Патогенетическая терапия больных дипоидным некробиозом с учетом показателей гемостаза и микроциркуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Хачукова, Лариса Магометовна

• Хачукова, Лариса Магометовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хачукова, Лариса Магометовна

Введение.

Глава I Обзор литературы

1.1. Современные аспекты этиологии и патогенеза липоидного некробиоза.

1.2. Клинические проявления липоидного некробиоза.

1.3. Лечение больных липоидным некробиозом.

Глава II Материалы и методы исследования

2.1. Объем и методы исследования.

2.2. Оценка терапевтической эффективности.

2.3. Методы исследования реологических и коагулологических показателей крови.

2.4. Определение показателей липидного обмена.

2.5. Метод лазерной допплеровской флоуметрии.

Глава III Собственные исследования

3.1. Особенности клинического течения липоидного некробиоза.

3.2. Показатели гемостаза и реологии крови у больных липоидным некробиозом до лечения.

3.3. Показатели микроциркуляции у больных липоидным некробиозом до лечения.

Глава IV Результаты лечения больных липоидным некробиозом.

4.1.Клиническая эффективность лечения больных липоидным некробиозом.

4.2. Показатели гемостаза, реологии крови и микроциркуляции в процессе лечения.

4.3.Биохимические показатели липидного обмена у больных липоидным некробиозом до и после лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая терапия больных дипоидным некробиозом с учетом показателей гемостаза и микроциркуляции»

Ведущими механизмами развития липоидного некробиоза являются нарушения углеводного и липидного обменов (Петрова Г.А., 1990; Binazzi М., Simonetti V., 1988), важное значение имеет изменение перекисного окисления липидов (Авраменко В.А., 1991). Согласно данным некоторых авторов, очаги липоидного некробиоза могут быть следствием иммунных реакций (Dahl M.V., 1988; Evans M.V.,1988; Laukkanen A. et al., 1986), возможны нарушения гормонального профиля недиабетического генеза (Абрамова Е.А., 1985).

Поликомпонентный патогенетический механизм определяет в ряде случаев торпидное течение заболевания и трудности в терапии. Частое сочетание липоидного некробиоза с сахарным диабетом, заболеваемость которым составляет 1,5 - 3% в общей популяции, определяет актуальность дальнейшего изучения патогенеза и совершенствования средств и методов лечения больных данным дерматозом.

Многие авторы указывают на важную роль микроангиопатии в патогенезе заболевания, ведущей к повреждению сосудистой стенки и возникновению кожных проявлений ( Kelly W. F. et al., 1993; Петрова Г.А., 1990). Данные исследования немногочисленны и посвящены, в основном, структурно-морфологическим и функциональным состояниям микрососудов кожи ( Петрова Г.А., 1990; Slater T.F., 1987; Спесивцева В.Г., 1983; Keen Н. Et al., 1981; Stout R.W., 1981). Однако состояние микрососудов кожи олределяется в значительной степени системой гемостаза и гемореологическими факторами. Тем не менее, вопрос об изменениях внутрисосудистого звена микроциркуляции у больных липоидным некробиозом остается недостаточно изученным. Комплексные исследования системы гемостаза у больных данным дерматозом не проводились, лишь единичные сообщения содержат фрагментарные наблюдения об отдельных показателях гемореологического профиля (Rhodes А., 1986).

Неинвазивным методом оценки состояния микроциркуляторной системы является лазерная допплеровская флоуметрия, дающая интегральную информацию по количеству эритроцитов, равному 3,4x104 в зондируемом объеме ткани. Отдельными авторами обращается внимание на высокую информативность метода при изучении микроциркуляторных нарушений у больных некоторыми дерматозами (Козлов В.И. и соавт., 2000; Кочетков М.А.,2000). В литературе не сообщается о диагностическом применении ЛДФ у больных липоидным некробиозом.

Мультифакторный механизм развития заболевания определил многообразие путей в выборе средств и методов терапии. Для лечения больных липоидным некробиозом используются сахароснижающие препараты (Шапошников O.K., Хазизов И.Б.,1985), ангиопротекторы (Щербак А.В. и соавт., 1991), кортикостероиды (Bouhanick В. et al, 1998; Petzelbauer P. et al., 1988), ацетилсалициловая кислота (Rhodes E.L., 1986), ретиноиды (Heymann W.R., 1996), средства, улучшающие обменные процессы (Remes К., Ronnemaa Т., 1999) и антиоксиданты (Авраменко В.А., 1991; Абрамова Е.И., 1985).

В настоящее время широкое применение в лечении больных дерматозами находит низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ), оказывающее нормализующее действие на обменные процессы организма и показатели микроциркуляции, на систему фагоцитоза и иммунные факторы защиты (Милявский А.И., 1987). У больных липоидным некробиозом данный вид лечения практически не применялся, как не применялось и целенаправленное комплексное воздействие на гемореологический статус и систему гемостаза для коррекции нарушений именно внутрисосудистого звена микроциркуляции.

Цель работы

Разработка комплексного патогенетически обоснованного метода лечения больных липоидным некробиозом на основе изучения показателей гемостаза, реологии крови и микроциркуляции сосудов кожи.

Задачи исследования

• изучить особенности клинического течения липоидного некробиоза

• изучить показатели гемостаза и реологии крови у больных с различными клиническими формами липоидного некробиоза с учетом наличия/ отсутствия сопутствующего сахарного диабета

• оценить состояние микроциркуляции у больных липоидным некробиозом в очаге поражения и видимо здоровой коже

• разработать комплексный метод лечения больных липоидным некробиозом с учетом выявленных изменений гемореологического статуса, системы гемостаза и микроциркуляции сосудов кожи.

Научная новизна

Установлены коагулологические и реологические нарушения крови у больных липоидным некробиозом. Методом ЛДФ зарегистрированы повышение уровня базального кровотока с усилением амплитуды всех ритмических составляющих амплитудно-частотного спектра, снижение резерва капиллярного кровотока. Выявлены корреляционные зависимости между вязкостными показателями крови и изменениями в микроциркуляторной системе, что доказывает патогенетическую взаимосвязь рассматриваемых процессов. Степень выраженности нарушений системы гемостаза и микроциркуляции зависела от наличия/отсутствия сопутствующего сахарного диабета.

Дано научное обоснование комплексного применения препаратов, нормализующих показатели системы гемостаза и микроциркуляции, в сочетании с лазеротерапией.

Практическая значимость

Внедрен в практику новый метод лечения больных липоидным некробиозом, который включает препараты, направленные на коррекцию реологических и коагулологических нарушений, нормализующие показатели микроциркуляции, в сочетании с курсами НИЛИ.

Предложено использование методики ЛДФ для оценки выраженности изменений микроциркуляции сосудов кожи и анализа эффективности лечения больных липоидным некробиозом.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практику отделения клинической дерматологии и физиотерапии ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, Городской клинической больницы №14 им. Короленко В.Г. г.Москва, а также используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Российского государственного медицинского университета МЗ РФ.

Получен патент на изобретение «Способ лечения липоидного некробиоза» №2171121 от 27 июля 2001 г.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VIII Всероссийском Съезде дерматовенерологов (Москва, 22 июня 2001), на заседании Московского общества дерматовенерологов (15 ноября 2001 г.), на научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ (29 ноября 2001г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 36 рисунков, 19 таблиц, 1 схему. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований и результатов лечения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 56 отечественных и 84 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Хачукова, Лариса Магометовна

выводы

1. На основании клинического обследования больных липоидным некробиозом установлено частое (32,5%) развитие классической формы Урбаха-Оппенгейма у больных с сахарным диабетом. Формы заболевания по типу кольцевидной гранулемы (30%) характерны для больных, не имеющих сопутствующего сахарного диабета.

2. У больных с различными формами липоидного некробиоза диагностирован синдром повышенной вязкости, наиболее выраженный у больных с сопутствующим сахарным диабетом, проявляющийся повышением вязкости сыворотки (1,82±0,2 сПз, норма 1,15±0,07 сПз; р<0,001) и плазмы (1,83±0,18 сПз, норма 1,45±0,07 сПз; р<0,05) с одновременным усилением агрегационных свойств эритроцитов и уменьшением их деформируемости.

3. Обнаружена активация внутрисосудистого микросвертывания в большей степени выраженная у больных, не имеющих сахарного диабета, сопровождающаяся повышением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (4,62±0,39 мг%, норма 3,38±0,02 мг%; р<0.001) и депрессией фибринолитической системы (298,5±10,9 мин, норма 175,0±8,4 мин; р<0,001).

4. Методом лазерной допплеровской флоуметрии в очагах поражения и видимо здоровой коже установлено статистически достоверное повышение в 2,5-3 раза уровня базального кровотока и реологического фактора, резкое усиление амплитуды всех ритмических составляющих флаксмоций (вазомоций, дыхательного ритма, кардиоритма), уменьшение резерва капиллярного кровотока в 3-4 раза.

Ill

5. Разработаны патогенетически обоснованные методы лечения больных липоидным некробиозом. Наиболее значимый положительный эффект отмечен у больных, не имеющих сопутствующего сахарного диабета. Наибольшая клиническая эффективность достигнута при назначении лазеротерапии в сочетании с препаратами, направленными на коррекцию реологических и коагулологических нарушений, нормализующими показатели микроциркуляции (х2=4,047, р<0,05).

112

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Липоидный некробиоз - относительно редкое хроническое заболевание кожи. Этиология и патогенез этого дерматоза недостаточно изучены, поэтому научные исследования в этой области в настоящее время остаются актуальными. Важное значение в развитии липоидного некробиоза имеют нарушения липидного, углеводного и гормонального обменов, изменения микроциркуляторной системы. Такой поликомпонентный патогенетический механизм определяет в ряде случаев торпидное течение заболевания и трудности в терапии. Важной задачей является совершенствование средств и методов лечения больных липоидным некробиозом.

Большинство авторов указывает на роль микроангиопатии в патогенезе заболевания, ведущей к повреждению сосудистой стенки и возникновению кожных проявлений. А состояние микрососудов кожи определяется системой гемостаза и гемореологическими факторами. Тем не менее, вопрос об изменениях внутрисосудистого звена микроциркуляции у больных липоидным некробиозом остается недостаточно изученным. Комплексные исследования реологических и коагулологических показателей у данной категории больных не проводились.

Все вышеперечисленное определило детальное исследование системы гемостаза и реологии крови с анализом выраженности микроциркуляторных нарушений.

Целью работы явилась разработка нового патогенетически обоснованного метода лечения больных липоидным некробиозом с учетом выявленных изменений.

Проведено клиническое наблюдение и обследование 40 больных липоидным некробиозом в возрасте от 14 до 70 лет. Среди наблюдавшихся пациентов преобладали женщины (82,5% от общего) в возрастных группах 30 - 39 лет и 50-59 лет. Было зарегистрировано частое сочетание дерматоза с сахарным диабетом ( СД ) легкой и средней степеней тяжести (37,5%), причем в подавляющем большинстве случаев был диагностирован инсулинзависимый СД. У больных с СД наблюдалась более высокая заболеваемость в более молодом возрасте - от 20 до 29 лет (50% от общего числа больных с СД), как среди мужчин, так и среди женщин (Рис. 28). Рис.28

Распределение больных липоидным некробиозом по возрасту 12 л

5 ю

I • s б s 4 у

Наиболее многочисленную группу составили пациенты с классической формой Урбаха-Оппенгейма (47,5%), довольно часто встречалась форма по типу кольцевидной гранулемы (30%), были также диагностированы пятнисто-папулезно-бляшечная (15%), склеродермоподобная (5%) формы, по типу возвышающейся стойкой эритемы (2,5%). Мы наблюдали классическую форму липоидного некробиоза с большим постоянством у больных с сопутствующим СД. Клинический вариант заболевания по типу кольцевидной гранулемы был характерен для больных, не имеющих нарушений углеводного обмена, однако у данной группы пациентов отмечалась высокая частота встречаемости патологии щитовидной железы.

Для исследования реологических свойств крови определяли вязкость цельной крови, вязкость плазмы, сыворотки, индексы агрегации и

Возраст деформируемости эритроцитов с помощью анализатора вязкости АКР-2. У больных липоидным некробиозом был диагностирован синдром повышенной вязкости, характеризующийся повышением вязкости сыворотки и плазмы с одновременным усилением агрегационных свойств эритроцитов и уменьшением их деформируемости. Изменения показателей вязкости сыворотки и плазмы оказались более выраженными у больных, страдающих СД (1,82±0,2 сПз при р<0,001 и 1,83±0,18 сПз при р<0,05 соответственно), чем у больных без СД (1,75±0,13 сПз при р<0,001 и 1,62±0,06 сПз при р<0,05 соответственно).

Для оценки коагуляционного звена гемостаза определяли протромбиновый индекс и степень тромботеста. Нарушения антикоагулянтной системы оценивали по продуктам паракоагуляции РФМК. О состоянии фибринолитической системы в целом судили по фибринолитической активности плазмы. У больных как с СД, так и не имеющих его наблюдалась активация внутрисосудистого свертывания, на что указывало увеличение уровня продуктов паракоагуляции (4,08±0,19 мг% при р<0,001 и 4,62±0,39 мг% при р<0,01 соответственно); отмечалась склонность к гиперкоагуляции (6,83±0,П степень и 6,75±0,12 степень, р<0,001 соответственно). Было характерно торможение фибринолитической активности плазмы (278,75±9,2 мин у больных с СД, 298,5±10,9 мин у больных без СД, р<0,001).

Исследование микроциркуляции было проведено методом лазерной допплеровской флоуметрии на лазерном анализаторе капиллярного кровотока J1AKK-1. У больных липоидным некробиозом, имеющих сопутствующий СД, в очаге поражения и видимо здоровой коже обнаружены статистически достоверные изменения показателей микроциркуляции. Выявлено повышение уровня базального кровотока (8,35±0,99 перф. ед. при р<0,001; 4,07±0,41 перф. ед при р<0,05 соответственно), повышение амплитуды колебаний как в низкочастотном диапазоне (1,56±0,17 % при р<0,001; 1,34±0,18 % при р<0,01 соответственно), так и усиление амплитуды высокочастотного ритма (0,61 ±0,05% при р<0,001; 0,55±0,07 % при р<0,01 соответственно). Показатели реологического фактора, определяемого как внутрисосудистое сопротивление, также имели существенные отличия (11,25±1,66 % и 11,87±1,73 % при р<0,01).

Аналогичные изменения микроциркуляции были зарегистрированы в очаге поражения больных, не имеющих СД. При частотном анализе отмечено статистически отличное от контрольной группы повышение амплитуды всех диапазонов: низкочастотного LF-ритм (1,66±0,19 % и 0,6±0,04% при р<0.001); высокочастотного HF-ритма (0,7±0,06 % и 0,24±0,01 % при р<0,001); кардиоритма CF (0,73±0,12 % и 0,15±0,01 при р<0,01).

Таким образом, повышение уровня базального кровотока можно объяснить явлениями застоя крови в венулярном звене микроциркуляторного русла. Низкочастотный LF-ритм связан с работой вазомоторов (гладкомышечных клеток в прекапиллярном звене микрососудов) и составляет механизм активной модуляции кровотока в системе микроциркуляции. Пассивный механизм модуляции кровотока сопряжен с респираторно-пульсовыми флуктуациями и характеризуется высокочастотным HF- и сердечным CF-ритмами. В данном случае патофизиологические изменения в системе микроциркуляции характеризуются преобладанием застойных явлений в венулярном звене, к которым присоединяются реологические расстройства, связанные с внутрисосудистой агрегацией эритроцитов и локальным стазом в микрососудах. Поэтому компенсаторно возрастает роль пассивной модуляции, которая направлена прежде всего на разгрузку венулярного звена микроциркуляторной системы. В этой связи следует рассматривать резкое возрастание вклада высокочастотных и кардиочастотных ритмических составляющих общего уровня флаксмоций. Резкое усиление низкочастотного ритма может объясняться участием сосудистого компонента в патогенезе заболевания и наличием воспалительных изменений.

В зависимости от метода лечения больные были разделены на 2 группы. Первая группа пациентов получала комплексную терапию: медикаментозные препараты в сочетании с лазеротерапией. 2 поддерживающих курса лазеротерапии назначались с интервалом 4-6 недель.

Второй группе больных назначался 1 курс лазеротерапии. Больные принимали следующие препараты: тиклид - обладает антиагрегантным действием, вызывает увеличение дезагрегации. Препарат назначали по 250 мг 2 раза в день, ежедневно, 20 дней; пиявит - антикоагулянт прямого действия, блокирует одновременно плазменное и тромбоцитарное звенья гемостаза, проявляет фибринолитическую активность, предотвращает рост внутрисосудистых тромбов, снижает вязкость крови. Назначался по 0,3 г 3 раза в день, ежедневно, 10 дней; рибоксин - играет важную роль в обменных процессах, в частности, в углеводном, оказывает антигипоксическое действие, повышает синтез белков антисвертывающего действия. Препарат назначали по 0,2 г 3 раза в день, ежедневно, 1 месяц; полиен - препарат эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот, способствующий накоплению в сосудистой стенке активаторов плазминогена. Назначался 0,6 г 3 раза в день, ежедневно, 1 месяц.

Одновременно больным проводился курс лазеротерапии. Каждый сеанс применяемой нами методики включал чрескожное облучение крови гелий-неоновым лазером (ЧЛОК) и локальное облучение очагов поражения лазером инфракрасного спектра. 4J10K проводилось на аппарате «УЛФ-01», проецировалось на область кубитальной вены, длина волны 0,633 мкм, мощность на конце световода 20 - 24 мВт. Длительность воздействия 20-25 мин, процедуры проводились ежедневно, курс лечения 12-15 сеансов.

Облучение очагов поражения проводили на аппарате «Мустанг-Био» по контактной стабильной методике с помощью излучающей матрицы, состоящей из 10 лазерных диодов (А, - 0,89 мкм), импульсная мощность каждого диода 8 Вт, частота следования импульсов 80 - 150 Гц, экспозиция 2 мин на одно поле, до 6 полей воздействия за 1 сеанс. Процедуры проводили ежедневно, курс лечения 12-15 процедур.

Больным второй группы наблюдения назначался аналогичный курс лазеротерапии без применения медикаментозных средств.

Результаты лечения оценивались через 4-6 недель после проведенных курсов терапии.

Эффективность лечения была выше у больных первой группы наблюдения, получающих комплексное лечение в сочетании с лазеротерапией.

Клиническое выздоровление было отмечено у 5 больных с пятнисто-папулезно-бляшечной формой заболевания и клиническим вариантом по типу кольцевидной гранулемы. Значительное улучшение наблюдалось в основном у пациентов с атипичными формами липоидного некробиоза, не имеющих сопутствующего СД (у 15 из 25 больных). Всего лишь у 6 пациентов с сопутствующим СД было диагностировано значительное улучшение. У больных с классической формой заболевания Урбаха-Оппенгейма отмечалось улучшение. У 3 пациентов, имеющих распространенную форму заболевания по типу кольцевидной гранулемы с локализацией очагов поражения по всему кожному покрову, не было отмечено положительного клинического эффекта. Несмотря на проводимые курсы терапии, процесс продолжал прогрессировать.

Для достоверной оценки клинической эффективности лечения были объединены группы: клиническое выздоровление и клиническое улучшение. Найденный критерий х2 подтвердил связь между выбранным методом терапии (комплексное лечение или лазеротерапия) и клинической эффективностью (%2 = 4,047; р<0,05).

Наблюдение отдаленных результатов проводилось в течение 2,5 лет. У 5 больных клиническая ремиссия сохранялась до 2 лет. Рецидивы липоидного некробиоза диагностировались у 8 пациентов с клинической формой по типу кольцевидной гранулемы через 10 - 12 мес после проведенного лечения, характеризующиеся появлением новых папулезный элементов кольцевидных очертаний диаметром до 5 см. Однако наблюдалось увеличение периодов ремиссии и уменьшение степени тяжести последующих рецидивов. У больных с классической формой Урбаха-Оппенгейма было отмечено уменьшение активности течения заболевания, стабилизировалось течение сахарного диабета при неизменной, а в ряде случаев сниженной дозе препаратов заместительной терапии.

Анализ реологических показателей крови у больных с сопутствующим СД выявил нормализацию агрегационных свойств эритроцитов и увеличение их деформируемости (до лечения 1,74±0,14 и 1,05±0,04 соответственно; после лечения 1,19±0,03 и 1,19±0,02 соответственно; при р< 0,05). Рис.29,30.

У больных без СД наблюдалось выраженное снижение показателей вязкости сыворотки и плазмы (до лечения 1,75±0,13 сПз и 1,62±0,06 сПз соответственно; после лечения 1,39±0,03 сПз и 1,38±0,04 сПЗ соответственно; при р<0,05). Рис.31,32. Деформируемость эритроцитов достигала показателей контрольной группы (до лечения 1,04±0,01, после лечения 1,16±0,02; р<0,01).

При использовании комплексного лечения корректировались показателей гемостаза. У больных липоидным некробиозом, не имеющих СД, коагулологические нарушения до лечения были более значительными, чем у больных с СД. Однако после проведенной терапии нормализация показателей гемостаза была более выраженной у больных без СД. У больных с СД получены следующие результаты до и после лечения: фибринолитическая активность плазмы 278,75±9,2 мин и 212,08±9,7 мин при р<0,05; тромботест 6,83±0,11 ст. и 6,08±0,2 ст. при р<0,01; РФМК-тест 4,08+0,19 мг% и 3,51±0,13 мг% при р<0,05, соответственно. У больных без СД до и после лечения фибринолитическая активность плазмы была 298,5±10,9 мин и 209,25±10,2 мин при р<0,001; тромботест 6,75±0,12 ст. и 5,58±0,2 ст. при р<0,001; РФМК-тест 4,25±0,39 мг% и 3,53±0,14 мг% (Рис. 33,34).

Анализ микроциркуляторных параметров показал снижение уровня базального кровотока в 2 - 3 раза. В очаге поражения у больных липоидным некробиозом без СД выявлено подавление флаксмоций: низкочастотного ALF-, дыхательного AHF- и сердечного ACF-ритмов (0,85+0,14 перф.ед., р<0,01; 0,36±0,04 перф.ед., р<0,01; 0,39±0,06, перф.ед., р<0,05 соответственно) в сравнении с аналогичными показателями до лечения (1,66±0,19 перф.ед.; 0,7±0,06 перф.ед.; 0,73±0,12 перф.ед. соответственно). Рис. 35,36.

Рис. 29

Динамика индекса агрегации эритроцитов у больных липоидным некробиозом с сопутствующим сахарным диабетом

Рис.30

Динамика индекса деформируемости эритроцитов у больных липоидным некробиозом с сопутствуюим сахарным диабетом. контроль до лечения комплексное лазеротерапия лечение

Рис. 31

Динамика показателя вязкости сыворотки у больных липоидным некробиозом без сахарного диабета.

Вязкость сыворотки (сПз) контроль до лечения комплексное лечение лазеротерапия

Рис. 32

Динамика показателя вязкости плазмы у больных липоидным некробиозом без сахарного диабета

Вязкость плазмы (сПз)

Рис. 33

Показатель фибринолитической активности плазмы до и после лечения.

В Бо/ъные с сахарньм диабетом Богъньв без сахарного диабета контрогъ до лечения комплексное лазеротерапия лечение

Рис. 34

Уровень активности РФМК до и после лечения.

С 2 I

-«уд T^lffiA ^

5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0 Больные с сахарным диабетом Больные без сахарного диабета

Рис. 35

Динамика уровня базального кровотока у больных липоидным некробиозом.

ШБольные с сахарным диабетом Больные без сахарного диабета контроль до лечения комплексное лечение лазеротерапия

Рис. 36

Динамика реологического фактора у богьных липоидный некробиозом

Н Богънье с сахарным диабетом Богънье без сахарного диабета

У больных липоидным некробиозом с сопутствующим СД наблюдалась тенденция к снижению амплитуд всех спектров, однако эти показатели не имели статистически достоверных отличий от соответствующих параметров до лечения. У данной категории больных в видимо здоровой коже после проведения комплексной терапии зарегистрировано снижение уровня базального кровотока и подавление всего спектра ритмических составляющих флаксмоций до нормальных цифр. Значения указанных показателей до и после лечения были следующими: уровень базального кровотока 4,07±0,41 перф. ед. и 2,16±0,25 перф. ед. при р<0,01; амплитуда вазомоций 1,34±0,18 перф.ед. и 0,71±0,11 перф.ед. при р<0,05; амплитуда дыхательного ритма 0,55±0,07 перф.ед. и 0,31 ±0,04 перф.ед. соответственно.

Эффективность лазеротерапии без назначения медикаментозных средств была значительно ниже. Показатели вязкости сыворотки и агрегация эритроцитов оставались на прежнем уровне. Была отмечена нормализация деформируемости эритроцитов у больных с СД (1,05±0,04 до лечения, 1,16±0,03 после лечения при р<0,05), и у больных без СД (1,04±0,01 до лечения, 1,19±0,02 после лечения при р<0,01).

В системе гемостаза наблюдалась положительная динамика показателей фибринолитической активности плазмы (213,5±9,3 мин у больных с СД, 215,13±10,3 мин у больных без СД) и степени тромботеста (6,04±0,33 ст. у больных с СД, 5,51±0,28 ст у больных без СД).

До нормальных показателей отмечено снижение уровня базального кровотока, амплитуды дыхательного ритма, а у больных без СД - и амплитуды вазомоций. Остальные микроциркуляторные параметры имели лишь незначительную тенденцию к понижению значений.

Таким образом, динамика гемореологических, гемостатических показателей и параметров микроциркуляции оказалась выраженной при назначении комплексной терапии. Наиболее показательны результаты лечения у больных липоидным некробиозом без СД, как при назначении комплексного лечения, так и на фоне лазеротерапии.

До лечения установлены корреляционные связи между агрегацией эритроцитов и их деформируемостью ( г= -0,42; р<0,05 ), между уровнем базального кровотока и показателем активности РФМК (г= 0,33; р<0,05). После лечения выявлена тесная корреляционная связь между уровнем базального кровотока и индексом деформируемости эритроцитов (г= -0,54; р<0,001). Найденные корреляционные связи подтверждают патогенетическую связь рассматриваемых процессов.

Образование микроагрегатов в сосудистом русле, увеличение вязкости крови вследствие усиления агрегационных свойств эритроцитов и снижения их деформируемости, образование продуктов деградации фибриногена приводит к выраженному изменению кровотока в микрососудах кожи. Это приводит к застойным явлениям в венулярном звене микроциркуляторного русла. В результате наблюдается расстройство микроциркуляторной гемодинамики в целом, с активным вовлечением в патогенетический процесс сосудистого компонента.

Проведен также анализ состояния липидного обмена у 26 пациентов в возрасте от 19 до 60 лет. Определялась концентрация холестерола, триглицеридов, холестерола высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и вычислялся коэффициент атерогенности.

Было обнаружено статистически достоверное повышение уровня холестерола (у больных с СД - 6,14+0,5 ммоль/л при р<0,01; у больных без СД - 5,38±0,2 ммоль/л при р<0,001; норма 3,2±0,2 ммоль/л). Показатели триглицеридов также статистически отльчались от значений группы контроля (у больных с СД - 2,26±0,6 ммоль/л при р<0,05; у больных без СД - 1,43±0,2ммоль/л при р<0,01; норма 0,73±0,1 ммоль/л). У больных как с СД, так и не имеющих его был повышен коэффициент атерогенности

3,35±0,1 ммоль/л при р<0,05 и 3,14±0,3 ммоль/л при р<0,01 соответственно; норма 1,7+0,3 ммоль/л).

В группе больных с СД уровень ЛПВП был значительно ниже аналогичного показателя группы контроля (0,71 ±0,2 ммоль/л при р<0,01; норма 1,5±0,13 ммоль/л). Концентрация ЛПНП превышала нормальное значение в 2 раза (5,25±0,54 ммоль/л при р<0,05; норма 2,14±0,46ммоль/л).

Больным проводилась медикаментозная терапия в сочетании с лазеротерапией. Анализ показателей липидного обмена выявил нормализацию уровня триглицеридов (у больных с СД - 1,67±0,4 ммоль/л , у больных без СД - 0,89±0,1 ммоль/л при р<0,05) и коэффициента атерогенности (2,12±0,23 и 1,97+0,12 соответственно при р<0,05). У больных с СД наблюдалось выраженное снижение концентрации ЛПНП (до лечения 5,25±0,54ммоль/л, после лечения 2,55±0,28 ммоль/л при р<0,05), а сниженный уровень ЛПВП повышался на фоне терапии и был сопоставим с показателем контрольной группы (до лечения 0,71 ±0,2 ммоль/л, после лечения 1,23±0,18 ммоль/л, при р<0,05).

До лечения установлены корреляционные связи между уровнем холестерола и триглицеридов (г=0,45, р<0,05). Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем холестерола и индексом деформируемости эритроцитов (г= -0,44; р<0,05).

Таким образом, предложенный метод лечения больных липоидным некробиозом является высоко эффективным, нормализующим вязкости сыворотки и плазмы, стабилизирующим индексы деформируемости и агрегации эритроцитов. На фоне проводимой терапии восстанавливалась фибринолитическая активность плазмы, наблюдалось снижение тромботеста. Однако у больных липоидным некробиозом с сопутствующим СД агрегационные свойства эритроцитов и весь спектр ритмических составляющих флаксмоций хуже корректировались лечением, хотя и имели тенденцию к нормализации. Возможно, сделанное наблюдение объясняется взаимодействием полимерных белковых цепей с мембранами эритроцитов. Особенности этого механизма недостаточно изучены. Существует предположение о неравномерном распределении отрицательных зарядов на мембранах клеток (Захарченко В.Н., 1997). Уменьшение числа отрицательных зарядов на поверхности клеток приводит к уменьшению энергии отталкивания и способствует агрегации, что было обнаружено у больных с инсулинзависимым СД. Увеличение агрегации эритроцитов приводит к образованию монетных столбиков с последующим их объединением в объемную структурную сетку (Сороколетов С.М., Проценко Е.А., 1997). Задачей дальнейших исследований является выяснение зависимости между топографией поверхности клеток и возможностью их агрегации в присутствии высокомолекулярных соединений, а также поиск новых адекватных средств воздействия на данные механизмы.

Причина повышения агрегационной способности эритроцитов у больных липоидным некробиозом может быть связана с накоплением липопротеидных частиц на внешнем и внутреннем листках мембраны эритроцитов, приводящим к увеличению их размеров, изменению физико-химических свойств мембраны эритроцитов, что снижает деформацию клеток и значительно повышает их агрегацию (Шабанов В.А., Левин Г.Я., Терехина Е.В. 1997). По мере нарастания тяжести сосудистых нарушений к изменениям эритроцитарных показателей присоединяется изменение сосудистого звена гемостаза. Эндотелий реагирует изменением вязкостных параметров крови изменением своих функций, в том числе и обеспечивающих реологический контроль.

Повышение жесткости мембраны эритроцитов может быть обусловлено увеличением молярного отношения холестерол/фосфолипиды и накоплением вторичных продуктов перекисного окисления липидов.

Таким образом, детальное изучение патологических механизмов заболевания позволит получить хорошие результаты в лечении больных липоидным некробиозом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хачукова, Лариса Магометовна, 2002 год

1. Абрамова Е.А. Липоидный некробиоз. Современные аспекты клиники, патогенеза и лечения.//Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1985, с. 7- 12.

2. Авраменко В.А. //Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1991, с.24-35

3. Авраменко В.А., Самсонов В.А., Акимов В.Г. О возможном провоцирующем влиянии УФ-облучения на возникновение липоидного некробиоза. //Вестник дерматологии. 1992, №2, с.7-8

4. Азизова О.А., Ройтман Е.В., Дементьева И.И. и соавт. Влияние свободнорадикальных процессов на гемокоагуляцию и фибринолиз.// Гематол. и трансфузиол., 1997, т. 42, №6, с.3-6

5. Акимов В.Г., Самсонов В.А., Авраменко В.А. Патогенетическое значение нарушений процессов перекисного окисления липидов у больных липоидным некробиозом. //Вестник дерматологии. 1991, №3, с.8-10

6. Антоньев А.А., Шапоренко М.В. Поражения кожи при нарушениях функций эндокринной системы. //. «Дифференциальная диагностика кожных болезней» под ред. Беренбейна Б.А., Студницина А.А. М., «Медицина», 1989, с.579.

7. Астафьева И.А., Ли Е.Д., Данилова Л.П. Влияние антилипидемической терапии на гемостаз у больных ИБС.// Кардиология, 1996, №5,с. 13 16.

8. Бабаянц Р.С., Владимиров В.В., Копьева Т.Н. и соавт. Клинико-морфологические аспекты липоидного некробиоза. //Вестн. дгрм. и венер. 1973 - №7. - с.З- 8.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М., 1999., с. 5 37.

10. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца иинсулиннезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение.// Кардиология, 1996, №5, с.35-39.

11. Бочков В.Н., Филиппова М.П., Ткачук В.А. « Гормоноподобные» эффекты липопротеидов: активация систем вторичных посредников, влияние на пролиферацию и функциональную активность клеток.// Ангиология и сосуд, хирургия. 1999, том 5 (приложение), с.40 56.

12. Владимиров В.В.Материалы к патогенезу и терапии липоидного некробиоза.// Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1971. - с.30-33

13. Геных С.Н., Шевчук B.C., Пидуфалый В.Р. Патогенез диабетических ангиопатий.// Врач. дело. 1989 №2. - с. 1 - 3

14. Главинская Т.А., Петрова Г.А., Салмин А.А. О гормональной регуляции углеводного обмена при липоидном некробиозе.// Вестн. дерматол. 1991, №9, с.4 6.

15. Грацианский Н.А Новые антиатеросклеротические медикаментозные вмешательства (по материалам X Международного симпозиума по атеросклерозу, Монреаль, окт . 1994 ).// Кардиология, 1995, 5, с.76 79.

16. Денисенко П.П., Исаева Н.Р., Денисенко Н.П., Викленко С. В. Лечебное и профилактическое применение препаратов незаменимых ненасыщенных жирных кислот.// Клинич. фармакол. и терапия, 1997, 6 (2), с.50 52.

17. Ефимов А.С. и соавт. Липоидный некробиоз у больных сахарным диабетом.// Врачебное дело. 1984 - №5. - с.42-43

18. Ефимов А.С., Скробинская Н.А., Щербак А.В. и соавт. Липоидный некробиоз у больных сахарным диабетом.// Врачебное дело. 1984. - №5. - с.42-43

19. Жуков Б.Н., Лысов Н.А., Мусиенко С.М. Лазерное излучение при лечении больных диабетическими ангиопатиями нижних конечностей.// «Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике» под ред. Скобелкина O.K., М., 1997, с.84-86

20. Захарченко В.Н. Возможности и проблемы вискозиметрии крови.// Сборник «Реологические исследования в медицине». Выпуск 1,М., 1997; с.1-5.

21. Каламкарян А.А., Абрамова Е.А. Клинические варианты липоидного некробиоза.// Современные аспекты диагностики и терапии дерматозов. М. 1987; с.41-47

22. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Ленинградское отделение 1964, «Медицина»

23. Капустина Г.И. Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК).// «Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике» под ред.Скобелкина O.K., М., 1997, с.35-36

24. Клиническая оценка лабораторных тестов. Под ред. Тица Н.У., М., «Медицина», 1986, с.354, 382 385.

25. Козлов В.И., Мач В.И., Литвин Ф.Б., Терман О.А., Сидоров В.В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии. //Пособие для врачей. М., 2000, с. 5 20.

26. Козлов В.И., Морское В.Ф., Кишко В.И., Соколов В.Г., Терман О.А. Лазерно-допплеровский метод исследования капиллярного кровотока. /V Известия академии наук. Серия физическая. 1995, т 59, №6, с. 179- 182.

27. Корепанов В.И., Федоров С.М., Шульга В.А. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в дерматологии. М. 1996.С.27

28. Лабораторные методы исследования в клинике.// Справочник под ред. проф. Меньшикова В.В., М., «Медицина», 1987, с.15, 149.

29. Лобкова Т.Н., Высоцкая (Ионова) В.Г. Реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения у больных с ишемической болезнью сердца.// Сборник «Реологические исследования в медицине». Выпуск 1, М., 1997; с.21 25.

30. Ляпон А.О., Машкиллейсон А.Л., Мхитарян А.Г.// Вестн. дерматол. 1985. №8. - с.38

31. Матвеева Н.А., Гурвич Е.И. Липоидный некробиоз при сахарном диабете у детей. //Вопросы патологии детского возраста. М. 1973.

32. Машкиллейсон Н.А., Зайцева С.Ю. Мелкоузелковая форма липоидного некробиоза.// Вестн. дермат. Венер. 1980. - №2, с.33-36.

33. Милявский А.И. Физиотерапия заболеваний кожи. Киев. «Здоров'я». 1987. с.27

34. Михин В.П., Жукова А.А., Громнацкий Н.П. Влияние Сиофора (метформина) на липопротеидный спектр плазмы у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ИБС.// Клин, фармакол. и терапия, 1998, 7 (1), с. 62-64.

35. Мишарин А.Ю., Медведева Н.В., Замаева Н.Ю., Морозкин А.Д. Коррекция липидного и липопротеинового спектра плазмы in vitro под воздействием апо-ЛВП-фосфатидилхолин-сефарозы.// Ангиология и сосуд, хирургия, 1999, том 5 ( приложение ), с.77 79

36. Моисеев С.В. Сахарный диабет II типа: чем лечить и как лечить? 20-летний опыт исследования UKPDS. // Клинич. фармакол. и терапия, 1999, 8 (2), с.77-81.

37. Немкаева P.M., Гордеева Г.В. Липоидный некробиоз.// Вестник дерматологии и венерологии. 1995, №1, с.57

38. Новости медицины. Лечение атеросклероза: направления исследований и клинические вопросы (международный симпозиум)// Клинич. фармакол. и терапия, 1997, 6 (2), с. 64 67

39. Орехов А.Н., Пивоварова Е.М. Поиск антисклеротических лекарств прямого действия.// Ангиология и сосуд, хирургия. 1995, №3, с. 126- 133.

40. Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза.// Кардиология, 1995, №4, с. 41 46

41. Петрова Г.А. Клинические аспекты липоидного некробиоза.// Вестн. дерматол. 1996, №4, с.39-41

42. Петрова Г.А. Клиническое значение метаболических и микроциркуляторных изменений в обосновании патогенетической терапии липоидного некробиоза.// Автореф. дис. канд. мед. наук. -Горький. 1990.-с. 18-25

43. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике. // Материалы III Всеросийского симпозиума. Под ред. Козлова В.И., М., 2000, с. 5.

44. Романенко В.Н., Кнерцер А.Ю., Евдокимова Т.Л. Локальная декомпрессия в комплексном лечении больных липоидным некробиозом.// 9 Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 1991, с.317-318.

45. Самсонов В.А. Кожные и венерические болезни под ред. Скрипкина Ю.К., М., «Медицина», 1996, т. 2, с. 422.

46. Самсонов В.А., Авраменко В.А., Персина И.С. Три редко встречающиеся клинические формы липоидного некробиоза у одного больного. // Вестн. дерматол. 1991. №5. - с.7-9

47. Самсонов В.А., Авраменко В.В. Папулонекротический вариант липоидного некробиоза.// Вестн. дерматол. 1991. №6. с.55-56

48. Сидельников М.В., Златкина А.Р. Лечение липоидного некробиоза кожи гепарином.// Вестн. дермат. 1977. №9. - с.64-67

49. Синенко А.А., Осыховская Л.С., Половинкина Г.Д., Хальченко И.А., Нуянзина Е.Ю. Применение лазеротерапии в комплексном лечении сахарного диабета. // «Лазерная терапия в практике врача» под ред. акад. Каминского Ю.В. Владивосток. 1994, с.89-91

50. Сороколетов С.М., Проценко Е.А. Современные взгляды на гемореологию, определяющие ее факторы.// Сборник «Реологические исследования в медицине». Выпуск 1, М., 1997; с.74 80

51. Тепляков А.И., Кручинский Н.Г., Прищепова Е.В., Чегерова Т.И., Теплякова Д.В. Роль молекул клеточных адгезивных и цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий при атеросклерозе.// Ангиология и сосуд, хирургия. 1999, том 5, №3, c.l 1 15.

52. Хазизов И.Е. Состояние углеводного обмена и значение его нарушений в патогенезе кольцевидной гранулемы и липоидного некробиоза.// Автореф. дис. канд. мед. наук. Л. 1985; с. 16-20

53. Чалимова Р.А. К вопросу о липоидном некробиозе.// Матер, научн. практ. конф. врачей Забайкальской ж. д. 4.1. - Чита. -1972. с. 152-154

54. Эндокринология. Ред. проф. Балаболкина М.И. М., 1998, с. 421

55. Юцковский А.Д., Шутенко Т.В., Ключник С.Б., Бородай Я.А. Лазеротерапия в лечении ряда дерматозов.// «Лазерная терапия впрактике врача» под ред. акад. Каминского Ю.В. Владивосток. 1994, с.225 228

56. Abraham Z., Lahat N., Kinarty A., Feuerman E.J. Psoriasis, necrobiosis lipoidica, granuloma annulare, vitiligo and skin infections in the same diabetic patient.// J Dermatol. 1990 Jul; 17(7): 440-7.

57. Allan C.C., Poon L.S., Chan C.S., Richmond W., Fu P.C. Enzymatic determination of total serum cholesterol.// Clinical Chemistry 1974. -Vol 20(4).-p.470-475.

58. Almond Roesler В., Ramaker J., Dippel E., Blume Peytavi U., Goerdt S. Granulomatosis disciformis Miescher. // Hautarzt. 1998 Mar; 49(3): 228-30.

59. Barzilai A., Trau H., Shapiro D, Yoravs. Necrobiosis xanthogranuloma with paraproteinemia.// Cutis. 1996 May; 57(5): 320-2

60. Beck H.I., Bjerring P. Skin blood flow in necrobiosis lipoidica during treatment with low-dose acetylsalicylic acid.// Acta Derm Venereol 1988; 68(4): 364-365

61. Berkson M.H., Bondi E.E., Margolis D.J. Ulcerated necrobiosis lipoidica diabeticorum in a patient with a history of generalized granuloma annulare.// Cutis. 1994 Feb; 53(2): 85-6

62. Binazzi M., Simonetti V. Granuloma annulare, Necrobiosis lipoidica and Diabetic disease.// Inter J Dermat 1988. Vol.27. №8: 576-579

63. Bouhanick В., Verret J.L., Gouello J.P. et al. Necrobiosis lipoidica: treatment by hyperbaric oxygen and local corticosteroids.// Diabetes Metab 1998 Apr; 24(2): 156-159

64. Boulton A.J., Culfield R.G., Abouganem D., Angus E., Flynn HW. Jr, Skyler J.S., Penneys N.S. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: a clinicopathologic study.// J Am Acad Dermatol. 1988. Mar; 18(3): 530-7.

65. Boyd A.S. Tretinoin treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Diabetes Care. 1999 Oct; 22(10): 1753-4

66. Braverman I.M. Anatomy and physiology of the cutaneous microcirculation. In: Bioengineering pf the skin: cutaneous blood flow and erythema / Berardesca E., Eisner P., Maibach H.I. eds., CRC Press: NY. 1995, - p. 3 - 21

67. Camez A., Levy D. The promises of new antithrombotic agents.// Rev Prat 1992 Nov 1;42(17): 2151-2155

68. Cohen O., Yaniv R., Karasik A., Trau H. Necrobiosis lipoidica and diabetic control revisited.// Med Hypotheses. 1996. Apr; 46(4): 348-50

69. Crosby D.L., Woodley D.T., Leonard D.D. Concomitant granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Report of a case and review of the literature.//Dermatologica. 1991; 183(3): 225-9

70. Dahl M.V. Immunofluorescence necrobiosis lipoidica and blood vessels: fluorescent light in the tunnels.// Arch Derm 1988. Vol.124. -№9. - p.1417-1419

71. Daroczy J., Csaszar A., Hosszufalusi N., Romicsh. Necrobiosis lipoidica.// Morphol Igazsagugyi Orv Sz. 1990 Apr; 30(2): 90-5

72. Degos R., Touratue R., Leclereq A. Biochemical study of 2 cases of Oppenheim-Urbach dyslipoidosis.// Bull Soc Franc Derm Syph 1962. Vol.69. p.72-74

73. Desfaits A-S., Serri O., Renier G. Нормализация перекисного окисления липидов, адгезии моноцитов и продукции фактора некроза-а у больных ИНСД после лечения гликлазидом.// Клинич.фармакол. и терапия, 1999, 8 (2), с.82-86.

74. Doom P.F., Mirra J.M., Campbell P.A., Amstutz H.C. Tissue reaction to metal on metal total hip protheses.// Clin Orthop. 1996. Aug (329 Suppl): SI87-205

75. Engel M., Smith J.G. The pathogenesis of necrobiosis lipoidica.// Arch Derm 1990. Vol.82. - p.791-796

76. Evans C.D., Pereira R.S., Yuen C.T., Holden СЛ.// Clin. Exp. Derm. -1988. -№4. -p.252-254.

77. Espana A, Sanchez Yus E., Serna M.R., Redondo P., Robledo A., Quintanilla E. Chronic balanitis with palisading granuloma: an atypical genital localization of necrobiosis lipoidica responsive to pentoxifilline.//Dermatology. 1994; 188(3): 222-5

78. Findlay G.H., Morrison J.I.L., De Bur H.A.// S Afr med J. 1981. -Vol.59, №10.-p.323-326

79. Fitzpatrick T.B., Johnson R.A., Wollf K., Polano M.K., Suumond D. В кн: Дерматология. M.1999; c.430 433

80. Gotz A., Eckert F., Landthaler M. Ataxia-telangiectasia ( Louis-Bar syndrome ) associated with ulcerating necrobiosis lipoidica.// J Am Acad Dermatol 1994 Jul: 31: 124-126

81. Gotz H. Uber die Necrobiosis lipoidica ( diabeticorum ) sorvie zur Frage der Zugehorigkoit der Granulomatosis disciformis chronica et progressiva Miescher-Leder. //1983. Vol.34. №7. - p.322-325

82. Gudmundsen K., Smith O., Dervan P., Powell F.C. Necrobiosis lipoidica and sarcoidosis. // Clin Exp Dermatol. 1991 Jul; 16(4): 287-91

83. Hafner J. Differential ulcus cruris diagnosis.// Ther. Umsch. 1998 Oct; 55 (10): 632-642.

84. Helander I., Niemi K.M., Tyrkko J. Atypical necrobiosis lipoidica of the face.// Acta Derm Venereol 1978; 58(3): 276-7

85. Heng M.C.; Allen S.G., Song M.K., Heng M.K. Focal endothelial cell degeneration and proliferative endarteritis in trauma-induced early lesions of necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Am J Dermatopathol. 1991 Apr; 13(2): 108-14

86. Heymann W.R. Necrobiosis lipoidica treated with topical tretinoin.// Cutis 1996 Jul; 58(1): 53-54

87. Hocqueloux L., Gautier J.F., Lebbe C., Jellal M., Vexiau P., Morel P., Cathelineau G. Necrobiose lipidique ulceree associee au diabete insulinodependant. Effet benefique de la corticotherapie par voie orale.// Press Med. 1996. Jan 6-13; 25(1): 25-7

88. Но K.K., O'Loughlin S., Powell F.C. Familial non-diabetic necrobiosis lipoidica.// Australas J. Dermatol. 1992; 33 (1): 31-34

89. Igawa K., Maruyama R., Satoh Т., Yokozeki H., Katayama I., Nishioka K. Necrobiosis lipoidica-like skin lesions in systemic sarcoidosis.// J Dermatol 1998 Oct; 25(10): 653-6.

90. Imakado S., Satomi H., Iskikawa M., Iwata M., Tsubouchi Y., Otsuka F. Diffuse necrobiosis diabeticorum associated with non-insulin dependent diabetes mellitus.// Clin Exp Dermatol 1998 Nov; 23(6): 271-3

91. Johnston K.A., Grimwood R.E., Meffert J.J. et al. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia: an evolving presentation.// Cutis 1997 Jun; 59(6): 333-336

92. Jordan C.D., Flotte T.J., Wright S.W. et al. Necrobiosis lipoidica in a diabetic intravenous drug user.// Arch Pathol Lab Med 1997 Oct; 121(10): 1093-1095

93. Kavanagh G.M., Novelli M., Hartog M., Kennedy C.T. Necrobiosis lipoidica involvement of atypical sites.// Clin Exp Dermatol. 1993 Nov; 18(6): 543-4

94. Kelly W.F., Nicholas J., Adams J. et al . Necrobiosis lipoidica diabeticorum: association with background retinopathy, smoking, and proteinuria. A case controlled study.// Diabet Med 1993 Oct; 10(8): 725-728

95. Kenneth A. Arndt. Chronic Plaques in a Patient With Ataxia Telangiectasia.//Arch Dermatol 1998 Sep; 134: 1145-1150

96. Kostner G.M., // Clin. Chem, 22, 1976; p.695

97. Laukkanen A., Fraki I.E., Vaatainen N et al. Necrobiosis lipoidica: clinical and immunofluorescent study.// Dermatologica 1986; 172(2): 89-92

98. Lavy Т.Е., Fink A.M. Periorbital necrobiosis lipoidica.// Br J Ophtalmol. 1992. Jan; 76(1): 52-3

99. Llajam M.A. Koebner's phenomenon and necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Br J Clin Pract. 1990. Dec; 44(12): 765

100. Lowitt M.H., Dover J.S. Necrobiosis lipoidica.// J Am Acad Dermatol. 1991. Nov; 25(5 Pt 1): 735-48

101. Macfarlane A.W., Verbov S.L. Necrobiotic Xanthogranuloma with paraproteinemia.// Br J Dermatol 1985 Sep; 113(3): 339-43.

102. Magro C.M., Crowson A.N., Regauer S. Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica tissue reactions as a manifestation of systemic disease.// Hum Pathol 1996 Jan; 27(1): 50-56

103. Majewski B.B., Barter S., Rhodes E.L. Serum alpha 2 globulin levels in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica.// Br J Dermatol 1981 Nov; 105(5): 557-562

104. Mann R.J., Harmann R.R. Cutaneus anaesthesia in necrobiosis lipoidica.// Brit J Derm. 1984. - №110. - p.323-325

105. McDonald L., Zanoll M.D., Boyd A.S. Perforating elastosis in necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Cutis. 1996 May; 57(5): 336-8

106. Muller S.A., Winkelmann R.K. Necrobiosis lipoidica diabeticorum.// J Амег Med Acad. 1966. - Vol.195. №5. - p.433-436.

107. Murray C.A., Miller R.A. Necrobiosis lipoidica diabeticorum and thyroid disease.// Int J Dermatol. 1997 Oct; 36(10): 799-800

108. Nagele U., Hagele E.O. et al.// J Clin Biochem 1984 - 22, p.165 - 174.

109. Petzelbauer P., Wolff K., Tappeiner G. Necrobiosis lipoidica: treatment with systemic corticosteroids.// Br J Dermatol 1992 Jun; 126(6): 542-545

110. Quimby S.R., Muller S.A., Schroeter A.L. Cutaneous Immunopathology of Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum.// Arch. Derm. 1988. - Vol.124. - №9. - p. 1364-1371.

111. Remes K., Ronnemaa T. Healing of chronic leg ulcers in diabetic necrobiosis lipoidica with local granulocyte-macrophage colony stimulating factor treatment.// J Diabetes Complications 1999 Mar-Apr; 13(2): 115-118

112. Rhodes E.L. Necrobiosis Lipoidica Treated with Ticlopidine.// Acta Derm-venereol. 1986; 66(5): 458

113. Robert A.W. Miller. Koebner Phenomenon in a Diabetic with Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum.// J Amer Acad Dermatol. 1990. Vol.29.-№ 1. p.52-53

114. Rodgers G.M. Novel antithrombotic therapy. West J Med 1993 Dec; 159(6): 670-674

115. Schumacher F., Schnyder U.W. Necrobiosis lipoidica und Koebner-Phanomen.// Hautarzt 1991 Sep: 42(9): 587-8

116. Slater T.F. Free radicals and tissue injury: fact and fiction.// Br. J. Cancer. 1987. Vol. 55 - Supp.VIII - p.5 - 10

117. Smith K. Ulcerating necrobiosis lipoidica resolving in response to cyclosporine-A.// Dermatol Online J 1997 Mar; 3(1): 2

118. Snow J.L., Su W.P. Lipomembranous (membranocystic) fat necrosis. Clinicopathologic correlation of 38 cases.// Am J Dermatopathol. 1996 Apr; 18(2): 151-5

119. Spenceri E.A., Nahass G.T. Topically applied bovine collagen in the treatment of ulcerative necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Arch Dermatol. 1997 Jul; 133(7): 817-8

120. Stein E.A., Steiner P.M., Gartside P.S., Glueck C.J.// Clin Chem. 24(1978) 1112- 1115.

121. Sucker C., Djawari D. Plaque-like skin changes of the lower leg in diabetes mellitus.// Med Klin. 2000. Mar 15; 95(3): 168

122. Taniguchi Y., Sakamato Т., Shimizu M. A case of necrobiosis lipoidica treated with systemic corticosteroid.// J Dermatol. 1993 May; 20(5): 304-7

123. Tappel A.L. Antioxidants lipid peroxidation and chemical-induced liver injury.// Federation Proceedings. 1973. Vol.32. №8. -p. 1870-1874

124. Tooke J.E., Ostergren J., Fagrell B. Synchronous assesment of human skin microcirculation by laser Doppler flowmetry and dynamic capillaroscopy //Int J Microcirc Clin Exp, 1983 vol 2, - №4. -p.277 - 284.

125. Trinder P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternate oxygen acceptor.// Ann Clin Biochem. 1969, - 6 (24); p.41 -43.

126. Vaalamo M., Kariniemi A.L., Shapiro S.D., Saarialho-Kere U. Enhanced expression of human metalloelastase (MMP-12) in cutaneous granulomas and macrophage migration.// J Invest Dermatol 1999 Apr; 112(4): 499-505

127. Vion В., Burri G., Ramelet A.A. Necrobiosis lipoidica and silicotic granulomas on Muller's phlebectomy scars.// Dermatology. 1997; 194(1): 55-8

128. Wahid Z., Kanjee A. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus.// J Рак Med Assoc. 1998 Oct; 48 (10): 304 305

129. Weisz G., Ramon Y., Waisman D et al. Treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum dy hyperbaric oxygen.// Acta Derm Venerol 1993 Dec; 73(6): 447-448

130. Willemsen M., De Coninck A., Goossens A., DeCree J., Roseeuw D. Unusual clinical manifestation of a disfiguring necrobiotic granulomatous disease.// J Am Acad Dermatol 1995, Vol. 33, №5, Part 2, p.887-8901. Ah

131. Winkelmann R.K., Litzow M.R.,/Umjtert I.S., Lie J.T. Giant cell granulomatous pulmonary and myocardial lesions in necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia.// Mayo Clin Proc. 1997 Nov; 72(11): 1028-33

132. Zaccone C., Vignoli G.P., Vignati G., Borroni G. Necrobiosis lipoidica diabeticorum in children. Description of a case.// G Ital Dermatol Venereol. 1990. May; 125(5): 225-8

133. Zweifach B.W. Quantitative studies of microcirculatory structure and function // Circulat. Res. 1974 - Vol 34, - p.843 - 886.