Патогенетические аспекты консервативной терапии диспластических процессов шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Берлим, Александр Александрович

• Берлим, Александр Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Берлим, Александр Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 12 ФОНОВЫЕ И ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ЛЕЧЕНИЕ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА Ш. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ клинико-анамнестических данных обследованных 56 больных с подозрением на ЦИН

3.2. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика со- 65 стояния эктоцервикса больных при продуктивных папилломави-русных поражениях и ЦИН I-II степени

3.2.1. Гистологическая и иммуногистохимическая характери- 66 стика СО ШМ больных при ПВИ

3.2.2. Гистологическая и иммуногистохимическая характери- 84 стика состояния эктоцервикса больных при ПВИ и ЦИН I степени

3.2.3. Гистологическая и иммуногистохимическая характери- 92 стика состояния эктоцервикса больных при ПВИ и ЦИН II степени

3.3. Консервативное лечение дисплазий эпителия шейки матки II 101 степени, его эффективность по данным клинических наблюдений, гистологических и иммуногистохимических исследований

3.3.1. Описание метода лечения

3.3.2. Гистологическая и иммуногистохимическая характери- 107 стика состояния многослойного плоского эпителия после проведения консервативного лечения по поводу дисплазии II сте

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические аспекты консервативной терапии диспластических процессов шейки матки»

Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы определяется отсутствием четкой концепции о предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ). Неудовлетворительные результаты лечения связаны с запоздалой диагностикой, неадекватным лечением фоновых, и предраковых заболеваний шейки матки и все еще слабой онкологической настороженностью врачей (Я.В.Бохман, 1989; Я.В. Бохман, У.К.Лютра, 1991; Е.Е. Вишневская, 2000).

РШМ занимает 7 место в структуре общей онкозаболеваемости, и 3 -среди гинекологической онкопатологии, составляя 12% от общего числа злокачественных опухолей, выявляемых у женщин (В.Н.Прилепская, А.Е. Голу-бенко, 2004). В Российской Федерации заболеваемость РШМ составляет 10,8-15,1 на 100000 женщин. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается в Северо-Кавказском регионе, второе место занимает г.Москва (Е.Г.Новикова, 2003). В последнее время отмечается увеличение частоты этой патологии у женщин репродуктивного возраста (В.Н.Прилепская, Н.И.Кондриков, Т.Н. Бебнева, 2000; D.M. Zahm et al., 1998).

Согласно словам А.Е.Черезова (1997), « .тайна рака скрыта в предра-ке». РШМ предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН). По степени тяжести они разделяются на ЦИН I (легкая дисплазия), ЦИНII (умеренная дисплазия) и ЦИН III (тяжелая дисплазия) и карцинома in situ. Анализ данных, полученных различными исследовательскими группами в течение 40 лет, показал, что в большинстве случаев при наличии ЦИН I и II происходит их спонтанная регрессия (A.G. Ostor, 2000). Так, для ЦИН I показатели регрессии, персистенции и прогрессии до карциномы in situ составили 57, 32 и 11%, соответственно. Для ЦИН II эти же показатели выглядят следующим образом: в 43% случаев происходила спонтанная регрессия, в 35% случаев имела место персистенция, а в 22% случаев заболевание прогрессировало до карциномы in situ. По этическим причинам невозможно оценить данные показатели для ЦИН III при длительном сроке наблюдения. Немногочисленные ретроспективные данные свидетельствуют о том, что спонтанная регрессия при ЦИН III встречается гораздо реже, чем при ЦИН I и ЦИН II (KJ. Syrjanen, 1999).

Развитие РШМ не является молниеносным процессом: по данным ВОЗ, переход дисплазии в рак in situ длится в среднем 3-8 лет, еще 10-15 лет про ходит до развития микроинвазивного рака и, столько же, до перехода в распространенную форму. Поэтому врач располагает достаточным временем для диагностики начальных форм поражения (Е.Г. Новикова, 2003), а ключ к решению проблемы снижения заболеваемости РШМ лежит в области профилактики, ранней диагностики, своевременного лечения фоновых и предраковых заболеваний (Я.В. Бохман, У.К.Лютра, 1991; J. Ponten, Z.Guo, 1995).

В последние 10 лет со всей очевидностью установлено, что вирус папилломы человека (ВПЧ) - это критический фактор в патогенезе РШМ (И.Б.Манухин, Г.Н.Минкина, Г.А.Франк, 2001; N. Munoz et al., 2002). Самым распространенным типом ВПЧ высокого онкогенного риска является 16 тип: его обнаруживают более чем в 50% случаев РШМ (N.Munoz, F.X. Bosch et al., 2003). Признание факта, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) - необходимое условие развития РШМ, имеет огромное практическое значение (В.И.Киселев, 2004). В первую очередь речь идет о пересмотре групп риска: к группе высокой степени риска развития РШМ сейчас принято относить женщин с персистирующей ПВИ. Следствием этого является разработка новых стратегий скрининга и профилактики. Изменения вносятся и в определение факторов риска РШМ. Если раньше к ним относились такие факторы, как низкий социально-экономический статус, большое количество половых партнеров, курение, начало половой жизни в раннем возрасте, текущие или перенесенные в прошлом инфекции генитального тракта, то сейчас большинство из этих факторов рассматриваются только как факторы риска инфицирования ВПЧ. Принимая во внимание, что спонтанная элиминация вируса возможна, но, практически, не удается отдифференцировать повреждения, которые исчезнут самопроизвольно, от повреждений, которые, в конечном итоге, будут прогрессировать до РШМ, поэтому поиск надежных прогностических факторов представляется чрезвычайно актуальным. Очевидно, что внимание должно быть сосредоточено на факторах, имеющих прямое или опосредованное отношение к персистенции вируса и реализации его онко-генного потенциала. В настоящее время в качестве таких факторов рассматриваются инфекция, вызванная онкогенными типами и вариантами ВПЧ, а также несколькими типами вируса одновременно, высокая вирусная нагрузка, интеграция вирусной ДНК в геном хозяина, полиморфизм гена, кодирующего клеточный фактор апоптоза р53, и некоторые другие (Е.В.Шипицина, К.А.Бабкина и др., 2004).

Известно, что причиной опухолеобразования является нарушение контроля пролиферации (А.Е.Черезов, 1997). Установлено, что ВПЧ высокого риска проявляют свое онкогенное влияние путем изменений механизмов, контролирующих клеточный цикл, что ведет к нарушению баланса регуляции цикла клеточной пролиферации и программированной клеточной гибели - апоптоза (W.MJ.Schoell, 1999). Перспективным является изучение экспрессии факторов, контролирующих пролиферацию и апоптоз, таких как Ki-67, Bcl-2, р53 (T.M.Chen et al., 1993; E.E.Sheets, J.Yeh, 1997; P. Padovan et al., 2000).

Вопросы патогенеза предраковых заболеваний все еще остаются в стадии изучения и пока еще не имеют должного выхода для практической медицины (В.Н.Роговская, 2005), что объясняет отсутствие патогенетически обоснованной терапии предраковых заболеваний эктоцервикса. Характер лечебных мероприятий при наличии предраковых состояний шейки матки у женщин репродуктивного возраста носит преимущественно органосохраняющий характер (В.П.Козаченко, 2003). Однако, общепринятые, так называемые физико-хирургические методики, в основе содержат частичное удаление шейки матки, что ведет к нарушению морфо-функциональной структуры органа, и, в определенном проценте случаев, развитию различного рода осложнений. Так, у женщин, подвергшихся лечению по поводу предраковых поражений, наиболее частым осложнением течения беременности была угроза прерывания вследствие истмико-цервикальной недостаточности в 42,3%, по сравнению с 23,3% у здоровых женщин (В.П. Козаченко, 2003).

В связи с вышеизложенным, разработка новых нетравматичных методик лечения диспластических плоскоклеточных поражений шейки матки остается актуальной, особенно у женщин, не реализовавших свою репродуктивную функцию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка патогенетически обоснованного метода консервативного лечения диспластических процессов эктоцервикса шейки матки на основе изучения процессов пролиферации и апоптоза.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить патогенетические механизмы развития фоновых заболеваний эктоцервикса.

2. Выявить связь дисплазий с фоновыми заболеваниями ШМ при ПВИ.

3. Изучить показатели пролиферативной активности и апоптоза при ПВИ и ЦИНI-II степени.

4. Патогенетически обосновать метод консервативного лечения предраковых заболеваний ШМ.

5. На основании гистологических и иммуногистохимических исследований определить показания к консервативному лечению диспластических процессов шейки матки.

6. Установить диагностические критерии прогнозирования дальнейшего развития заболевания у больных с ЦИН I степени МПЭ СО ШМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

С учетом клинических данных выявлены этапы формирования факторов риска ЦИН (в связи с неэффективными методами лечения), включающие рецидивирующие эрозии, псевдоэрозии, ЦИН с часто возникающими очагами высокой пролиферативной активности в сочетании с гиперэстрогенией.

Предложена схема патогенеза ПВИ ШМ с акцентом на условия формирования очагов с высокой пролиферативной активностью и возникновением дисплазий.

Впервые получен комплекс морфометрических данных, отражающих уровень пролиферативной активности (толщина эпителиального пласта, послойное соотношение числа клеток эпителиального пласта, митотический индекс, индекс метки PCNA, индекс метки Ki-67) и выраженности апоптоза (апоптозный индекс, индекс метки Вс1-2) в многослойном плоском эпителии при папилломавирусной инфекции и ЦИН I-II эпителия шейки матки.

Доказано, что нарушение клеточного гомеостаза при папилломавирусной инфекции шейки матки и дисплазиях связано с недостаточной выраженностью апоптоза на фоне повышенной пролиферативной активности многослойного плоского эпителия слизистой оболочки шейки матки.

Установлено, что переход ЦИН I в ЦИН II происходит на фоне достоверного увеличения МИ, АИ и экспрессии PCNA, но при скрытой тенденции к уменьшению АИ (при ЦИН I АИ увеличился в 1,76 раз, а при ЦИН II в 1,58 раз по отношению к ЦИН I), что свидетельствует о некомпенсированном апоптозом увеличении пролиферативной активности МПЭ.

Разработан информативный иммуногистохимический показатель - коррелятивный индекс пролиферации (КИП), являющийся прогностическим критерием дальнейшего развития предраковых заболеваний МПЭ СО ШМ. На основе анализа КИП в группе больных с ЦИН I степени определен критический уровень пролиферативной активности, равный 114, позволяющий прогнозировать дальнейшее развитие заболевания. Больные со значениями КИП <114, выделенные, в группу с низким риском развития онкологической патологии ШМ, требуют динамического наблюдения. Больные с показателем КИП >114, выделенные в группу с высоким риском развития онкологической патологии, требуют проведения лечебных мероприятий (заявка на патент, 2006). К лечению, направленному на удаление патологического очага, необходимо прибегать в случаях, когда уровень КИП > 208 или при гистологически установленном наличии ЦИН II степени.

Предложен и освоен патогенетически обоснованный способ консервативного лечения дисплазий, основанный на уменьшении пролиферативной активности МПЭ СО ШМ аппликациями цитостатической мази (решение о выдачи патента № 2004128332/14 от 04.10.2005г).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Использование коррелятивного индекса пролиферации позволяет выбирать дифференцированную тактику ведения больных с диспластическими процессами ШМ.

Представленный метод терапии с помощью местного применения цитостатической мази, является высокоэффективным, консервативным способом лечения предраковой патологии эктоцервикса, позволяющий избежать осложнений, встречающихся при проведении традиционного лечения, что особенно важно у женщин, не реализовавших свою детородную функцию.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Фоновые заболевания шейки матки возникают в результате действия ПВИ, под воздействием которой формируются очаги ЭП с высокой пролиферативной активностью и дефектным ангиогенезом, что, при воздействии дополнительных патогенетических факторов (иммуносупрессия, гиперэстроге-ния), может привести к образованию предраковой патологии. Формирование

ЦИН I происходит при повышенной пролиферативной активности эпителио-цитов (КИП > 114), некомпенсируемой недостаточно выраженным апопто-зом. Формирование ЦИН II происходит на фоне продолжающегося усиления пролиферативной активности эпителиоцитов (КИП > 208) и нарастающей скрытой (снижение темпа нарастания при увеличивающихся цифровых показателях АИ) неадекватности апоптоза.

2. Показатель состояния СО ШМ КИП служит диагностическим критерием прогрессирования патологии ШМ.

3. Местное применение цитостатической мази - патогенетически обоснованный, консервативный метод лечения дисплазий II степени.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные данные внедрены в работу консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росздрава».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены: на научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии» (Ростов-на-Дону, декабрь 2004); на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2005); на съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины» (Ростов-на-Дону, октябрь 2005); на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, март 2006); на ежегодных семинарах по актуальным вопросам акушерства и гинекологии для практических врачей ЮФО.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Берлим, Александр Александрович

ВЫВОДЫ

1. В основе развития патологических процессов эктоцервикса лежит сочетание нарушения процессов пролиферации и апоптоза при папилломо-вирусной инфекции шейки матки, что обусловливает клеточный дисбаланс с преобладанием пролиферативной активности, не компенсированной апопто-зом, в сочетании с дефектным ангиогенезом.

2. Заживающий эндоцервикоз как патогенетическое звено ПВИ ШМ с очагами высокой пролиферативной активности является наиболее частым местом возникновения дисплазий. ЦИН I степени при ПВИ ШМ встречается в 42% случаев, а ЦИН II степени в 26% случаев.

3. ЦИН II степени при ПВИ ШМ формируется на фоне достоверного увеличения МИ, АИ и экспрессии PCNA, но при скрытой тенденции к уменьшению АИ (при ЦИН I степени АИ увеличился в 1,76 раз, при ЦИН II степени в 1,58 раз по отношению к ЦИН I), что свидетельствует о прогрессирующей неадекватности апоптоза увеличивающимся пролиферативным способностям МПЭ.

4. Для оценки пролиферативной активности МПЭ СО ШМ при заболеваниях эктоцервикса необходимо использовать коррелятивный индекс пролиферации (КИП), позволяющий объективно оценить и прогнозировать дальнейшее развитие патологического процесса

5. В зависимости от показателей КИП больные с гистологически установленным диагнозом ЦИН I степени могут быть разделены на группы высокой и низкой степени риска неблагоприятного развития диспластического процесса, что позволяет дифференцированно подходить к выбору тактики ведения пациенток. Критическим значением КИП является средне статистическая величина 114. Показаниями к проведению консервативного лечения является наличие очагов ЦИН И, а также участков с высокой пролиферативной активностью (КИП > 208)

6. Местное лечение цитостатической мазью является патогенетически обоснованным, простым, доступным и высоко эффективным методом, так как, ликвидируя очаг дисплазии, снижает пролиферативную активность многослойного плоского эпителия шейки матки и, следовательно, уменьшает риск развития онкозаболеваний. Использование данного метода позволяет избежать осложнений, встречающихся при проведении традиционного лечения, что особенно важно у женщин, не реализовавших свою детородную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложен новый, эффективный, патогенетически обоснованный, консервативный метод лечения диспластических процессов ШМ II степени, позволяющий профилактировать онкологическую патологию и избежать развития осложнений, в том числе, и акушерских. Данный метод может быть внедрен в практическую работу врачей гинекологов, как в стационаре, так и на амбулаторных приемах.

Поскольку установлено, что фоновые процессы МПЭ СО ШМ являются вариантом течения ПВИ, этиопатогенетически обоснованным направлением в лечении этих заболеваний является использование специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Разработан иммуногистохимический показатель состояния системы пролиферация - апоптоз КИП, который является диагностическим критерием оценки состояния МПЭ СО ШМ, позволяющим проводить дифференцированную тактику ведения больных с предраковыми заболеваниями эктоцервикса.

Разработаны критические уровни коррелятивного индекса пролиферации МПЭ СО ШМ для больных с ЦИН I и II групп, которые составили 114 и 208, соответственно. Определение данных показателей, совместно с цитологическим и гистологическим заключением, даст практическому врачу сведения о варианте прогноза течения заболевания и поможет избежать ошибок при выборе способа лечения больных.

У больных с ЦИН I при уровне КИП >114 рекомендовано проведение тщательного цитологического скрининга и лечение ПВИ с иммуномодули-рующей терапией, с целью снижения этиологической нагрузки и коррекции местного иммунитета. При уровне КИП <114 оправданным считается проведение динамического наблюдения.

К лечению, направленному на удаление патологического очага, необходимо прибегать в случаях, когда уровень КИП >208 или при гистологически установленном наличии ЦИН II степени.

Повторная биопсия проводится через 2-3 месяца после местного хи-мио-терапевтического лечения, поскольку только к этому времени происходит полная эпителизация эктоцервикса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Берлим, Александр Александрович, 2006 год

1. Аруин Л.И., Капулер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М. : Триада X, 1998.- 496 с.

2. Баев О.Р., Стрижаков А.Н. Резидентная флора генитального тракта и этиология инфекционных осложнений беременности и послеродового периода //Акуш. и гин.- 1997.- № 6.- С. 3-7.

3. Байрамова Г.Р. Диагностика и лечение экзо- и эндоцервицитов. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н.Прилепской.-М.: МЕДпресс информ, 2003.- 430 с.

4. Батрашева Г.Р. Диагностика и лечение экзо- и эндоцервицитов // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клин, лекции.- М.: МЕД-пресс-информ, 2000.-С.201-212.

5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Пер. с нем.; Под ред. С. И. Роговской. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 287 с.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: Пособ. для врачей / М., 2003.- 24 с.

7. Белоусова Е.А. Воспалительные заболевания толстой кишки, как предраковые состояния // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол,-2002.- Т. 12, №4.-С.56-62.

8. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. - 199с.

9. Богатырева И.И. Клиника, диагностика и комбинированный метод лечения проявления папилломавирусной инфекции человека на слизистых оболочках урогенитального тракта // Вестн. дерматол. и венерол.- 1997. -№3. -С.70-72.

10. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Лечащий врач. 2001 .-№4.- С. 4249.

11. Бодяжина В. И. Анатомо-физиологические особенности шейки матки // Заболевания: Справочник заболеваний: Гинекология.- М.: Медицина, 1976.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М.: Медицина, 1989. -С.173-193.

13. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиинца, 1991.-239 с.

14. Быков B.JI. Дендритные антигенпредставляющие клетки дистального отдела женского репродуктивного тракта в норме, эксперименте и при патологических состояниях// Арх. пат.- 1997.-№ 6.- С. 69-73.

15. Быковская О.В. Цервицит у больных с уреоплазменной инфекцией: Клин лекции // Поликлиническая гинекология.- М., 2004.

16. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов, эктоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом // Вопр. он-кол.-2000.- Т.46, №5,- С.578-582.

17. Василевская JI.H. Кольпоскопия.- М.: Медицина. 1986.-157с.

18. Викшрайтис Ч.Ю. Профилактика рака шейки матки.- Вильнюс: Минтис, 1967.-212 с.

19. Вишневская Е.Е. Рак и беременность. Минск: Высш. школа, 2000. -С.9-48.

20. Вишнякова С.В., Пекарев О.Г., Ефремов А.В. и др. Возможности оптимизации лечения псевдоэрозии шейки матки // Гинекология.-2002.- №4.-С. 183-184.

21. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. и трансфузиол.- 1997.-Т.42, №5.-С.4-9.

22. Гамалеева Т.О. Роль ПВИ в патологии шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ростов н/Д., 2000.- 16 с.

23. Глазунов М.Ф. Современные представления об этиологии и патогенезе гормональнозависимых эктопий шейки матки.-М., 1947.-186с.

24. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н. и др. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей//Архив патол.- 2001.- №5.- С. 31-36.

25. Головин Д.И. Атлас опухолей человека.- JL: Медицина, 1975.- С.78-81.

26. Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащев Т.А. и др. Молекулярная неврология. Ч. 3. Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены / Под ред. А.А. Скоромца.- СПб.: Интермедиа, 2004.-432 с.

27. Гуменюк Е.Г. Роль вируса папилломы человека в возникновении гинекологической и онкологической патологии // Гинекология.- 2002.- №2.-С. 32-36.

28. Давтян Т.К., Искандарян Ж.Г., Галоян А.А. Апоптоз и его модуляции вирусами // Нейрохимия.-2004.- Т.4, № 3.- С.165-182.

29. Дерижанова И.С., Волошин В.В. Частота сочетания папилломавирусной инфекции с другими инфекционными поражениями шейки матки // Тезисы докладов II съезда Международного Союза Ассоциации.- М., 1999.-С.84-85.

30. Дерижанова И.С., Холодная Т.О. Папилломавирусы и цервикальная карцинома // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты: Метод, пособ. / Под ред. В.Н. Чернышева, В.О. Крыжановской, С.И. Куцева.- Ростов н/Д, 2003.- С. 112-124.

31. Ершов Ф.И., Григорьян С.С., Готовцева Е.П. Система интерферона в норме и при патологии.- М.: Медицина, 1996.-С. 135-136.

32. Зайчик А.Ш., Чурилова Л.П. // Общая патоморфология. Т.1.- СПб.: Питер, 2001.- С.26-29.

33. Зильбер Л.А. Вирусогенетическая теория возникновения опухолей.- М.: Наука, 1968.- 286 с.

34. Иглесиас-Кортит Л., Иглесиас-Гью Дж. Репродуктивное здоровье (в 2-х томах). Т.2. Редкие инфекции. Пер. с англ. / Под ред. Л.Кейта, Г.Бергера, Д. Эдельмана. -М.: Медицина. 1998.- С. 390-402.

35. Избранные лекции по клинической онкологии / Под ред. В.И. Чиссова, Е.Г. Новиковой.- М.: Б.и., 2000.- С. 501-521.

36. Имянитов Е.Н., Калиновский В.П., Князев П.Г. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопр. онкол. 1997. - Т.43, № 1.- С. 95-101.

37. Кадагидзе З.Г. Цитокины //Практическая онкология.-М.,-Т.4- №3.-2003.

38. Калинина В.Л. Введение в молекулярную вирусологию.- СПб: Изд.- во СПб ГТУ, 2002.- 302с.

39. Карпищенко А.И., Антонов В.Г., Бутенко А.Б. и др. Онкомаркеры и их диагностическое значение.- СПб.: В.М.А, 1999.- 48 с.

40. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Димитрейд график групп, 2004.- 184 с.

41. Киселёв Ф.Л. Клонирование трансформированных генов вирусов папилломы человека типа 18 // Вопр. вирусол. 1997.- № 6.- С. 248-251.

42. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Совр. онкология. 2000. - Т. 2, № 2. -С. 40-44.

43. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и пре-инвазивной карциномы шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н. Прилепской.- М.: МЕД-пресс информ, 2003.- С. 138-151.

44. Козаченко В.П., Современное состояние проблемы рака шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н.Прилепской.- М.: МЕДпресс информ, 2003.- С. 133-138.

45. Козаченко А.В., Адамян Л.В. Экспрессия Ki-67, pl6INK-4a и некоторые аспекты цервикального канцерогенеза // Международный форум "Мать и Дитя".- М., 2005.- С.402-403.

46. Коломиец JI.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломовирусная инфекция и рак шейки матки.- Томск: Изд-во НТЛ, 2002.- С. 9-15.

47. Кондрашев Н.И. Эндо- и энкдоцервициты. Морфологические аспекты.-М.: МЕДпресс, 2004.-С.47-56.

48. Костава М.Н. Эффективность лечения фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин солковагином и низкоинтенсивном лазером: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1994.- 15 с.

49. Костава М.Н. Криодеструкция и диатермокоагуляция доброкачественных заболеваний шейки матки // Заболевания шейки матки. Клин, лекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М., 1997. - С. 58-62.

50. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Лечение доброкачественных заболеваний и шейки матки // Гинекология. Т.7.- 2005.-С.24-26.

51. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия: Атлас. Киев: Вища школа, 1997. - 49 с.

52. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н. и др. Патология влагалища и шейки матки.- М.: Медицина, 1997.-С.88.

53. Кулаков В.И., Аполихина И.А.,. Прилепская В.Н и др. Современные подходы к диагностики ПВИ гениталий у женщин и их значение для скрининга РШМ // Практическая гинекология,- М.: МЕДпресс-информ, 1999.- Т.1.- С.4-7.

54. Куперт А.Ф. Лечение псевдоэрозий шейки матки // Журн. акуш. и женск. бол.- 2001.- № 2.- С. 86-90.

55. Куперт А.Ф., Куперт М.А. Новый подход к лечению эндометритов после родов // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии.- 20012002.- Т. 1,№ 1,- С.45-46.

56. Куперт А.Ф., Акудович Н.В. Кандидозный вульвовагинит в современном акушерстве // Рос. вестн. акушера-гинеколога.-2005.- №3.- С. 28-33.

57. Левин Д.В. Лечение инфекции ПВИ: Настоящее и будущее // Инфекции передаваемые половым путем.- 2004.- №4.- С.24-30.

58. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Студеная Л.Б. и др. Генитальная. папил-ломавирусная инфекция: Метод, рек. для врачей акуш.-гинек.- М., 1997.24 с.

59. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Франк Г.А. и др. Определение пролиферативной активности эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции // Вестн. РАМН. 1997. -№ 2.-С. 20-24.

60. Манухин И.Б., Агикова Л. А. Пинегин Б. В. и др. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Акуш. и гин.- 1998.-№3.-С.24-26.

61. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Пролиферативная активность эпителия при плоскоклеточных эпителиальных поражениях шейки матки // Журн. акуш. и женск. бол.- 2001.- Т.50, №1.- С. 34-36.

62. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Мед. информ. агентство, 2001. - 247 с.

63. Мейер Э. К теории и методике истории.- М., 1903; 1912.- С. 95.

64. Минаева М. Н., Мамасьян О.В., Вожова М.П., Бахметьева Н.Н. Гормональная терапия низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами врожденной патологии шейки матки // Материалы 4-го Российского Форума "Мать и Дитя".- М., 2005.- С.450-451.

65. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1999. - 219 с.

66. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франи Г.А. Предрак шейки матки.-М.: Аэрограф-медиа, 2001.-С.11-13.

67. Назарова Н.М. Клинико-морфологические особенности экто- и эндоцер-викса у молодых нерожавших женщин с псевдоэрозией при гормональной контрацепции: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1992. 23 с.

68. Насырова С.Ф., Амерханова Г.А. Дисплазия в структуре патологии шейки матки // Материалы 4-го Российского Форума "Мать и Дитя".-М, 2005.- С. 462.

69. Новикова М.Ю. Лейкоплакия шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1995.- 19 с.

70. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки: Клин, лекции. М.: Медицина,1997.- С. 63-65.

71. Новикова Е.Г., Гладунова З.Д. Славнова Е.Н. и др. Цитологические изменения шейки матки и бактериальный вагиноз // Клин, лаб.диагност.1998.-№6.-С. 22-23.

72. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н.Прилепской.-М.: МЕДпресс, 1999.-С.153-159.

73. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н. Прилепской.- М.: МЕДпресс, 2000,- С. 153.

74. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клин, лекции / Под ред. В.Н.Прилепской.- М.: МЕДпресс информ, 2003,-С. 151-158.

75. Ожиганова З.О. Криогенное лечение рецидивов предопухолевых заболеваний шейки матки после диамермононуклеации // Акуш. и гин.-1987.-№Ю.- С. 55-57.

76. Петрова Е.Н. Гистологическая диагностика заболеваний матки.- М.: Медицина, 1964.- С.43-48.

77. Платинский Л.В., Соколова В.Д. Применение проспидина в новых комбинациях противоопухолевых препаратов // Сборник научных трудов ЦХЛС-ВНИХФИ.- М., 1991.- С. 89-94.

78. Подиетов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев П.П. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки // Клиническая лабораторная диагностика.- 2003. №3.-С. 15-24.

79. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки // Акуш. и гин.- 1998.- №6.-С. 51-54.

80. Прилепская В.Н. Заболевания влагалища, шейки матки и вульвы.- М.: МЕДпресс, 1999.- С. 300-315.

81. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки. Клин, лекция // Гинекология.- 2000.- Т. 2, № 3. С. 77-81.

82. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевинеанова Е.Л. Кольпоскопия. Практ. рук.- М.: Мед. информ. агентство, 2001,- 100 с.

83. Прилепская В.Н. Лейкоплакия шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.- М.: МЕДпресс, 2003.-С.84-93.

84. Прилепская В.Н. Фитотерапия в лечении гинекологических заболеваний // Леч. врач. 2003.- №4. -С. 68-69.

85. Прилепская В.Н., Голубенко А.Е. Эпидемиология, этиология и факторы риска заболеваний шейки матки // Поликлиническая гинекология. Клин. Лекции / Под ред. В.Н.Прилепской.- М.: МЕДпресс информ, 2004.- С. 9-20.

86. Пфистер Герберд Роль вирусов в патогенезе рака // Современные достижения генетических исследований: клин, аспекты: Метод, пособие / Под ред. В.Н. Чернышева, В.О. Крыжановской, С.И. Куцева.- Ростов н/Д, 2003.- С.106-111.

87. Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И. Краснопольского. М: Медицина, 1997. - 272 с.

88. Райхлин Н.Т. Актуальные вопросы патологической анатомии. Челябинск, 1996.-С. 32-33.

89. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированный с вирусом папилломы человека // Гинекология.- 2000,- Т. 2, №3.- С. 9194.

90. Роговская С.И., Папилломовирусная инфекция гениталий: роль интер-феронов в патогенезе и лечении // Гинекология.- 2003.- Т. 5, № 5.- С.6-12.

91. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клин, лекции.- Омск, 2004.- С. 58-68.

92. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки ассоциированный с вирусом папилломы человека//Гинекология.- 2005.- №4.-С.48-53.

93. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозии шейки матки: Автореф. дис. д-ра мед. на-ук.-М., 1996.-32 с.

94. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки // Практическая гинекология / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М.: МЕД пресс - информ, 2001.-720 с.

95. Рудакова Е.Б. Шейка матки в различные периоды жизни женщины. Поликлиническая гинекология: Клин, лекции.- М.: МЕД-информ, 2004.-С.20-25.

96. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Г. Райхмана. Казань, 2000. - 287с.

97. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки.-Минск: Вышэйшая школа, 1998.- 368 с.

98. Сельков С.А., Рищук С.В., Костюченко Д.Ф., Веденеева Г.В. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки// Акушерство и гинекология,- 2005,- №3.-С. 17-20.

99. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.- М.: Русфарммед, 1995. 425 с.

100. Сирйонен К. Репродуктивное здоровье (в 2-х томах). Т.2. Редкие инфекции: Пер. с англ. / Под ред. Л.Кейта, Г.Бергера, Д. Эдельмана. М.: Медицина, 1998.- С. 169-189.

101. Соловьев А. М. Консервативная терапия поражений, вызванных папил-ломавирусной инфекцией // Лечащий врач.- 2003.- № 7.-С. 11-13.

102. Тейлор-Робинсон Д. Бактериальный вагиноз. Осложнения вне беременности // ЗППП.- 1998.-№3.- С. 6-7.

103. Тимофеевский А.Д. Патология крови.-Томск, 1926.- 182 с.

104. Тимофеевский А.Д. Роль вирусов в возникновении опухолей.- М.: Мед-гиз, 1961.-188 с.

105. Умаханова М.М., Торчинов А. М., Исаев А. К. Современные представления об этиологии и патогенезе гормональнозависимых эктопий шейки матки. // Сб. научных трудов к 60 летию ГКБ №13 "Актуальные вопросы практической медицины ".- М., 2000. -С. 320-334.

106. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. Киев: Морион; 1999. -184 с.

107. Фокина Т.А. Комплексная терапия заболеваний шейки матки у больных с нарушениями менструального цикла: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1990.- 26 с.

108. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интраэпи-телиальных неоплазий и рака шейки матки // Вопр. гин., акуш. и пери-натол.- 2003.- Т. 2, №1.- С. 78-86.

109. Хансон К.П., Имянитов Е.И. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология.- 2002.- Т. 3, № 3.- С. 145-155.

110. Хайнцль С. Лазерная хирургия. / Оперативная гинекология. Пер. с английского. Под редакцией проф., акад. В.И.Кулакова. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.-С.35-40.

111. Хмельницин О.И. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний.- СПб.: Питер, 1994.

112. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: SOTIS, 2000. - С. 82-100.

113. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход. М.: Изд-во МГУ, 1997. -252 с.

114. Чумаков П.М. Функция гена р53 выбор между жизнью и смертью // Биохимия.-2000.-Т.65, Вып. 1.- С. 34-47.

115. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А. и др. Подавление ангиогенеза как одно из появлений иммунодепрессивного действия проспидина // Материалы 3-го Российского Съезда ревматологов.- Рязань, 2001.

116. Шипицина Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M., Па-пилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журн. акуш. и женск. бол.- 2004.-Т. 3, Вып. 3.- С. 3441.

117. Эллиниди В.Н., Максимова Н.А. Практическая иммуногистохимия.-СПб.: Питер, 2002. С. 16-18.

118. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Классификация предрака и рака шейки матки // Арх. патол. 1977. - Т. 39, № 1.- С. 18-24.

119. Яковлева И.А., Черный A.M. Морфология и гистогенез дисплазий шейки матки // Арх. патол. 1985. - Т.53, № 11.- С. 32-38.

120. Яковлева И.А., Курбанова А.И. Предопухолевые состояния и опухоли шейки матки и тела матки // Руководство по цитологической диагностике опухолей и предопухолевых процессов.- М.: Медицина, 1985.

121. Abercrombie P.D., Korn A.P. Lower genital tract neoplasia in women with HIV infection // Oncology. 1998. - Vol. 12, №12.- P. 1735-1739.

122. Adam E., Nasz I. Molecular structure of the two-dimensional hexon crystalline array and of adenovirus capsid // Acta Microbiol. Immunol. Hung.-1998.- Vol.45, №3/4.- P.305-310.

123. Agol V., Belov G., Bienz K. et al. Competing death programs in poliovirus-infected cells: commitment switch in the middle of the infectious cycle //J. Virology. 1998. - Vol. 252, № 4.- P. 343-353.

124. Alani R.M., Munger K. Human papillomaviruses and associated malignancies // J. Clin Oncol. 1998. - Vol. 16, № 3.- P. 330-337.

125. Arends M.Y., Morris R.G., Wyllie A.N. Apoptosis: The role of the endonuk-lease // Am.J. Pathol.- 1990.- Vol. 136.- P.593.

126. Beer-Romero P., Glass S., Rolfe M. Antisense targeting of E6AP elevates p53 in HPV-infected cells but not in norrpal cells // Oncogene.- 1997.- Vol. 14, №5.- P. 595-602.

127. Bergeron С., Barasso R., Beaudenon S. et al. Human Papillomavirus associated with cervical intraepithelial neoplasia: great diversity and distinct distribution in low- and high-grade lesions // Am. J. Surg. Pathol. 1992. - Vol.16.-P. 641-649.

128. Boise L. H., Gonzalez-Garciu M., Postema С E. et. al. Bcl-x, and Bcl-2 related gene that fiinctons as a dominant regulator of apoptotic cell death // Cell.- 1993.-Vol.74.-P.597-608.

129. Bollen L.J., Tjong-A-Hung S.P., van der Velden J. et al. Clearance of cervical human papillomavirus infection by treatment for cervical dysplasia // Sex. Transm Dis.- 1997.-Vol.24, № 8.-P.456-460.

130. Boon M.E., Surmeijer АНН. The PAP Smear. Colomb. Press Leyden, 1991. -P. 77-82.

131. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective // J. Natl. Cancer Inst. 1995. -Vol. 87, №11.- P. 796-802.

132. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol.-2002.-Vol.55, № 4.-P.244-265.

133. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and Apoptosis. Matters of life and death.-London: Chapman & Hall, 1998. 240 p.

134. Bromfield P.I., Duncan J.D. Cervical screening and teenage women // Res. Advanc. Obst. Gynec. 1995. -№ 18.- P. 155-160.

135. Cafforio P., Romito., Crizzuti M.A. et al. Methods for assessing programmed cell death // Recent Prog. Med.-1996.- Vol. 87, № 7/8.- P.366-373.

136. Chanen W., Rome R.M. Electrocoagulation diathermy for cervical dysplasia and carcinoma in situ: 15-year surgery // Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 61, № 6.- P. 673-679.

137. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death // Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 160.- P. 395-419.

138. Chen T.M., Chen C.A., Hsieh C. et al. The state of p53 in primary cervical carcinomas and its effects in human papillom cells // Oncogene.-1993.-Vol. 8, №6.-P. 1511-1518.

139. Christensen N. D., Han R., Kreider J.W. Cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) // Ahmed R., Chen I. (ed.) Persistent viral infections.- John Wiley & Sons Ltd., Sussex, England, 2000.- P. 485-502.

140. Conrad-Stoppler M., Ching K., Stoppler H. et al. Natural variants of the human papillomavirus type 16 E6 protein differ in their abilities to alter kerati-nocyte differentiation and to induce p53 degradation // Virol. 1996. - Vol. 70.-P. 6987-6993.

141. Coppleson M., Pixley E., Reid B. A scientific and practical approach to the cervix disease.- 1st ed.- Springfield III, Charles C.Thomas, 1971. 581 p.

142. Coutlee F., Mayrand M.H., Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research // J. Cl&Diagn Virol.- 1997.-Vol.8.- P.123-141.

143. Crenbilsky В., Moll R., Franke W.W. et al. Intermediaate filaments of normal and neoplastic tissues of the female genital tract with emphasis on problem of ditlerential tumor diagnosis // Pothol. Res. Pract.-1984.- Vol.179.-P.31.

144. De Villiers E.-M. Human pathogenic papillomavirus types: an update / Ed.H. zur Hausen // Human pathogenic papillomavirus, Topics in Microbiology and immunology.- Berlin, 1994.- Vol. 186.-H. 1-13.

145. Drapkin A.L., Livingston E.J., Dodge R. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women in southeastern US population // South. Med. J. 1997. -Vol. 90, № 9.- P. 893-896.

146. Elson D. A., Riley R.R., Lacey A. et al. Sensitivity of the cervical transformation zone to estrogen-induced squamous carcinogenesis // Cancer Res.-2000.- Vol. 60.-P. 1267-1275.

147. Fand S.B. The histochemistry of human cervical epithelium // Blandau R.I., Moghissi K. (ed) The biology of the cervix.- Chicago, Universiti of Chikago Press, 1973.-P. 103-154.

148. Feldman D., Romney S.L., Edgcomb J. et al. Ultrustructure of normal, metaplastic and abnormal human uterine cervix: Use of montages to study the topographic relationship of epithelial cells // Am. J. Obstet Gynaecol. 1984. -Vol.150.-P. 537.

149. Ferenczy A. Viral testing for human papillomavirus infections: resent progress and clinical potential // Int J. Gynecol Cancer 1995. -№ 5.- P. 321328.

150. Flores E. R., Allen-Hoffmann B.L., Lee D., Lambert P.F. The human papillomavirus type 16 E7 oncogene is required for the productive stage of the viral life cycl // J. Virol.- 2000.- Vol. 74.- P. 6622-6631.

151. Frankowski A., Wictorowicz K., Kedria W. et al. Lymphocyte subpopula-tions in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer // Eur. J. Gynecol Oncol. 1997. -Vol. 18, № 5.- P. 394-396.

152. Franquemont D. W., Ward В. E., Anderson W. A. et al. Prediction of "high-rise" cervical papillomavirus infection by biopsy morphology // Am. J. Clin. Pathol. -1989. Vol. 92. - P. 577-582.

153. Frazer I.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus // Austral. J. Dermatol. 1998. - Vol. 39, Suppl. 1.- P. 5-7.

154. Frega A., Stentella P., Sperga G. et al. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? // Eur. J. Gynecol Oncol. -1997.-Vol. 18, № 1.-P. 76-77.

155. Giannoudis A, Herrington CS. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix // J. Pathol.- 2001.- Vol.193, №3.- P. 295-302.

156. Giannoudis A., Herrington C.S. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix // J. Pathol. 2001. - Vol. 193, P. 295-301.

157. Gross G.E., Barrasso R. Humman Papilloma Virus infection. A.Clinical Atlas.- Berlin : Ullstein Mosby, 1997.- 432 p.

158. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.- 2000.- Vol. 100, №1.-P. 57-70.

159. Heenen M., Galand P. The growth fraction of normal human epidermis // Dermatology.- 1997.-Vol. 194.-P. 313-317.

160. Hirai Y., Nishide K., Yamauchi K., Fujimoto I. Cytomorphologic, cytometric and hystomorphologic observations after laser therapy for cervical lesions // J. Reprod. Med. 1994. - Vol. 37, № 3.- P. 267-272.

161. Holowaty P., Miller A.B., Rohan Т., To T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix // J. Natl. Cancer Inst.- 1999.- Vol.91, №3.- P. 252-258.

162. Iglesias M., Yen K., Gaiotti D. et al. Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical keratincytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha // Oncogene 1998.- Vol.17, №10.- P. 1195-1205.

163. Ikenberg H., Sauerbrei W., Schottmuller U. et al. Human papillomavirus DNA in cervical carcinoma—correlation with clinical data and influence on prognosis // Int.J.Cancer.- 1994.-Vol.59.-H.322-326.

164. Isacson С., Kessis T.D., Hedrick L., Cho K.R. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type // Cancer Res.- 1996.- Vol. 56, №4.- P. 669674.

165. Israels L., Israels E. Apoptosis // The oncologist. 1999. - Vol.4, № 4.- P. 332-339.

166. Jompel C., Steven G., Silverberg S. Phatology in Genecology and Obstetrics.-Philadelfia, 1985.-471p.

167. Kadish A., Burk R., Kress Y. et al. Human papillomavirus of different types in precancerous lesions of uterine cervix: histologic, immunocytochemical and ultrastructural studies // Hum. Pathol. 1986. - Vol. 17.- P. 384-392.

168. Keating, J. Т., Cviko A., Riethdorf S. et al. Ki-67, cyclin E, and р16ШК4 are complementary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia // Am. J. Surg. Pathol.- 2001.- Vol. 25.- P. 884-891.

169. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phe-nomen with wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. -1972. Vol.26, №2.- P. 239-257.

170. Kim C.Y., Tsia M.H., Osmanian C. et al. Selection of human cervical epithelial cells that possess reduced apoptosis potential to low-oxyden conditions // Cancer Res.- 1997.- Vol. 57, №19.- P. 4200-4204.

171. Kim C. J., Um S.J., Kim T.Y. et al. Regulation of cell growth and HPV genes by exogenous estrogen in cervical cancer cells // Int. J. Gynecol. Cancer.-2002.- Vol. 10.- P.157-164.

172. Kinzler K.W., Vogelstein B. Life (and death) in malignant tumor // Nature. -1996.-Vol. 379.-P. 19-20.

173. Kjellberg L. et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk -factors for cervical intraepithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection // Br. J. Cancer. 2000. -№ 82.- P. 1332-1338.

174. Kjellberg L., Hallmans G., Ahren A.M. et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intra-epithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection // Brit. J. Cancer. 2000.-Vol. 82, №7. - P. 215-219.

175. Kokawa K., Shikone Т., Otani Т., Nakano R. Apoptosis and the expression of В ax and Bcl-2 in squamous cellcarcinoma and adenocarcinoma of the uterine cervix // Cancer.- 1999.- Vol. 85, №8.- P. 1799-1809.

176. Koss L.G., Durfee G.R. Unusual patterns of squamous epithelium of uterine cervix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atipia // Ann. NY Acad. Sci.-1956.-Vol. 63.-P. 1245-1261.

177. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102, № 5A. - P. 3-8.

178. Krantz K.E. The anatomy of the human cervix, gross and microscopic // Blandau R.I., Moghissi K. (eds.). The biology of the cervix. Chicago: University of Chicago Press, 1973. - P. 57-69.

179. Kroemer G., Petit P.X., Ramrumain N. et al. Tne biochemistry of apoptosis // PASEB S.-1995 .-Vol.9.-H. 1277-1287.

180. Lacey J.V., Brinton L.A., Barnes W.A. et al. Use of Hormone Replacement Therapy and Adenocarcinomas and Squamous Cell Carcinomas of the Uterine Cervix // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 77, № 1,- p. 149-154.

181. Lewis P.L., Lashgari M. Acomparison of cold knife, C02 laser and electrosurgical loop conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia // J. Gynecol. Surg. 1994. - Vol. 10.- P. 299.

182. Loeb L.A. Many muteations in cancer // Cancer Surveys.- 1996.- Vol. 28.- P. 329-342.

183. Lorinz A.T., Reid R., Jenson A.B. et al. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 79, №3.- P. 428-437.

184. Lowy, D. R., Howley P.M. Papillomaviruses // Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E. et al (ed.) Fields virology.- 4th ed.- Lippincott Williams & Wil-kins, Philadelphia, Pa, 2001.- P. 2231-2264.

185. Lowy D.R, Gillison M.L. A new link between Fanconi anemia and human papillomavirus-associated malignancies // J. Natl. Cancer Inst.- 2003.- Vol.95, №22.-P. 1648-1650.

186. Luesly D, Shafi M, Jordan J. Handbook of Colposcopy. London ; New York : Chapman & Hall Medical, 1996. - 164 p.

187. Lungu O, Sun X. W, Felix J. et al. Relationship of human papillomavirus type to grade of cervical intraepithelial neoplasia // JAMA. 1992. - Vol. 267. -P. 2493-2496.

188. Maiman M. et al. Cervical cancer as HIV symptom // Obstet Gynecol. - 1997. - Vol. 87.- P. 74-76.

189. Marchetti P, Zamzami N, Susu S.A. et al. Apoptosis cells lacking mitochondrial ONA // Apoptosis.-1996.-Vol.1.-P. 119-125.

190. Meisels A, Roy M., Fortier M. Condilomatous lesions of the cervix. Cytologic, colposcopic and histopathologic study // Acta Cytol. 1981. - Vol. 25, № 1.- P. 7-16.

191. Melnik A. Nutrition in adolescence // J. Am. Osteopath. Assoc.- 1952.- Vol. 5, № 1.- P. 514-515.

192. Moore Т.О., Moore A.Y, Carrasco D. et al. Human papillomavirus, smoking, and cancer // J. Gutan. Med. Surg. 2001. - Vol. 5, №4. - P. 323-328.

193. Mota F.F, Rayment N.B, Kanan J.H. et al. Differential regulation of HLA-DQ expression by keratinocytes and Langerhans cells in normal and premalignant cervical epithelium // Tissue Antigens.- 1998: 52(3). P.286-293.

194. Munger, К., Howley P.M. Human papillomavirus immortalization and transformation functions // Virus Res.- 2002.- Vol. 89.- P. 213-228.

195. Munoz N., Franceschi S., Bosetti C. et al. Role of parity and human papillomavirus in cervicalcancer: the IARC multicentric case-control study // Lancet. -2002.-№359.-P. 1093-1101.

196. Munoz N., Bosch F.X., Sanjose S. et al. Epidemiological classification of human papillomavirus type assaiated with cervical. Cancer // New End. J. Med.-2003 .-Vol.348.- P.518-527.

197. Myers R.B., Oelschlager D.K., Weiss H.L. et al. Fatty acid synthase: an early molecular marker of progression of prostatic adenocarcinoma to androgen independence // J. Urol.- 2001.- Vol.165, №3.- P. 1027-1032.

198. Nakagawa M., Stites D.P., Patel S. et al. Persistence of human papillomavirus type 16 infection is associated with lack of cytotoxic T lymphocyte response to the E6 antigens // J. Infect. Dis.- 2000.- Vol. 182.- P. 595-598.

199. Nam J.-H., Kim J.-H., Huh J. et al. Corulation of lesion greid in cervical neoplasia with cell proliferation and apoptosis // Int. J. Gynecology cancer.-1998.- P. 279-286.

200. Nurse P. Checkpoints pathways come of age // Cell. 1997. - Vol. 91.- P. 865867.

201. Oltvai Z., Millman C. L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerises in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death // Cell.-1993.- Vol.74.- P.609-619.

202. Ostor A.G. Early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Int. J. Gynecol. Pathol.- 2000.- Vol.19, №1.- p. 29-38.

203. Owen-Shaub L. В., Angelo L. S., Radinski R. et al. Fas/APO-1 in tumor cell: a potential regulator of apoptosis? // Cancer. Lett.- 1995.- Vol.94.- №1.- p.1-8.

204. Padovan P., Salmaso R., Marchetti M., Padovan R. Prognostic value of bcl2,p53, and Ki67 in invasive squamous carcinoma of the uterine // Eur. J. Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 21, № 3.- P. 267-272.

205. Papp L., Chen J J. The papillomavirus E6 proteins // Biochim Biophys Acta.-1998.-Vol. 1378, №1.-P. 1-19.

206. Paraskevaidis E., Kitchener H.C., Malamou-Mitsi V. et al. Thermal tissue damage following laser and large loop conization of the cervix. // Obstet. Gynecol. -1994.-Vol. 84.- P. 725.

207. Paraskevaidis E., Lolis E.D., Koliopoulos G. et al. Cervical intraepithelial neoplasia outcome after large loop excision with clear margins // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 95, № 6,- P. 828-831.

208. Park Т. K., Kim S. N. The assessment of PCNA in cervical carcinoma patientsiLinfected with HPV types 16 and 18 // In abstract book: 9 World Congress Cervical Pathology and Colposcopy. — Sydney, Australia, 1996. — P. 126.

209. Paus R., Meurad A., Czarhetzki B. Neurobiologie der Haut Apoptose // Hau-tarzt.- 1995.- Bd 46, №3.- S.285-303.

210. Peh, W. L., Middleton K., Christensen N. et al. Life cycle heterogeneity in animal models of human papillomavirus-associated disease // J. Virol.- 2002.-Vol. 76.-P. 10401-10416.

211. Peldman P., Romhey S.L., EdgcomG.J. et al. Ultrastructure of normal, metaplastic and abnormal human uterin cervix: Use of mantages to stnoly the topographic relatiouship of epithelios cells // Am. J. Obstet Gynaecol.-1984.-Vol.150.-P.573.

212. Philpott K.L., Mc Carthy M.J., Becker D. et al. Morphological and biochemical changes in neurons: apoptosis versus mitosis // Eur. J. Neurosci.- 1996- Vol. 8, №9.- P.1906-1915.

213. Ponten J., Guo Z. Precancer of the human cervix // Cancer Surveys. 1998. -Vol.32.- P. 201-229.

214. Reagan J.W., Fu Y.S. The uterine cervix // Silverberg S.G. (ed.) Principles and practice of surgical pathology. New-York.: Wiley, 1983.- Vol.2. - P. 16331689.

215. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family //Nature. 1997. -Vol. 387.-P. 773.

216. Richart R.M. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia // Clin. Ob-stet. Gynaecol. 1968. - Vol. 10. - P. 748-784.

217. Richart R.M., Patten S.F., Lee J.S. Prospects for automated cytology // Obstet. Gynecol. Clin. North Am.- 1996.- Vol. 23, №4.- P. 853-859.

218. Richard W., Tsang C. Shun Wong, Fyles A.W. et al. Tumor proliferetion and apoptosis in human uterine cervix carcinoma II: Correlation with clinical aut come // Radiotherapy and oncology.- 1999.- Vol. 50.- P. 93-101

219. Sanchez-Perez A.M., Soriano S., Clarke A.R., Gaston K. Disruption of the human papillomavirus type 16E2 gene protects cervical carcinomacells from E2F-apoptosi // J. Gen. Virol.- 1997.- Vol.78, Pt. 11.- P. 3009-3018.

220. Sarraf C.E., Bowen I.O. Kinetic studies on a murine sarcoma and on analysis of apoptosis //Br. J. Cancer.-1986.-Vol.54.-P.989-998.

221. Sasagawa Т., Basha W., Yamazaki H. et al. High-risk and multiple human papillomavirus infections associated with cervical abnormalities in Japanese women // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2001.-Vol.10, № 1.-P.45-52.

222. Savoca S., Nardo L.G., Rosano T.F. et al. C02 laser vaporization as primary therapy for human papillomavirus lesions: A prospective observation study // Am. Obstet. Gynec. Scand. 2001. - Vol. 80, № 12.- P. 1121-1124.

223. Scheets E. E., Yeh J. The Role of apoptosis in gynaecological malignancies // Ann. Med.- 1996. Vol.29.- P. 121-126.

224. Schiffman M.N., Brinton L.A. The epidemology of cervical carcinogenesis // Cancer.-1995.-Vol. 76.- P. 1888-1901.

225. Schulmann K., Brasch F.E., Kunstmann E. et al. The German HNPCC Consortium. HNPCC-associated small bowel cancer: clinical and molecular characteristics // Gastroenterology.- 2005.- Vol.128, №3.- P.590-599.

226. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., Perry M.E. The E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16 stabilized p53 through a mechanism independent ofpl9 (ARF) // J.Virol.- 1999.- Vol. 73, № 9.- P. 7590-8.

227. Serrano M., Lin A.W., Mc. Currach H.E. et al. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and pl6INK4a // Cell.- 1997.- Vol.88, №5.- P.593-602.

228. Sheets E.E., Crum СР., Yeh J. Association between cervical neoplasia and apoptosis as detected by in citu nuclear labeling // Gynecol. Oncol. 1996. -Vol. 63, № 1.- P. 94-100.

229. Sheets E.E., Yeh J. The role of apoptosis in gynaecological malignancies // Ann. Med.- 1997.- Vol. 29, №2.- P. 121-126.

230. Shoell W.M.J., Janicek M.F., Mirhashemi R. Epidemiology and biology of cervical cancer // Seminars in Surgical Oncology. 1999. - Vol. 16.- P. 203-211.

231. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y. et al. Correlation of apoptosis with tumor cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma // J. Clin. Pathol. 1996. -Vol. 49, № 2.- P. 134-138.

232. Singer A., Monaghan J.M. Lower Genital Tract Precancer. Cambridge Mass: Black-well Science, 1994. - 323 p:

233. Smith E.M., Jonson S.R., Figuerres E.J. et al. The Frequency of Human Papillomavirus .Detection in Postmenopausal Women Replacement Therapy // Gy-nec. Oncol. 1997. - Vol. 65, № 3.- P. 441-446.

234. Stoler M. H. The biology of papillomaviruses // Pathol. Case Rev. 1997. -Vol. 2.-P. 1-13.

235. Stoler M. H. Human papillomaviruses and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis // Int. J. Gynaec. Path. 2000. - Vol. 19. - P. 16-28.

236. Stoll P., Dallenbach G. Cytology in Gynecological practice: an atlas of phase -contrast microscopy. Berlin: Heidelberg, 1997. - P. 432-435.

237. Syrjanen K.J., Syrjanen S.M. Human papillomavirus typing as an adjunct to cervical cancer screening // Cytopathology.-1999.-Vol. 10, №1.- P. 8 -15.

238. Takehara К. Local immune responses in uterine cervical carcinogenesis // Nippon SanVia Fugiuca Gakkai Zassihi.- 1996.- Vol. 48, №11.- 1063-1070.

239. Tamim H., Finan R.R., Sharida H.E. et al. Cervicovaginal coinfections with human papillomavirus and Chlamydia trachomatis // Diagn. Microbiol. Infect. Dis.- 2002.-Vol.43, №4.-P.277-281.

240. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV // Oncogene.- 1999.- Vol. 18, №53.- P. 76907700.

241. Toledo-Cuevas E.M., Garcia-Carranca A. La proteina P53 у los oncogenes de papillomavirus humanos en la carcinogenesis del cuello uterino // Revista de investigation Clinica. 1996. - Vol. 48, № .- P. 59-68.

242. Vince A., Ivanisevic M., Harni V. et al. Molecular detection of human papillomavirus in women with minor-grade cervical cytology abnormalities // J. Clin. Virol.- 2001.-Vol.20, N 1-2.-P. 323-326.

243. Visser J.T., Hoogeboom B.N., Reesink-Peters N. et al. HLA class I alleles and cervical neoplasia // J. Infect. Dis.- 2003,- Vol. 187.- P. 1675-1676.

244. Volkow P., Rubi S., Lizano M. et al. High prevalence of oncogenic human papillomavirus in the genital tract of women with human immunodeficiency virus // Genec. 0ncol.-2001.-Vol.82, №1.-P. 27-31.

245. Vou Knebel Doeberitz M. Die Rolle der Papillomviren in der Atiologie des Zervixkarzinoms // Geburtshilfe Fraunheilkd.- 1990.- Vol. 50, № 7.- P. 511 -517.

246. Walboomers J.M.M., Jacobs M.V., Manos M. M. et al. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol.-1999.-Vol.189, №1.- P. 12-19.

247. Wang, S.S., Hildesheim, A, Gao, X. et al. Comprehensive analysis of human leukocyte antigen class I alleles and cervical neoplasia in 3 epidemiologic studies // J. Infect. Dis.- 2002.- Vol. 186.- P. 598-605.

248. Wespi H.J. 50 years colposcopy. A retrospective and a look ahead // Ann. Obstet. Gynec. 1988. -Vol. 14.- P. 319.

249. Wheeler С. E, Yamada T, Hildesheim A, Jenison S. A. Human papillomavirus type 16 sequence variants: Identification by E6 and LI lineage-specific hy-bridiza-tion // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - P. 11-19.

250. Willet G. D, Kurman R. J, Reid R. et al. Correlation of the histological appearance of intraepithelial neoplasia of the cervix with human papillomavirus types // Int. J. Gynaecol. Pathol. 1989. - Vol. 8. - P. 18-25.

251. Wright C, Lickrish G.M, Shier R.M. Basic and Andvanced Cotposcopy. -Berlin, 1995.

252. Yamada T, Manos M, Peto J. et al. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: A worldwide perspective // Virol. — 1997. — Vol. 71.-P. 2463-2472.

253. Zaghloul M.S., El Naggar M, El Deeb A. et al. Prognostic implication of apoptosis and angiogenesis in cervical uteri cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2000.- Vol.48, №5.- P. 1409-1415.

254. Zahm D.M, Nindl I, Greinke C. et al. Colposcopic appearance of cervical intraepithelial neoplasia is age dependent // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1998.-Vol.179, №5.- P. 1298-1304.

255. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papilo-mavirus infection in cancer of the cervix // Cancer. 1994. - Vol. 343.- P. 955957.

256. Zur Hausen H. (Ed.) Human pathogenic papillomavirus, topics in microbiology and immunology.- Berlin, 1994.- Vol.186.- P.131-157.

257. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application // Nat. Rev. Cancer.- 2002.- Vol. 2, №5.- P. 342-350.