систем.

Публикации

14 научных работ достаточно полно отражают результаты диссертационного исследования. В числе публикаций 3 статьи в изданиях, отнесенных к категории К-2 Перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ, 4 статьи в журналах, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Web of Science, Scopus. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования были доложены на научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов МГУ им. Н.П. Огарёва (Саранск, 20182022), научно-практических конференциях «Огарёвские чтения» (Саранск, 20182021), IV-V Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых, аспирантов, студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2019, 2021), 26 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2020), Всероссийской молодежной медицинской конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая медицина: инновации, успехи, достижения» (Саранск, 2021), IX Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2023).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационной работы используются в практической работе консультативно-диагностического отделения ГБУЗ «Городская поликлиника № 3 ДЗМ» г. Москвы, в научной деятельности и образовательном процессе кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Личный вклад автора

Диссертантом составлены план и дизайн исследования, проанализированы отечественные и иностранные научные источники по проблеме гастроканцерогенеза, проведены анамнестическое и клиническое обследование больных РЖ.

Автор принимал участие в проводимых соответствующими специалистами морфологическом и микробиологическом исследовании гастробиоптатов, ИФА параметров сыворотки крови больных атрофическим гастритом, РЖ и здоровых добровольцев.

Диссертантом проведен статистический анализ результатов, подготовлены публикации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа отражена на 170 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Содержит 32 таблицы, 33 рисунка в тексте, 52 рисунка в приложениях. Список литературы включает 170 источников, из них 87 отечественных и 83 зарубежных. В приложения вынесены иллюстрации мазков-препаратов микроорганизмов, выделенных из гастробиоптатов, и диаграммы, полученные при корреляционном и регрессионном анализах.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микробиоценоз желудка в норме и при заболеваниях

Изменения количественного и качественного состава микробиома человека вызывают у исследователей научно-практический интерес [18, 126, 165]. Считается, что изменения в геноме микробиома для человека могут иметь большую значимость в инициации патологических процессов, чем мутации собственного генома [31].

В гастробиоптатах здоровых лиц наибольшая встречаемость определена для хеликобактерий, меньшая для видов контаминантов слизистой оболочки полости рта [127, 143]. Ранее основными представителями биотопа желудка считались стрептококки и превотеллы [142].

Установлено [108], что в желудочном секрете с низким рН в норме при отсутствии H. pylori превалируют бактерии родов Veillonella, Lactobacillus, Clostridium. С помощью секвенирования 16S рРНК, помимо H. pylori, выявляют Prevotella species (spp.), Rothia spp., Streptococcus spp., Veillonella spp. [137]. Кроме вышеуказанных микроорганизмов у здоровых лиц в гастробиоптатах часто определяются Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Gemella spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Porphyromonas spp. [108, 112, 137].

Состав желудочной микробиоты динамичен и зависит от нескольких факторов: возраста, пищевых привычек, приема лекарственных средств, генотипа макроорганизма, биологических свойств микроорганизмов [127]. Имеют значение скорость адгезии и колонизации микроорганизмов, конкуренция за источники питания, ниши адгезии, изменение рН и окислительно-восстановительного потенциала (ОВП) СОЖ, выделение бактериоцинов [75].

Стабильная колонизация микроорганизмами СОЖ затруднена из-за низкого pH и протеолитических ферментов в просвете желудка, перистальтических сокращений мышечной оболочки, наличия антимикробных веществ (дефензины, лизоцим, кателицидины, бактериоцины, секреторный иммуноглобулин (Ig) А,

IgE) в желудочной слизи, рефлюкса желчи и панкреатического секрета [127].

Имеются данные о доминировании H. pylori в микробиоме желудка (более 90% от общей численности контаминантов) [112]. Ранее обнаружены положительные корреляционные связи индекса микробного дисбиоза с видами рода Helicobacter [97], степени дисбиотических изменений в биотопе желудка и обсемененности H. pylori [33].

Имеются свидетельства отсутствия прямого воздействия H. pylori на видовой состав микробиома желудка [149]. В свою очередь, усугублению бактериально-микозной контаминации СОЖ, мутагенезу эпителиоцитов на фоне увеличения образования канцерогенных N-нитрозосоединений способствует атрофия желудочных желез с последующей гипо- и анацидности желудочного секрета [143, 149, 170]. Ранее показано, что при нехеликобактерном гастрите в рецепторном аппарате СОЖ определялось обеднение сиаломуцинами, обогащение фукомуцинами, при H. pylori-ассоциированном гастрите данные изменения были более выражены [22].

В ряде случаев аутохтонные микроорганизмы могут инициировать инфильтрацию тканей нейтрофильными гранулоцитами (НГ), моноцитарно-макрофагальными клетками с увеличением их пролиферации, и, в итоге, нарушение структуры ДНК клеток СОЖ, что в условиях иммунной дисрегуляции будет содействовать малигнизации [170].

Ранее установлено, что при гастритическом поражении СОЖ увеличивается высеваемость и количество мукозной микробиоты [43, 48, 84, 85].

Рядом исследователей из гастробиоптатов участков воспаленной СОЖ больных с обострением хронического гастрита (ХГ) выделялись актиномицеты, бактероиды, бациллы, кандиды, клебсиеллы, коринебактерии, лактобактерии, микрококки, нейссерии, протеи, стафилококки, стрептококки, хеликобактерии, энтеробактерии; вне обострения ХГ с нормосекрецией желудка выявлялся дефицит лактобацилл [84].

В других работах также есть указания на преобладание в гастробиоптатах Escherichia (E.) coli, H. pylori, Streptococcus (St.) pyogenes, стафилококков, кандид

при обострении ХГ [9, 79].

Грибы рода Candida являются частью микробиоты полости рта и в желудке находят благоприятную нишу для колонизации из-за кислого рН. Низкий pH желудочного секрета является основным фактором того, что Candida (C.) albicans является доминирующим видом грибов в СОЖ, хотя большинство других видов микромицетов не могут выжить при этом pH. Однако, виды Lactobacillus spp. могут способствовать устойчивости к патогенам путем предотвращения адгезии дрожжевых клеток и ингибирования инвазии псевдогиф в слизистую оболочку. Следовательно, дисбактериоз желудочного микробиома может привести к колонизации СОЖ Candida spp. [127].

Установлено, что штаммы лактобацилл полости рта здоровых лиц не синтезируют ферменты патогенности, при этом обладают высокой антагонистической активностью относительно C. albicans, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus (S.) aureus за счет продукции бактериоцинов, высокой степенью аутоагрегации и адгезии, особенно на эпителиоцитах СОЖ [83]. Учитывая сходство таксономических профилей микробиомов полости рта и желудка, логично предположение о сохранности функциональных антибиотических эффектов лактобацилл в желудке.

Ранее обнаружено уменьшение контаминации H. pylori атрофированной СОЖ и увеличение видового биоразнообразия микроорганизмов желудочного биотопа с нарастанием численности превотелл, Rothia spp. и St. mitis при повышении рН [6, 81, 107, 137]. При инкубации на питательных средах пристеночной слизи из очагов атрофии СОЖ наиболее часто выделялись бактероиды, кандиды, стафилококки, стрептококки, энтеробактерии; в трети случаев высевались вейллонеллы, лактобациллы, H. pylori, S. aureus, реже -микрококки, коринебактерии, псевдомонады [84]. Установлено, что присутствие Streptococcus spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp. имеет обратную взаимосвязь с колонизацией лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, молочную кислоту, лизоцим [57].

Показано, что у грамположительных кокков, в частности у S. aureus,

модификации секреции пептидов - контроллеров вирулентности регулируются специальной системой коммуникаций. Так, стафилококки продуцируют белковые факторы, облегчающие адгезию и колонизацию, при малой численности микробной популяции, тогда как при большой - угнетают синтез адгезинов и секретируют ферменты инвазивности и токсины [77].

Имеются сведения о большей адгезивности к СОЖ у Klebsiella spp., Enterobacter spp. и E. coli, вероятно, за счет наличия пилей, жгутиков. Среди стафилококков S. aureus характеризуется высокой скоростью адгезии. Показано, что на фоне кандидозной коинфекции скорость адгезии S. aureus резко уменьшалась, возможно, вследствие конкуренции за адгезируемый участок СОЖ [2].

Ранее установлен ряд межмикробных взаимодействий: на колонизацию СОЖ C. albicans синергически влияет S. aureus, вероятно, за счет сахаролитической активности, антагонистически - E. coli, видимо, путем продукции колицинов [72]. Кроме того, выявление в микромицетах специфичных для H. pylori генов, предполагает наличие рекомбинативных возможностей у дрожжеподобных грибов [106].

Обнаружено, что при РЖ увеличивалось количество Bacteriodetes, Firmicutes, Fusobacteria и Spirochaetes [143]. Показано, что среди пациентов с ХГ и больных РЖ бактериальная нагрузка на СОЖ превалировала при ЗНО и положительно коррелировала с численностью H. pylori [100]. В работе Мансуровой Г.Н. [37], в гастробиоптатах больных РЖ в 48% случаев выявлялась ДНК H. pylori. Соотношение Proteobacteria / Firmicutes было значительно увеличено в перитуморальных участках СОЖ, как и количество H. pylori, а в опухолевой ткани нарастала численность бактерий родов Streptococcus, Fusobacterium, Corynebacterium [93].

При гидролизе мочевины уреазой H. pylori и других уреазопозитивных бактерий (S. aureus) выделяются аммиак и бикарбонаты, которые могут послужить субстратами для других микроорганизмов, что является дополнительным фактором увеличения колонизации эпителия СОЖ. Рост

численности нитрат-редуцирующих бактерий родов Haemophilus и Veillonella способствует накоплению нитритов в желудке [53].

При атрофическом гастрите и РЖ кишечного типа выявлены наличие ассоциации с контаминацией H. pylori, гиперплазия эпителиоцитов и эндокринных клеток СОЖ, секретирующих васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF), глюкагон, панкреатический полипептид [59].

Имеются данные [16, 75, 107], что защелачивание желудочного секрета при РЖ способствует колонизации СОЖ стрептококками с преобладанием видов-симбионтов полости рта, вейллонелл. St. sanguinis могут прикрепляться к олигосахарам, содержащим сиаловую кислоту, низкомолекулярным муцинам, способны к коаггрегации с актиномицетами, фузобактериями, вейллонеллами.

Установлено, что дисбиоз желудка у ряда больных РЖ характеризуется сужением микробного спектра, повышением численности клостридий, лактобацилл, протеобактерий, родококков и уменьшением обсемененности H. pylori, последующей гиперактивностью нитритредуктаз и нитратредуктаз с образованием канцерогенных N-нитрозосоединений [90, 115]. При этом, отмечается критическая роль H. pylori в бактериальном разнообразии микробиоты желудка и формировании патомикробиоценоза [93].

В исследовании X. Liu [93] у больных РЖ выявлено, что видовое разнообразие и численность микроорганизмов желудка определяется специфичным для РЖ микроокружением, а не стадией или типом опухоли. В частности, количество бактерий и видовой состав уменьшались в перитуморальных и опухолевых участках СОЖ. Численность H. pylori, Prevotella (Pr.) copri и Bacteroides uniformis была значительно снижена в опухолевой ткани при увеличении Pr. melaninogenica, St. anginosus, Propionibacterium acnes.

Установлено, что Propionibacterium acnes и его продукты, в основном короткоцепочечные жирные кислоты, могут инициировать лимфоцитарный гастрит тела желудка, при этом в СОЖ увеличивается количество естественных киллеров группы 2 D и провоспалительного интерлейкина (IL)-15 [151].

Выявлено наличие более сложной сети взаимодействий микроорганизмов в

участках неизмененной СОЖ, чем в перитуморальных и опухолевых. H. pylori имел отрицательную корреляцию с бактериями родов Prevotella, Bacteroides, Faecalibacterium, Phascolarctobacterium и Roseburia. Установлено, что гены, кодирующие синтез белков, обеспечивающих транспорт и метаболизм нуклеотидов, аминокислот, неорганических ионов, были значительно обогащены генами микробиоты опухолевых очагов, а секреция желудочного сока значительно превалировала у H. pylori-позитивных больных РЖ [93].

При РЖ, по сравнению с катаральным гастритом, выявлено переключение в сторону пуринового обмена, метаболизма фруктозы и маннозы, D-аланина, лекарственных препаратов, РНК-полимеразы, биосинтеза пептидогликана, глюконеогенеза, фосфотрансферазной системы, пептидаз и белков рекомбинации ДНК и репарации при уменьшении продукции хемоаттрактантов и подвижности бактерий [145].

Мета-анализ микробиома желудка [96] показал, что состав и экологические профили микроорганизмов желудка на разных стадиях гастроканцерогенеза значительно меняются: условно-патобионты родов Fusobacterium, Veillonella, Prevotella и Peptostreptococcus были многочисленны в участках опухоли, в то время как комменсалы родов Bifidobacterium, Bacillus были истощены. Восемь бактериальных таксонов, включая Veillonella и Helicobacter, были идентифицированы как универсальные биомаркеры РЖ. Более того, в гастробиоптатах, положительных на H. pylori, наблюдалось снижение микробного разнообразия и более слабое взаимодействие между желудочными микробами.

В другом микробиологическом исследовании тканей желудка при РЖ были идентифицированы три микробных сообщества: с высокой численностью Helicobacter, обогащением микроорганизмами типов Firmicutes (Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Veillonella) и Proteobacteria соответственно [96].

Таким образом, при развивающихся в желудке гастритическом, опухолевом процессах увеличивается колонизация СОЖ бактериями, грибами рода Candida. Синергические метаболические коммуникации условно-патобионтов способствуют кумуляции повреждающих эффектов влияния на СОЖ их факторов

вирулентности. H. pylori является важным биокомпонентом как нормобиоценоза, так и патомикробиоценоза желудка. Реализация патогенного действия контаминантов на морфофункциональное состояние СОЖ, на процессы эндокринной деятельности желудка генетически детерминирована, зависит от факторов микроокружения, активности иммуномедиаторов, состояния макроорганизма.

1.2 Характеристика факторов патогенности Helicobacter pylori

Хеликобактерии как лофотрихи имеют пучок жгутиков, образованных флагеллином, мембранным адгезином HpaA [63, 95, 113, 117], участвующих в движении, прикреплении к СОЖ. Белки жгутиков индуцируют первичный гуморальный ответ [163].

Гликопротеидная микрокапсула препятствует воздействию желудочного секрета, фагоцитозу, участвует в адгезии и колонизации [86].

В наружном слое двухслойной клеточной стенки содержатся адгезины -белки BabA, SabA, AlpA/B, HopZ, OipA и липополисахарид (ЛПС) - основной компонент эндотоксина [63, 99]. Ранее установлено, что взаимодействие AlpA/B с эпителиоцитами СОЖ стимулирует секрецию IL-6 и IL-8 [157].

Белок OipA и мурамилдипептид, прикрепляясь к клеткам, взаимодействуют с сигналпередающими паттернраспознающими рецепторами (ПРР), индуцируют киназы, активаторный протеин (AP)-1 и ядерный фактор кВ (NF-кВ) [129] к продукции провоспалительных IL, туморнекротизирующего фактора (TNF)-a, металлопротеиназ [47, 139, 146], чем содействуют инфильтрации СОЖ НГ [162]. Выявлено, что протеин OipA угнетает созревание дендритных клеток, создает условия для персистенции H. pylori [129].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чудайкин Александр Николаевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Helicobacter pylori и дисбиоз гастродуоденальной зоны при раке желудка [Электронный ресурс] / А. Н. Чудайкин, Л. В. Матвеева, А. А. Солдатова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 6; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31303.

2. Адгезивные свойства микроорганизмов, колонизирующих различные биотопы организма человека / Е. И. Иванова, С. М. Попкова, Н. М. Шабанова [и др.] // Известия Иркутского государственного университета. Серия «Биология. Экология». - 2011. - Т. 4, № 4. - С. 25-29.

3. Алкоголь как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний / Д. А. Сычёв, О. Д. Остроумова, А. П. Переверзев [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2021. - № 2. - С. 52-66.

4. Амельчугова, О. С. Клинико-морфологическая характеристика гастрита у коренных и пришлых жителей Эвенкии в зависимости от наличия CagA штаммов Helicobacter pylori: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05, 14.00.16 / Амельчугова Ольга Сергеевна. - Красноярск, 2009. - 24 с.

5. Ассоциация гистотипа рака желудка с инфекцией Helicobacter pylori [Электронный ресурс] / А. С. Кисляев, Р. Ю. Кузнецова, А. Н. Чудайкин [и др.] // Огарев-online. - 2020. - №16. - Режим доступа: https://journal.mrsu.ru/arts/associaciya-gistotipa-raka-zheludka-s-infekciej-helicobacter-pylori.

6. Белова, О. Л. Критическая проблема клинической патогенности Helicobacter pylori в гастроэнтерологии (обзор) / О. Л. Белова, С. И. Богословская, И. М. Белова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10, № 1. -С. 96-102.

7. Блиндарь, В. Н. Диагностическая значимость определения уровня эритропоэтина в клинической практике (обзор литературы) / В. Н. Блиндарь, Г. Н.

Зубрихина // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, № 1. -С. 10-16.

8. Бобро, Л. Н. Особенности микробного пейзажа при нестероидиндуцированных гастропатиях у больных сахарным диабетом / Л. Н. Бобро, Т. В. Головко // Современная гастроэнтерология. - 2018. - № 3 (101). -С. 37-41.

9. Ведерников, В. Е. Видовой состав и биологические свойства микрофлоры желудка у пациентов с гастритами / В. Е. Ведерников, Ю. А. Захарова, Т. В. Шилкина // Медицина экстремальных ситуаций. - 2011. - № 1 (35). - С. 90-96.

10. Воропаев, Е. В. Молекуклярно-генетические факторы реализации патогенного потенциала Helicobacter pylori: персонифицированные технологии оценки проявлений, лабораторной диагностики и прогноза / Е. В. Воропаев // Проблемы здоровья и экологии. - 2018. - № 1 (55). - С. 15-20.

11. Гариб, Ф. Ю. Взаимодействия патогенных бактерий с врожденными иммунными реакциями хозяина / Ф. Ю. Гариб, А. П. Ризопулу // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 3. - С. 581-596.

12. Дворкин, М. И. Клинико-иммунологические сдвиги у хелик-скомпрометированных больных гастритом / М. И. Дворкин, И. М. Дворкин // Аллергология и иммунология. - 2010. - № 11. - С. 59.

13. Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике / Е. К. Донюш, О. А. Тиганова, М. Н. Абузин, С. В. Бельмер // Лечащий врач. - 2017. -№ 1. - С. 27-33.

14. Дроздов, В. Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В. Н. Дроздов // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 35-38.

15. Евсютина, Ю. В. Гастропатия, индуцированная НПВП, - современные представления о механизмах развития, лечении и профилактике / Ю. В. Евсютина,

А. С. Трухманов // РМЖ. - 2014. - № 31. - С. 2214-2219.

16. Зеленова, Е. Г. Микрофлора полости рта: норма и патология: учеб. пособие / Е. Г. Зеленова, М. И. Заславская, Е. В. Салина, С. П. Рассанов // Н. Новгород: Издательство НГМА, 2004. - 158 с.

17. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с.

18. Ивашкин, В. Т. Микробиом человека в приложении к клинической практике / В. Т. Ивашкин, К. В. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. - 2017. - № 27 (6). - С. 4-13.

19. Изменения васкулоэндотелиального фактора роста при Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, А. Н. Чудайкин [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2022. - Т. 12, № 1. -С. 165-171.

20. Изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта при ишемической болезни сердца / Б. М. Магомедова, К. Г. Глебов, Н. В. Теплова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, №6. - С. 65-69.

21. Кадагидзе, З. Г. Цитокины / З. Г. Кадагидзе // Практическая онкология. -2003. - № 4 (3). - С. 131-139.

22. Казимирова, А. А. Морфо-микробиологические характеристики гастробиоптатов у детей и подростков с хроническим ^licobacter руЬп-ассоциированным гастритом / А. А. Казимирова, Е. Л. Казачков // Педиатрия. -2010. - Т. 89, № 2. - С. 23-27.

23. Капкаева, Р. Х. Состояние гуморального иммунитета у неврологических больных с НПВП-гастропатиями [Электронный ресурс] / Р. Х. Капкаева, Л. В.

Матвеева, Л. М. Мосина, А. А. Солдатова // Огарёв-online. - 2016. - № 15 (80). -С. 3. - Режим доступа: http://joumal.mrsu.ru/arts/sostoyanie-gumoralnogo-immuniteta-u-nevrologicheskix-bolnyx-s-npvp-gastropatiyami.

24. Коленчукова, О. А. Кислородозависимый фагоцитоз моноцитов крови у детей с Helicobacter pylori-ассоциированным эрозивно-язвенным поражением желудка и 12-перстной кишки / О. А. Коленчукова, И. Н. Гвоздев, Н. Н. Горбачева, И. С. Литвинова // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 2. -С. 157-162.

25. Комердус, И. В. Системное действие глюкокортикоидных препаратов: в помощь врачу общей практики (обзор литературы) / И. В. Комердус, Н. А. Будул, А. В. Чеканова // РМЖ. - 2017. - № 1. - С. 45-48.

26. Кондрашина, Э. А. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью / Э. А. Кондрашина, Н. М. Калинина, Н. И. Давыдова // Цитокины и воспаление. - 2002.

- Т. 1, № 4. - С. 5-11.

27. Кузнецова, Р. Ю. Взаимосвязь уровня секреторного иммуноглобулина А и обсемененности кандидами слизистой оболочки желудка [Электронный ресурс] / Р. Ю. Кузнецова, Л. В. Матвеева, А. Н. Чудайкин [и др.] // Огарев-online. - 2018.

- №4. - Режим доступа: https://journal.mrsu.ru/arts/vzaimosvyaz-urovnya-sekretornogo-immunoglobulina-a-i-obsemenennosti-kandidami-slizistoj-obolochki-zheludka.

28. Курамшина, О. А. Гормональный и цитокиновый статус у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / О. А. Курамшина, Л. В. Габбасова, А. Я. Крюкова // Терапия. Соблюдая и развивая традиции Российской медицины: материалы науч.-практ. конф. «Казанская школа терапевтов», посвящ. 185-летию со дня рождения великого Российского терапевта Н.А. Виноградова. -Казань, 2016. - С. 45-46.

29. Курусин, В. М. Гендерные различия микробиоты желудка при

заболеваниях гастродуоденальной зоны / В. М. Курусин, Л. В. Матвеева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 2. - С. 25-29.

30. Курусин, В. М. Состояние слизистой оболочки и развитие грибкового поражения желудка при гастрите на фоне лечения лекарственными препаратами из группы ингибиторов протонной помпы / В. М. Курусин, А. Е. Теричев // В сб.: Инфекционно-воспалительные заболевания как междисциплинарная проблема. Материалы III межрег. науч.-практ. конф. - Саранск, 2019. - С. 128-131.

31. Лазебник, Л. Б. Микробиота толстой кишки и составляющие метаболического синдрома / Л. Б. Лазебник, Ю. В. Конев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 5. - Вып. 105. - С. 33-39.

32. Лоренц, С. Э. Современные представления о патогенезе НПВП-индуцированной гастропатии / С. Э. Лоренц, А. Ю. Жариков // Бюллетень медицинской науки. - 2019. - № 3 (15). - С. 17-29.

33. Мавлянов, И. Р. Характеристика просветной и пристеночной микрофлоры желудка больных с ревматоидными и реактивными артритами / И. Р. Мавлянов, Р. И. Мустафин, Н. Х. Тухтаева // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. XIX, №2. - С. 319-322.

34. Маев, И. В. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами: патогенетически обусловленные подходы к профилактике и терапии / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева // Фарматека. -2016. - № 2. - С. 49-54.

35. Маев, И. В. Инфекция Helicobacter pylori / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Д. Н. Андреев. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - 256 с.

36. Маев, И. В. Терапия гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у лиц пожилого возраста / И.

B. Маев, Е. Г. Лебедева // Справочник поликлинического врача. - 2011. - № 3. -

C. 26-31.

37. Мансурова, Г. Н. Выявление H. pylori и вируса Эпштейна-Барр в

опухолевой ткани больных раком желудка / Г. Н. Мансурова, О. А. Матвеенко, Т. В. Авдеенко // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Прил. 1. - С. 73-74.

38. Матвеева, Л. В. Ассоциация сывороточного уровня пепсиногенов с колонизацией Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, Л. С. Мишанина, А. Н. Чудайкин // Медицинский альманах. - 2018. -№ 1 (52). - С. 23-25.

39. Матвеева, Л. В. Взаимосвязь морфофункционального состояния желудка и ряда микроорганизмов при предраке и раке желудка / Л. В. Матвеева, А. Н. Чудайкин, А. А. Солдатова, Н. В. Савкина // В сб.: Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин. Сб. науч. тр. IV Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых, аспирантов, студентов. Под ред. Л.В. Матвеевой. - 2019. - С. 173-176.

40. Матвеева, Л. В. Значение факторов патогенности в инициации иммунного ответа при инфекции Helicobacter pylori / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, А. Н. Чудайкин, Л. В. Новикова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2020. - Т. 24, № 1. - С. 105-113.

41. Матвеева, Л. В. Изменения моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 при Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, А. Н. Чудайкин, Л. С. Мишанина // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 150-156.

42. Матвеева, Л. В. Изменения онкомаркеров при желудочном канцерогенезе / Л. В. Матвеева, А. Н. Чудайкин // В кн.: Материалы научно-практических конференций в рамках IX Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ 2023). Сборник тезисов. - Москва, 2023. - С. 102.

43. Матвеева, Л. В. Изменения пристеночной микробиоты желудка в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки на фоне активного воспалительного процесса / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, Л. М. Мосина, В. М. Курусин // Медицинский альманах. - 2016. - №1 (41). - С. 44-47.

44. Матвеева, Л. В. Изменения сывороточного уровня туморнекротизирующего фактора-а при заболеваниях желудка / Л. В. Матвеева, Р. Х. Капкаева, А. Н. Чудайкин, Л. С. Мишанина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 3 (151). - С. 53-57.

45. Матвеева, Л. В. Изменения сывороточной концентрации интерлейкина-17 при заболеваниях гастродуоденальной зоны / Л. В. Матвеева, Л. М. Мосина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 8. - С. 24-27.

46. Матвеева, Л. В. Иммунологическая предикция кишечной метаплазии желудочного эпителия / Л. В. Матвеева, А. Н. Чудайкин, А. А. Солдатова // В сб.: Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин. Сб. науч. тр. V Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. уч. молодых ученых, аспирантов, студентов. -Саранск, 2021. - С. 49-51.

47. Матвеева, Л. В. Механизмы индукции клеточной цитотоксичности при воспалительном процессе в слизистой оболочке желудка / Л. В. Матвеева // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19, № 6. - С. 673-682.

48. Матвеева, Л. В. Роль иммунной дисрегуляции и нарушений микробиома в патогенезе предрака и рака желудка: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.03.09 / Матвеева Любовь Васильевна. - Москва, 2019. - 48 с.

49. Матвеева, Л. В. Связь Helicobacter pylori и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 при раке желудка / Л. В. Матвеева, А. Н. Чудайкин // Успехи молекулярной онкологии. - 2017. - Т. 4, № S4. - С. 138.

50. Матвеева, Л. В. Функции желудка в норме и при патологии: монография / Л. В. Матвеева, Л. М. Мосина, А. А. Усанова // Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2012. - 100 с.

51. Матвеева, Л. В. Хронический алкогольный гепатит как форма алкогольной болезни печени / Л. В. Матвеева, Л. В. Новикова // Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2010. - 132 с.

52. Международная статистическая классификация болезней и проблем,

связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Том 1 (часть 1) [Электронный ресурс] / Под ред. член-корр. РАМН проф. Овчарова В. К., канд. мед. наук Максимовой М. В. // М.: Медицина. - 2003; URL: https://docs.cntd.ru/document/420317970?marker=14A823L&section=text.

53. Метагеном и заболевания желудка: взаимосвязь и взаимовлияние / Е. А. Корниенко, Н. И. Паролова, С. В. Иванов [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 2 (11). - С. 37-44.

54. Механизмы лекарственно-индуцированных морфофункциональных изменений желудка [Электронный ресурс] / Л. В. Матвеева, В. И. Инчина, А. Н. Чудайкин [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 2; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31503.

55. Мирутко, Д. Д. Helicobacter pylori: патогенность, иммунный ответ организма и перспективы иммуномодулирующей терапии / Д. Д. Мирутко, А. В. Сапотницкий // Вестник БДМУ. - 2009. - №4. - С. 4-6.

56. Морозов, И. А. Helicobacter pylori и воспалительные процессы в желудке / И. А. Морозов // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т. 14. -С. 72-78.

57. Николенко, М. В. Взаимовлияние представителей микробиоценоза женского репродуктивного тракта при бактериальных дисбиозах / М. В. Николенко, Н. В. Барышникова, А. И. Коптева, Ш. Ф. Наджафова // Colloquium-Journal. - 2019. - № 1-1 (25). - С. 37-39.

58. Новиков, В. В. Особенности иммунного ответа человека на инфицирование Helicobacter pylori / В. В. Новиков, В. А. Лапин, Д. А. Мелентьев, Е. В. Мохонова // Медиаль. - 2019. - № 2 (24). - С. 55-69.

59. Осадчук, М. А. H. pylori-негативная язвенная болезнь: современное состояние проблемы / М. А. Осадчук, А. М. Осадчук, А. А. Сибряев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - №1. - С. 4-9.

60. Патоморфологические особенности воспаления слизистых оболочек пищевода и желудка у пациентов с бронхиальной астмой / Л. М. Михалева, Т. Г. Бархина, В. Е. Голованова [и др.] // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2014. - № 4 (175). - Выпуск 25. - С. 20-28.

61. Пиманов, С. И. Влияние эрадикации микроорганизма Helicobacter pylori на риск развития гастропатии, ассоциированной с приемом нестероидных противовоспалительных средств / С. И. Пиманов, Е. В. Макаренко, Е. А. Дикарева // Проблемы здоровья и экологии. - 2019. - № 1 (59). - С. 30-35.

62. Повреждения слизистой оболочки желудка у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом. Часть II: Значение лекарственных препаратов и Helicobacter pylori / Т. М. Решетняк, И. А. Дорошкевич, Ф. А. Чельдиева [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2020. -Т. 16, № 15. - С. 24-33.

63. Поздеев, О. К. Механизмы взаимодействия Helicobacter pylori c эпителием слизистой оболочки желудка. I. Факторы патогенности, способствующие успешной колонизации / О. К. Поздеев, А. О. Поздеева, Ю. В. Валеева, П. Е. Гуляев // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 3. - С. 273-283.

64. Сварваль, А. В. Изучение динамики превалентности инфекции, обусловленной Helicobacter pylori, среди различных возрастных групп населения Санкт-Петербурга в 2007-2011 годах / А. В. Сварваль // Инфекция и иммунитет. -2012. - № 2 (4). - С. 741-746.

65. Соколова, Г. Н. Клинико-патогенетические аспекты язвенной болезни желудка / Г. Н. Соколова, В. Б. Потапова. - М.: Анархис. - 2009. - 328 с.

66. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. - 239 с.

67. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России // М.: Видаль

Рус. - 2022. - 1120 с.

68. Стандарт медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией: Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г. № 248.

69. Стандарт медицинской помощи взрослым при раке желудка (диагностика и лечение). Приложение № 1 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 марта 2021 г. № 144н.

70. Степченко, А. А. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / А. А. Степченко, Н. Г. Филиппенко, Н. Н. Прибылова, С. В. Поветкин // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - № 3. - С. 134-139.

71. Структурно-функциональная организация иммунной системы: уч. -метод. пособие / И. П. Балмасова, И. В. Нестерова, Е. С. Малова [и др.] // М.: Практическая медицина, 2019. - 72 с.

72. Сулейманова, Т. Х. Особенности ассоциативных взаимодействий Staphylococcus aureus и Escherichia coli с Candida albicans при Candida-колонизации гастроинтестинального тракта / Т. Х. Сулейманова, С. А. Мурадова, З. О. Караев // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - № 2. - С. 44-47.

73. Ткаченко, Е. И. Парадигма дисбиоза в современной гастроэнтерологии. Роль микробиоты в лечении и профилактике заболеваний в XXI веке / Е. И. Ткаченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 5 (105). - С. 4-8.

74. Фрейдлин, И. С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И. С. Фрейдлин, Ю. А. Шейкин // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 499-514.

75. Хавкин, А. И. Микробиота полости рта: фактор защиты или

патогенности? / А. И. Хавкин, Ю. А. Ипполитов, Е. О. Алешина, О. Н. Комарова // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т. 10, №4. - С. 49-54.

76. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 520 с.

77. Хмель, И. А. Quorum sensing и коммуникация бактерий / И. А. Хмель, А. С. Белик, Ю. В. Зайцева, Н. Н. Данилова // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. - 2008. - № 1. - С. 28-35.

78. Циммерман, Я. С. Поражение желудка, индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия? / Я. С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. 2018. - № 27 (1). - С. 14-21.

79. Циммерман, Я. С. Сравнительная оценка диагностических тестов определения Helicobacter pylori и спектр мукозной микрофлоры желудка при гастрите и язвенной болезни / Я. С. Циммерман, Ю. А. Захарова, В. Е. Ведерников // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 4. - С. 42-48.

80. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта / А. И. Аутеншлюс, А. В. Соснина, Е. С. Михайлова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11, №1. - С. 29-34.

81. Цуканов, В. В. Роль микробиоты в развитии патологии желудка / В. В. Цуканов, Э. В. Каспаров, А. В. Васютин, Ю. Л. Тонких // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 148 (12). - С. 47-50.

82. Частота осложнений заболеваний гастродуоденальной зоны и их предикция [Электронный ресурс] / А. Н. Беляев, А. Н. Чудайкин, Р. Х. Капкаева [и др.] // Огарев-online. - 2022. - № 12. - Режим доступа: https://j ournal.mrsu.ru/arts/chastota-oslozhnenij -zabolevanij -gastroduodenalnoj -zony-i-ix-predikciya.

83. Червинец, Ю. В. Пробиотический и адаптационный потенциал

лактобацилл, перспективных для конструирования эффективных пробиотических препаратов / Ю. В. Червинец, В. М. Червинец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 2, вып. 126. - С. 108.

84. Чернин, В. В. Helicobacter pylori как составная часть микробиоценоза мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны в норме и патологии / В. В. Чернин, В. М. Бондаренко, В. М. Червинец, С. Н. Базлов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 8. - С. 66-72.

85. Чернин, В. В. Значение Helicobacter pylori в нормомикробиоценозе и дисбактериозе мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны при ее воспалительно-эрозивно-язвенных поражениях / В. В. Чернин // Верхневолжский медицинский журнал. - 2011. - Т. 9, вып. 4. - С. 72-77.

86. Шкитин, В. А. Роль Helicobacter pylori в патологии человека / В. А. Шкитин, А. И. Шпирна, Г. Н. Старовойтов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 128-145.

87. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -

752 с.

88. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modeling / T. J. Brown, L. Hooper, R. A. Elliott [et al.] // Health Technol Assess. - 2006. - Vol. 10 (38). - Р. 1183. - doi: 10.3310/hta10380.

89. A thin-layer liquid culture technique for the growth of Helicobacter pylori / J. S. Joo, K. C. Park, J. Y. Song [et al.] // Helicobacter. - 2010. - Vol. 15 (4). - P. 295302.

90. Alarcon, T. Impact of the Microbiota and Gastric Disease Development by Helicobacter pylori / T. Alarcon, L. Llorca, G. Perez-Perez // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2017. - Vol. 400. - P. 253-275.

91. Ali, A. Helicobacter pylori: A Contemporary Perspective on Pathogenesis, Diagnosis and Treatment Strategies / A. Ali, K. I. AlHussaini // Microorganisms. -

2024. - Vol. 12 (1). - P. 222.

92. Alterations in the microbiota drive interleukin-17C production from intestinal epithelial cells to promote tumorigenesis / X. Song, S. Zhu, P. Shi [et al.] // Immunity. -2014. - Vol. 40. - P. 140-152.

93. Alterations of gastric mucosal microbiota across different stomach microhabitats in a cohort of 276 patients with gastric cancer / X. Liu, L. Shao, X. Liu [et al.] // eBioMedicine. - 2019. - Vol. 40. - P. 336-348.

94. Amieva, M. Pathobiology of Helicobacter pylori-induced Gastric Cancer / M. Amieva, R. M. Peek // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, issue 1. - P. 64-78.

95. An overview of the structure and function of the flagellar hook FlgE protein / Y. You, F Ye, W Mao [et al.] // World Journal of Microbiology and Biotechnology. -2023. - Vol. 39, no. 5. - P. 126.

96. Analysis of gastric microbiome reveals three distinctive microbial communities associated with the occurrence of gastric cancer / D. Liu, R. Zhang, S. Chen [et al.] // BMC Microbiol. - 2022. - Vol. 22 (1). - P. 184. - doi: 10.1186/s12866-022-02594-y.

97. Association between bacteria other than Helicobacter pylori and the risk of gastric cancer / M. Gunathilake, J. Lee, J. Choi [et al.] // Helicobacter. - 2021. -Vol. 26 (5). - P. e12836.

98. Azem, J. B cells pulsed with Helicobacter pylori antigen efficiently activate memory CD8+T cells from H. pylori-infected individuals / J. Azem, A. M. Svennerholm, B. S. Lundin // Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 118. - P. 284-291.

99. Backert, S. The role of CagA in the gastric biology of Helicobacter pylori / S. Backert // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76. - P. 4028-4031.

100. Bacterial overgrowth and diversification of microbiota in gastric cancer / L. L. Wang, J. H. Zhou, Y. N. Xin [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. -Vol. 28 (3). - P. 261-266. - doi: 10.1097/MEG.0000000000000542.

101. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology. Second Edition / Editors N. R. Krieg, J. T. Staley, D. R. Brown [et al.] // Springer. - 2010. - Vol. 4. - 949 p.

102. Calado C. R. C. Antigenic and conserved peptides from diverse Helicobacter pylori antigens / C. R. C. Calado // Biotechnol. Lett. - 2022. - Vol. 44 (3). - P. 535-545.

103. Cover, T. L. Helicobacter pylori VacA, a paradigm for toxin multifunctionality / T. L. Cover, S. R. Blanke // Nat. Rev. Microbiol. - 2005. - Vol. 3, no. 4. - P. 320-332.

104. Cunningham, R. S. Anemia in the oncology patients: cognitive function and cancer / R. S. Cunningham // Cancer Nursing. - 2003. - Vol. 26 (suppl. 6). - P. 38-42.

105. De Bernard, M. The immune modulating activity of the Helicobacter pylori HP-NAP: Friend or foe? / M. De Bernard, M. M. D'Elios // Toxicon. - 2010. - Vol. 56, no. 7. - P. 1186-1192. - doi: 10.1016/j.toxicon.2009.09.020.

106. Detection of Helicobacter pylori-specific genes in the oral yeast / F. Siavoshi, A. H. Salmanian, F. A. Kbari [et al.] // Helicobacter. - 2005. - Vol. 10 (4). -P. 318-322.

107. Dicksved, J. Molecular characterization of the stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls / J. Dicksved, M. Lindberg, M. Rosenquist [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2009. - Vol. 58. - P. 509-516.

108. Digestive tract microbiota in healthy volunteers / B. Zilberstein, A. G. Quintanilha, M. A. Santos [et al.] // Clinics (Sao Paulo). - 2007. - Vol. 62. - P. 47-54.

109. Downregulated regulatory T cell function is associated with increased peptic ulcer in Helicobacter pylori-infection / N. Bagheri, H. Shirzad, S. Elahi [et al.] // Microbial Pathogenesis. - 2017. - P. 165-175. - doi: 10.1016/j.micpath.2017.06.040.

110. Dual roles of CagA protein in Helicobacter pylori-induced chronic gastritis in mice / M. Kido, N. Watanabe, N. Aoki [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2011. - Vol. 412, no. 2. - P. 266-272. - doi: 10.1016/j.bbrc.2011.07.081.

111. Effect of Helicobacter pylori infection on IL-8, IL-lbeta and COX-2 expression in patients with chronic gastritis and gastric cancer / W. Jr. Bartchewsky, M. R. Martini, M. Masiero [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 44 (2). -P. 153-161.

112. Engstrand, L. Bacterial species as partners and pathogens / Editors: P. J. Heidt, T. Midtvedt, V. Rusch, J. Versalovic. - Old Herborn University Foundation, Herborn-Dill, Germany. - 2012. - P. 45-52.

113. Flagellar Localization of a Helicobacter pylori Autotransporter Protein / J. N. Radin, J. A. Gaddy, C. González-Rivera [et al.] // mBio. - 2013. - Vol. 4 (2). -P. e00613-12. - https://doi.org/10.1128/mBio.00613-12.

114. Functional antagonism between Helicobacter pylori CagA and vacuolating toxin VacA in control of the NFAT signaling pathway in gastric epithelial cells / K. Yokoyama, H. Higashi, S. Ishikawa [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 102, no. 27. - P. 9661-9666.

115. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota / R. M. Ferreira, J. Pereira-Marques, I. Pinto-Ribeiro [et al.] // Gut. - 2018. -Vol. 67 (2). - P. 226-236.

116. Gastric mucosal recognition of Helicobacter pylori is independent of Tolllike receptor 4 / F. Bäckhed, B. Rokbi, E. Torstensson [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 187, no. 5. - P. 829-836. - doi: 10.1086/367896.

117. Gu, H. Role of Flagella in the Pathogenesis of Helicobacter pylori / H. Gu // Current Microbiology. - 2017. - Vol. 74 (7). - P. 863-869.

118. Helicobacter pylori from asymptomatic hosts expressing heptoglycan but lacking Lewis O-chains: Lewis blood-group O-chains may play a role in Helicobacter pylori induced pathology / M. A. Monteiro, F. St. Michael, D. A. Rasko [et al.] // Biochem. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 79, no. 4. - P. 449-459. - doi: 10.1139/bcb-79-4-449.

119. Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase is a pathogenic factor in the development of peptic ulcer disease / M. Gong, S. S. Ling, S. Y. Lui [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, no. 2. - P. 564-573.

120. Helicobacter pylori moves through mucus by reducing mucin viscoelasticity / J. P. Celli, B. S. Turner, N. H. Afdhal [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. -Vol. 106, no. 34. - P. 14321-14326. - doi: 10.1073/pnas.0903438106.

121. Helicobacter pylori Virulence Factors—Mechanisms of Bacterial Pathogenicity in the Gastric Microenvironment / J. Baj, A. Forma, M. Sitarz [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 10, no. 1. - P. 27.

122. Helicobacter pylori y-glutamyl transpeptidase and vacuolating cytotoxin promote gastric persistence and immune tolerance / M. Oertli, M. Noben, D. B. Engler [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110 (8). - P. 3047-3052.

123. Host-dependent Lewis (Le) antigen expression in Helicobacter pylori cells recovered from Leb-transgenic mice / M. A. Pohl, J. Romero-Gallo, J. L. Guruge [et al.] // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206, no. 13. - P. 3061-3072.

124. HpaA is essential for Helicobacter pylori colonization in mice / E. Carlsohn, J. Nystrom, I. Bolin [et al.] // Infect. Immun. - 2006. - Vol. 74, no 2. - P. 920-926.

125. Human antibody response to Helicobacter pylori lipopolysaccharide: presence of an immunodominant epitope in the polysaccharide chain of lipopolysaccharide / S. Yokota, K. Amano, S. Hayashi [et al.] // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, no. 6. - P. 3006-3011.

126. Human microbiome and its association with health and diseases / A. A. Althani, H. E. Marei, W. S. Hamdi [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2015. - Vol. 9999. -P. 1-7.

127. Human stomach microbiota: Effects on health and disease / D. L. N. L. Ubhayawardana, S. S. N. Fernando, T. D. C. P. Gunasekara [et al.] // Sri Lankan Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 11 (1). - P. 3-12.

128. Iizasa, H. Dysbiotic infection in the stomach / H. Iizasa, S. Ishihara, T. Richardo // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21 (40). - P. 1145011457.

129. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production / Y. Yamaoka, S. Kikuchi, H. M. El Zimaity [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123, no. 2. - P. 414-424.

130. Infiltration of CD8+T cells containing RANTES/CCL5+cytoplasmic granules in actively inflammatory lesions of human chronic gastritis / N. Ohtani, H. Ohtani, T. Nakayama [et al.] // Laboratory investigation. - 2004. - Vol. 84, no. 3. - P. 368-375.

131. Interferon-gamma secretion is induced in IL-12 stimulated human NK cells by recognition of Helicobacter pylori or TLR2 ligands / A. Lindgren, V. Pavlovic, C. F. Flach [et al.] // Innate Immunity. - 2011. - Vol. 17, no. 2. - P. 191-203.

132. Iunusova, A. I. The Cytotoxin-Associated Gene A (CagA) of Helicobacter pylori: the Paradigm of an Oncogenic Virulence Factor / A. I. Iunusova, I. S. Litvinova, P. A. Karpenok, A. Tohidpour // J. Sib. Fed. Univ. Biol. - 2018. - Vol. 11(1). - P. 4-15.

133. Iwakura, Y. Functional Specialization of Interleukin-17 Family Members / Y. Iwakura, H. Ishigame, S. Saijo, S. Nakae // Immunity. - 2011. - Vol. 34. - P. 149162.

134. Kim, I. J. Remodeling the host environment: modulation of the gastric epithelium by the Helicobacter pylori vacuolating toxin (VacA) / I. J. Kim, S. R. Blanke // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2012. - No. 2. - P. 37.

135. Kronsteiner, B. Novel insights on the role of CD8+T cells and cytotoxic responses during Helicobacter pylori infection / B. Kronsteiner, J. Bassaganya-Riera, N. Philipson, R. Hontecillas // Gut Microbes. - 2014. - Vol. 5, no. 3. - P. 357-362.

136. Levels of interleukin-18 Are Markedly increased in Helicobacter pylori -infected Gastric Mucosa among Patients with Specific IL18 Genotipes / K. Sakai, M. Kita, N. Sawai [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 197 (12). -

P. 1752-1761.

137. Li, L. Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacter pylori infection or non-steroidal anti-inflammatory drug use / L. Li, G. L. Wong, K. F. To [et al.] // PLoS ONE. - 2009. - No. 4. - P. e7985.

138. Lim, Y. J. Helicobacter pylori infection in nonsteroidal anti-infl ammatory drug users / Y. J. Lim, S. J. Hong // Korean J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 64 (2). - P. 70-75. - doi: 10.4166/kjg.2014.64.2.70.

139. Mahla, R. S. Sweeten PAMPs: role of sugar complexed PAMPs in innate immunity and vaccine biology / R. S. Mahla, M. C. Reddy, D. V. Prasad, H. Kumar // Frontiers in Immunology. - 2013. - Vol. 4. - P. 248.

140. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis / C. Liu, S. K. Ng, Y. Ding [et al.] // Oncogene.

- 2022. - Vol. 41 (28). - P. 3599-3610. - doi: 10.1038/s41388-022-02377-9.

141. Mine, T. Characteristics of a clinical isolate of urease-negative Helicobacter pylori and its ability to induce gastric ulcers in Mongolian gerbils / T. Mine, H. Muraoka, T. Saika, I. Kobayashi // Helicobacter. - 2005. - Vol. 10 (2). - P. 125-131.

142. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach / E. M. Bik, P. B. Eckburg, S. R. Gill [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103.

- P. 732-737.

143. Molecular Characterization of the Human Stomach Microbiota in Gastric Cancer Patients / G. Yu, J. Torres, N. Hu [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. -2017. - Vol. 7. - P. 302. - doi: 10.3389/fcimb.2017.00302.

144. Moran, A. P. Relevance of fucosylation and Lewis antigen expression in the bacterial gastroduodenal pathogen Helicobacter pylori / A. P. Moran // Carbohydr. Res.

- 2008. - Vol. 343, no. 12. - P. 1952-1965. - doi: 10.1016/j.carres.2007.12.012.

145. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis / O. O. Coker, Z. Dai, Y. Nie [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67. - P. 1024-1032.

146. Nod1 responds to peptidoglycan delivered by the Helicobacter pylori cag pathogenicity island / J. Viala, C. Chaput, I. G. Boneca [et al.] // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5, no. 11. - P. 1166-1174. - doi: 10.1038/ni1131.

147. Ohta, M. Monocyte chemoattractant protein-1 expression correlates with macrophage infiltration and tumor vascularity in human gastric carcinomas / M. Ohta, Y. Kitadai, S. Tanaka [et al.] // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 22 (4). - P. 773-778.

148. Park, S. The dual effects of interleukin-18 in tumor progression / S. Park, S. Cheon, D. Cho // Cellular & Molecular Immunology. - 2007. - Vol. 4(5). - P. 329-335.

149. Participation of microbiota in the development of gastric cancer / L. L. Wang, X. J. Yu, S. H. Zhan [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (17). -P. 4948-4952.

150. Piccinini, A. M. DAMPening Inflammation by Modulating TLR Signalling / A. M. Piccinini, K. S. Midwood // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. 2010. -21 p.

151. Propionibacterium acnes overabundance and natural killer group 2 member D system activation in corpus-dominant lymphocytic gastritis / A. Montalban-Arques, P. Wurm, S. Trajanoski [et al.] // Journal of Pathology. - 2016. - Vol. 240. - P. 425436.

152. Rai, R. Heterogeneous expression of cholecystokinin and gastrin receptor in stomach and pancreatic cancer: An immunohistochemical study / R. Rai, J. J. Kim, M. Tewari, H. S. Shukla // Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2016. - Vol. 12 (1). - P. 411-416.

153. Reshetnyak, V. I. Helicobacter pylori: Commensal, symbiont or pathogen? / V. I. Reshetnyak, A. I. Burmistrov, I. V. Maev // World Journal of Gastroenterology. -2021. - Vol. 27, no. 7. - P. 545-560.

154. Rheology of gastric mucin exhibits a pH-dependent sol-gel transition / J. P. Celli, B. S. Turner, N. H. Afdhal [et al.] // Biomacromolecules. - 2007. - Vol. 8, no. 5.

- P. 1580-1586. - doi: 10.1021/bm0609691.

155. Ricci, V. The vacuolating toxin of Helicobacter pylori: a few answers, many questions / V. Ricci, P. Sommi, M. Romano // Digest. Liver Dis. - 2000. - Vol. 32, suppl. 3. - P. S178-S181. - doi: 10.1016/S1590-8658(00)80271-6.

156. Rieder, G. Interaction of Helicobacter pylori with host cells: function of secreted and translocated molecules / G. Rieder, W. Fischer, R. Haas // Cur. Opin. Microbiol. - 2005. - Vol. 8 (1). - P. 67-73. - doi: 10.1016/j.mib.2004.12.004.

157. Role of the Helicobacter pylori outermembrane proteins AlpA and AlpB in colonization of the guinea pig stomach / R. De Jonge, Z. Durrani, S. G. Rijpkema [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2004. - Vol. 53, no 5. - P. 375-379.

158. Sipponen, P. Diagnosis of Atrophic Gastritis from a Serum Sample / P. Sipponen, M. Härkönen, A. Alanko // Clinical Laboratory. - 2002. - Vol. 48. -P. 505-515.

159. States and hotspots in Helicobacter pylori research from 2002 to 2021: A bibliometric analysis / R. Wang, S. Huang, P. Gan [et al.] // Helicobacter. - 2023. -Vol. 28, no. 4. - P. e12986.

160. Steroid hormones as bactericidal agents to Helicobacter pylori / K. Hosoda, H. Shimomura, S. Hayashi [et al.] // FEMS microbiology letters. - 2011. - Vol. 318 (1).

- P. 68-75. - doi: 10.1111/j.1574-6968.2011.02239.x.

161. Szaflarska, A. Preoperative Plasma Level of IL-10 but not of Proinflammatory Cytokines Is an Independent Prognostic Factor in Patients with Gastric Cancer / A. Szaflarska, A. Szczepanik, M. Siedlar // Anticancer Research. -2009. - Vol. 29, no. 12. - P. 5005-5012.

162. Tabassam, F. H. OipA plays a role in Helicobacter pylori-induced focal adhesion kinase activation and cytoskeletal reorganization / F. H. Tabassam, D. Y. Graham, Y. Yamaoka // Cell. Microbiol. - 2008. - Vol. 10, no. 4. - P. 1008-1020.

163. Tang, R. X. Diversity of Helicobacter pylori isolates in expression of antibodies / R. X. Tang, D. J. Luo, A. H. Sun, J. Yan // World J. Gastroenterol. - 2008. -

Vol. 14 (30). - P. 4816-4822. - doi: 10.3748/wjg.14.4816.

164. Tao, L. L. Expression of monocyte chemotactic protein-1/CCL2 in gastric cancer and its relationship with tumor hypoxia / L. L. Tao, S. J. Shi, L. B. Chen, G. C. Huang // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20 (15). - P. 4421-4427.

165. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology: Implications for Human Health, Prebiotics, Probiotics, and Dysbiosis / Edited by: M. H. Floch, Y. Ringel, W. A. Walker. - Academic Press, 2017. - 419 p.

166. The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori promotes Th1 immune responses / A. Amedei, A. Cappon, G. Codolo [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006.

- Vol. 116, no. 4. - P. 1092-1101. - doi: 10.1172/JCI27177.

167. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia / R. J. Schlemper, R. H. Riddell, Y. Kato [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, no. 2. - P. 251-255.

168. Ueda, J. Prevalence of Helicobacter pylori Infection by Birth Year and Geographic Area in Japan / J. Ueda // Helicobacter. - 2014. - Vol. 19. - P. 105-110.

169. Wessler, S. Molecular mechanisms of epithelial-barrier disruption by Helicobacter pylori / S. Wessler, S. Backert // Trends Microbiol. - 2008. - Vol. 16 (8).

- P. 397-405.

170. Wroblewski, L. E. The Role of the Microbiome in Gastrointestinal Cancer / L. E. Wroblewski, R. M. Jr. Peek, L. A. Coburn // Gastroenterol. Clin. North. Am. -2016. - Vol. 45 (3). - P. 543-556.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Мазки-препараты микроорганизмов гастробиоптатов

Рисунок 1 - Мазок-препарат Actinomyces spp., окраска по Граму, увеличение х100

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Взаимосвязи показателей при раке желудка

г-17

Рисунок 1 - Зависимость содержания О-17 в сыворотке от стадии рака желудка

Рв 2

70

60

50

40

30

20

10

2 3

в 17

Рисунок 3 - Зависимость между количествами РО-1 и О-17 при раке желудка

70

60

50

40

30

20

10

10 15

Рв 2

20

25

0

1

4

5

6

0

5

РЭА

Рисунок 5 - Зависимость уровня РЭА в сыворотке от стадии рака желудка 4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

0 20 40 60 80

СА 72 4

70

60

50

40

30

20

10

20

40 60

СА 19 9

80

100

Рисунок 7 - Зависимость между количествами РО-1 и СА 19-9 при раке желудка

0

70

60

50

40

30

20

10

- ск о го °

° 6Ь о \о о

о Оо &\рс о о о )0о о о

- оо о о о о с о ° о ос О 0\ 8 ° > о

- о 5 о о о ° с

- о с ? о о

■

20

40 СА 72 4

60

80

0

ЕРО

Рисунок 9 - Зависимость уровня ЕРО в сыворотке от стадии рака желудка

ГМ-КСФ

ИЛ-1

Рисунок 11 - Зависимость содержания !Ь-1р в сыворотке от стадии рака желудка

ИЛ-2

1Ь 4

Рисунок 13 - Зависимость содержания 1Ь-4 в сыворотке от стадии рака желудка 4,0

3,5

3,0

2,5

2,0 _

2 4 6 8 10 12

1Ь 6

1Ь 8

Рисунок 15 - Зависимость содержания ТЬ-8 в сыворотке от стадии рака желудка

ИЛ-10

Рисунок 17 - Зависимость содержания ШК-а в сыворотке от стадии рака желудка

и_ ^_г__I__|_1_

15 20 25 30 35 40

Ш№амма

МСР-1

Рисунок 19 - Зависимость уровня МСР-1 в сыворотке от стадии рака желудка

4,0 3,5 3,0 2,5 2,0

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

УБОБ

Рисунок 21 - Зависимость содержания УЕОБ в сыворотке от стадии рака желудка

70 60 50 40 30 20

10 _

2 4 6 8 10 12 14 16

1Ь 1

70 60 50 40 30 20 10

4 6 8 10 12 14 16

1Ь 17

Рисунок 23 - Зависимость между количествами РО-1 и 1Ь-17 при раке желудка

70 60 50 40 30 20

10 _

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

УБОБ

- § с ..................п.................г 5 °

_с > 8 ^ о > 8

и ОО 00 > 8 с ) о 3 ° е )

- о с 8 > о о с о £ с О 5 С > о с > о

- о >..................................... с /....................................V > о с > о с >

- о с > 8

■ ....................:...................

70

60

50

40

30

20

10

4

ОМ С8Б

Рисунок 25 - Зависимость между количествами РО-1 и ОМ-СББ при раке желудка

70

60

50

40

30

20

10

10

20 30

БРО

40

50

2

3

5

6

0

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Диагностическая ценность параметров при раке желудка

Рисунок 1 - Диагностическая ценность О-17 при раке желудка Примечание к рисункам 1-24: 0 - нет РЖ, 1 - есть РЖ

РЭА

стадия рака

СА 19 9

80

60

40

20

0

0

Зо

°с э ¡Ь

обо с8о сР

О 9

____________________________________дадосй ф ЙИВ___________________________________________________________________________________________________________

1

>30

8ега: 72,2 8рес: 100,0

стадия рака

Рисунок 3 - Диагностическая ценность СА 19-9 при раке желудка

СА 72 4

80 70 60 50 40 30 20 10 0

0

1

>6

8еш: 80,0 8рес: 100,0

стадия рака

0

H. pylori

оорш feooo

> §8 з °°9Я Зо

-* oQC f-

-....... ШМШШ.........................................

>3,85 Sens: 64,4 Spec: 93,3

0 1 стадия рака

Рисунок 5 - Диагностическая ценность H. pylori в гастробиоптатах при РЖ

S. epidermidis

08 ooooc: OOOOf Во зоооо ^оооо

щ ЧОО'О................................................. ¿ООО

А !ь <

- шшаш 111(11(1(1)...........................................«(«(«Ml« ШШЕШО.........................................

0 1 стадия рака

>3,48 Sens: 54,4 Spec: 96,7

5

4

3

2