Роль иммунной дисрегуляции и нарушений микробиома в патогенезе предрака и рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор наук Матвеева Любовь Васильевна

• Матвеева Любовь Васильевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Матвеева Любовь Васильевна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Эпидемиология предраковых состояний и рака желудка

1.2 Факторы риска развития и патогенетические особенности воспалительно-дистрофических, эрозивно-язвенных и опухолевых поражений желудка

1.3 Иммунные механизмы воспалительно-дистрофических процессов, ульцеро- и канцерогенеза желудка

1.4 Роль мукозной микробиоты в развитии заболеваний гастродуоденальной зоны

1.4.1 Изменения микробиоты слизистой оболочки желудка при предраковых состояниях и раке желудка

1.4.2 Изменения микробиоты кишечника при предраковых состояниях и раке желудка

Глава 2 Материалы и методы собственных исследований

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы исследования иммунного статуса

2.2.2 Методы изучения морфологического и функционального состояния слизистой оболочки желудка

2.2.3 Методы изучения мукозной микробиоты желудка, просветной микробиоты кишечника

2.2.4 Методы статистической обработки

Глава 3 Изменения показателей иммунитета при воспалительно-дистрофическом, ульцерозном, опухолевом процессах в желудке

3.1 Изменения системы фагоцитов при предраковых состояниях и раке желудка

3.2 Состояние клеточных иммунных реакций при хроническом атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка

3.3 Гуморальные иммунные реакции при воспалительно-дистрофических, эрозивно-язвенных, опухолевых поражениях желудка

3.4 Изменения уровня онкомаркеров при предраковых состояниях и раке желудка

3.5 Цитокиновый профиль крови при хроническом атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка

Глава 4 Реакция микробиоценоза желудка и толстого кишечника на воспалительно-дистрофический, эрозивно-язвенный и опухолевый процессы в желудке

4.1 Желудочная микробиота при хроническом атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка

4.2 Изменения кишечной микробиоты при предраковых состояниях и раке желудка

Глава 5 Секреторная активность желудочных желез как отражение морфологического состояния слизистой оболочки желудка

5.1 Состояние кислотообразующей и кислотонейтрализующей функций слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка

5.2 Ферментопродуцирующая активность желудочных желез при предраковых заболеваниях и раке желудка

Глава 6 Взаимосвязи иммунных, микробиотических и

морфофункциональных изменений при предраке и раке желудка

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунной дисрегуляции и нарушений микробиома в патогенезе предрака и рака желудка»

Актуальность темы исследования

Желудочный канцерогенез представляет собой сложный мультифакториальный процесс, включающий развитие воспаления слизистой оболочки, атрофических изменений, кишечной метаплазии, дисплазии, приводящих в условиях иммунного дисбаланса к онкотрансформации желудочного эпителия и развитию злокачественного новообразования (ЗНО).

Рак желудка (РЖ) - одно из самых широко распространенных в мире онкологических заболеваний, обладающих высокой летальностью. В России в 2013 г. в структуре онкологической заболеваемости ЗНО желудка занимали 4-е ранговое место (8,6%) у мужского населения, 5-е (5,5%) - у женского [69]; в 2016 г. - 4-е ранговое место (7,8%) у мужского населения, 6-е (4,8%) - у женского [70]. В 2009 г. максимальная заболеваемость населения России РЖ отмечалась в республиках Тыва (66,7 на 100000 мужчин и 19,6 на 100000 женщин) и Мордовия (35,5 на 100000 мужчин и 16,2 на 100000 женщин) [173]. Важно, что РЖ в более 70% случаев диагностируется на Ш-1У стадии, что обусловливает низкую выживаемость и высокую летальность [211]. В России смертность от ЗНО желудка в 2009 г. составила 13% у мужчин, 11,3% у женщин [173], в 2013 г. -11,7% у мужчин, 10% у женщин - второе ранговое место после опухолей трахеи, бронхов, легкого [69], в 2016 г. - 10,8% у мужчин, 9,1% у женщин [70]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2018 г. в мире зафиксированы 1 миллион 30 тысяч случаев заболевания и 783 тысячи случаев смерти от РЖ.

Распределение больных РЖ по полу выявило постепенное ежегодное повышение числа мужчин и уменьшение женщин. Так, в Республике Мордовия (РМ) в 2005 г. количество мужчин и женщин, больных РЖ, составляло 51,71 и 48,29 %, а в 2009 г. - 57,63 и 42,37 % соответственно. Гендерные различия четко проявляются при анализе смертности населения от ЗНО желудка, которая в целом

по России в 2013 г. составила у мужчин 19,39, у женщин 7,9 на 100000 населения, в РМ - 20,68 и 7,65 на 100000 населения соответственно [69]. Эти изменения могут быть обусловлены увеличением злоупотребления мужчинами алкоголем, табакокурением с развитием иммунной недостаточности и последующим ростом заболеваемости хроническим гастритом (ХГ), язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), являющимися предраковыми заболеваниями.

Чаще РЖ у мужчин диагностируется в 50-75 лет, у женщин - в 65-80 лет. Удельный вес ЗНО желудка (8% у мужчин, 5,9% у женщин) определяет их значимость в старшей возрастной группе (60 лет и более). Отмечается, что в возрасте 30-59 лет доля ЗНО желудка составляет 5% [70]. Единичные случаи данной патологии встречаются и в 15-24-летнем возрасте, что свидетельствует об омоложении РЖ. По статистическим данным [70], различия среднего возраста заболевших женщин и мужчин при новообразованиях желудка составляли в 2006 г. 3,5 года, в 2016 г. - 3,2 года.

По рекомендациям ВОЗ следует различать предраковые состояния -клинико-патологические состояния, способные при определенных условиях привести к раку, и предраковые изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) -гистологически доказанные изменения, достоверно свидетельствующие о развитии процесса в сторону канцерогенеза, но недостаточные для установления диагноза рака в настоящий момент [189].

По степени вероятности развития РЖ предраковые состояния и предраковые изменения СОЖ подразделяют на группы [318]:

1 - абсолютно предраковые (риск - 70-90 %): дисплазия СОЖ, семейный аденоматозный полипоз, аденоматозные полипы, пищевод Барретта,

2 - безусловно предраковые (риск - 20-70 %): инфекция Helicobacter pylori (H. pylori), хронический атрофический пангастрит, кишечная метаплазия СОЖ, наследственный неполипозный колоректальный рак (синдром Линча II),

3 - определенно предраковые (риск - 10-20 %): аутоимунный атрофический гастрит, резецированный желудок по Бильрот II (через 15-20 лет после операции риск возрастает в 2 раза),

4 - вероятно предраковые (риск - 5-10 %): синдром Пейтц-Егерса, гиперпластическая гастропатия, гамартомные полипы,

5 - возможно предраковые (риск - <5%): гиперпластические полипы, доброкачественные язвы желудка.

Учитывая рост заболеваемости населения ХГ, ЯБЖ и высокую смертность от РЖ (2-е место среди онкозаболеваний) [56, 64, 69, 70, 265, 266], определение патогенетических, диагностических особенностей нозологических форм заболеваний желудка становится задачей не только гастроэнтерологов, но и многих других специалистов (онкологов, иммунологов, микробиологов).

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время активно исследуется проблема дифференциации предопухолевых и опухолевых заболеваний различной локализации, в том числе и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3, 108, 112, 246, 256], модернизуются уже известные и предлагаются новые методы диагностики [118, 322, 342], ведется поиск показателей, обладающих высокими специфичностью, чувствительностью и прогностической значимостью [81, 119, 121, 182, 286, 328, 331].

Развитию патологического процесса в желудке содействует ряд микроорганизмов, способных длительно персистировать, нарушать баланс нормомикробиоценоза, поддерживать хроническое воспаление, нарушать трофику тканей и нейроиммунную регуляцию [20, 181, 202-204, 257, 280, 319, 338-340]. Е. И. Ткаченко [180] предлагает считать дисбиоз закономерным следствием и в ряде случаев - причиной любой патологии.

Также известно [88, 187, 218, 280], что изменения иммунных механизмов могут, как приводить к развитию, способствовать прогрессированию и хронизации патологического процесса, так и восстанавливать нарушенные функции организма, активировать его регенераторный потенциал. Динамика нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий, среди которых важную роль играют цитокиновые реакции, регулирует состояние СОЖ.

Установление связи между иммунными и микробиомными реакциями с риском развития рака может привести к объяснению этиопатогенеза рака,

потенциально раскрывая новую парадигму исследований для лечения и профилактики рака [280, 321].

Цель исследования - установить особенности функционирования иммунной системы и нарушений микробиома в ассоциации с морфофункциональными изменениями с уточнением причинно-следственных взаимосвязей в иммунопатогенезе предраковых состояний и рака желудка.

В процессе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального звеньев врожденного и адаптивного иммунитета с установлением особенностей иммунопатогенеза при предраке (атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе желудка) и раке желудка.

2. Исследовать комплекс про- и противовоспалительных цитокинов сыворотки крови для уточнения их иммунопатогенетической роли при предраке и раке желудка.

3. Определить сывороточный уровень молекулярно-биологических онкомаркеров для верификации предраковых изменений и состояний, а также рака желудка.

4. Оценить состояние микробиоценоза желудка и толстой кишки при атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка.

5. Изучить функциональные особенности слизистой оболочки при предраке и раке желудка.

6. Оценить корреляционные взаимосвязи между дисрегуляторными иммунными процессами, состоянием микробиоценоза, морфофункциональными нарушениями слизистой оболочки желудка при атрофическом гастрите, язвенной болезни, полипозе, раке желудка.

7. Разработать иммунодиагностические, прогностические критерии для верификации предрака и рака желудка.

Исследование выполнено в соответствии с планом работы Медицинского института ФГБОУВО «НИ МГУ им. Н.П. Огарёва» по приоритетному научному направлению «Медицинские основы жизнедеятельности организма в норме,

патологии и эксперименте», по проблеме «Исследование иммунопатогенетических аспектов развития патологии желудка»; при финансовой поддержке гранта Союза инновационно-технологических центров России (2011 г.), программ «Студенческие объединения как креативная составляющая научно-образовательного процесса в национальном исследовательском университете» (2012-ПСО-104, 2014-ПСО-102, 2012-2014 гг.).

Научная новизна

1. Выявлены особенности иммунной дисрегуляции при предраке желудка в виде клеточного и цитокинового дисбаланса: увеличение цитотоксичности нейтрофильных гранулоцитов (НГ), количества естественных киллерных клеток, хелперных и цитотоксических CD3+-лимфоцитов, уменьшение количества CD19+-лимфоцитов с дисиммуноглобулинемией, накопление ЦИК, гиперсекреция провоспалительных цитокинов при неизмененном или сниженном уровне 1Ь-10.

2. Установлена специфика иммунной дисрегуляции при раке желудка в виде дискордантности клеточных и цитокиновых изменений: увеличение количества моноцитов и НГ, усиление цитотоксичности НГ, уменьшение количества естественных киллеров, Т-цитотоксических клеток, CD19+-лимфоцитов с пангипериммуноглобулинемией на фоне увеличения ЦИК и гиперсекреции про- и противовоспалительных цитокинов.

3. При раке желудка обнаружено достоверное превалирование увеличенных сывороточных уровней Ш№а, Ш№у, ТЫБ-а, MCP-1, VEGF, IL-10 над значениями при предраковых состояниях желудка.

4. Впервые проведено сочетанное определение корреляционных связей иммунных факторов, онкомаркеров, показателей секреторной активности желудочных желез, дисбиоза гастродуоденальной зоны (ГДЗ), толстого кишечника при предраковых изменениях, состояниях желудка и раке желудка с установлением диагностической ценности показателей.

5. Разработаны прогностические модели развития предраковых изменений желудка, рака желудка на основе оценки количества сывороточных цитокинов и

других иммунных факторов, состояния микробиоценоза ГДЗ, толстого кишечника, морфофункциональных изменений СОЖ.

6. Впервые предложено исследовать количество фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови для диагностики атрофического гастрита.

7. Разработан и предложен способ прогнозирования течения ЯБЖ на основе сочетанной дефиниции сывороточной концентрации секреторного иммуноглобулина А (sIgA), пепсиногена (PG)-2, ракового антигена (СА) 72-4; показано одновременное прогрессирующее увеличение их количеств при утяжелении течения ЯБЖ.

8. Разработан и предложен способ иммунодиагностики заболеваний ГДЗ, включающий определение локализации и выраженности заболеваний по клиническим критериям и количеству сывороточного sIgA, титру суммарных антител (САТ) к CagA H. pylori, PG-1, PG-2.

9. Впервые для выявления онкотрансформации желудочного эпителия предложено сочетанное определение в сыворотке крови количества VEGF, раково-эмбрионального антигена (РЭА), PG-1 с интерпретацией изменений в ассоциации с секреторной активностью СОЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в значительном расширении представления о роли иммунной дисрегуляции и нарушений микробиома, ассоциированных с морфофункциональными изменениями, в иммунопатогенезе предрака и рака желудка, выявлении их иммунопатогенетических особенностей.

Практическая значимость работы состоит в установлении иммунодиагностических и прогностических критериев предраковых состояний и изменений, рака желудка, что определяет улучшение их дифференциации, может способствовать ранней диагностике РЖ в качестве скрининговых программ:

- разработаны прогностические модели развития предраковых изменений желудка, РЖ на основе определения количества сывороточных цитокинов и других иммунных факторов, состояния микробиоценоза ГДЗ, толстого кишечника, морфофункциональных изменений СОЖ;

- разработан и предложен способ диагностики атрофического гастрита, основанный на дефиниции сывороточной концентрации VEGF: при значении показателя выше 226 пг/мл устанавливают наличие атрофии слизистой оболочки ГДЗ (патент РФ на изобретение №2474824 «Способ диагностики атрофического гастрита»);

- разработан и предложен способ прогнозирования течения ЯБЖ, основанный на сочетанном определении сывороточной концентрации sIgA, PG-2, СА 72-4: по выраженности превышения дискриминационного сывороточного уровня CA 72-4 и sIgA в сочетании с высоким PG-2 прогнозируют среднетяжелое или тяжелое течение язвенной болезни желудка;

- разработан и предложен способ иммунодиагностики заболеваний ГДЗ: наличие клинических критериев, положительный титр CAT к CagA H. pylori, сывороточные концентрации sIgA 3,9 мг/л и более, PG-1 64,0 мкг/л и более, PG-2 4,0 мкг/л и более свидетельствуют об эрозивно-язвенных дефектах в желудке и двенадцатиперстной кишке; наличие клинических признаков, положительный титр CAT к CagA H. pylori, сывороточные концентрации sIgA 3,1 мг/л и более, PG-1 в пределах нормы, PG-2 9,0 мкг/л и более свидетельствуют об эрозивно-язвенных дефектах в двенадцатиперстной кишке (патент РФ на изобретение №2677228 «Способ иммунодиагностики заболеваний гастродуоденальной зоны»);

- разработан и предложен способ иммунодиагностики РЖ, основанный на сочетанном определении сывороточной концентрации VEGF, РЭА, PG-1, при соблюдении одного из следующих условий: значения VEGF больше или равны 226-360 пг/мл, РЭA больше или равны 2,8 нг/мл, PG-1 меньше 30 мкг/л; значения VEGF больше 360 пг/мл, РЭA больше или равны 5,2 нг/мл, PG-1 меньше 49 мкг/л; значения VEGF больше 1000 пг/мл, РЭA больше или равны 5,0 нг/мл, PG-1 больше или равны 105 мкг/л, устанавливают наличие онкотрансформации желудочного эпителия (патент РФ на изобретение №2580309 «Способ иммунодиагностики рака желудка»).

3 рационализаторских предложения приняты МГУ им. Н. П. Огарёва к использованию: №1153 «Способ диагностики обострения язвенной болезни

желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori», №1154«Способ диагностики обострения язвенной болезни желудка, ассоциированной с герпесвирусами», №1156 «Способ иммунодиагностики обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением».

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось использование эмпирических методов научного познания - наблюдение и анализ. У больных ХГ, ЯБЖ, полипозом желудка, РЖ системные иммунные изменения, состав желудочной и кишечной микробиоты, нарушения секреторной активности желудочных желез, морфологической целостности СОЖ определяли с помощью клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Математическую обработку результатов проводили с помощью современных методов вариационной статистики, корреляционного и регрессионного анализа.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. При предраке и раке желудка имеются дисрегуляторные процессы в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы на фоне цитокинового дисбаланса, более выраженные при раке желудка.

2. При предраке и раке желудка выявляются изменения микробиоценоза желудка и толстой кишки, степень их выраженности ассоциирована с особенностями патоморфогенеза слизистой оболочки желудка и системными иммунными реакциями.

3. Патогенез предрака желудка и онкотрансформация желудочного эпителия определяются характером дисрегуляторных процессов в иммунной системе, изменениями микробиоценоза желудка и толстой кишки, секреторной активности желудочных желез, а также силой и направлением корреляционных взаимосвязей между патогенетическими звеньями.

Степень достоверности результатов

Использование современных методов клинико-лабораторного обследования и статистической обработки данных, обеспечивающих решение поставленных задач, определяют достоверность результатов диссертационного исследования.

Сформулированные положения, выводы, практические рекомендации аргументированы и логически обоснованы.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 81 научная работа, в том числе 11 статей в журналах базы Scopus, 16 статей и 16 тезисов в рецензируемых журналах из списка ВАК, монография, глава в коллективной монографии, 1 учебное пособие, получены 3 патента Российской Федерации на изобретение, зарегистрированы 3 рационализаторских предложения.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Огаревские чтения» (Саранск, 2008-2018), научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов (Саранск, 2008-2018), I—III Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2012—2014), Международной конференции «Молекулярные механизмы роста и прогрессии злокачественных новообразований» (Москва, 2014), X, XII Международных Пироговских научных медицинских конференциях студентов и молодых ученых (Москва, 2015, 2017), XV, XVI Всероссийских научных форумах с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015, 2017).

Заключение об апробации диссертационной работы принято на заседании кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва», протокол № 3 от 12 марта 2019 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность поликлинического, абдоминального отделений, клинико-биохимической лаборатории ГБУЗ РМ «Республиканский онкологический диспансер»; аллергологического, гастроэнтерологического отделений, клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ РМ «Мордовская республиканская

центральная клиническая больница». Разработанные положения используются в научной деятельности и учебном процессе кафедр иммунологии, микробиологии и вирусологии, госпитальной терапии, онкологии ФГБОУ ВО «НИ МГУ им. Н. П. Огарёва».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область исследования диссертации соответствует формуле специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология», а именно пункту 1 -«Изучение патогенеза иммунозависимых заболеваний (иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии)», пункту 2 - «Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических процессов».

Личный вклад автора

Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, проведено комплексное обследование 204 больных с предопухолевыми заболеваниями, 40 больных РЖ и 40 клинически здоровых лиц. Лично автором проведены клинико-анамнестическое обследование пациентов, дыхательный уреазный тест (Хелик-тест), иммуноферментный анализ сыворотки крови. Под руководством соответствующих специалистов автор принимал участие в морфологической оценке СОЖ, рН-метрии, микробиологическом, иммунологическом обследовании пациентов. Автору принадлежит ведущая роль в сборе информации по теме диссертации, в анализе и обобщении результатов, написании статей.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 334 страницах, включает в себя 74 таблицы, 98 рисунков, в том числе 24 микрофотографии СОЖ, и состоит из разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы собственных исследований», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение полученных результатов», «Выводы», приложений. Указатель литературы содержит 345 источника, из них 219 отечественных и 126 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология предраковых состояний и рака желудка

В последние годы отмечается рост первичной заболеваемости органов пищеварения в Приволжском федеральном округе (ПФО) и Республике Мордовия (РМ) при снижении общероссийского показателя [265, 266].

В структуре заболеваемости органов пищеварения ведущие позиции занимают болезни желудка, из них 80-90% приходится на долю ХГ [128, 158]. По данным Е.Г. Бурдиной [37], ХГ страдает около 60% населения в возрасте до 50 лет, 95% - в возрасте от 50 до 70 лет. Значимость данного заболевания определяется не только высокой распространенностью, но и способностью становиться фоном для утяжеления патологического процесса в сторону ульцеро-и канцерогенеза желудка. Установлено [129], что у больных ХГ старшего возраста толстокишечная метаплазия более выражена. Считается [154], что доля ЯБ в структуре заболеваний ЖКТ составляет 15-18 %.

РЖ в структуре заболеваемости жителей России ЗНО занимает второе ранговое место у мужчин и третье - у женщин [173, 266]. Обнадеживает наметившаяся в последние годы тенденция к снижению первичной заболеваемости РЖ [173, 266]. Следует отметить, что единичные случаи данной патологии встречаются в 25-35-летнем возрасте, что свидетельствует об омоложении РЖ. По мнению С.Г. Афанасьева и др. [15], основными особенностями течения РЖ у лиц молодого возраста являются преобладание низкодифференцированных инфильтративных опухолей, раннее лимфогенное метастазирование, неблагоприятный прогноз. При эпидемиологической оценке заболеваемости РЖ населения Сибири, Дальнего Востока И.В. Ушакова и А.П. Бояркина [184] отметили, что заболеваемость РЖ растет у мужчин после 45 лет, у женщин после 55 лет; мужчины в 2,4 раза болеют чаще, чем женщины.

Наблюдающаяся динамика свидетельствует о необходимости уточнения патогенетических механизмов развития заболеваний ГДЗ и применения диагностических методов и тестов, направленных на раннее выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний желудка, прогнозирование их течения и осложнений.

1.2 Факторы риска развития и патогенетические особенности воспалительно-

дистрофических, эрозивно-язвенных и опухолевых поражений желудка

Факторами риска развития ХГ, ЯБЖ являются инфекция H. pylori, герпесвирусами, алиментарные факторы, дуоденогастральный рефлюкс, пероральный прием ряда лекарственных препаратов, наследственность, нейропсихические факторы, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем).

Одним из основных этиотропных факторов считается нарушение нормомикробиоценоза с развитием дисбиоза мукозной микробиоты [146, 181, 200, 202, 204]. Имеются данные о наличии прямой связи между выраженностью дисбиотических изменений в желудке и степенью обсемененности H. pylori [113]. Сдвиг в здоровом микробиоме может привести к различным видам рака через воспаление, изменение микроокружения или повреждающие ДНК токсины [297].

Исследования ряда авторов [120, 169, 205] указывают на повышенный риск развития ЯБ и РЖ у лиц, инфицированных CagA+-штаммами H. pylori по сравнению с инфицированными CagA--штаммами.

Состояние кислотопродукции желудка определяет клинико-морфологический исход инфекции H. pylori: при высокой кислотной секреции и антрум-гастрите отмечается тенденция к развитию ЯБ, при гипосекреции и пангастрите - к онкотрансформации желудочного эпителия [100].

Установлено, что более 90% жителей всех стран мира инфицировано одним или несколькими серовариантами герпесвирусов, антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1-го типа выявляются у 99%, а к ВПГ 2-го типа - у 73% населения [22, 191]. Антитела к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) обнаруживают у 60% детей первых двух лет жизни и у 80-100% взрослых [45, 80]. При патологии ГДЗ в СО с наибольшей частотой обнаруживаются ВЭБ, цитомегаловирус (ЦМВ) [60, 132].

Считается [53, 60, 132], что микст-инфекция H. pylori и представителями семейства Herpesviridae приводит к прогрессирующей деструкции СОЖ, создавая благоприятные условия для длительной персистенции и других патогенных микроорганизмов. Ранее установлено [60, 132], что чем глубже степень повреждения СО, тем чаще и в более разнообразном сочетании определяются указанные микроорганизмы. По способности индуцировать опухолевый процесс инфекционные агенты можно разделить на обладающие прямым канцерогенным эффектом (ВЭБ как вирус, экспрессирующий специфические онкогены, необходимые для онкотрансформации) и непрямым (H. pylori) [89, 190].

Установлено, что курение и алкоголь могут изменять иммунную реактивность организма, равно как и состояние микробиоты, способствуя колонизации и дисбиозу СО [2], нарушать микроциркуляцию с развитием ишемии ткани, оказывать прямое и опосредованное цитопатическое действие на СОЖ, приводить к гиперсекреции соляной кислоты и угнетению слизеобразования [139].

Недостаточное пережевывание пищи, избыточное употребление копченой, соленой, острой пищи, пережаренных жиров, недостаточный прием фруктов, овощей, витаминов, злоупотребление очень горячей или очень холодной пищей как алиментарные факторы способствуют повреждению СОЖ с развитием в ней воспалительного и/или ульцерозного процесса [139]. Это, в большей мере, определяется начальным или измененным при обработке ферментами слюны, желудочного сока компонентным составом пищи, и потенциальным развитием пищевой непереносимости или аллергии с локальным повреждением СОЖ [51].

Важно, что изменение режима приема пищи нарушает функциональную готовность к пищеварению и формирование реакции СОЖ на прием пищи [51].

В следствие дуоденогастрального рефлюкса, развивающегося после операций на желудке, при нарушениях функционирования гепато-панкреато-билиарной системы, смесь желчи с панкреатическим соком попадает в желудок и оказывает повреждающее действие на СОЖ [43, 139].

Длительный пероральный прием ряда лекарственных препаратов (салицилаты, противовоспалительные препараты и др.) способствует уменьшению гастромукопротеинов слизи, нарушению желудочной кислото- и ферментопродукции, микроциркуляции крови [139].

Наследственная предрасположенность к развитию ЯБЖ кодируется рядом генов и обеспечивает увеличенное количество обкладочных и главных клеток в желудочных железах и как следствие гиперсекрецию соляной кислоты и пепсиногенов, гипергастринемию, экспрессию на эпителиоцитах СОЖ адгезивных рецепторов к H. pylori у лиц с 0 (I) группой крови, наличие лейкоцитарных антигенов (HLA) В5, В15, В35. Выявляется дефицит секреции и снижение функциональной активности гастропротективных факторов: а1-антитрипсина, а2-макроглобулина, фукогликопротеинов, агглютиногенов АВ, sIgA [139].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Матвеева Любовь Васильевна, 2019 год

f /

/

/

/

AUC = 0,935 P < 0,001

. . i . . .

20 40 60 80 100

100-Specificity

j Sensitivity: 100,0 I Specificity: 84,0 ' Criterion: >272

AUC = 0,941 P < 0,001 E

20 40 60 80 100-Specificity IL_18

Sensitivity: 100,0 Specificity: 80,3 Cnteron: >405

0 20

40 60

100-Specificity

AUC = 0,943 P < 0,001

E

80 100

1 i Sensti Specifi Criterio ity: 100,0 ity: 71,3 n: >9,5 /

/ /

/

/

/

AUC = 0,887 P < 0,001

. . I . . .

40 60

100-Specificity

IL1RA

80 100

Г Sensitivity: 100,0 Specificity: 67,0 Cnteron: >240

J

J

/

AUC = 0,858 P < 0,001

. . i . . .

20 40 60 80

100-Specificity

Рисунок 11 - ROC кривые зависимости развития рака желудка от сывороточного

уровня цитокинов при предраке желудка

МСР 1

EPO

100

100

100

80

80

80

60

60

60

40

40

40

20

20

20

0

0

0

0

0

100

100

100

00

80

80

80

60

60

60

40

40

40

20

20

20

0

0

0

0 20

80 100

0 20

IL 6

L 1

100

00

100

80

80

80

60

60

60

40

40

40

20

20

20

0

0

0

0 20

80 100

0 20

0 20

100

80

80

80

60

60

60

40

40

40

20

20

20

0

0

0

0

100

0

0

00

25

20

15

10

5

ПТа-у ПАК-а ТКН-а 1Ь-1р Л_-б 1Ь-17 Рисунок 12 - Изменения сывороточных количеств провоспалительных цитокинов

при предраковых состояниях желудка

П_-4 Л,-10

Рисунок 13 - Изменения сывороточных количеств противовоспалительных цитокинов при предраковых состояниях желудка

650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150

К

................................... ................................................ .............................

И_-18 ГЬ-ША УЕОБ МСР-1

Рисунок 14 - Изменения сывороточных количеств цитокинов с широким диапазоном значений при предраковых состояниях желудка

30

25

ГЬ-8 1Ь-2 ОМ-СБЕ ЕРО

Рисунок 15 - Изменения сывороточных количеств ростовых факторов и хемокинов при предраковых состояниях желудка

400

350

300

250

200

150

100

50

о

§

й 'С

э в.................°.............. Ьо ■"о..........оюо" оо О,......

( )_ о

с э о ос г >

; ; ; 1

100

1000

СД4 + -лимфоциты, абс.

10000

Рисунок 16 - Зависимость уровня от количества СЭ4+-лимфоцитов Примечание: при предраке желудка п=0,216, при раке желудка г8=0,941, р<0,01

1000

100

10

1

100

200 300 400

СЮ19 + -лимфоциты, абс.

500

Рисунок 17 - Зависимость уровня от количества СЭ19+-лимфоцитов Примечание: при предраке желудка г8=-0,537, при раке желудка г8=-0,922, р<0,01

0

0

IL-4

Рисунок 18 - Зависимость уровня от количества 1Ь-4 Примечание: при предраке желудка г8=0,414, при раке желудка г8=0,667, р<0,01

степень контаминацииH.pylori СОЖ

Рисунок 19 - Зависимость уровня IgE от степени контаминации H. pylori СОЖ Примечание: при предраке желудка rs=0,628, при раке желудка rs=0,859, р<0,01

100

10

1

0,0

0,5

1,0 1,5 2,0

степень дисбиоза ГДЗ

2,5

3,0

Рисунок 20 - Зависимость уровня от степени дисбиоза ГДЗ Примечание: при предраке желудка г8=0,499, при раке желудка г8=0,854, р<0,01

1000

100

10

1

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

степень дисбиоза толстого кишечника

Рисунок 21 - Зависимость уровня от степени дисбиоза толстого кишечника Примечание: при предраке желудка г8=0,495, при раке желудка г8=0,926, р<0,01

1000

100

10

100

200 300 400

CD19 + -лимфоциты, абс.

500

600

Рисунок 22 - Зависимость уровня от количества СЭ19+-лимфоцитов Примечание: при предраке желудка г8=-0,713, при раке желудка г8=-0,897, р<0,01

1000

100

10

0,0

0,5 1,0

степень контаминации Нру1ог1СОЖ

1,5

2,0

Рисунок 23 - Зависимость уровня IgM от степени контаминации H. pylori СОЖ Примечание: при предраке желудка rs=0,740, при раке желудка rs=0,896, р<0,01

0

1000

100

10

0,0

0,5

1,0 1,5 2,0

степень дисбиоза ГДЗ

2,5

1000

Рисунок 24 - Зависимость уровня от степени дисбиоза ГДЗ Примечание: при предраке желудка г§=0,488, при раке желудка г§=0,889, р<0,01

14.........................................1.........................................1.........................................!.........................................I.........................................I...............................

100

0,0

0,5

1,0 1,5 2,0

дисбиоз толстого кишечника

2,5

3,0

-1..........................................!.......................................... -'1..........................................|.......................................... ..........................................!..........................................•.......................................... ..........................................!..........................................|.......................................... ..........................................•■" ..........................................Г"

..................................................................................гЧ........................................

........................................ •4 у.........................................

_________ 6

- ;.........................................;........................................С

6.........................................

?

"О".....

3,0

Рисунок 25 - Зависимость уровня от степени дисбиоза толстого кишечника Примечание: при предраке желудка г8=0,547, при раке желудка г8=0,935, р<0,01

степень контаминации H.pylori СОЖ

Рисунок 26 - Зависимость уровня ЦИК от степени контаминации H. pylori СОЖ

Примечание: при предраке желудка rs=0,853, при раке желудка rs=0,765, р<0,01

степень писбиозя ГДЗ

Рисунок 27 - Зависимость уровня ЦИК мелких размеров от степени дисбиоза ГДЗ

Примечание: при предраке желудка rs=0,621, при раке желудка rs=0,607, р<0,01

лисбиоз толстого кишечника

Рисунок 28 - Зависимость уровня ЦИК от степени дисбиоза толстого кишечника Примечание: при предраке желудка г8=0,505, при раке желудка г8=0,731, р<0,01

ст.дисбиозаГДЗ

инф.Хпил

100

80

60

40

20

100

80

60

40

20

100

80

60

40

20

20

40 60

100-Specificitv дисбиозТолстКи ш

80

100

20

40 60

100-Specificitv pHantrum

80 100

100

80

60

40

20

100

80

60

40

20

20 40 60

100-Specificitv

pH_tela_zelud

80

100

0 20

100 80 60 40 20 0

40 60

100-Specificitv

pHkardia

80 100

■ J J /

/

/

Sensitivity: 47,5 Specificity: 100,0 Criterion: >5

- /

AUC = 0,780 P < 0,001

20 40 60 80

100-Specificity

100

0 20 40 60 80 100 100-Specificity

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Рисунок 29 - ROC кривые зависимости развития атрофии желудка от морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка и дисбиотических изменений при предраке желудка

pHkardia

pHantrum

ст.дисбиозаГДЗ

100 80 60 40 20 0

/

/

Sensitivity: 73,8 Specificity: 47,6 Criterion: >3,6

AUC = 0,584 P = 0,052

. . 1 . . .

/ Senstiv Specifi Criterio ty: 77,0 ty: 51,7 : >4,4 Y

— /

AUC = 0,593 P = 0,028

40 60

100-Specificity

pH_tela_zelud

40 60

100-Specificity

Sensitivity: 42,6 Specificity: 100,0 Criterion: =33

AUC = 0,660 P = 0,001

E

0 20 40 60 80 1( 0 20 40 60 80 100

100-Specificity 100-Specificity

40 60

100-Specificity

Streptococcus_жел

40 60

100-Specificity

E. coli гемолит.

100 80 60 40 20 0

Sensitivity: 100,0 Specificity: 16,8 Criterion: =0

y

У

/

;/ AUC = 0,584 P < 0,001

... i... i...

100 80 60 40 20 0

Sensitivity: 80,3 Specificity: 40,6 Criteron: >0

/

//

AUC = 0,604 P = 0,002

. . 1 . . .

40 60

100-Specificity