Патофизиологические особенности неоангиогенеза и системы гемостаза при развитии новообразований различного гистологического типа (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Кораблев Родион Владимирович

• Кораблев Родион Владимирович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кораблев Родион Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АНГИОГЕНЕЗ, КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ГЕМОСТАЗ (обзор литературы)

1.1.Процесс формирования сосудов в физиологических условиях

1.2. Структура VEGF и его рецепторов. Функции VEGF

1.4. Роль белков семейства ангиопоэтинов в ангиогенезе

1.5. Роль Notch-сигнального пути в канцерогенезе и неоангиогенезе

1.6. Роль белка p53 в канцерогенезе и ангиогенезе

1.7. Изменение системы гемостаза при развитии неопластического процесса

1.8. Антиангиогенная терапия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика лабораторных животных. Информация об уходе, содержании и эвтаназии животных

2.2. Моделирование опухолевого процесса

2.3. Обследуемые группы

2.4. Методы взятия биологического материала и его первичная обработка

2.4.1. Взятие крови у мышей

2.4.2. Макроскопическая оценка опухолевого поражения органов

2.4.3. Обработка крови

2.5. Диагностика эндотелиальных нарушений и нарушений в системе гемостаза

2.5.1. Определение концентрации маркеров функциональной активности эндотелия сосудов

2.5.2. Диагностика нарушений коагуляционного компонента системы гемостаза

2.6. Методы статистической обработки полученных результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. Анализ динамики маркеров состояния эндотелия кровеносных сосудов у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2/neu, при развитии у них опухолей молочной железы

3.1. Особенности развития опухолей молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER-2/neu

3.2. Исследование динамики маркеров состояния эндотелия кровеносных сосудов в сыворотке крови у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2/neu

3.2.1. Анализ динамики сосудистого фактора роста (VEGF)

3.2.2. Анализ динамики инсулиноподобного фактора роста (IGF)

3.2.3. Анализ динамики оксида азота (NO)

3.2.4. Анализ динамики тканевого активатора плазминогена (tPA)

3.2.5. Анализ динамики активатора ингибитора плазминогена (PAI-1)

3.3. Обсуждение

Глава 4. Характеристика неоангиогенеза и системы гемостаза при развитии лимфоцитарной лейкемии Р-388 у мышей линии CDF1

4.1. Особенности неоангиогенеза при развитии лимфоцитарной лейкемии P-388 у мышей линии CDF1

4.2. Характеристика системы гемостаза при развитии лимфоцитарной лейкемии у мышей линии CDF1

4.3. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические особенности неоангиогенеза и системы гемостаза при развитии новообразований различного гистологического типа (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Согласно данным ВОЗ, злокачественные новообразования остаются одной из основных причин смертности во всем мире и представляют большую социально-экономическую угрозу. Удельный вес злокачественных новообразований в структуре общей заболеваемости в развитых странах продолжает расти ввиду широкой распространенности, увеличения продолжительности жизни населения, многообразия этиологических факторов и сложности профилактики данных заболеваний.

Ежегодно в мире регистрируется около 14 миллионов новых случаев заболевания раком и 8 миллионов смертей, связанных со злокачественными опухолями. Показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями населения развитых стран составляет от 300 до 450 на 100 000 жителей [26]. Вероятно, количество впервые выявленных злокачественных новообразований в следующие десятилетия увеличится примерно на 70% и будет неуклонно расти до 25 миллионов [190]. В Российской Федерации за 2017 год впервые выявлено более 600 000 случаев злокачественных новообразований [18]. Прирост данного показателя по сравнению с 2016 годом составил 3%.

В связи с этим, особое внимание сосредоточено на механизмах развития злокачественных новообразований, и в частности на процессах неоангиогенеза и нарушениях в системе гемостаза, как важнейших компонентах патогенеза опухолевого процесса. Несмотря на относительную независимость, клетки опухоли все же испытывают влияние микроокружения, в том числе эндотелия. Развитие и рост злокачественных опухолей приводит к эндотелиальной дисфункции, проявляющейся активацией неоангиогенеза и гиперкоагуляцией.

Неоангиогенез - показатель перехода клеток от состояния гиперплазии к

неоплазии, т.е. перехода от контролируемого клеточного роста к росту неконтролируемому. Неоваскуляризация большинства злокачественных опухолей - один из показателей их метастатического потенциала и индикатор прогноза онкологического заболевания [65].

Без кровеносных сосудов опухоль вскоре теряет способность к росту и метастазированию, но без эффективной сети кровоснабжения и химиотерапевтические препараты не в состоянии достигнуть всех участков опухоли в необходимых концентрациях. Согласно современным представлениям, взаимодействие опухоли и ее сосудистой сети двунаправленно, поскольку опухолевые клетки инициируют неоангиогенез, продуцируя ангиогенные факторы, а новообразованное сосудистое русло обеспечивает опухоль пластическими субстратами и экспрессирует факторы, способствующие опухолевой прогрессии [69]. Наиболее изученным маркером интенсивности неоангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-А).

Патологические изменения в системе гемостаза у больных злокачественными новообразованиями входят в структуру паранеопластических синдромов и проявляются разнообразными гемостатическими нарушениями от кровоизлияний до тромбозов и ДВС-синдрома. Тромботические осложнения у онкологических больных составляет около 20% всех венозных тромбоэмболий, занимая второе место в структуре причин смерти данной категории пациентов [139]. У пациентов со злокачественными новообразованиями риск развития тромботических осложнений в среднем в 7 раз выше, а при некоторых видах злокачественных опухолей в 20-30 раз выше, чем у больных неонкологического профиля [54]. Венозные тромбозы подчас могут быть первыми клиническими проявлениями недиагностированных злокачественных опухолей.

В основе патогенеза паранеопластического гиперкоагуляционного синдрома лежит активация коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза. Этот синдром реализуется через сложную систему взаимодействий: тромбоцит - эндотелий - опухолевая клетка. Опухолевые клетки могут напрямую

активировать коагуляционный каскад, секретируя собственные прокоагулянты, или стимулировать тромботический потенциал других клеток крови [95; 144].

Помимо этого, терапия онкологических заболеваний, как правило, требует коррекции системы гемостаза антиагрегантами и антикоагулянтами. Комплексное изучение активности неоангиогенеза и нарушений в работе системы гемостаза чрезвычайно актуально, поскольку разработка и внедрение методов, эффективно препятствующих этим процессам, могли бы существенно влиять на прогноз и течение онкологического заболевания.

Степень разработанности темы исследования

Вопросы влияния ангиогенных факторов на прогрессию и метастазирование опухоли является предметом изучения онкологов на протяжении последних нескольких десятилетий. Положительная роль антиангигенной терапии у больных онкологического профиля, несмотря на доказанную терапевтическую эффективность остается спорной, кроме того она зачастую носит временный эффект [34].

Данное исследование основано на материалах научных работ большого числа российских и зарубежных авторов [11; 12; 23; 34; 38; 91; 92; 111; 122; 187], в которых приведен анализ особенностей неоангиогенеза и тромбоэмболических осложнений при злокачественных опухолях различной локализации, а также возможные методы их коррекции.

Несмотря на большой объем публикаций, механизмы сосудистых нарушений при развитии злокачественных опухолей на сегодняшний день остаются недостаточно изученными. Информация о возрастных особенностях этих нарушений достаточно фрагментарна и противоречива. Дискутабельным остается вопрос о целесообразности применения и схемах использования антиангиогенных препаратов при злокачественных опухолях ряда локализаций.

Цель: изучить патофизиологические особенности неоангиогенеза и коагуляционного гемостаза у мышей линий CDF1 и FVB/N, трансгенных по HER2/neu, при развитии у них злокачественных новообразований.

Задачи исследования

1. Исследовать интенсивность неоангиогенеза по изменению его основного маркера (VEGF) в сыворотке крови самок-мышей линии FVB, трансгенных по НЕЯ-2/пеи, в процессе развития спонтанных аденокарцином молочной железы к 9-му месяцу жизни животных.

2. Выявить период наиболее интенсивного неоангиогенеза у самок-мышей линии FVB, трансгенных по НЕК-2/пеи, по мере роста у них спонтанных аденокарцином молочной железы.

3. Исследовать динамику основных маркеров эндотелиальной дисфункции (ЮБ-1, N0, №А, РА1-1) у самок-мышей линии FVB, трансгенных по НЕК 2/neu, в ходе развития у них спонтанных аденокарцином молочной железы.

4. Исследовать динамику основных маркеров эндотелиальной дисфункции (^ОБ, ЮБ-1, N0, 1РА, РА1-1) у самцов-мышей линии FVB, трансгенных по НЕЯ-2/пеи, на 6 месяце жизни.

5. Исследовать динамику интенсивности неоангиогенеза по величине его основного маркера (VEGF) в сыворотке крови мышей линии CDF1 по мере развития перевиваемой лимфоцитарной лейкемии Р-388.

6. Исследовать динамику изменений состояния системы гемостаза у мышей линии CDF1 по мере развития перевиваемой лимфоцитарной лейкемии Р-388 при помощи основных коагуляционных тестов (АЧТВ, ПВ, наличие фибриногенемии).

Научная новизна исследования

Впервые проведено систематическое сравнительное исследование особенностей неоангиогенеза и изменений системы гемостаза у мышей 2 линий: FVB, трансгенных по НЕК2/пеи, с последующим развитием у них аденокарцином молочных желез, а также линии CDF1, которым был перевит штамм лимфоцитарной лейкемии Р-388.

В результате исследования впервые установлено, что развитие аденокарцином молочной железы у мышей линии FVB, трансгенных по НЕК2/пеи, и перевиваемой лейкемии Р-388 у мышей линии CDF1 сопровождается выраженной эндотелиальной дисфункцией, активацией неоангиогенеза, нарушением функционирования всех компонентов системы гемостаза, приводящими к гиперкоагуляции.

Впервые показано, что у мышей линии FVB/N, трансгенных по НЕК2/пеи, наибольшие выраженные сосудистые нарушения развиваются в период интенсивного роста опухолевого узла с последующей тенденцией к снижению непосредственно перед гибелью животного. При этом у мышей линии CDF1, которым был перевит штамм лимфоцитарной лейкемии Р-388, наибольшие интенсивные сосудистые нарушения развиваются непосредственно перед гибелью животных.

Оригинальные результаты исследования дополняют теоретические данные о роли активаторов ангиогенеза в аспекте опухолевой прогрессии и метастазирования, а также их взаимосвязь с тромбоэмболическими осложнениями у больных онкологического профиля. Поиск новых методов ранней диагностика и эффективной коррекции данных патологических процессов позволит существенно влиять на исход онкологического заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в данной экспериментальной работе данные уточняют представления о характере изменений системы гемостаза и особенностях неоангиогенеза при развитии солидных опухолей (на примере опухоли молочных желез) и гемобластозов (на примере перевиваемой лейкемии Р-388). В исследовании показано, что развитие аденокарцином молочной железы и лейкемии Р-388 у мышей приводит к активации неоангиогенеза и сопровождается значительными нарушениями в системе гемостаза. Установленный в работе факт усиления ангиогенного потенциала эндотелия и дисфункции гемостатических механизмов при лейкемии Р-388 и аденокарциномах молочных желез служит теоретическим обоснованием возможности и целесообразности использования этих моделей опухолевого роста при изучении паранеопластического синдрома Труссо.

Результаты исследования дополняют знания о патофизиологических аспектах сосудистых нарушений, развивающихся в результате неопластического процесса, расширяют представления о роли основных активаторов ангиогенеза в прогрессировании злокачественных опухолей и метастазировании, свидетельствуя о важности оценки данных показателей на фоне развивающегося опухолевого процесса.

Результаты исследования обосновывают применение антиангиогенных препаратов и антикоагулянтов (при отсутствии противопоказаний) в комплексной терапии ряда злокачественных новообразований.

Методология и методы исследования

Методологическая основа исследования представляла собой последовательное применение методов научного познания: от сравнительного анализа данных литературных источников к сравнительно-сопоставительному анализу данных, полученных в исследовании. Нами были выбраны информативные

методы, достоверно отражающие степень эндотелиальной дисфункции и нарушения в работе системы гемостаза подопытных животных, которые выполнялись на базе ГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (г. Санкт-Петербург). Материалом для иммунологических исследований (иммуноферментный анализ) служила сыворотка крови животных, для оценки гемостатической функции крови - обедненная тромбоцитами плазма. Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи пакета прикладных программ статистической обработки данных STATISTICA 10.0 («Stat Soft®»).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие спонтанных аденокарцином молочной железы у самок-мышей линии FVB, трансгенных по HER-2/neu, происходит к 9-му месяцу жизни в 100% случаев; развитие этих опухолей сопровождается активацией неоангиогенеза с достоверным увеличением его основного маркера (VEGF) в сыворотке крови по мере развития заболевания. У самцов мышей линии FVB, трансгенных по HER-2/neu, также выявлено достоверное повышение концентрации VEGF на 6 месяце жизни.

2. Изменения неоангиогенеза у самок-мышей линии FVB, трансгенных по HER-2/neu, по мере развития спонтанных аденокарцином молочной железы имеет возрастные особенности: наибольшая интенсивность неоангиогенеза наблюдается в возрасте 6 месяцев - периоде максимально интенсивного и агрессивного роста опухоли с последующей тенденцией к снижению в возрасте 9 месяцев.

3. По мере развития аденокарциномы молочной железы у самок-мышей линии FVB, трансгенных по HER-2/neu, происходит достоверное снижение сывороточной концентрации NO и tPA, что может свидетельствовать о вовлеченности данных показателей в патогенез опухолевого процесса, при отсутствии достоверных изменений концентрации IGF-1 и PAI-1 в сыворотке крови.

4. Развитие лейкемии Р-388 у мышей линии CDF1 приводит к 5-суткам жизни к выраженному увеличению интенсивности неоангиогенеза с достоверным повышением сывороточной концентрации VEGF: максимальные его уровни наблюдаются на 8-9 сутки исследования, непосредственно перед гибелью животных.

5. Развитие лейкемии Р-388 у мышей линии CDF1 сопровождается развертыванием выраженного синдрома гипрекоагуляции, с достоверным снижением показателей АЧТВ и ПВ и достоверным повышением сывороточной концентрации фибриногена к 5-суткам исследования с максимумом на 8-е сутки перед гибелью животных.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов настоящего исследования определяется репрезентативным объемом групп экспериментальных наблюдений, применением современных методов статистической обработки данных, адекватных задачам исследования.

Основные положения работы доложены на научно-практическом семинаре «Наследственная и приобретенная патология свертывания крови - тромбозы и кровотечения: диагностика, профилактика, лечение, экономика» (Санкт-Петербург, 2013), I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», (Санкт-Петербург, 2013), Межгородской конференции молодых учёных «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2014).

Публикации по теме диссертации

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ в российских рецензируемых изданиях, в том числе 5 научных публикаций в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора в получении результатов

Постановка цели и задач работы, составление совместно с научным руководителем программы исследования, аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме (100%),

проведение серии экспериментов по воспроизведению опухолевых моделей у лабораторных животных (95%), получение результатов исследования (95%), статистическая обработка данных (100%). В целом личный вклад автора в исследование превышает 85%.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.03.03 - патологическая физиология по пунктам П. 2, П. 9, П. 10.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 26 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации), список литературы, состоящий из 210 литературных источников (40 отечественных и 170 иностранных). Работа содержит 8 таблиц и 20 рисунков.

Глава 1. АНГИОГЕНЕЗ, КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ГЕМОСТАЗ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Процесс формирования сосудов в физиологических условиях

Кровеносная система в развивающемся организме является важнейшей функциональной системой. Образование нормальной сети кровоснабжения крайне важно для дальнейшего развития эмбриона и плода. Формирование единой сети кровеносных сосудов в период эмбрионального развития обеспечивается двумя механизмами: васкулогенезом и ангиогенезом.

В ходе васкулогенеза происходит образование новых кровеносных сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК). ЭПК являются гетерогенной популяцией, характеризующейся экспрессией различных поверхностных маркеров: CD14+, CD34+, CD133+, VEGFR2+, CD31+, CD144+. Основным источником ЭПК в постнатальный период является костный мозг, к альтернативным относятся мезенхимальные клетки и тканевые резидентные клетки [166; 185].

В процессе васкулогенеза ассоциации гемангиобластов образуют островки, внутренние клетки которых дифференцируются в гемопоэтические стволовые клетки, дающие пул всех клеток крови, в то время как наружные клетки становятся ЭПК (ангиобластами). ЭПК являются высоко инвазивными клетками, поскольку их движение через эмбриональную мезодерму происходит во всех направлениях. В процессе эмбрионального развития миграция и пролиферация ЭПК сопровождается экспрессией гликопротеинов (фибронектина и ламинина), что обусловливает адгезию эндотелиальных клеток на базальной мембране и дальнейшую дифференцировку примордиальных сосудов [154].

До конца прошлого века считалось, что в постнатальный период формирование новых сосудов осуществляется только благодаря ангиогенезу.

Однако проведенное Asahara исследование показало, что популяция ЭПК, выделенная из периферической крови человека и имеющая основные поверхностные маркеры CD34+ и CD 133+, in vitro способна дифференцироваться в клетки с фенотипом зрелых эндотелиальных клеток, что обеспечивает реваскуляризацию в условиях тканевой ишемии [47]. Таким образом удалось установить, что образование новых сосудов происходит также за счет васкулогенеза. Дальнейшие исследования позволили идентифицировать две субпопуляции ЭПК по скорости формирования характерных клеточных колоний: ранние ЭПК (CD 133+/CD34+/VEGF+ клетки) и поздние ЭПК (CD31+/Flk-l+/vWF+ клетки) [46].

Ранние и поздние ЭПК отличаются в основном своим пролиферативным потенциалом. Ранние ЭПК характризуются низкой пролиферативной активностью и экспрессируют маркеры, специфичные для зрелых эндотелиальных клеток, что недостаточно способствует перфузии in vivo. Поздние ЭПК могут поддерживаться в клеточной культуре и характеризуются большим пролиферативным потенциалом. Поздние ЭПК играют ключевую роль в неоангиогенезе in vivo, являясь сосудоформирующими.

Согласно современным представлениям под ангиогенезом понимают процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих сосудов. Ангиогенез происходит в интактных и патологически измененных тканях эукариотических организмов под влиянием ауто- и паракринных регуляторов [35]. По мере развития эмбриона из эндотелиальных клеток появляются примитивные сосудистые сети. Ассоциируясь с гладкими миоцитами, эндотелиоциты образуют множественные ветвления. Формируется обширная сосудистая сеть, способная реагировать на потребности ткани, как на местном, так и на системном уровне. Конечным результатом является возможность поддержания капиллярной сетью каждой клетки, что позволяет клеткам получать питательные субстраты и кислород, а также экспортировать свои продукты (цитокины, гормоны, вазоактивные пептиды, продукты метаболизма и др.) [172].

Ангиогенез считается физиологическим процессом в эндометрии в фолликулярную фазу менструального цикла, при заживлении ран или при коллатерализации, обусловленной ишемией [70; 91; 132; 204]. Патологический неоангиогенез наблюдается при злокачественных новообразованиях, псориазе, диабете, эндометриозе и др. [84; 129; 174].

Ключевым стимулом для инициации ангиогенеза является состояние, при котором метаболические потребности ткани в кислороде превышают перфузионную способность сосудов [29; 167]. В условии гипоксии происходит активация проангиогенных генов, что приводит к экспрессии активаторов ангиогенеза и запуску механизмов образования новых сосудов для возобновления трофики участков поврежденных тканей. По достижении необходимого эффекта происходит активация антиангиогенных генов, экспрессируются ингибиторы ангиогенеза, и рост сосудов прекращается. В частности, процессы ангиогенеза находятся под контролем гена Гиппель-Ландау (^НЬ), локализованным в 3р25 хромосоме [50].

Сниженная экспрессия гена ^НЬ обуславливает наследственный синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному типу и проявляющийся активацией неоангиогенеза и повышенным риском развития злокачественных новообразований различной локализации (головной мозг, надпочечники, почки, поджелудочная железа и др.) [34].

Продуктом кодирования ^НЬ является белок р^НЬ, состоящий из 213 аминокислот. При достаточной концентрации кислорода в тканях и сохранности гена VHL, р^НЬ входит в состав компонента распознавания комплекса убиквитин-Е3-лигазы, направленного на гипоксия-индуцибельный фактор-альфа (НШа), который состоит из 2 субъединиц (НШ1а и Н1ШР) [78]. Субъединица гена НШ1а -одна из основных регуляторов клеточного адаптативного ответа, синтез которого значительно повышается в условиях тканевой гипоксии. В условиях же нормальной или повышенной концентрации кислорода р^НЬ связывается с гидроксипролином и убиквитированным НШа, образуя комплекс, что влечет за

собой деградацию НШа в протеасомах. При нарушении стабильности гена УНЬ рУНЬ не синтезируются, что также наблюдается в условиях тканевой гипоксии. При этом концентрация НШ1а возрастает, не происходит полное его убиквитирование. В результате концентрация свободного НШ1а в тканях повышается, происходит димеризация НШ1а с его изоформой НШ1р, что ведет к транскрипции гипоксия-индуцибельных генов и повышенной экспрессии VEGF и РБОБ [5; 68].

Вышеописанные процессы приводят к инициации ангиогенеза.

В настоящее время накоплено большое число работ, освещающих последовательность этапов ангиогенеза. На начальных этапах активированные перициты, тесно контактирующие с эндотелием, укорачивают свои отростки и увеличиваются в объеме, происходит ослабление межклеточных контактов. Перициты проецируются в периваскулярное пространство, базальная мембрана деградирует, и происходит диссоциация перицитов и эндотелия [90].

Несмотря на то, что на первичных этапах врастания эндотелиоцитов во вновь васкуляризуемую ткань процесс может протекать без участия перицитов, в дальнейшем именно перициты локализуются по линии эндотелиального врастания и образуют отростки, тем самым направляя вновь формирующиеся сосуды [155].

Эндотелиальные клетки начинают ответвляться в направлении А^-1 продуцирующей ткани и продуцируют ферменты, в том числе матриксные металлопротеиназы (MMPs), катепсины и активаторы плазминогена, приводящие к деградации базальной мембраны, при этом матриксные металлопротеиназы являются основными протеолитическими энзимами, принимающими участие в этом процессе. При расщеплении белков внеклеточного матрикса образуются их фрагменты, оказывающие как про-, так и антиангиогенные эффекты. Лизис белков внеклеточного матрикса регулируется ингибиторами протеаз (иРА, РА1). Ослабление межклеточных контактов между эндотелиоцитами и разрушение базальной мембраны способствуют последующей миграции эндотелиоцитов в периваскулярное пространство при участии молекул клеточной адгезии и

интегринов, лигандами для которых служат белки внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, витронектин) [117].

Клетки эндотелия начинают активно пролиферировать, формируя каналоподобные структуры, впоследствии модифицирующиеся в зрелые кровеносные сосуды. Отдельные микрососуды объединяются в общую циркуляторную сеть, через которую осуществляется перфузия тканей (рис. 1). До этой точки целостность и выживание эндотелиальных клеток зависят от VEGF [35; 189].

Рис.1 Этапы ангиогенеза. (Qapp С et я!., 2009)

1.2. Структура VEGF и его рецепторов. Функции VEGF

Факторы, входящие в семейство VEGF, являются основными проангиогенными факторами, инициирующими ангиогенез. Впервые данные белки были описаны в 1989 г. как гепарин-связывающие ангиогенные факторы роста,

оказывающие специфическое митогенное воздействие на эндотелиальные клетки [83].

Семейство VEGF включает 5 факторов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и PLGF (плацентарный ростовой фактор) (рис. 2). VEGF-A является основным фактором, стимулирующим митоз эндотелиоцитов, усиливающим сосудистую проницаемость и формирование новых капилляров. VEGF-B, как полагают, играет роль в клеточной адгезии, миграции, регуляции деградации внеклеточного матрикса, а VEGF-C и VEGF-D участвуют, главным образом, в лимфангиогенезе. PLGF в большом количестве экспрессируется трофобластом, определяя развитие сосудистой сети в плаценте.

Рис. 2. VEGF и его рецепторы. (Samar Masoumi Moghaddam et. al., 2011)

VEGF-A включает 4 изоформы (VEGFш, VEGFl65, VEGFl89, VEGF206), образующиеся в результате альтернативного сплайсинга мРНК VEGF [175].

VEGF165 является основным фактором, продуцируемым большинством интактных и трансформированных клеток. VEGF121 и VEGF189 могут определяться на всех клетках, экспрессирующих ген VEGF. VEGF206 является редкой формой, обнаруженной в печени эмбриона человека.

Способность связывать гепарин определяется размером молекулы VEGF. Так наибольшим сродством к гепарину обладают VEGFl89, VEGF206, в то время как VEGF165 обладает меньшей гепарин-связывающей способностью, а VEGF121 не обладает такой способностью вовсе [210].

VEGF189, VEGF206 связаны с внеклеточным матриксом, но могут высвобождаться под действием плазмина или же матричной металлопротеазы-9. VEGF121 и VEGF165 являются растворимыми формами, способными к диффузии, следовательно, более доступными для эндотелиоцитов [158; 196].

Биологические эффекты VEGF осуществляются при помощи комплементарных рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, являющихся тирозинкиназами (трансмембранными гликопротеидами с молекулярной массой 170—235 кДa). Оба рецептора имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулиновых доменов, трансмембранный регион и внутриклеточный тирозин-киназный домен, разделенных интеркиназной вставкой.

VEGFR-1 экспрессируются на гемопоэтических стволовых клетках, моноцитах и эндотелиоцитах. VEGFR-2 экспрессируется на эндотелиоцитах и эндотелии лимфатических сосудов, в то время как VEGFR-3 экспрессируется только на эндотелиальных клетках лимфатических сосудов [160].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кораблев Родион Владимирович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алимова, И.Н. Особенности старения и канцерогенеза у трансгенных мышей НЕЯ-2/пеи: механизмы и модифицирующие воздействия / И.Н. Алимова // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. - СПб., 2002. - 21 с.

2. Амчиславский, Е. И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д. И. Соколов, Э.А. Старикова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2003. - № 5. - С. 493-506.

3. Анисимов, В.Н. Метформин замедляет старение и развитие опухолей молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu / В.Н. Анисимов, П.А. Егормин, Л.М. Берштейн [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - № 6. - С. 691-694.

4. Антонов, В. Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3 - № 1. - С. 8-19.

5. Баныра, О.Б. Блокада ангиогенеза в терапии рака почки: механизмы, особенности и перспективы / О.Б. Баныра, А.В. Шуляк // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 1 - С. 59-68.

6. Барышников, А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма / А.Ю. Барышников // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4 - № 3. - С. 127-130.

7. Берштейн, Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы / Л.М. Берштейн - Санкт-Петербург: Наука, 2004. - 343 с.

8. Бокарев, И.И. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике / И.И. Бокарев, Л.В. Попова, Т.В. Козлова - Москва: "МИА". - 2009. - 416 с.

9. Бочкарева, Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н.В. Бочкарева // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 86-93.

10.Вартанян, А.А. Основные закономерности при ангиогенеза при онкогематологических заболеваниях / А.А. Вартанян // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т. 6. - № 4. - С. 343-353.

11.Герштейн, Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапии / Е.С. Герштейн // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 2000. - С. 21.

12. Герштейн, Е.С. Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Маммология. - 2005. - №1. - С. 65-69.

13. Данилова, А.Б. Нарушения свертывания крови у онкологических больных / А.Б. Данилова, В.Б. Окулов, Л.П. Папаян // Вопросы онкологии. - 1998. -Т.44. - № 1. - С. 12-18.

14.Добровольский, А.Б. Образование тромбина и его функции в системе гемостаза / А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Атеротромбоз. - 2013. - №1. - С. 66-72.

15.Иванцов, А.О. Молекулярные маркеры чувствительности и резистентности карцином толстой кишки к терапии антагонистами EGFR / А.О. Иванцов, Г.А. Янус, Е.Н. Суспицын [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2016. - Т. 15. - №1. - С. 59-66.

16.Кадагидзе, З.Г. Новые возможности регуляции противоопухолевого иммунного ответа / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Т.Н. Заботина [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2015. - Т. 12. - № 1. - С. 24-30.

17.Кайгородова, Е.В. Новые показатели функционального состояния HSP27 в опухолевых клетках рака молочной железы при различных вариантах ИЕК2/пеи-статуса / Е.В. Кайгородова, М.В. Богатюк, М.В. Завьялова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - Т. 1. - №1. - С. 38-44.

18.Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 250 с.

19.Киселева, Е.П. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система / Е.П. Киселева, А.В. Крылов, Э.А. Старикова [и др.] // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129. - № 4. - С. 336-347.

20.Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония на фоне терапии онкологических заболеваний ингибиторами ангиогенеза: серьезное препятствие или управляемая реакция? / Ж.Д. Кобалава, Е.К. Шаварова // Опухоли головы и шеи. - 2017. - Т. 7. - №2. - С. 70-80.

21.Костылева, О.И. Рак молочной железы и инсулиноподобные факторы роста / О.И. Костылева, А.В. Масляев, Ю.В. Крюк [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11. - № 1. - С. 79-84.

22.Кушлинский, Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор при заболеваниях щитовидной железы. / Н.Е. Кушлинский, И.А. Казанцева, Е.С. Герштейн [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50. - №3 - С. 25-29.

23. Кушлинский, Н.Е. Активаторы плазминогена и их ингибитор в опухолях и опухолеподобных поражениях костей / Н.Е. Кушлинский, А.И. Юсифов, Е.С. Герштейн [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. - Т. 132. - №2. - С. 180-182.

24.Маджуга, А.В. Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями / А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова // Практическая онкология. - 2001. - №5. - С. 2-5.

25.Матюшин, А.И. Деонтология медико-биологического эксперимента / А.И. Матюшин, В.С. Осняч, Т.Н. Павлова. - Москва: МЗ РСФСР; 1987 - 76 с.

26.Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (анализ базы данных ракового регистра по международным стандартам:

заболеваемость, смертность, выживаемость) / Под ред. проф. А.М. Беляева. -СПб, 2015. - 296 с.

27.Носарева, О.Л. Нарушение экспрессии мРНК №р27 и убиквитина как механизма ускользания опухолевых клеток линии Iukat от апоптоза / О.Л. Носарева, Е.А. Степовая, Н.В. Рязанцева [и др.]// Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т.14. - №1. - С.66-72.

28.Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы: учебное пособие / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Е. Клетсель. - Москва: МИА, 2008. - 288 с.

29.Спринджук, М. В. Ангиогенез: значение в современной медицине, ключевые аспекты патогенеза, проблемы оценки изображений, полученных при исследовании гистологических микропрепаратов / М.В. Спринджук, М. В. Фридман // Медицинская панорама. - 2009. - N 10. - С. 5-9.

30. Стенина, М.Б. НЕК2 как мишень современной противоопухолевой терапии рака молочной железы / М.Б. Стенина // Эффективная фармакотерапия. -2015. - №. 10. - С.24-31.

31.Султансеитов, Ш.С. Неоадъювантная химиотерапия местно-прогрессирующего рака молочной железы / Ш.С. Султансеитов // Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - Т. 4. - №2. -С. 109-112.

32.Трашков, А.П. Сравнительная характеристика нарушений работы плазменного компонента системы гемостаза крыс при развитии экспериментальных опухолей различного гистологического типа / А.П. Трашков, А.Г. Васильев, Е.А. Дементьева [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2011. - № 1. - С. 148-153.

33. Трашков, А.П. Проблема регуляции неоангиогенеза в онкологии: механизмы и перспективы практического применения / А.П. Трашков, Н.А. Верлов, Н.В. Цыган [и др.]// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2015. -№ 4. - С. 11-17.

34.Тюляндин, С. А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / С.А. Тюляндин, А.С. Тюляндина // Современная онкология. -Москва:Медиа Медика, 2010. - № 4. - С. 15-19.

35.Фильченков, А.А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А.А. Фильченков // Онкология. - 2007. - № 4. - С. 321-328.

36.Хамидуллина Г.А. Неоангиогенез в колоректальных аденомах и аденокарциномах / Г.А. Хамидуллина, Н.В. Жарков, Е.Н. Середа // Вестник КРСУ. - 2012. - Т.12. - № 4. - С. 63-65.

37.Цыган, В.Н. Иммунная система против рака / В.Н. Цыган // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3. - № 3. -С. 68-74.

38.Чехонин, В.П. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В.П. Чехонин, С.А. Шеин, А.А. Корчагина [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 2. - С. 23-33.

39.Шедогуб, О.И. Значение онкомаркеров в диагностике рака молочной железы на ранней стадии развития и при метастазировании / О.И. Шедогуб, Н.Н. Улитина, А.Е. Карих // Теоретические и прикладные аспекты современной науки. - 2015. - Т. 9. - № 1. - С. 77-81.

40.Щербаков, А.М. Белки-регуляторы эпителиально-мезенхимального перехода и некоторые компоненты VEGF-сигнального пути в опухолях молочной железы / А.М. Щербаков, Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160. - №12. - С. 773-778.

41.Abulafia, O. Angiogenesis in endometrial hyperplasia and stage I endometrial carcinoma / O. Abulafia, W.E. Triest, D.M. Sherer [et all] // Obstetrics & Gynecology - 1995. - Vol. 86(1) - P. 479-485.

42.Adham, S.A. Modeling of hypo/hyperglycemia and their impact on breast cancer progression related molecules / S.A. Adham, H. Al Rawahi, S. Habib [et all] // PLOS One. - 2014. - Vol. 9(11). - P. 45-56.

43.Adham, S.A. Glucose is a key regulator of VEGFR2/KDR in human epithelial ovarian carcinoma cells / S.A. Adham, B.L. Coomber // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - Vol. 390(1) - P. 130-135.

44.Al-Husein, B. Antiangiogenic therapy for cancer: an update. / B. Al-Husein, M. Abdalla, M. Trepte [et all] // Pharmacotherapy. - 2012. - Vol. 32(12). - P.1095-1111.

45.Andrechek, E.R. Amplification of the neu/erbB-2 oncogene in a mouse model of mammary tumorigenesis / E.R. Andrechek , W.R. Hardy, P.M. Siegel [et all] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States. - 2000. -Vol. 97(7). - P. 3444-3449.

46.Asahara, T. Endothelial progenitor cells for vascular medicine / T.Asahara // Yakugaku Zasshi. - 2007. - Vol.127 (5). - P. 841-845.

47.Asahara, T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan [et all] // Science. - 1997. - Vol. 275(5302). -P. 964-967.

48.Askerman, R. Prognosis in idiopathic thrombophlebitis / R. Askerman, J. Estes // Annals of Internal Medicine. - 1951. - Vol. 34(4). - P. 902-910.

49.Barzi, A. Angiogenesis-related agents in esophageal cancer / A. Barzi, H.J. Lenz // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2012. - Vol. 12(10). - P. 1335-1345.

50.Basic, V.T. TNF stimulation induces VHL overexpression and impairs angiogenic potential in skeletal muscle myocytes / V.T. Basic, A. Jacobsen, A. Sirsjö [et all] // International Journal of Molecular Medicine. - 2014. - Vol. 34(1). - P. 228-236.

51.Belfiore, A. The role of insulin receptor isoforms and hybrid insulin/IGF-I receptors in human cancer / A. Belfiore // Current Pharmaceutical Design. - 2007. - Vol. 13. - P. 671-686.

52.Bell, D. Expression and significance of notch signaling pathway in salivary adenoid cystic carcinoma / D. Bell, E.Y. Hanna, L. Miele [et all] // Annals of Diagnostic Pathology. - 2014. - Vol. 18. - P.10-13.

53.Benedito, R. The notch ligands Dll4 and Jaggedl have opposing effects on angiogenesis / R. Benedito, C. Roca, I. Sörensen [et all] // Cell. - 2009. - Vol. 137(6). - P. 1124-1135.

54.Blom, J.W. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis / J.W. Blom, C.J. Doggen [et all] // Journal of the American Medical Association. - 2005. - Vol. 293. - P. 715-722.

55.Braun, M.W. Regulation of cytotoxic T-cell responses by p53 in cancer / M.W. Braun, T. Iwakuma // Translational Cancer Research. - 2016. - Vol. 5(6). - P. 692697.

56.Brockmann, C. Influence of seasonal sunlight intensity and iris color on the anti-VEGF therapy for neovascular age-relatedmacular degeneration / C. Brockmann, T. Brockmann , J. Dawczynski // Eye. - 2013. - 27(10). - P. 1169-73.

57.Buck, E. Small molecule inhibitors of the IGF-1R/IR axis for the treatment of cancer / E. Buck, M. Mulvihill // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2011. - Vol. 20. - P. 605-621.

58.Burkholder, B. Tumor-induced perturbations of cytokines and immune cell networks / B. Burkholder, R.Y. Huang, R. Burgess [et all] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2014. - Vol. 1845(2). - P. 182-201.

59.Cao, Y. Angiogenesis modulates adipogenesis and obesity / Y. Cao // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117(9). - P. 2362-2368.

60.Carlsson, K. Probing the interface between factor Xa and tissue factor in the quaternary complex tissue factor-factor VIIa-factor Xa-tissue factor pathway inhibitor / K. Carlsson, P.O. Freskgârd, E. Persson [et all] // European Journal of Biochemistry. - 2003. - Vol. 270(12). - P. 2576-2582.

61.Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R.K. Jain // Nature. - 2000. - Vol. 407(6801). - P. 249-257.

62. Cerna, M. IGF1 and tumor markers in different breast cancer stages / M. Cerna, A. Narsanska, V. Treska [et all] // Rozhledy v chirurgii. - 2011. - Vol. 90(12). - P. 688-694.

63.Chappell, W.H. p53 expresion controls prostate cancer sensitivity to chemotherapy and the MDM2 inhibitor Nutlin-3 / W.H. Chappell, B.D. Lehmann, D.M. Terrian [et all] // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 27. - P. 11-24.

64.Cheng, H. Nitric oxide in cancer metastasis / H. Cheng, L. Wang, M. Mollica [et all] // Cancer Letters. - 2014. - Vol. 353(1). - P. 1-7.

65.Claesson-Welsh, L. Blood vessels as targets in tumor therapy/ L. Claesson-Welsh // Upsala Journal of Medical Sciences. - 2012. - Vol. 117(2). - P. 178-186.

66.Claesson-Welsh, L. VEGF receptor signal transduction - A brief update / L. Claesson-Welsh // Vascular Pharmacology. - 2016. - Vol. 86. -P. 14-17.

67.Co§kun, Ö. Determination of IL-6, TNF-a and VEGF levels in the serums of patients with colorectal cancer / Ö. Co§kun, Ö. Öztopuz, Ö.F. Özkan // Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-grand). - 2017. - Vol. 63(5). - P. 97-101.

68.Cvetkovic, D. Increased hypoxia correlates with increased expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor in human prostate cancer / D. Cvetkovic , B. Movas , A.P. Dicker // Urology. - 2001. - Vol. 57. - P. 821-825.

69.Daniele, G. New biological treatments for gynecological tumors: focus on angiogenesis / G.Daniele, M. Di Maio, M.C. Piccirillo [et all] // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2014. - Vol. 14(3). - P. 337-346

70.De Falco, S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity / S. De Falco // Experimental & Molecular Medicine. - 2012. - Vol. 44(1) - P. 1-9.

71.De Giovanni, C. Vaccines against human HER2 prevent mammary carcinoma in mice transgenic for human HER2 / C. De Giovanni, G. Nicoletti, E. Quaglino [et all] // Breast Cancer Research. - 2014. - Vol. 16(1): R10.

72.De Palma, M. Tie2 identifies a hematopoietic lineage of proangiogenic monocytes required for tumor vessel formation and a mesenchymal population of pericyte progenitors / M. De Palma, M.A. Venneri, R. Galli [et all] // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 8(3). - P. 211-226.

73.Dias, S.Autocrine stimulation of VEGFR-2 activates human leukemic cell growth and migration / S. Dias, K. Hattori, Z. Zhu // Journal of Clinical Investigation. -2000. - Vol. 106. - P. 511-21.

74.Eklund, L. Tie receptors and their angiopoietin ligands are context-dependent regulators of vascular remodelling / L. Eklund, B.R. Olsen // Experimental Cell Research. - 2006. - Vol. 312. - P. 630-634.

75.Ellis, L.M. Role of angiogenesis inhibitors in cancer treatment / L.M. Ellis, W. Liu, F. Fan [et all] // Oncology (Williston Park). - 2001. - Vol. 15 (7 Suppl 8). - P. 3946.

76.Erreni, M. Tumor-associated Macrophages (TAM) and Inflammation in Colorectal Cancer / M.Erreni, A. Mantovani, P. Allavena // Cancer Microenviron. - 2011. -Vol. 4(2). - P. 141-154.

77.Espinoza, I. Notch inhibitors for cancer treatment / I. Espinoza, L.Miele // Pharmacology & Therapeutics. - 2013. - Vol. 139(2). - P. 95-110.

78.Evans, C.E. Diverse roles of cell-specific hypoxia-inducible factor 1 in cancer-associatedhypercoagulation / C.E. Evans, P.O. Bendahl, M. Belting [et all] // Blood. 2016. - Vol. 127(10) - P. 1355-1360.

79.Fagiani, E. Angiopoietins in angiogenesis / E. Fagiani, G. Christofori // Cancer Letters. - 2013. - Vol. 328(1) - P. 18-26.

80.Fantozzi, A. VEGF-mediated angiogenesis links EMT-induced cancer stemness to tumor initiation / A. Fantozzi, D.C. Gruber, L. Pisarsky [et all] // Cancer Research. - 2014. - Vol. 74(5) - P. 1566-1575.

81.Feng, Y. Impaired pericyte recruitment and abnormal retinal angiogenesis as a result of angiopoietin-2 overexpression / Y. Feng, F. vom Hagen, F. Pfister [et all] // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 97(1). - P. 99-108.

82.Ferrara, N. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene / N. Ferrara, K. Carver-Moore, H. Chen // Nature. - 1996. - Vol. 380. - P. 439-442.

83.Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells / N. Ferrara , W.J. Henzel // Biochemical and Biophysical Research Communications. -1989. - Vol. 161(2). - P. 851-858.

84.Ferrara, N. VEGF and Intraocular Neovascularization: From Discovery to Therapy / N. Ferrara // Translational Vision Science & Technology. - 2016. - Vol. 5(2). -P. 10.

85.Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors. / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. Le Couter // Nature Medicine. - 2003. - Vol. 9(6). - P. 669-676.

86.Ferrari, G. Transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta1) induces angiogenesis through vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated apoptosis / G. Ferrari, B.D. Cook, V. Terushkin [et all] // Journal of Cellular Physiology. - 2009.

- Vol. 219(2). - P. 449-458.

87.Ferrari, G. Mignatti P. TGF-01 induces endothelial cell apoptosis by shifting VEGF activation of p38 (MAPK) from the prosurvival p38p to proapoptotic p38a / G. Ferrari, V. Terushkin, M.J. Wolff [et all] // Molecular Cancer Research. -2012. - Vol. 10(5). - P. 605-614.

88.Folkman, J. Fighting cancer by attacking its blood supply / J. Folkman // Scientific American. - 1996. - Vol. 275. - P. 150-154.

89.Folkman, J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis / J. Folkman // Seminars in Oncology. - 2002. - Vol. 29. - P. 15-18.

90.Folkman, J. The vascularization of tumors / J. Folkman // Scientific American. -1976. - Vol. 234(5). - P. 158-154.

91.Folkman, J. What is the evidence that tumors are angiogenesis-dependent?/ J. Folkman // Journal of the National Cancer Institute. - 1990. - Vol. 82(1). - P. 46.

92.Folkman, J. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis /J. Folkman, E. Merler, C. Abernath [et all] // The Journal of Experimental Medicine. - 1971.

- Vol. 133(2). - P. 275-288.

93.Folkman, J. Angiogenesis inhibitors generated by tumors / J. Folkman // Molecular Medicine. - 1995. - Vol. 1(2). - P. 120-122.

94.Frater, J.L. Dysregulated angiogenesis in B-chronic lymphocytic leukemia: Morphologic, immunohistochemical, and flow cytometric evidence / J.L. Frater, N.E. Kay, C.L. Goolsby [et all] // Diagnostic Pathology. - 2008. - Vol. 3: 16.

95.Furie, B. Mechanisms of thrombus formation / B. Furie, B. C. Furie // The New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359(9). - P. 938-949.

96.Fushida, S. VEGF is a target molecule for peritoneal metastasis and malignant ascites in gastric cancer: prognostic significance of VEGF in ascites and efficacy of anti-VEGF monoclonal antibody / S. Fushida, K. Oyama, J. Kinoshita, Y. Yagi [et all] //OncoTargets and Therapy. - 2013. - Vol. 16. - P. 1445-1451.

97.Gale, N.W. Haploinsufficiency of delta-like 4 ligand results in embryonic lethality due to major defects in arterial and vascular development / N.W. Gale, M.G. Dominguez, I. Noguera, L. Pan [et all] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 101(45). - P. 15949-15954.

98. Garcia-Roman, J. Vascular permeability changes involved in tumor metastasis / J. Garcia-Roman, A. Zentella-Dehesa // Cancer Letters. - 2013. - Vol. 335(2). - P. 259-269.

99.Gasparini, G. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma / G. Gasparini, M. Toi, M. Gion [et all] // Journal of the National Cancer Institute. - 1997. - Vol. 89(2). - P. 139-147.

100. Giatromanolaki, A. Angiogenesis and angiogenic factor expression in thyroid cancer / A. Giatromanolaki, G. Lyberakidis, N. Lyratzopoulos [et all] // JBUON. - 2010. - 15(2). - P. 357-361.

101. Giatromanolaki, A. Activated VEGFR2/KDR pathway in tumour cells and tumour associated vessels of colorectal cancer / A. Giatromanolaki, M.I. Koukourakis, E. Sivridis [et all] // European Journal of Clinical Investigation. -2007. - Vol. 37(11). - P. 878-886.

102. Giatromanolaki, A. Vascular density analysis in colorectal cancer patients treated with vatalanib (PTK787/ZK222584) in the randomised CONFIRM trials / A. Giatromanolaki, M.I. Koukourakis, E. Sivridis [et all] // British Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 107(7). - P. 1044-1050.

103. Gille, H. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants / H. Gille , J. Kowalski, B. Li // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 3222-3230.

104. Goel, H.L. VEGF targets the tumour cell / H.L. Goel, A.M. Mercurio // Nature Reviews Cancer. - 2013. - Vol. 13(12). - P. 871-882.

105. Goel, H.L. P-Rex1 Promotes Resistance to VEGF/VEGFR-Targeted Therapy in Prostate Cancer / H.L. Goel, B. Pursell, L.D. Shultz [et all] // Cell Reports. - 2016. - Vol. 14(9). - P. 2193-2208.

106. Goldman, E. The growth of malignant disease in man and the lower animals with special reference to the vascular system / E. Goldman // Lancet. - 1907. - Vol. 1. - P. 1236-1240.

107. Greenblatt, M. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparant chamber technique / M. Greenblatt, P. Shubik // Journal of the National Cancer Institute. - 1968. - Vol. 41. - P. 111-124.

108. Gunes, C. Telomeres in cancer / C. Gunes, A.I. Avila, K.L. Rudolph // Differentiation. - 2017. - Vol. 99- P. 41-50.

109. Hagemann, T. Macrophages induce invasiveness of epithelial cancer cells via NF-kappa B and JNK / T. Hagemann, J. Wilson, H. Kulbe [et all] // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 175(2). - P. 1197-1205.

110. He, Z. Neuropilin is a receptor for the axonal chemorepellent Semaphorin III / Z. He, M.Tessier-Lavigne // Cell. - 1997. -Vol. 90 - P. 739-751.

111. Hein, A. Genetic variants in VEGF pathway genes in neoadjuvant breast cancer patients receiving bevacizumab: Results from the randomized phase III

GeparQuinto study / A. Hein, D. Lambrechts, G. von Minckwitz [et all] // International Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 137(12). - P. 2981-2988.

112. Hiratsuka, S. Flt-1 lacking the tyrosine kinase domain is sufficient for normal development and angiogenesis in mice / S. Hiratsuka, O. Minowa, J. Kuno, T. Noda, M. Shibuya // Proceedings of the National Academy of USA - 1998. - Vol. 95(16). - P. 9349-9354.

113. Holash, J. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF / J. Holash, S.J. Wiegand, G.D. Yancopoulos // Oncogene. - 1999. - Vol. 18(38). - P. 53565362.

114. Hollingsworth, H.C. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma. / H.C. Hollingsworth, E.C. Kohn, S.M. Steinberg, M.L. Rothenberg, M.J. Merino // The American Journal of Pathology. - 1995. - Vol. 147(1). - P. 3341.

115. Holmes, K. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition / K. Holmes, O.L. Roberts, A.M. Thomas, M.J. Cross // Cell Signaling. - 2007. - Vol. 19(10). - P. 2003-2012.

116. Hormbrey, E. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in peripheral blood: is the current literature meaningful? / E. Hormbrey, P. Gillespie, K. Turner [et all] // Clinical & Experimental Metastasis. - 2002. -Vol. 19(8). - P. 651-663.

117. Humphries, M.J. Mechanisms of integration of cells and extracellular matrices by integrins / M.J. Humphries, M.A. Travis, K. Clark, A.P. Mould // Biochemical Society Transactions. - 2004. - Vol. 32. - P. 822-825.

118. Ibrahim, Y.H. Insulin-like growth factor-I and breast cancer therapy / Y.H. Ibrahim, D. Yee // Clinical Cancer Research. - 2005. - Vol. 11(2). - P. 944-950.

119. Infanger, M. Vascular endothelial growth factor inhibits programmed cell death of endothelial cells induced by clinorotation / M. Infanger, P. Kossmehl, M.

Shakibaei [et all] // Journal of Gravitational Physiology. - 2004. - Vol. 11(2). - P. 199-200.

120. Jain, R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy / R.K. Jain // Nature Medicine. - 2001. -Vol. 7(9). - P. 987-989.

121. Jedinak, A. Activated macrophages induce metastatic behavior of colon cancer cells / A. Jedinak, S. Dudhgaonkar, D. Sliva // Immunobiology. - 2010. -Vol. 215. - P. 242-249.

122. Jiang, M. Primary breast cancer induces pulmonary vascular hyperpermeability and promotes metastasis via the VEGF-PKC pathway / M. Jiang, C. Qin, M. Han // Molecular Carcinogenesis. - 2016. - Vol. 55(6). - P. 10871095.

123. Khorana, A.A. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients / A.A. Khorana, C. W. Francis, E. Cula-kova [et all] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 2339-2346.

124. Kieser, A. Mutant p53 potentiates protein kinase C induction of vascular endothelial growth factor expression / A. Kieser, H.A. Weich, G. Brandner [et all] // Oncogene. - 1994. - Vol. 9(3). - P. 963-969.

125. Kim, S.J. Monosialic ganglioside GM3 specifically suppresses the monocyte adhesion to endothelial cells for inflammation / S.J. Kim, T.W. Chung, H.J. Choi [et all] // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2014. - Vol. 46. - P. 32-38.

126. Kobayashi, H. Suppression of urokinase receptor expression by thalidomide is associated with inhibition of nuclear factor kappaB activation and subsequently suppressed ovarian cancer dissemination / H. Kobayashi, T. Yagyu, T. Kondo [et all] // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65(22). - P. 10464-10471.

127. Kraaijpoel, N. Clinical Impact and Course of Anticoagulant-Related Major Bleeding in Cancer Patients / N. Kraaijpoel, N. van Es, S.M. Bleker [et all] // Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 118(1). - P. 174-181.

128. Krebs, L.T. Haploinsufficient lethality and formation of arteriovenous malformations in Notch pathway mutants / L.T. Krebs, J.R. Shutter, K. Tanigaki [et all] // Genes & Development. - 2004. - Vol. 18(20). - P. 2469-73.

129. Krikun, G. Endometriosis, angiogenesis and tissue factor / G. Krikun // Scientifica (Cairo). - 2012; 2012:306830.

130. Kuhnert, F. Dll4-Notch signaling as a therapeutic target in tumor angiogenesis / F. Kuhnert, J.R. Kirshner, G. Thurston // Vascular Cell. - 2011. -Vol. 3(1). - P. 20.

131. Lammers, P.E. Targeting angiogenesis in advanced non-small cell lung cancer / P.E. Lammers, L. Horn // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2013. - Vol. 11(10). - P. 1235-1247.

132. Lash, G.E. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage / G.E. Lash, B.A. Innes, J.A. Drury [et all] // Human Reproduction. -

2012. - Vol. 27(1). - P. 183-195.

133. Levine, M. Thrombosis in cancer patients / M.Levine, A. Rickles, A. Kakkar // Thrombosis and Haemostasis. - 1997. - Vol. 78. - P. 607-611.

134. Li, C.Y. Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models / C.Y. S. Li, Shan, Q. Huang [et all] // The Journal of the National Cancer Institute. - 2000. - Vol. 92(2). - P. 143-147.

135. Li, W. High expression of Notch ligand Jagged2 is associated with the metastasis and recurrence in urothelial carcinoma of bladder / W. Li, M. Liu, Y. Feng [et all] // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. -

2013. - Vol. 6(11). - P. 2430-2440.

136. Liu, Z. Dll4-Notch signaling in regulation of tumor angiogenesis / Z. Liu, F. Fan, A. Wang [et all] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 140(4). - P. 525-536.

137. Liu, Z.J. Regulation of Notch1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and

angiogenesis / Z.J. Liu, T. Shirakawa, Y. Li [et all] // Molecular and Cellular Biology. - 2003. - Vol. 23(1). - P. 14-25.

138. Lockwood, CJ. Mechanisms of normal and abnormal endometrial bleeding / C.J. Lockwood // Menopause. - 2011. - Vol. 18(4). - P. 408-411.

139. Lyman, G.H. Thrombosis and cancer: emerging data for the practicing oncologist / G.H. Lyman, A.A. Khorana, A. Falanga // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2013. - P. 337-345.

140. Maione, P. Treating advanced non-small cell lung cancer in the elderly / P. Maione, A. Rossi, P.C. Sacco [et all] // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2010. - Vol. 2(4). - P. 251-260.

141. Maisonpierre, P.C. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis / P.C. Maisonpierre, C. Suri, P.F. Jones// Science - 1997. -Vol. 277. - P. 55-60.

142. Mantovani, A. The origin and function of tumor-associated macrophages / A. Mantovani, B. Bottazzi, F. Colotta [et all] // Immunology Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 265-270.

143. Maqsood, M.I. Immortality of cell lines: challenges and advantages of establishment / M.I. Maqsood, M.M. Matin, A.R. Bahrami [et all] // Cell Biology International. - 2013. - Vol. 37(10). - P. 1038-1045.

144. Marco, P. Biomolecular markers in cancer-associated thromboembolism / P. Marco, A. Marco // Medicina clínica Facultad de Medicina de Barcelona. - 2015.

- Vol. 144(1). - P. 21-25.

145. Mattern, J. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor cell proliferation in ovarian carcinoma / J. Mattern, G. Stammler, R. Koomagi // Anticancer Research. - 1997. - Vol. 17(1B). - P. 621-624.

146. Maurer, B. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis / B. Maurer, A. Distler, Y.A. Suliman [et all] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - Vol. 73(10).

- P. 1880-1887.

147. McCarthy, M.J. The endothelial receptor tyrosine kinase tie-1 is upregulated by hypoxia and vascular endothelial growth factor / M.J. McCarthy, M. Crowther, P.R. Bell [et all] // FEBS Letters. - 1998. - Vol. 423(3). - P. 334-338.

148. McMahon, B.J. Components of the Plasminogen-Plasmin System as Biologic Markers for Cancer / B.J. McMahon, H.C. Kwaan // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2015. - Vol. 867. - P. 145-156.

149. McMahon, S. Mutational patterns in the breast cancer mitochondrial genome, with clinical correlates / S. McMahon, T. Laframboise // Carcinogenesis. - 2014. - Vol. 35(5). - P. 1046-1054.

150. Mege, D. Microparticles and cancer thrombosis in animal models / D. Mege, S. Mezouar, F. Dignat-George [et all] // Thrombosis Research. - 2016. - Vol. 140(1). - P. 21-26.

151. Mego, M. Relationship between circulating tumor cells, blood coagulation, and urokinase-plasminogen-activator system in early breast cancer patients / M. Mego, M. Karaba, G. Minarik [et all] // The Breast Journal - 2015. - Vol. 21(2). -P. 155-160.

152. Mohri, Y. Clinical correlations and prognostic relevance of tissue angiogenic factors in patients with gastriccancer / Y. Mohri, C. Miki, K. Tanaka [et all] // Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 24(9). - P. 610-616.

153. Morita, S. Cancer cells overexpress mRNA of urokinase-type plasminogen activator, its receptor and inhibitors in human non-small-cell lung cancer tissue: analysis by Northern blotting and in situ hybridization / S. Morita, A. Sato, H. Hayakawa [et all] / International Journal of Cancer. - 1998. - Vol. 78(3). - P. 286292.

154. Munoz-Chapuli, R. Cellular precursors of the coronary arteries / R. Munoz-Chapuli, M. Gonzalez-Iriarte, R. Carmona [et all] // The Texas Heart Institute Journal. - 2002. - Vol. 29(4). - P. 243-249.

155. Nehls, V. Pericyte involvement in capillary sprouting during angiogenesis in situ / V. Nehls, K. Denzer, D. Drenckhahn // Cell and Tissue Research. - 1992. -Vol. 270(3). - P. 469-474.

156. Nielsen, V.G. Tissue-type plasminogen activator-induced fibrinolysis is enhanced in patients with breast, lung, pancreas and colon cancer / V.G. Nielsen, R.W. Matika, M.L. Ley [et all] // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2014. - Vol. 25(3). - P. 248-253.

157. Noble, S. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis / S. Noble, J. Pasi // British Journal of Cancer. - 2010. - Vol. 102, Suppl. 1. - P. 2-9.

158. O'Donnell, R.K. VEGF-A/VEGFR Inhibition Restores Hematopoietic Homeostasis in the Bone Marrow and Attenuates Tumor Growth / R.K. O'Donnell, B. Falcon, J. Hanson [et all] // Cancer Research. - 2016. - Vol. 76(3). - P. 517524.

159. Ogawa, R. NOTCH1 Expression Predicts Patient Prognosis in Esophageal Squamous Cell Cancer / R. Ogawa, H. Ishiguro, M. Kimura [et all] // European Surgical Research. - 2013. - Vol. 51(3-4). - P. 101-107.

160. Olsson, A.K. VEGF receptor signalling - in control of vascular function / A.K. Olsson , A. Dimberg, J. Kreuger [et all] // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. - Vol. 7(5). - P. 359-371.

161. Oltmanns, K. Divergent effects of hyper- and hypoglycemia on circulating vascular endothelial growth factor in humans / K. Oltmanns, U.H. Melchert, H.G. Scholand-Engler [et all] // Metabolism. - 2008. - Vol. 57(1). - P. 90-94.

162. Ornsein, D.L. The use of heparin for treating human malignancies / D.L. Ornsein, L.R. Zacharski // Haemostasis. - 1999. - Vol. 29 Suppl S1. - P. 48-60.

163. Ourradi, K. VEGF isoforms have differential effects on permeability of human pulmonary microvascular endothelial cells / K. Ourradi, T. Blythe, C. Jarrett [et all] // Respiratory Research. - 2017. - Vol. 18(1). - P. 116.

164. Perez-Atayde, A.R. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia / A. R. Perez-Atayde, S.E. Sallan, U. Tedrow [et all] // American Journal of Pathology. -1997. - Vol. 150(3). - P. 815821.

165. Pintucci, G. Mechanical endothelial damage results in basic fibroblast growth factor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinases / G. Pintucci, B.M. Steinberg, G. Seghezzi // Surgery. - 1999. - Vol. 126(2). - P. 422427.

166. Poole, T.J. Vasculogenesis and angiogenesis: two distinct morphogenetic mechanisms establish embryonic vascular pattern / T.J. Poole, J.D. Coffin // Journal of Experimental Zoology. - 1989. - Vol. 251(2). - P. 224-231.

167. Potente, M. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis / M. Potente, H. Gerhardt, P. Carmeliet // Cell. - 2011. - Vol. 146(6). - P. 873-887.

168. Prandoni, P. Cancer and venous thromboembolism / P. Prandoni, F. Falanga, A. Piccioli // Lancet Oncology. - 2005. - Vol. 6. - P. 401-410.

169. Radtke, F. The Notch 'gospel'. / F. Radtke, F. Schweisguth, W. Pear // EMBO Reports. - 2005. - Vol. 6(12). - P. 1120-1125.

170. Rafii, S. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? / S. Rafii, D. Lyden, R. Benezra // Nature Reviews Cancer.

- 2002. - Vol. 2. - P. 826-835.

171. Ramsauer, M. Getting Tie(2)d up in angiogenesis / M. Ramsauer, P.A. D'Amore // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110(11). - P. 16151617.

172. Ribatti, D. History of research on angiogenesis / D. Ribatti // Chemical Immunology and Allergy. - 2014. - Vol. 99. - P. 1-14.

173. Rickles, F.R. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer / F.R. Rickles, A. Falanga // Thrombosis Research. - 2001. - Vol. 102(6).

- P. 215-224.

174. Roberts, E. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Metastatic Prostate Cancer to the Skeleton / E. Roberts, D.A. Cossigny, G.M. Quan // Prostate Cancer. - 2013. 2013:418340

175. Robinson, C.J. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors / C.J. Robinson, S.E. Stringer // Journal of Cell Science. - 2001. - Vol. 114(Pt 5). - P. 853-865.

176. Robinson, E.S. Suppression of the nitric oxide pathway in metastatic renal cell carcinoma patients receiving vascular endothelial growth factor-signaling inhibitors / E.S. Robinson, E.V. Khankin, T.K. Choueiri [et all] // Hypertension. -2010. - Vol. 56(6). - P. 1131-1136.

177. Robinson, S.D. Alphav beta3 integrin limits the contribution of neuropilin-1 to vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis / S.D. Robinson, L.E. Reynolds, V. Kostourou // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284(49). - P. 33966-33981.

178. Sallah, S. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics / S. Sallah // Thrombosis and Haemostasis. - 2002. -Vol. 87. - P. 575-579.

179. Salven, P. A high pretreatment serum vascular endothelial growth factor concentration is associated with poor outcome in non-Hodgkin's lymphoma / P. Salven, L. Teerenhovi, H. Joensuu // Blood. - 1997. - Vol. 90(8). - P. 3167-3172.

180. Sampson, M.T. Coagulation proteases and human cancer / M.T. Sampson, A.K. Kakkar // Biochemical Society Transactions. - 2002. - Vol. 30. - P. 201217.

181. Sato, S. Bevacizumab and ovarian cancer / S. Sato, H. Itamochi // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2012. - Vol. 24(1). - P. 8-13.

182. Senger, D.R. Stimulation of endothelial cell migration by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor through cooperative mechanisms involving the alphavbeta3 integrin, osteopontin, and thrombin / D.R.

Senger, S.R. Ledbetter, K.P. Claffey [et all] // American Journal of Pathology. -1996. - Vol. 149(1). - P. 293-305.

183. Shalaby, F. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice / F. Shalaby, J. Rossant, T.P. Yamaguchi [et all] // Nature. - 1995.

- Vol. 376(6535). - P. 62-66.

184. Shao, H. Targeting Notch signaling for cancer therapeutic intervention / H. Shao, Q. Huang, Z.J. Liu [et all] // Advances in Pharmacology. - 2012. - Vol. 65.

- P. 191-234.

185. Sharifpanah, F. Stimulation of vasculogenesis and leukopoiesis of embryonic stem cells by extracellular transfer RNA and ribosomal RNA / F. Sharifpanah, S. De Silva, M.M. Bekhite [et all] // Free Radical Biology and Medicine. - 2015. - Vol. 89. - P. 1203-1217.

186. Sharpe, K. The Effect of VEGF-Targeted Therapy on Biomarker Expression in Sequential Tissue from Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cancer / K. Sharpe, G.D. Stewart, A. Mackay [et all] // Clinical Cancer Research. - 2013. -Vol. 19(24). - P. 6924-6934.

187. Silvis, S.M. Cancer and risk of cerebral venous thrombosis: a case-control study / S.M. Silvis, S. Hiltunen, E. Lindgren // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 16(1). - P. 90-95.

188. Sorensen, H.T. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism / H.T. Sorensen, L. Mellemkjaer, J. H. Olsen // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343. - P. 1846-1850.

189. Sprindzuk, V.M. Angiogenesis in thyroid malignant neoplasm: State of the art and advances of the modern digital pathology and nanotechnology / V.M. Sprindzuk // Journal of Clinical Pathology and Forensic Medicine. - 2010. - Vol. 1(3). - P. 16-34.

190. Stewart, BW. World Cancer Report 2014 / B.W. Stewart, C.W.Wild // ISBN 978-92-832-0429-9

191. Stratmann, A. Cell type-specific expression of angiopoietin-1 and angiopoietin-2 suggests a role in glioblastoma angiogenesis / A. Stratmann, W. Risau, K.H. Plate // American Journal of Pathology. - 1998. - Vol. 153(5). - P. 1459-1466.

192. Suchting, S. The Notch ligand Delta-like 4 negatively regulates endothelial tip cell formation and vessel branching / S. Suchting, C. Freitas, F. le Noble [et all] // Proceedings of the National Academy of Sciences of U S A. - 2007. - Vol. 104(9). - P. 3225-3230.

193. Takebe, N. Targeting Notch signaling pathway in cancer: Clinical development advances and challenges / N. Takebe, D. Nguyen, SX. Yang // Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - Vol. 141(2). - P. 140-149.

194. Tan, Y.Z. CD34+ VEGFR-3+ progenitor cells have a potential to differentiate towards lymphatic endothelial cells / Y.Z. Tan, H.J. Wang, M.H. Zhang [et all] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2014. - Vol. 10(2).

- P. 160-170.

195. Thielemann, A. High concentration of urokinase-type plasminogen activator receptor in the serum of women with primary breast cancer / A. Thielemann, A. Baszczuk, P. Kopczynski [et all] // Contemporary Oncology. - 2013. - Vol. 17(5)

- p. 440-445.

196. Thornton, A.D. Angiogenesis inhibition with bevacizumab and the surgical management of colorectal cancer / A.D. Thornton, P. Ravn, M. Winslet [et all] // British Journal of Surgery Society. - 2006 - Vol. 93(12). - P. 1456-1463.

197. Thornton, S. Urokinase plasminogen activator and receptor promote collagen-induced arthritis through expression in hematopoietic cells / S. Thornton, H. Raghu, C. Cruz // Blood Advances. - 2017. - Vol.1(9). - P. 545-556.

198. Trousseau, A. Phlegmasia alba dolens / A. Trousseau // Clinique Medicale de l'HotelDieu de Paris. Vol 3. - Paris: Balliere, 1865. - P. 654-712.

199. Wellmann, S. Activation of the HIF pathway in childhood ALL, prognostic implications of VEGF / S. Wellmann, M. Guschmann, W. Griethe [et all] // Leukemia. - 2004. - Vol. 18(5). - P. 926-933.

200. Werther, K. Prognostic impact of matched preoperative plasma and serum VEGF in patients with primary colorectal carcinoma / K. Werther, I.J. Christensen, H.J. Nielsen // British Journal of Cancer. - 2002. - Vol. 86(3). - P. 417-423.

201. Williams, C.K. Up-regulation of the Notch ligand Delta-like 4 inhibits VEGF-induced endothelial cell function / C.K. Williams, J.L. Li, M. Murga [et all] // Blood. - 2006. - Vol. 107(3). - P. 931-939.

202. Yakar, S. The role of the growth hormone/insulin-like growth factor axis in tumor growth and progression: Lessons from animal models / S. Yakar, D. Leroith, P. Brodt // Cytokine Growth Factor Reviews. - 2005. - Vol. 16. - P. 407-420.

203. Ye, P. Hypoxia-Induced Deregulation of miR-126 and Its Regulative Effect on VEGF and MMP-9 Expression / P. Ye, J. Liu, F. He // International Journal of Medicine Science. - 2013. - Vol. 11(1). - P. 17-23.

204. Yoo, S.Y. Angiogenesis and its therapeutic opportunities / S. Y. Yoo, S.M. Kwon // Mediators Inflammation. - 2013:2013:127170.

205. Yu, Z. Cancer stem cells / Z. Yu, T.G. Pestell, M.P. Lisanti [et all] // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2012. - Vol. 44(12). - P. 2144-2151.

206. Zamorano, J.L. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) / J.L. Zamorano, P. Lancellotti, D. Rodriguez Munoz [et all] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37(36). - P. 2768-2801.

207. Zarrin, B. Acquired tumor resistance to antiangiogenic therapy: Mechanisms at a glance / B. Zarrin, F. Zarifi, G. Vaseghi, S.H. Javanmard // Journal of Research in Medical Sciences. - 2017. - Vol. - P. 117.

208. Zhang, Z. Expression of angiopoietin-2 gene in non-small cell lung cancer / Z. Zhang, L. Xing, Y. Xu // Journal of Huazhong University of Science and Technology. Medical Sciences. - 2003. - Vol. 23(4) - P. 362-364.

209. Zhang, L. Wild-type p53 suppresses angiogenesis in human leiomyosarcoma and synovial sarcoma bytranscriptional suppression of vascular endothelial growth factor expression / L. Zhang, D. Yu, M. Hu [et all] // Cancer research. - 2000. - P. 3655-3661.

210. Zhao, W. Binding affinities of vascular endothelial growth factor (VEGF) for heparin-derived oligosaccharides / W. Zhao, S.A. McCallum, Z. Xiao [et all] // Bioscience Report. - 2012. - Vol. 32(1). - P. 71-81.