Влияние микробной колонизации верхнего отдела пищеварительного тракта на формы его поражения у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Казакова Мария Анатольевна

• Казакова Мария Анатольевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Казакова Мария Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиологическая значимость микробной колонизации в патологии органов верхнего отдела пищеварительного тракта и желчного пузыря

1.2. Роль H. pylori в формировании и течении заболеваний гастродуоденальной области и желчного пузыря

1.3. Влияние нейровегетативных нарушений на развитие и хронизацию патологии органов верхнего отдела пищеварительного тракта

1.4. Взаимосвязь микробиоты ЖКТ и психо-вегетативных особенностей

детей

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП

ПАЦИЕНТОВ

3.2. 2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Бактериологическое исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки и желчи

2.2.2. Молекулярно-генетические исследования биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки и порций желчи на факт колонизации H. pylori

2.2.3. Определение полиморфизма гена IL6 - 174 G/C

2.2.4. Исследование вегетативной нервной системы

2.2.5. Оценка психологического статуса

2.2.6. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РОЛЬ МИКРОБНОЙ КОЛОНИЗАЦИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ И СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

3.1. Значение условно-патогенной микробиоты у детей с хроническим гастродуоденитом и сочетанной патологией желчного пузыря

3.2. Роль H. pylori при хроническом гастродуодените в сочетании с поражением желчного пузыря

3.3. Значимость полиморфизма гена IL6 - 174 G/C в формировании сочетанной патологии гастродуоденальной области и желчного пузыря

3.4. Влияние микробной колонизации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желчи на клинико-диагностические, психоэмоциональные и вегетативные показатели у детей с изолированным хроническим гастродуоденитом и при сочетанных формах поражения

желчного пузыря

3.4.1. Особенности клинической картины и лабораторно-инструментальных методов исследования у пациентов с изолированным хроническим гастродуоденитом и сочетанной билиарной патологией, ассоциированной с

H. pylori

3.4.2 Особенности психоэмоционального статуса и вегетативной нервной системы у детей с изолированным хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с Н. pylori и при сочетании с поражениями желчного пузыря

ГЛАВА 4. АЛГОРИТМ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ И БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

113

128

130

131

132

133

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

153

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Заболевания органов верхнего отдела пищеварительного тракта имеют полигенный тип наследования и относятся к мультифакториальным [34, 162]. Неоспорима роль питания, отягощенной наследственности, дисгармонии вегетативной нервной системы и психоэмоциональных особенностей личности в возникновении заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В последние годы наибольшее количество исследований касается роли Helicobacter pylori (H. pylori) при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки [24, 42, 52]. В некоторых работах подчеркивается роль герпесвирусов и вируса Эбштейна-Барр [42, 52, 105], грибов рода Candida [7, 53, 60, 98].

Однако поражение органов гастродуоденальной области редко протекает как монозаболевание. Анатомо-физиологическая близость, общность иннервации и гуморальной регуляции создают предпосылки вовлечения органов гепатобилиарной области и поджелудочной железы [55]. При этом этиопатогенетические основы сочетанных заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря у детей остаются предметом дискуссии.

Степень разработанности темы. Ранее проведенные исследования свидетельствуют о весомой роли бактериальной инфекции (E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp. и др.) в возникновении и развитии желчнокаменной болезни, острого холецистита и холецистопанкреатита у хирургических больных [65, 169]. Относительно способности хеликобактеров вызывать поражения гепатобилиарной системы имеется небольшой объем литературных данных [18, 41, 69, 125, 135, 173]. Не опровергается и значение H. pylori в поддержании воспалительных процессов в желчном пузыре, в том числе и развитии желчнокаменной болезни у взрослых [135, 141]. Выявление взаимосвязи между обнаружением ДНК хеликобактеров и повышением клеточной пролиферации желчного эпителия указывает на возможное

участие этих бактерий в развитии заболеваний билиарного тракта [117, 127, 165].

Микробиота ЖКТ при различных патологических состояниях нередко сопровождается активацией роста, увеличением в просвете кишечника продуктов их жизнедеятельности с развитием местного воспаления, выработкой нейромедиаторов и дальнейшим выбросом провоспалительных цитокинов, замыкая, таким образом, порочный круг.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов посредством секреции кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе стимулирует выработку адренокортикотропного гормона в гипофизе, что индуцирует продукцию кортизола — главного гормона стресса, регулирующего деятельность многих органов человека, включая мозг [112, 122, 123, 126, 130, 142].

Доказана обоюдная связь между микробиотой кишечника и мозгом, которая осуществляется при участии вегетативной нервной системы (ВНС), энтеральной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси [3, 82, 158]. ВНС посредством симпатических и парасимпатических ветвей передает сигналы из просвета ЖКТ в центральную нервную систему (ЦНС). Эти сигналы могут влиять на эмоциональность, настроение, когнитивные функции и поведение [107, 142, 175].

При анализе данных литературы, посвященной изучению психовегетативного статуса детей с заболеваниями ЖКТ, обращает на себя внимание тот факт, что большинство исследований ограничивается оценкой психоэмоционального [113, 166] либо вегетативного статуса [17, 38, 46] при функциональной или органической патологии ЖКТ с указанием ведущей роли стресса, отношений в семье и повышенной учебной нагрузки. Значение других факторов, в том числе микробиоты, в формировании нарушений психоэмоциональной сферы у детей с заболеваниями органов верхнего отдела пищеварительного тракта (ВОПТ) в литературе не освещено.

В связи с этим изучение роли микробного фактора в формировании заболеваний ВОПТ (изолированного хронического гастродуоденита (ХГД) и при сочетанных формах поражения желчного пузыря) и многообразии клинических проявлений, в том числе изменений вегетативной нервной системы и психоэмоциональной сферы, представляется актуальным и значимым.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние микробной колонизации верхнего отдела пищеварительного тракта на формы его поражения у детей»

Цель работы

Совершенствование диагностики сочетанной хронической гастродуоденальной и билиарной патологии у детей на основании оценки психовегетативного статуса, микробной колонизации двенадцатиперстной кишки и желчи, в т.ч. H.pylori

Задачи исследования

1. Определить частоту и уровень микробной колонизации, в том числе H. pylori, слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желчи у детей с изолированным хроническим гастродуоденитом и при сочетанных формах поражения желчного пузыря.

2. Установить генетические особенности Н. pylori, определяющие синтез основных факторов патогенности, у детей с изолированным хроническим гастродуоденитом и при сочетании с патологией желчного пузыря.

3. Оценить значимость полиморфизма гена интерлейкина IL6 - 174 G/C в формировании сочетанной патологии гастродуоденальной области и желчного пузыря у детей.

4. Изучить клинические особенности, в том числе изменения психоэмоционального статуса и вегетативной нервной системы, результаты лабораторно-инструментальных исследований у детей с изолированным хроническим гастродуоденитом и при сочетанных формах поражения желчного пузыря в зависимости от микробной колонизации двенадцатиперстной кишки и желчи.

5. Разработать алгоритм прогнозирования формирования сочетанной гастродуоденальной и билиарной патологии у детей в зависимости от колонизации H. pylori слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желчи.

Научная новизна

1. Изучена микробная колонизация, в том числе H. pylori, слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и порций желчи у детей, страдающих сочетанными хроническими заболеваниями желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря у детей.

2. Впервые установлена распространенность мутантных аллелей гена IL6 - 174 G/C у детей с сочетанной патологией гастродуоденальной области и желчного пузыря.

3. Разработан и обоснован алгоритм прогнозирования формирования сочетанной патологии гастродуоденальной области и желчного пузыря у детей в зависимости от колонизации H. pylori слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желчи.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о существенной роли микробной колонизации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желчи, в том числе H. pylori, в формировании у детей с хроническим гастродуоденитом сочетанной патологии желчного пузыря. Показан различный уровень обсемененности и видовой спектр микроорганизмов в зависимости от выраженности патологии. У детей с сочетанной гастродуоденальной патологией и заболеванием желчного пузыря установлена диссоциация микробиоты - на фоне повышенного уровня аэробных и факультативно -анаэробных микроорганизмов отсутствовали облигатные бактерии вида Lactobacterium.

Выявленные особенности микробного пейзажа влияли как на состояние и функцию желчного пузыря, так и на клинические проявления заболевания. Исследование вегетативной нервной системы позволило определить

значимость ее изменений в развитии моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря. Показанная взаимосвязь микробной колонизации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, желчи с изменением психоэмоциональной сферы ребенка обосновывает необходимость коррекции лечения, в том числе и микробиоты.

Изучение полиморфизма гена IL6 -174 G/C позволяет оценить связь между генетическими особенностями детей и формированием сочетанного H. pylori-ассоциированного гастродуоденита и хронического холецистита (ХХ).

Результаты исследования могут быть использованы для оптимизации обследования и лечения детей с сочетанной патологией гастродуоденальной области и желчного пузыря в зависимости от микробной колонизации, в том числе и H. pylori.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Избыточная колонизация гастродуоденальной и билиарной областей детей микробными ассоциациями, включающими H. pylori, повышает риск развития сочетанных заболеваний органов верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Ассоциация аллельных вариантов полиморфизма гена IL6 в позиции - 174 GG у детей с сочетанной гастродуоденальной и билиарной патологией повышает риск микробной колонизации двенадцатиперстной кишки и желчи, в т. ч. H. pylori.

3. Прогредиентное течение хронического гастродуоденита в сочетании с патологией желчного пузыря ассоциировано с особенностями вегетативной нервной системы у детей и уровнем микробной колонизации, в т. ч. H. pylori, двенадцатиперстной кишки и желчи.

Внедрение результатов исследований

Результаты исследования внедрены в работу детского стационара Государственного автономного учреждения здравоохранения (ГАУЗ) «Центральная городская клиническая больница №18» г. Казани. Материалы

диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано всего 11 работ, в т.ч. из них 5 публикаций в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, из них 1 — в журнале, включенном в международную базу цитирования Scopus.

Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, детских инфекций ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных данных обеспечивается репрезентативным объемом выборки, а также использованием современных методов статистической обработки. Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практических конференциях Российского уровня, а так же на конференциях с международным участием: на Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине» (Казань, 2013), X Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2013), XXI Международном конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2014), XIII Российском конгрессе «Педиатрия и детская хирургия в ПФО» (Казань, 2016), IV Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых с международным участием «Белые цветы» (Казань, 2017), Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине» (Казань, 2017), XXIV Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы

абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2017), X Юбилейной Российской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье человека в 21 веке» (Казань, 2018).

Личное участие

Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, подготовлен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел фракционное дуоденальное зондирование, генетические исследования и статистическую обработку полученных результатов, сформулировал основные положения работы, выводы и представил практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 104 отечественных и 73 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиологическая значимость микробной колонизации в патологии органов верхнего отдела пищеварительного тракта и желчного пузыря

«Совместное сожительство», или симбиоз бактерий (равно как и других одноклеточных организмов) с многоклеточными «хозяевами» — древнейшее явление эволюции, возникшее, очевидно, в мировом океане в момент появления многоклеточных форм жизни. Симбионтная микробиота заселяет ЖКТ человека и другие внутренние области тела вскоре после рождения и сохраняется в организме на протяжении всей жизни [62, 64, 78]. В результате симбиотических взаимодействий организмы способны влиять на жизнедеятельность друг друга. В частности, присутствие симбионтов принципиально для формирования и функционирования иммунной системы, переработки и усвоения питательных веществ и для других аспектов физиологии человека [3, 9, 87].

Основными важнейшими функциями микробиоты является участие в неспецифической иммунно-биологической защите макроорганизма, обусловленной, в первую очередь, конкуренцией за рецепторы эпителиоцитов с патогенными микроорганизмами [96].

Колонизационную резистентность также поддерживается за счёт высокой антагонистической активности в отношении патогенных и условно -патогенных микроорганизмов посредством выработки органических кислот (лакто- и бифидобактерии, пропионибактерии, бактероиды) [12, 59].

Кожные покровы, слизистые оболочки и нестерильные полости тела человека (верхние отделы респираторного, желудочно-кишечный тракт) колонизирует огромное количество бактерий-симбионтов, получившее название нормальной микробиоты. Особые взаимоотношения с организмом человека сложились у бактерий, колонизирующих его кишечник [59, 74].

В частности, общая биомасса бактерий кишечника человека составляет, в среднем, 1-3% от общего веса его тела, а численность бактериальных клеток в 10 раз превосходит численность клеток организма человека (приблизительно 1014 против 1013) [74, 80, 119].

Немаловажным является и синтез биологически активных веществ. Бактерии вырабатывают витамины С, В1, В2, В5, В6, В12, К, фолиевую, никотиновую, пантотеновую и янтарную кислоты. Кроме того, они синтезируют многие незаменимые аминокислоты, гистамин, Р-аланин, у-аминомасляную кислоту. Важную роль микрофлора играет при ассимиляции витамина D. Ферменты микроорганизмов активно участвуют в пристеночном пищеварении, не только облегчая переработку и усвоение пищи, но и выполняет функции природного биосорбента, инактивирующего и элиминирующего многие токсичные вещества (фенолы, ксенобиотики, металлы и др.) [90]. Участие в расщеплении (гидролизе) пищевых волокон микробиотой кишечника обеспечивают гликофильные бактерии. Они имеют рецепторы к полисахаридам и секретируют комплекс ферментов, не кодируемых в геноме человека, для расщепления углеводов. Образующиеся короткоцепочечные жирные кислоты являются основным субстратом для эпителия толстой кишки. Также кишечная микробиота участвует в омылении жиров, а продуцируемые ими органические кислоты стимулируют регенерацию эпителия кишечника и его моторику. Кроме того, бактерии, в первую очередь, представители семейства Enterobacteriaceae, участвуют в рециркуляции жёлчных кислот, холестерина и стероидных гормонов [88, 100].

Изменения кишечной микробиоты могут предрасполагать к воспалительным заболеваниям кишечника, метаболическим расстройствам, а также к развитию инфекционных осложнений человека. Установление и поддержание нормального гомеостаза между хозяином и его микробиотой является важнейшим условием здоровья человека. На формирование и характер индивидуальной микробиоты также влияют пол, возраст либо тип

питания индивида [118, 174]. Тем не менее, под воздействием различных факторов, даже непрямых, например, стрессовых ситуаций, количественный и качественный состав микробиоты способен существенно изменяться, создавая дисбаланс во взаимодействии между микрофлорой и ее носителем [111, 118].

В результате многочисленных исследований, проведённых в Европе и США, по составу микробиома толстого кишечника люди делятся на три энтеротипа с преобладанием для каждого энтеротипа определенного рода бактерий: Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus [88, 155]. Сразу после рождения толстый кишечник ребёнка колонизируют факультативные анаэробы — Streptococcus ssp и E. coli. Значительное изменение кишечной флоры происходит после отнятия ребёнка от материнской груди. В это время кишечник заселяют облигатные анаэробы — бактериоиды [78]. Четыре основных вида бактериоидов (B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. distasonis и B.fragilis) составляют 30% всей флоры и являются ключевыми бактериями, играющие важную роль в здоровье и болезни человека. Бактероиды активно расщепляют углеводы, превотеллы разрушают слизь, покрывающую стенки кишечника, а руминококки стимулируют всасывание сахаров. Знание и учёт основных свойств этих эндосимбионтов следует применять в профилактике заболеваний, к которым могут быть предрасположены люди с тем или иным энтеротипом. Так дисбаланс бактерий рода Prevotella приводит к риску возникновения у человека язвенной болезни, Высокий уровень содержания в организме бактерий Ruminococcus угрожает развитием сахарного диабета, а преобладание бактерий рода Bacteroides защищает организм от ожирения [121, 131, 174]. Бактерии ингибируют индуцированный голодом фактор из адипоцитов (Fiaf, fasting-induced adipocyte factor) — циркулирующий в крови ингибитор липопротеиновой липазы, обеспечивает накопление триглициридов в адипоцитах. Ингибирование микрофлорой Fiaf является важным звеном метаболизме липидов. Соотношение между бактериями Firmicutes и Bacteroidetes специфично для худых и тучных людей — у

последних выявлен сдвиг в сторону Firmicutes. При похудении у тучных людей соотношение между Firmicutes и Bacteroidetes сдвигается в сторону Bacteroidetes [13, 174].

Значительное число представителей так называемой «нормальной микробиоты» человека являются скорее не комменсалами, а придерживаются взаимовыгодного сосуществования. Следует помнить, что мутуализм — как высшая форма симбиотических отношений человека и эндосимбионтных микроорганизмов — остается стабильной до тех пор, пока сохраняется «баланс интересов». В случае его нарушения место эндосимбионтов занимают условно-патогенные, а иногда и патогенные бактерии [62].

Виды микроорганизмов в желчи и их сравнительная частота ранее неоднократно изучались. Как правило, возбудителями холангитов являются микроорганизмы кишечной микробиоты, в большинстве случаев встречающиеся в ассоциациях, что установлено по результатам посева желчи, взятой от больных [8]. К ним относятся представители семейства энтеробактерий, среди которых доминирующую роль играет E. coli (50-60%), с меньшей частотой встречается Klebsiella spp. (8-20%), Serratia spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp.; грамположительные микроорганизмы Streptococcus, Enterococcus, выявляемые, по данным различных исследователей в 2-30% случаев; неспорообразующие анаэробы Bacteroides spp., Clostridium spp., фузобактерии, пептококк (до 20%); Pseudomonas spp. (2-4% случаев) [8]. Явное превалирование грамотрицательной кишечной флоры бесспорно, однако существенная разница среди серии наблюдений отмечается в определении частоты анаэробов, стафилококков, стрептококков, Pseudomonas spp. [8].

Встречается достаточное большое количество работ по выделению H. pylori как в порциях желчи, так и с слизистой оболочки желчного пузыря [143, 147]. Данные исследования указывают о весомой роли бактериальной инфекции в возникновении и развитии желчнокаменной болезни, острого холецистита и холецистопанкреатита у хирургических больных. Не

опровергается и значение H. pylori в поддержании развития воспалительных процессов в желчном пузыря, в том числе и развитию желчнокаменной болезни [18, 40].

1.2. Роль H. pylori в формировании и течении заболеваний гастродуоденальной области и желчного пузыря

Многочисленные исследования последних десятилетий, прошедшие с момента установления этиологической значимости H. pylori, как фактора, предрасполагающего к развитию хронических язвенных гастродуоденитов, показали, что хеликобактеры могут вызывать самые различные заболевания многих органов и систем организма человека.

После публикаций Уоррена и Маршалла в конце XX века, активно стала обсуждаться роль инфекционного фактора в развитии заболеваний гастродуоденальной области [152]. В литературе встречаются работы, в которых выделяется роль микробной колонизации в формировании заболеваний билиарной системы [18].

К настоящему времени уже имеются многочисленные сообщения об обнаружении ДНК хеликобактеров в органах гепатобилиарной системы при различных патологиях [41, 171, 177]. Установлено, что H. pylori чувствителен к агрессивному действию большинства желчных кислот человека in vitro, в частности, к дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислотам [147], что опровергало возможность H. pylori колонизировать печень. Однако H. pylori способен адаптироваться к желчным кислотам in vivo, что было показано в исследованиях, установивших способность H. pylori выживать в фекалиях [138, 151]. Более того, при некоторых патологических состояниях, таких, как обструкция желчных протоков, установлено, что действие факторов, ингибирующих рост H. pylori, уменьшается [145 ,147].

Кроме того, считается, что при дуоденогастральном рефлюксе рост H. pylori в антральном отделе не ингибируется [127]. Рядом авторов окончательно был установлен факт наличия ДНК H. pylori в гепатобилиарной

системе у людей, страдающих самыми различными заболеваниями печени и желчевыводящих путей. ДНК H. pylori была обнаружена при помощи ПЦР в желчи больных хроническим холециститом [141].

Методом ПЦР, используя ureA ген, в образцах желчи, полученных при помощи чрезкожного транспеченочного холангиодренажа у больных с опухолью головки поджелудочной железы, была выявлена ДНК H. pylori у 3 из 7 человек, что позволило предположить наличие взаимосвязи H. pylori с асимптоматическим холангитом [135]. В другом исследовании, проведенном в Югославии, была обнаружена ДНК H. pylori в желчи больных холангитом, сочетающимся с карциномой желчевыводящих путей, а при неосложненном течении ЖКБ (без билиарных заболеваний) - нет [41]. Т.Т. Lin и др. (1995) получили положительный результат в ПЦР на ген ureA H. pylori в желчи 3 больных с первичной или метастатической опухолью поджелудочной железы, а у 4 пациентов с заболеваниями билиарной системы результат был отрицательным [41].

Наряду с этим, результаты гибридизации подтвердили наличие последовательностей генов H. pylori в образцах печени, полученных от больных хроническими холестатическими заболеваниями печени [41]. Эволюции факторов колонизации, толерантности к действию желчных кислот штаммов H. pylori, участвующих в поддержании хронического воспаления желчевыводящих путей, могут способствовать определенные факторы патогенности бактерий [145, 147].

Предположение о возможном участии H. pylori в этиологии заболеваний печени высказывается на протяжении последних лет. Было выполнено много исследовательских работ, направленных на то, чтобы доказать роль бактерий рода Helicobacter в развитии заболеваний гепатобилиарной системы у животных и людей. В последние годы в ряде западных стран проводились исследования, направленные на уточнение роли H. pylori в развитии заболеваний печени и желчевыводящей системы. Особо актуальным на сегодняшний день следует считать исследования по изучению

инфекционного фактора развития хронических заболеваний желчевыводящих путей, т.к. вполне очевидная взаимосвязь желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатобилиарной зоны может являться одной из причин развития сочетанных патологий, вызванных, в том числе и бактериями рода Helicobacter [18].

H. pylori-индуцированное воспаление слизистой оболочки желудка опосредуется выбросом про- и противовоспалительных цитокинов. Интенсивность и продолжительность воспалительного процесса у разных лиц различается. Это зависит от количества вырабатываемых в слизистой оболочке интерлейкинов. У одних пациентов воспаление может протекать агрессивно, с яркими клиническими проявлениями, у других, напротив, хронически, не сопровождаясь системными изменениями [35]. При адгезии данного микроорганизма на эпителиоциты слизистой макроорганизма происходит синтез провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-ip и ИЛ-6. Одновременно с этим начинается выработка противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и других) [18, 74].

Необходимо учитывать, что в процессе воспаления способность клеток к выработке цитокинов зависит от степени и протяженности воспалительного ответа, обусловленных не только генетическими, но и многими другими факторами: внешнесредовыми, а также возрастом и иммунитетом пациента. Вариант наследственной предрасположенности проявляется в сочетании у индивида аллелей генов, совокупный эффект которых определяется особенностями иммунитета, повышающих риск развития инфекционных заболеваний [96]. Исследования последних лет доказывают, что восприимчивость к инфекционным агентам является генетически детерминированной. Подверженность заболеванию обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон [159].

Интерлейкин-6 является цитокином, который функционирует как воспалительный медиатор и эндокринный регулятор. Кроме того, он играет

важную роль в механизмах защиты хозяев в качестве посланника между врожденными и адаптивными системами. Цитокин имеет большое значение в инициации опухолевого роста: доказано, что большинство опухолевых клеток экспрессируют рецепторы для ИЛ-6 [96 159]. Интерлейкин-6 относят к интегральным медиаторам, но длительное и чрезмерное повышение его уровня коррелирует с продолжительностью и тяжестью имеющегося заболевания [159]. Повышение концентрации ИЛ-6 отмечается при многих гастроэнтерологических патологиях в фазе обострения [96]. Максимальная секреция ИЛ-6 эпителиоцитами желудка достигается через 12 часов в ответ на стимуляцию присутствующего H. pylori. По данным гистологических исследований, у больных, в СО гастродуоденальной зоны которых преобладали признаки атрофии, наблюдается повышенный уровень ИЛ-6 [96].

Ген IL6 расположен в 7-ой хромосоме в области р21. Полиморфизм G/C в нуклеотидной позиции - 174 промоторной зоны (rs1800795) гена IL6 предположительно влияет на уровень экспрессии данного гена [159]. Полиморфизм данного гена может приводить к межиндивидуальным изменениям транскрипции и экспрессии гена IL6 и, следовательно, влиять на восприимчивость индивидуума к разнообразным заболеваниям, которые включают инфекцию H. pylori и лежащий в основе патогенез. В целом, исследования показывают, что это воспаление усугубляется у пациентов с высоким образованием аллелей провоспалительных цитокинов и низким образованием аллелей противовоспалительных цитокинов, которые приводят к более высокому риску язвенной болезни желудка. Уровни IL6 в слизистой оболочке желудка повышаются при H. pylori-ассоциированном гастрите и уменьшаются после ликвидации инфекции. Кроме того, уровни содержания IL6 в желудке, как сообщается, увеличиваются у H. pylori-положительных лиц с карциномой желудка [159].

Ген IL6 включает пять экзонов. Наличие аллельных вариантов в промоторной области гена IL6 приводит к различным уровням транскрипции

данного гена. Так, гиперпродукция ИЛ-6 чаще сочетается с носительством G аллеля полиморфизма гена ^6, чем С аллеля, указывая на наличие генетической предрасположенности к повышению продукции ИЛ-6. На сегодняшний день не существует однозначных данных о влиянии полиморфизма в промоторной области гена ^6 - 174 G/C на патогенез течения сочетанной патологии гастродуоденальной и билиарной систем и развитие осложнений [35, 159].

Учитывая наличие патогенетической взаимосвязи течения сочетанной гастродуоденальной патологии с особенностями функционирования провоспалительного цитокина ИЛ-6, представляется актуальным и значимым изучение роли полиморфизма гена ^6 -174 G/C в зависимости от течения и исхода гастродуоденальной патологии в сочетании с билиарной, а также восприимчивость детей к инфекционным агентам выше описанных патологий.

В основе инфекции желчевыводящих путей, как правило, лежат два предрасполагающих анатомо-физиологических условия: стаз желчи и возможность развития «микробной атаки». Застойная желчь подвержена сгущению, сладжу и легко инфицируется, как предполагается, восходящим путем из кишечника [8].

В норме желчь стерильна, этому способствует биохимический состав желчи. В частности, рН печеночной желчи 7,3-8,0 [79]. При прохождении по желчевыводящим путям и нахождении в желчном пузыре жидкая и прозрачная золотисто-желтого цвета печеночная желчь (относительная плотность 1,008-1,015) концентрируется (всасываются вода и минеральные соли), к ней добавляется муцин желчных путей и пузыря и желчь становится темной, тягучей, увеличивается ее относительная плотность (1,026-1,048) и снижается рН (6,0-7,0) за счет образования солей желчных кислот и всасывания гидрокарбонатов [56].

При появлении дискинезии желчевыводящих путей, застойных явлений происходят обменные нарушения [56]. Застой желчи приводит к нарушению

барьерной и детоксикационной функции печени, что увеличивает антигенную нагрузку на иммунную систему и приводит к поражению ее компонентов токсическими соединениями, которые поступают из пищевого канала [17]. Распространенной причиной холестаза являются нарушения функции желчевыводящих путей на фоне нарушений режима питания, применения лекарственных средств, глистной инвазии, перенесенного гепатита. Функциональные расстройства билиарной системы относят к функциональным заболеваниям, ибо при этом не выявляют органических изменений и признаков воспалительного процесса. Однако нарушение пассажа желчи обусловливает стаз, замедление ее эвакуации, в дальнейшем -воспаление желчного пузыря. При инфекциях желчного пузыря реакция желчи порции В становится кислой (рН 4,9-4,8) за счет органических кислот бактериального происхождения [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казакова Мария Анатольевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI московские соглашения) / Л.Б. Лазебник, Е.И. Ткаченко, Д.И. Абдулганиева и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. —2017. —№2 (138). — C.3-21.

2. Абдуллина, Е.В. Генетические особенности Helicobacter pylori и полиморфизм генов IL1ß и IL10 в прогнозе хронической гастродуоденальной патологии у детей : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Абдуллина Елена Викторовна. — Казань , 2013. — 134 с.

3. Аверина, О.В. Микробиота кишечника человека: роль в становлении и функционировании нервной системы / О.В. Аверина, В.Н. Даниленко // Микробиология. — 2017. — №1. — C. 7-26.

4. Алейникова, Т. В. Возрастная психофизиология : Учеб.пособие для вузов / Т. В. Алейникова; Науч. ред. Г. А. Кураев. — Ростов на Дону: ООО ЦВВР, 2000. —201 с.

5. Аруин, Л. И. Новая классификация хронического гастрита / Л. И. Аруин, А. В. Кононов, С. И. Мозговой. // Актуальные вопросы патологической анатомии: Материалы III съезда Рос. общ. патологоанатомов. —2009. —Т. 1. — C.5-8.

6. Ахтереева, А. Р. Влияние резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам и полиморфизма генов цитохрома р-450 на эффективность эрадикационной терапии у детей с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Ахтереева Алсу Рифкатовна. — Казань, 2017. — 144 с.

7. Ашуров, Г. Г. Частота выявления пародонтопатогенных бактерий при патологии желудочно-кишечного тракта / Г. Г. Ашуров, С. М. Азимзода, С. М. Каримов // Вестник Академии медицинских наук Таджикистана. - 2017. -№4(24). - С. 8-11.

8. Багненко, С.Ф Современные подходы к этиологии, патогенезу и лечению холангита и билиарного сепсиса / С.Ф Багненко, С.А. Шляпников, А.Ю. Корольков // Бюллетень сибирской медицины. — 2007. — №3. — C.27-32.

9. Белобородова, Н. В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях / Н. В. Белобородова // Общая реаниматология. — 2012. —№8 (4). — C.42-54.

10. Белоконь, Н.А. Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей. В 2 томах, Т. 1. / Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер.- М: Медицина, 1987.448 с.

11. Беляева Ю. Н. Болезни органов пищеварения как медико-социальная проблема // Бюллетень медицинских интернет-конференций. — 2013. — Т. 3, №3. — С. 566-568.

12. Бокова, Т. А. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта: место метабиотиков в коррекции дисбиотических нарушений / Т. А. Бокова // Вопросы практической педиатрии. — 2016. — 5 (11). — C.38-42.

13. Бокова, Т.А. Микробиоценоз верхних отделов желудочно-кишечного тракта и его роль в формировании ожирения у детей / Т.А. Бокова // Альманах клинической медицины — 2016. — 6 (44). — C.770-774.

14. Боровиков, В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере. 2-е издание (+CD)/ В. П. Боровиков. — Санкт-Петербург : Питер, 2003. —688 c.

15. Бочков, Н. П. Клиническая генетика: учебник + CD / Н. П. Бочков, В. П. Пузырев, С. А. Смирнихина; под ред. Н. П. Бочкова. - 4-е изд., перераб. и доп. — М : ГЭОТАР-Медиа,2011. —592 c.

16. Булатов, В. П. Висцерокардиальные синдромы в детской гастроэнтерологии / В. П. Булатов, Р. Н. Мамлеев. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2008. —№5. — C.48-51.

17. Буторина, Н.В. Моторная функция желудка и вегетативный статус у детей и подростков с гастроэзофагеальным рефлюксом / Н.В. Буторина, А.М. Запруднов, Я.М. Вахрушев // Вестник РГМУ. — 2013. — №1. — C.41-44.

18. Валеева, Ю. В. Обнаружение Helicobacter pylori при хронических заболеваниях желчевыводящих путей : дис. ... канд. мед. наук: 03.02.03 / Валеева Юлия Владимировна. — Уфа, 2011. — 123 с.

19. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика. / Под ред. А.М. Вейна. - М: Медицинское информативное агентство, 1998. - 752 с.

20. Видовой спектр микрофлоры слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта и ее влияние на развитие патологии у детей / М. А. Казакова, О.К. Поздеев, Ю.В. Валеева и др. // Казанский медицинский журнал. — 2017. — 4 (98). — C.557-563.

21. Воробьева, А.В. Особенности течения хронического гастродуоденита у детей (обзор литературы) / А.В. Воробьева // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2016. — №1. — C.229-234. код доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-techeniya-hronicheskogo-gastroduodenita-u-detey-obzor-literatury

22. Временные отраслевые стандарты объема медицинской помощи детям : приказ Министерства здравоохранения РФ от 07.05.1998 г. № 151 [Электронный ресурс] // LawRU. — Режим доступа: http: //old.lawru. info/legal 1 /pravo59/index.htm

23. Генотипирование клинических изолятов Helicobacterpylori в России / К.Т. Момыналиев, О.В. Смирнова, В.В. Челышева и др. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. — 2003. — 6.—C. 33-38.

24. Гетерогенность хронического гастродуоденита у детей / Российский вестник перинатологии и педиатрии / И.Ю. Мельникова, В.П. Новикова, М.М. Горюнова и др. // Current Pharmaceutical Design. — 2010. — Т. 55, № 2. — C. 8186.

25. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. англ. — Москва : Практика,1998 —459 c.

26. Говорун, В. Современные подходы к молекулярной диагностике и типированию клинических изолятов Helicobacter pylori в России / В. Говорун,

К. Момыналиев, О. Смирнова; пер. англ — Москва : Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2002 — C. 57-65.

27. Дворяковский, И. В. Ультразвуковая анатомия здорового ребенка / И. В. Дворяковский; пер. англ. — СТРОМ,2009. —384 c.

28. Диагностика, профилактика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori инфекцией / А. Б. Жебрун, В. А. Александрова, Л. Б. Гончарова и др. — СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2002. —.44 c.

29. Диагонстика и лечение заболеваний желчевыводящих путей. учебное пособие / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Л.М. Салова и др. —М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 96 c.

30. Динамика вегетативного статуса на раннем этапе медицинской реабилитации детей с хроническим гастродуоденитом методом низкочастотной магнитосветотерапии / Т. А. Колосова, Т.Е. Белоусова, Л.Г. Лазарева и др. // Медицинский альманах. — 2014. — № 2 (32). — C. 101-105.

31. Дорофейчук, B. Г. Неинвазивный способ диагностики пилорического хеликобактериоза / B. Г. Дорофейчук, П. П. Потехин, А. Г. Закомерный // Клиническая лабораторная диагностика. — 1997. — № 8. — C.42—44.

32. Заболеваемость детского населения России (итоги комплексного медико-статистического исследования) / А. А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, А. А. Модестов и др. // Здравоохранение Российской Федерации —2012. —№5. — C.21-26.

33. Запруднов, А. М. Подростковая гастроэнтерология: современное состояние проблемы, пути изучения / А. М. Запруднов, Л. А. Харитонова, К. И. Григорьев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — 01. — C.3-11.

34. Запруднов, А. М. Современное состояние детской гастроэнтерологии / А. М. Запруднов, Л. А. Харитонова, К. И. Григорьев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2015. —№2. — C.6-13.

35. Значимость полиморфизма гена 174 G/C IL6 у детей с сочетанной гастродуоденальной и билиарной патологией, ассоциированной с Helicobacter

pylori / М.А. Казакова, Р.А. Файзуллина, И.И. Ахметов и др. // Практическая медицина. — 2018. — № 2 (113). — C.47-51.

36. Зрячкин, Н. И. Хронический гастрит и гастродуоденит у детей дошкольного и школьного возраста (1-я часть) / Н. И. Зрячкин, Г. И. Чеботарева, Т. Н. Бучкова // Вопросы детской диетологии. —2015. —Т. 13. №4.

— C.46-51.

37. Зрячкин, Н. И. Хронический гастрит и гастродуоденит у детей дошкольного и школьного возраста (2-я часть) / Н. И. Зрячкин, Г. И. Чеботарева, Т. Н. Бучкова // Вопросы детской диетологии. —2015. —Т. 13. №5.

— C.55-61.

38. Иванова, И.И. Особенности функционирования вегетативной нервной системы у детей и подростков с кислыми и щелочными гастроэзофагеальными рефлюксами / И.И. Иванова, С.Ф. Гнусаев. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2010. — №2. — C.12-17.

39. Ильченко, А. А. Диагностика билиарных дисфункций в условиях поликлиники и их коррекция / А. А. Ильченко, С. Ф. Гнусаев. // Поликлиника. —2009. —№5. — C.42-47.

40. Исаева, Г. Ш Оптимизация методов диагностики Helicobacter pylori-инфекции у больных хроническими воспалительными заболеваниями гепатобилиарной системы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.02.03 / Исаева Гузель Шавкатовна — М, 2013. — 47 c.

41. Исаева, Г.Ш. Роль бактерий рода Helicobacter в патологии человека / Г.Ш. Исаева, О.К. Поздеев // Казанский медицинский журнал. — 2007. — 88 (1). — C.55-61.

42. Канькова, Н.Ю. Роль изменений микрофлоры верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хроническом гастродуодените у детей и вопросы терапии : дис... канд. мед. наук : 14.01.08 / Канькова Нелли Юрьевна.

— Нижний Новгород, 2014. — 231 c.

43. Каратаева, Л. А. Факторы риска развития гастродуоденальной патологии у детей школьного возраста / Л. А. Каратаева, Ш. Ш. Иноятова, Г. К. Кошимбетова // International Scientific Review. —2013. —№ 2 (12). — C.2-12.

44. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни / В. Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, И.В. Маев и др. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. —2016. —Т. 26, № 6. — C.40-54.

45. Кляритская, И. Л. Современная эндоскопическая номенклатура заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки / И. Л. Кляритская, А. Ю. // Крымский терапевтический журнал. —2008. —№ 2 (11). — C.42-50.

46. Колосова, Т. А. Коррекция трофических нарушений у детей с хроническим гастродуоденитом с использованием низкочастотной магнитосветотерапии / Т.А. Колосова, И.В. Садовникова, Т.Е. Белоусова // ЭиКГ. — 2015. — №1 (113). — C.24-27.

47. Корниенко, Е.А., Helicobacter pylori и нехеликобактерная микробиота желудка / Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова // Гастроэнтерология. — 2017. — № 12 (141). — C.7-11.

48. Коробейникова, Е. Р Состояние здоровья призывников с гастродуоденальными эрозиями / Е. Р Коробейникова, Е. Ю. Шкатова. // Вятский медицинский вестник. —2017. —№3 (55). — C. 57-62.

49. Корольков, А.Ю. Острый холангит и билиарный сепсис(патогенез, диагностика, профилактика и лечение): дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.27/ Корольков Андрей Юрьевич. — Санкт-Петербург, 2009. — 198 c.

50. Лазарева, Л. А Анализ заболеваемости детей и подростков болезнями органов пищеварения / Л. А Лазарева, Е. В. Гордеева // Международный научно-исследовательский журнал. —2017. —№1 (55). — C.133-135.

51. Ланг, Т. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т. Ланг, Сесик М.; пер. англ. под ред. В. П. Леонова — Москва : Практическая медицина, 2011. —480 c.

52. Левит, Р.М. Клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика хронического гастродуоденита, ассоциированного с инфекцией Эпштейна - Барр, в детском возрасте: дис... канд. мед. наук : 14.01.08 / Левит Рита Моисеевна. — Иваново, 2011 . — 117 c.

53. Леонтьева, Н.И. Клинико-патогенетические аспекты хеликобактериоза, диагностика и тактика лечения: дис. канд. мед. наук : 14.01.09 / Леонтьева Нина Ивановна. — Москва, 2012. — 285 c.

54. Личко, А.Е. Психопатии и акцентуации характера у подростков / А.Е. Личко.; Изд. 2-е доп. и перераб — Ленинград: Медицина, 1983. — 256 c.

55. Лукина, Г.И. А элементы микроландшафта слизистой оболочки полости рта при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Г.И. Лукина, Э.А. Базикян // Dental Forum. - 2011. - С. 88.

56. Маев, И. В. Диагностическая значимость дыхательных тестов в диагностике инфекции Helicobacter pylori / И. В. Маев, [ и др.] // Клиническая медицина. —2013. —№ 2. — C.29-33.

57. Маев, И. В. Инфекция Helicobacter pylori : монография / И.В. Маев, [ и др.].; пер. англ. под ред. В. П. Леонова — Москва : ГЭОТАР-Медиа,2016. —256 c.

58. Мазурин, А. В. Болезни органов пищеварения у детей: Руководство для врачей / А. В. Мазурин; Под ред. А. В. Мазурина — М: Медицина,1984. —656 c.

59. Макарова, С. Г. Влияние различных факторов на ранние этапы формирования кишечной микробиоты / С. Г. Макарова, М. И. Броева // Педиатрическая фармакология. —2016. —№3. — C.270-282 .

60. Маланичева, Т.Г. Особенности течения хронического гастродуоденита, ассоциированного с грибами рола Candida, у детей школьного возраста / Т.Г. Маланичева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. -№8. - С. 102-107.

61. Малкоч, А.В. Функциональные нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и кишечная микрофлора / А.В. Малкоч, С.В. Бельмер, М.Д. Ардатская // Практическая фармакология. — 2009. — C.70-75.

62. Марков, А. В. Рождение сложности. Эволюционная биология сегодня. Неожиданные открытия и новые вопросы. / А. В. Марков; — М: Астрель, Corpus, 2010. — 552 c.

63. Марфиян, Е. М. Состояние вегетативного гомеостаза у детей, больных дискинезией желчевыводящих путей / Е. М Марфиян, С. Ю Романенко. // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. —2012. —№ 2(2). — C. 52-55.

64. Микробиота кишечника у детей: от профилактики нарушений становления к предупреждению неинфекционных заболеваний / Д. В. Печкуров, Т.В. Турти, И.А. Беляева, и др. // Педиатрическая фармакология. — 2016. — Т. 13, № 4. — C.377-383.

65. Митряков, П. С. Диагностика острого гнойного холангита / П. С. Митряков. // Международный студенческий научный вестник. —2016. —№ 6. — C.1-4.

66. Модестов, А. А. Оценка состояния здоровья школьников по данным выездного межтерриториального центра здоровья / А. А Модестов [ и др.] // Социальные аспекты здоровья населения. —2016. —№5. — C.7.

67. Морозова, Л.Г. Оценка характера микробных ассоциаций биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и порций желчи у детей с сочетанной патологией гастродуоденальной и гепатобилиарной систем. / Л.Г. Морозова, Р.А. Файзуллина, М.А. Казакова // Материалы Всероссийская заочная научно-практическая конференция с международным участием "микробиология в современной медицине" .— Казань, 2017. — C.45-46.

68. Морозова, Л.Г. Характеристика изолятов Helicobacter Pylori, выделенных при язвенных гастродуоденитах и онкологических заболеваниях желудка: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.07/ Морозова Лидия Григорьевна. — Казань, 2005. — 128 c.

69. Мунов, А.Ю. Нарушение желчеобразующей и желчевыделительной функции печени у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Мунов Андрей Юрьевич. — Москва, 2007. — 138 с.

70. Наследов, А. Д. SPSS 19. Профессиональный статистический анализ данных / А.Д. Наследов. — С.-Пб: Издательский дом «Питер», 2011. —399 с.

71. Нетребенко, О.К. Кишечная микробиота и мозг: обоюдное влияние и взаимодействие / О. К. Нетребенко // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.

— 2015. — №6. — C.134-140.

72. Неудахин, Е.В. Практическое руководство по детским болезням. Т. 11. Детская вегетология. Под ред. Р.Р. Шиляева, Е.В. Неудахина. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008.- 408 с.

73. Нижевич, А. А. Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Нижевич Александр Альбертович. — Уфа, 2010. — 268с.

74. Никитин, Е. Б. Микробиология с основами иммунологии / Е. Б. Никитин.

— Павлодар: Арман-ПВ, 2004. — 180 с.

75. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с холециститом (при оказании специализированной помощи). Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 14 мая 2007 г. N 332 - http://www.garant.ru/ products/ ipo/ prime/ doc/ 4084668 /#ixzz5aTqVVEhP.

76. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гастрите и дуодените : приказ Минздрава России от 28.12.2012 г. № 1598н [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения РФ. — Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/ documents/9005-prikaz-ministerstva-zdravoohraneniyarossiyskoy-federatsii-ot-28-dekabrya -2012 -g-1598n -ob -utverzhdenii -standartaspetsializirovannoy-meditsinskoy-pomoschi-detyam-pri-gastrite-i-duodenite.

77. Первичная чувствительность к антибактериальным препаратам среди штаммов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов с хроническими гастритами и гастродуоденитами / А. О. Поздеева, Л.Г. Морозова, О.К. Поздеев, и др. // Вестник современной клинической медицины. — 2014. — №2. — C.44-48.

78. Печкуров, Д. В. Возрастные особенности функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, проявляющихся абдоминальными болями, с позиций биопсихосоциальной модели / Д. В. Печкуров, Ю. Е. Алленова, А. А. Тяжева // Вопросы детской диетологии. — 2015. — Т. 13. № 2. — C.11-16.

79. Покровский, В. М. Физиология человека. Т. 2 / В. М. Покровский, Г.Ф. Коротько; Под ред. Покровского В.М. — Москва : «Медицина»,2003. — 368 c.

80. Прихожан, А. М. Тревожность у детей и подростков: психологическая природа и возрастная динамика / А. М. Прихожан — Воронеж: Издательство НПО «МОДЭК»,2000. — 304 c.

81. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — Москва : МедиаСфера,2002. — 312 c.

82. Репецкая, М.Н. Современные особенности течения хронического гастродуоденита у детей / М.Н. Репецкая, О.М. Бурдина. // Пермский медицинский журнал. — 2017. — Т. XXXIV, № 3. — C.19-24.

83. Роль генетических особенностей Helicobacter pylori в патогенезе заболеваний органов пищеварения: от теории к практике детского населения России (итоги комплексного медико-статистического исследования) / Н. В. Барышникова, А. Н Суворов, Е. И. Ткаченко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. —2009. —№1. — C.12-19.

84. Сарсенбаева, А.С. Методы диагностики инфекции H. pylori. Учебное пособие/ А.С. Сарсенбаева, Г.Л. Игнатова, С.В. Воропаева. — Челябинск, 2005. — 50 c.

85. Симбирцев, А.С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / А.С. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. — 2004. — №10. — C.3-9.

86. Синдром вегетативной дисфункции у детей: мифы и реальность / Л.М. Беляева, Е.А. Колупаева, С.М. Король и др. // Медицинские новости. — 2013.

— №5. — C.5-15.

87. Синельников, И.Ю. Состояние здоровья российских школьников: факторы влияния, риски, перспективы / И.Ю. Синельников // Наука и школа. — 2016. — №3. — C.155-164.

88. Ситкин, С.И. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника / С.И. Ситкин, Е.И. Ткаченко // Альманах клинической медицины. — 2015. — №40.

— C.12-34.

89. Состояние здоровья и приверженность здоровому образу жизни современных школьников / Р.Ф. Шавалиев, Р.А. Файзуллина, И.Х. Вильданов и др. // Вопросы детской диетологии. — 2018. — Т. 17, № 1. — C.18-25.

90. Степанов, В.А. Генетика человека и патология. Проблемы эволюционной медицины: сборник научных трудов / В.А. Степанов.; под ред. В.А. Степанова

— Томск: «Печатная мануфактура», 2014. —234 с.

91. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева. — Москва : ГЭ0ТАР-Медиа,2012. — 384 с.

92. Тюряпина, И.В. Акцентуации личности как фактор психической адаптации студентов вуза: дис. ... канд. психол. наук: 19.00.04 / Тюряпина Ирина Владимировна. — Санкт-Петербург, 2016. — 177 с.

93. Усенко, Д.В. Современные представления о роли микрофлоры желудочно-кишечного тракта, ее участии в развитии инфекционных заболеваний. Возможности применения пробиотиков / Д.В. Усенко, С.В. Николаева // Российский медицинский журнал. — 2011. — №3. — C.138.

94. Файзуллина, Р.А. Особенности поражения гепатобилиарной системы у детей с Helicobacter pylori-ассоциированной инфекцией / Р.А. Файзуллина, М.А.

Казакова // Журнал национального общества диетологов Общества детских гастроэнтерологов и Международной организации Consensus in Pediatrics Вопросы детской диетологии. — 2016. — Т. 10, №6. — C.5-10.

95. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей (в свете римских критериев IV). Методическое пособие для врачей / С. В. Бельмер, А. И. Хавкин, Д. В. Печкуров и др. — Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2016. —160 c.

96. Хавкин, А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат // Россйский вестник перинатологии и педиатрии — 2011. — №1. — C.66-72.

97. Хелибактеры в заболеваниях гепатобилиарной системы человека / Современные проблемы науки и образования / О.К. Поздеев, Ю.В. Валеева, А.М. Хромова и др. // Педиатрическая фармакология. — 2015. — № 5. — C.233.

98. Циммерман, Я. С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии (Unsolved and Debatable Issues of Modern Gastroenterology). / Я. С. Циммерман. — М: МЕДпресс-информ, 2013. — 224 c.

99. Цыркунов, А.В. Роль бактерий рода Helicobacter при заболеваниях печени и желчевыводящих путей (литературный обзор) / А.В. Цыркунов, В.В. Тарасов, С.Э. Савицкий. // Журнал ГГМУ. — 2005. — №1. — C.13-20.

100. Чернин, В. Участие просветной и мукозной микробиоты кишечника человека в симбионтном пищеварении / В. Чернин, В. Бондаренко, А. Парфенов // БОНЦ УрО РАН. — 2013. — №4. — C.1-13.

101. Чернова, М.С. Прогнозирование течения хронических воспалительных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Чернова Мария Сергеевна. — Ставрополь, 2015. — 151 c.

102. Чижиков, Д.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: фокус на идиопатические язвы и активную регуляцию / Д.А. Чижиков, Т.В. Копытова, В. И. Борисов. // МедиАль. — 2015. — № 3 (17). . — C.125-138.

103. Шутов, Ю.М. Численно-аналитические исследования желчепродуктивной и желчевыводящей системы печени человека в норме и патологии / Ю.М. Шутов [ и др.] // Медицина и образование в Сибири. — 2014. — № 2. — C.19.

104. Щербак, В.А. Коррекция иммунных нарушений у детей с хроническим гастродуоденитом / В.А. Щербак [ и др.] // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России. — 2004. — C.196-198.

105. Эндоскопически визуализируемые изменения слизистой оболочки верхнего отдела пищеварительного тракта у детей в зависимости от инфекций Helicobacter pylori и Эпштейна—Барр / Г.В. Волынец, А. И. Хавкин, Е. Л. Никонов и др. // Доказательная гастроэнтерология. — 2018. — №7(2). — С.4-9.

106. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomics sequencing. / J Qin, R Li, J.Raes et al. // Nature. — 2006. — № 464(7285). — P.59-65.

107. An Investigation Into Physical Frailty as a Link Between the Gut Microbiome and Cognitive Health / S. Verdi, M. Jackson, M. Beaumont et al. // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2018. - №10. - P. 398.

108. Application of metagenomics in the human gut microbiome. / W.L. Wang S. Xu , Z. Ren et al..// World Journal of Gastroenterology. — 2015. — №21(3) . — P.803-814.

109. Association between IL-4 and IL-6 Expression Variants and Gastric Cancer among Portuguese Population / A.M. Sampaio S. Balseiro, M. Silva et al. // GE -Portuguese Journal of Gastroenterology. — 2015. — №22 (4). — P.143—152.

110. Autonomic Testing in Functional Gastrointestinal Disorders: Implications of Reproducible Gastrointestinal Complaints during Tilt Table Testing / S. Safder, T Chelimsky, M O'Riordan et al. // Gastroenterology Research and Practice. — 2009. — №1. — P.6.

111. Bienenstock, J. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: psycho-neuroimmunology and the intestinal microbiota: clinical observations and basic mechanisms. / J. Bienenstock, S. Collins. // Clinical and Experimental Immunology. — 2010. — №160(1). — P.85-91.

112. Bocci, V. The neglected organ: bacterial flora has a crucial immunostimulatory role. / V. Bocci // Perspectives in Biology and Medicine. — 1992. — № 35(2). — P.251-260.

113. Bufler, P. Recurrent abdominal pain in childhood / P. Bufler, M. Gross, H.H. Uhlig // Deutsches Ärzteblatt International. - 2011. - №108 (17). - P.295 - 304.

114. Cani, P.D Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: focus on this neglected partner. / P.D Cani, NM. Delzenne. // Acta gastro-enterologica Belgica. — 2010. — №73(2). — P.267-269.

115. Cheng-Ye., K. Helicobacter pylori infection: An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis / K. Cheng-Ye, S. Bor-Shyang, W. Jiunn-Jong // Biomedical journal. — 2016. — №39. — P.14-23.

116. Clinical effects of Helicobacter pylori outside the stomach. / F. Franceschi, G. Zuccala , D. Roccarina et al. // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. — 2014. — №11 (4). — P.234-242.

117. de Martel, C. Infections and cancer: established associations and new hypotheses / C. de Martel, S. Franceschi // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2009. - №70(3). - P. 183-94.

118. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications. / Bäckhed F, C.M. Fraser, Y. Ringel et. al. // Cell Host & Microbe. — 2012. — №12(5) . — P.611-622.

119. Defining The healthy "Core microbiome" of oral microbial communities / E. Zaura, BJ Keijser, SM Huse et al. // BMC Microbiology. — 2009. — № 9. — P.259-271.

120. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity / J.A. Aas, B.J. Paster, L.N. Stokes, et.al. // Journal of Clinical Microbiology. — 2005. — V. 43, № 11. — P. 5721- 5732

121. Dethlefsen, L. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. / L. Dethlefsen, M. McFall-Ngai, DA. Relman. // Nature. — 2007. — №449(7164) . — P.811-818.

122. Dinan, T. G. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration / T.G. Dinan, J.F. Cryan // The Journal of Physiology. - 2017. - №595 (2). - P.489 - 503.

123. Effects of occupational stress on the gastrointestinal tract / M.R. Huerta-Franco, M. Vargas-Luna, P Tienda et al.// World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology. — 2013 . — №4(4). — P.108-118 .

124. Epidemiology of Helicobacter pylori and A-Positive Infections and Global Variations in Gastric Cancer / J.Park, D. Forman, L. Waskito et al. // Toxins. — 2018. — №10. — P.163-183.

125. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection — other Helicobacters / U. Bohr, B. Annibale. F. Franceschi et al. // Helicobacter. — 2007. — №12 (1). — P.45—53.

126. Foster, J.A. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome / J.A. Foster, L. Rinaman, J.F. Cryan // Neurobiology of Stress. - 2017. - №7. - P.124 -

136.

127. Fukuda, K. Comparative analysis of Helicobacter DNAs and biliary pathology in patients with and without hepatobiliary cancer / K. Fukuda, T.. Kuroki, Y. Tajima. // Journal of Carcinogenesis. — 2002. — №23 (11). — P.1927-1931.

128. Genetic characterization of Helicobacter pylori vacA and cagA genes in Thai gastro-duodenal and hepatobiliary patients / W. Boonyanugomo, N. Khuntikeo, A Pugkhem et al. // The Journal of Infection in Developing Countries. — 2017. — №1(1). — P.42-50.

129. Gill, S.R Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome / S. Gill, M. Pop, R. DeBoy et al. // Science. — 2006. — № 312(5778). — P.1355-1359.

130. Goodacre, R Metabolomics of a superorganism / R Goodacre. // The Journal of Nutrition. — 2007. — №137(1). — P.259-266.

131. Guarnier, F. The enteric microbiota / F. Guarnier. // Granger DN, Granger J, Morgan & Claypool Life Sciences editors. Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function to Disease. USA: Morgan & Claypool Life Sciences Publishers. — 2011. — №90(3). — P.1-77.

132. Guinane, C.M Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. / C.M Guinane, PD. Cotter. // Therapeutic Advances in Gastroenterology . — 2013. — №6(4) . — P.295-308.

133. Gut microbiota in health and disease / I Sekirov, S. SL Russell, L. Antunes et al. // Physiological Reviews. — 2010. — 90(3) . — P.859-904.

134. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. / S. Prakash, L Rodes, M. Coussa-Charley et al. // Biologics. — 2011. — № 5. — P.71-86.

135. Helicobacter Pylori infection of the gallbladder and the risk of chronic cholecystitis and cholelithiasis: A systematic review and meta-analysis / L Cen, J.Pan , B Zhou et al.// Helicobacter. — 2017. — №23(1). — P.754-763.

136. Helicobacter pylori infection: from gastric to systemic disease/ G. Gasbarrini, S. Racco, F. Franceschi et al. // Recenti progressi in medicina. — 2010. — №101 (1) — P.27—33.

137. Helicobacter pylori-induced gastric pathology: insights from in vivo and ex vivo models / M. Burkitt, C. Duckworth, J. Williams et al. // Disease Models and Mechanisms. — 2017. — №10(2). — P.89-104.

138. Hofmann, A.F Enterohepatic circulation of bile acids/ A.F Hofmann. — New York: Oxford University Press,1989. — 596 p.

139. Host-bacterial mutualism in the human intestine. / F. Bäckhed, R. Ley, J. Sonnenburg et. al. // Science. — 2005. — № 307(5717) . — P.1915-1920.

140. Infection with Helicobacter bilis but not Helicobacter hepaticus was Associated with Extrahepatic Cholangiocarcinoma / F.K. Segura-Lopez, F. Aviles-Jimenez, A. Güitron-Cantü et al. // Helicobacter. - 2015. - №20 (3). - P. 223-230.

141. Is There a Correlation between Helicobacter Pylori and Enterohepatic Helicobacter Species and Gallstone Cholecystitis? / S. Fatemi, A. Doosti, D. Shokri et al.// Middle East Journal of Digestive Diseases. — 2018. — 10 (1). — P.24-30.

142. Jameson, K.G. Linking the Gut Microbiota to a Brain Neurotransmitter / K.G. Jameson, E.Y. Hsiao // Trends in Neurosciences. - 2018. - №41(7). - P.413 - 414.

143. Kandelaki, S. Helicobacter and hepatobiliary diseases: conceptual view and review of the literature. / S. Kandelaki, D. Kordzaia. // Georgian Medical News. — 2014. — № 92-98. — P.319-322.

144. Kolho, K.L. Parietal cell antibodies and Helicobacter pylori in children / K.L. Kolho, J. Jusufovic, A. Miettinen. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 2000 . — №30(3). . — P.265-268.

145. Lack of association between Helicobacter pylori infection and biliary tract diseases. / S. Jahani, E. Tajeddin, M. Seyyedmajidi et al.// Polish Journal of Microbiology. — 2012. — № 61(4). —P.319-322.

146. Lederberg, J Infectious history / J Lederberg. // Science. — 2000. — №288 (5464) . —P.287-293.

147. Lee, J.W. Identification of Helicobacter pylori in gallstone, bile, and other hepatolobiliary tissues of patient with cholecystitis / J.W. Lee, D.H. Lee, J.I. Lee. // Gut Liver. — 2010. — №4 (1). — P.60-67.

148. Leja, M. Markers for gastric cancer premalignant lesions: where do we go? / M. Leja, T. Wex, P. Malfertheiner // Digestive Diseases . — 2012. — №30. — P.268-276.

149. Leong, R.W Helicobacter species and hepatobiliary diseases / R.W Leong, J.J. Sung. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics — 2002. — №16 (6). — P.1037-1045.

150. Macpherson, A.J. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system / A.J. Macpherson, N.L. Harris // Nature Reviews Immunology. -2004. - №4. - P. 478-85.

151. Malfertheiner, P. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain // Florence Consensus Report. Gut. — 2012. — №61 (5). — P.646-664.

152. Marshall, B.J, Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration / B.J. Marshall, J.R. Warren // Lancet. — 1984 . — №1(8390). — P.1311-1315.

153. Maukonen, J. Characterization of the human predominant fecal microbiota. With special focus on the Clostridial clusters IV and XlVa [Dissertation] / J. Maukonen. // Espoo: VTT Science. — 2012. — № 26. — P.161.

154. Metabolic fate of polyphenols in the human superorganism / J. Duynhoven, E. Vaughan , D. Jacobs et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2011. — №108 (1). — P.4531-4538.

155. Metagenome and metabolism: the tissue microbiota hypothesis / R Burcelin, M. Serino , C. Chabo et al. // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2013. — №15 (3) . — P.61-70.

156. Molecular analysis of Helicobacter pylori virulent — associated genes in hepatobiliary patients. / W. Boonyanugomol, C. Chomvarin, B. Sripa et al. // HPB (Oxford). — 2012. — №14 (11). — P.754-763.

157. O'Hara, A.M The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / A.M O'Hara, F. Shanahan. // EMBO reports. — 2006. — № 7(7) . — P.688-693.

158. Osadchiy, V. The Gut-Brain Axis and the Microbiome: Mechanisms and Clinical Implications / V. Osadchiy, C.R. Martin, E.A. Mayer // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - P.1542-3565.

159. Polymorphisms of the IL-6, IL-8 and IL-10 genes and the risk of gastric pathology in patients infected with Helicobacter pylori / B. Ivy, J. SilveiraVianna, C. VitolaGonfalves et al. // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. — 2017. — №50. — P.153-159.

160. Psychoemotional features of a doubtful disorder: functional dyspepsia / D Dragos, O Ionescu, R Micut et al.// Journal of Medicine and Life. — 2012. — №5. — P.260-276 .

161. Rajilic-Stojanovic, M The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota / M Rajilic-Stojanovic, Vos de. // FEMS Microbiology Reviews. — 2014. — 38(5). — P.996-1047.

162. Regino, W.O. The gastroenterologist and chronic gastritis in daily clinical practice / W.O. Regino // Revista Colombiana de Gastroenterologia. - 2010. - 25(3).

- P. 296-300.

163. Roitt's Essential Immunology // [Electronic resource] // P.J. Delves, S.J. Martin, D.R. Burton et al. Access mode: http://www.roitt.com.

164. Rosenberg, E The hologenome theory of evolution contains Lamarckian aspects within a Darwinian framework. / E Rosenberg, G. Sharon, I. Zilber-Rosenberg. // Environmental Microbiology. — 2009. — №11(12) . — P.2959-2962.

165. Segura-Lopez, F. K. Association between Helicobacter spp. infections and hepatobiliary malignancies: a review / F.K. Segura-Lopez, A. Guitron-Cantu, J. Torres // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - №21 (5). - P. 1414-1423.

166. Shapiro, M.A. Psychosocial stress and abdominal pain in adolescents / M.A. Shapiro, M.L. Nguyen // Mental health in family medicine. - 2010. - №7 (2). - P. 65-69.

167. Sleator, R.D. The human superorganism - of microbes and men. / RD Sleator. // Medical Hypotheses. — 2010. — №74(2) . — P.214-215.

168. Sugimoto, M Influence of interleukin polymorphisms on development of gastric cancer and peptic ulcer / M Sugimoto, Y. Yamaoka, T. Furuta. // World Journal of Gastroenterology. — 2010. — №16. — P.1188-1200.

169. Sung, J.Y. Defense system in the biliary tract against bacterial infection / J.Y. Sung, J.W. Costerton. // Digestive Diseases and Sciences. — 1992. — №37 (5). — P.689-696.

170. Suzuki, H. Lifestyle related diseases and H. pylori / H. Suzuki, Matsuzaki. J., Hibi T.. // Nippon Rinsho. — 2009. — №67 (12). — P.2366—2371.

171. Suzuki, H. Overview: Helicobacter pylori and extragastric disease / H. Suzuki, B.J.. Marshall, T. Hibi. // International Journal of Hematology.— 2006. — №84 (4).

— P.291-300.

172. Terry, C.F Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation / C.F Terry, V. Loukaci, F.R. Green. // Journal of Biological Chemistry. — 2000. — №275. — P.18138-18144.

173. The correlation of Helicobacter pylori with the development of cholelithiasis and cholecystitis: the results of a prospective clinical study in Saudi Arabia Eur / S Guraya , S Ahmad , S El-Ageery et al. // The European Review for Medical and Pharmacological Sciences. — 2015. — №20(1). — P.3-4.

174. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / Bäckhed F1, Ding H, Wang T et. al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2004. — № 101(44) . — P.15718-15723.

175. The Role of Microbiome in Insomnia, Circadian Disturbance and Depression / Y. Li, Y. Hao, F. Fan et al. // Frontiers in Psychiatry. - 2018. - №9. - P. 669.

176. Wade, W.G The oral microbiome in health and disease / W.G Wade. // Pharmacological Research. — 2013. —№ 1. — P.137-143.

177. Waluga, M. From the stomach to other organs: Helicobacter pylori and the liver / M. Waluga, M.. Kukla, M. Iorniak. // World Journal of Hepatology. — 2015. — №28 (18). — P.2136-2146.

178. Xiong, W. Microbial metaproteomics for characterizing the range of metabolic functions and activities of human gut microbiota / W Xiong, P. Abraham, Z. Li // Proteomics. — 2015. — № 15 (20). — P.3428-3438.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1 - Программа амплификации специфических фрагментов ДНК

Н. pylori......................................................................................................... 45

Таблица 2.2 - Размеры полос в положительных пробах при электрофорезе

генов cagA, vacA (субтипы sl, s2, ml и m2), babA....................................... 46

Таблица 2.3 - Оценка вегетативной реактивности по показателю

ИН2/ИН1........................................................................................................ 49

Таблица 2.4 - Шкала личностной тревожности......................................... 52

Таблица 2.5 - Оценка тесноты корреляционной связи по шкале

Чеддока........................................................................................................... 55

Таблица 3.1 — Средний уровень обсемененности аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, выделенных из проб желчи

(порции А) у детей........................................................................................ 60

Таблица 3.2 — Средний уровень обсемененности аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, выделенных из биоптатов СО 12-перстной кишки (n=12 образцов биоптатов СО 12-перстной

кишки)............................................................................................................. 62

Рисунок 3.1 - Взаимосвязь роста H. pylori с аэробными и факультативно-анаэробными микроорганизмами, выделенных из желчи пациентов, страдающих хроническим гастродуоденитом в сочетании с

холециститом................................................................................................. 63

Таблица 3.3 — Результаты дыхательного ХЕЛИК®--теста у детей с

хроническим гастродуоденитом................................................................... 64

Таблица 3.4 — Результаты дыхательного ХЕЛИК®-теста у детей с

изолированным хроническим гастродуоденитом...................................... 65

Таблица 3.5 — Результаты дыхательного ХЕЛИК®-теста у детей с хроническим гастродуоденитом в сочетании с патологией желчного пузыря...................................................................................................... 65

Рисунок 3.2 — Средний уровень колонизации H. pylori в биоптатах

слизистой оболочки 12-перстной кишки у обследованных детей (n=69) 66 Таблица 3.6 — Частота выявления гена ureC H. pylori из биоптатов

слизистой оболочки 12-перстной кишки у пациентов (n=69)..................... 67

Рисунок 3.3 — Электрофореграмма результатов определения гена 23S

рРНК H. pylori............................................................................................... 67

Таблица 3.7 — Колонизация H. pylori на ЭКАА и КАА порций желчи у пациентов с хроническим гастродуоденитом в сочетании с патологией

желчного пузыря...................................................................................... 68

Рисунок 3.4 - Мазки из чистой культуры H. pylori, выделенной из порции

протоковой желчи. Окраска по Граму. Об.ок х100......................................... 69

Рисунок 3.5 - Электрофореграмма результатов определения H.pylori.. 69

Таблица 3.8 - Частота выявления ДНК H. pylori в порциях желчи

обследованных пациентов (n=105).................................................................... 70

Рисунок 3.6 -Электрофореграмма продуктов амплификации участка гена

cagA............................................................................................................... 71

Рисунок 3.7 - Электрофореграмма продуктов амплификации субтипов

гена vacA (s1, s2, m2).................................................................................... 72

Рисунок 3.8 - Электрофореграмма продуктов амплификации гена babA2.

............................................................................................................................. 72

Таблица 3.9 - Присутствие генов, кодирующих основные факторы

патогенности, ure C штаммов H. pylori (n=22)............................................ 73

Таблица 3.10 — Результаты методов диагностики H.pylori при

хронической гастродуоденальной патологии у детей................................. 74

Рисунок 3.9 — Электрофореграмма результатов определения

полиморфизма гена IL6 -174 G/C................................................................. 76

Таблица 3.11 — Распределение частот аллелей и генотипов гена IL6 среди здоровых и больных сочетанной гастродуоденальной и билиарной

патологией...................................................................................................... 77

Рисунок 3.10 — Частота полиморфных генотипов гена IL6 в зависимости

от инфицированности пациентов H. Pylori исследуемых групп

(n=69).............................................................................................................. 78

Рисунок 3.11 — Распределение обследуемых в зависимости от возраста,

типа патологи и колонизации H. pylori (n =105)............................................... 80

Рисунок 3.12 — Распределение пациентов в зависимости от пола и

заболевания, ассоциированного с Н. pylori (n = 105).................................. 81

Таблица 3.12 — Распределение пациентов в зависимости от длительности

заболевания, ассоциированного с Н. pylori (n=105).................................... 82

Рисунок 3.13 — Наследственная отягощенность гастродуоденальной

патологии у родителей обследуемых детей................................................ 83

Рисунок 3.14 — Структура гастродуоденальной патологии у родителей

обследуемых детей.......................................................................................... 83

Таблица 3.13 - Заболевания, выявленные в анамнезе у детей................... 84

Таблица 3.14 — Характеристика болевого синдрома обследуемых

детей............................................................................................................... 85

Таблица 3.15 — Характеристика болей в зависимости от локализации, характера, и интенсивности болевого синдрома обследуемых детей

(n=105)............................................................................................................. 87

Рисунок 3.15 - Корреляционная плеяда взаимосвязей инфицированности H. pylori и клиническим течением гастродуоденальной

патологии....................................................................................................... 88

Рисунок 3.16 - Структура астеновегетативных проявляений у пациентов в зависимости от нозологии и колонизации H. pylori

(n=125)............................................................................................................ 89

Таблица 3.16 - Ультразвуковые характеристики гепатобилиарной системы

выявляемые у обследуемых пациентов..............................................................................90

Рисунок 3.17 - рН обследуемых пациентов по отношению к показателю

двигательной функции желчного пузыря..................................................... 92

Таблица 3.17 - Особенности эндоскопической картины в зависимости от инфицирования H. pylori....................................................................................................................................................93

Таблица 3.18 - Показатели исходного вегетативного тонуса у детей с хроническим гастродуоденитом и сочетанной патологией желчного

пузыря (n=125)...................................................................................................... 95

Таблица 3.19 - Исходный вегетативный тонус у пациентов исследуемых

групп в зависимости от колонизации H. pylori (n=125)................................... 96

Рисунок 3.18 - Диаграмма рассеяния вегетативных признаков у пациентов в зависимости от колонизации H. pylori и показателем двигательной

функции желчного пузыря................................................................................. 97

Рисунок 3.19 - Вегетативная реактивность при различных формах течения хронической гастродуоденальной и билиарной патологиях у детей

(n=125).................................................................................................................. 98

Таблица 3.20 - Вегетативная реактивность у пациентов исследуемых

групп в зависимости от обсеменённости H. pylori (n=125)........................ 99

Рисунок 3.20 — Акцентуированные черты характера детей (n=125)....... 100

Рисунок 3.21 — Распределение обследованных детей в зависимости от

уровня тревожности (n=125)............................................................................................................................................102

Рисунок 3.22 — Изменение уровня тревожности у детей хроническим гастродудоеднитом, ассоциированным с H. pylori в зависимости от ПДФ

УЗИ......................................................................................................................................................................................................................103

Рисунок 3.23 — Уровни тревожности у детей с изолированным ХГД и в сочетании с поражением желчногоо пузыря в зависимости от

контаминации Н. pylori (n=105).......................................................................... 104

Рисунок 3.24 - Этиопатогенетические механизмы формирования

холепатий у детей с хроническим гастродуоденитом...................................... 105

Рисунок 4.1 - Пример прогнозирования риска развития H.pylori-ассоциированного гастродуоденита с холециститом у девочки 12 лет 110

Рисунок 4.2 - Пример прогнозирования риска развития Н. pylori-ассоциированного гастродуоденита с холециститом у мальчика 10 лет 111