Влияние терапии статинами в разных дозах на эндотелиальные прогениторные клетки и факторы ангиогенеза у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Домбровский Андрей Леонидович

• Домбровский Андрей Леонидович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Домбровский Андрей Леонидович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ: АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы неоангиогенеза при ишемической болезни сердца

1.2 Эндотелиальные прогениторные клетки: источники и фенотипы

1.3 Эндотелиальные прогениторные клетки и васкулогенез

1.4 Роль эндотелиальных прогениторных клеток в восстановлении функции эндотелия

1.5 Влияние факторов риска сердечно-сосудистых осложнений на эндотелиальные

прогениторные клетки

1.6 Влияние сопутствующих заболеваний на эндотелиальные прогениторные клетки

1.7 Эндотелиальные прогениторные клетки в терапевтическом ангиогенезе

1.8 Влияние статинов на факторы ангиогенеза и эндотелиальные прогениторные клетки

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. 1 Содержание ЭПК, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эндостатина и

MCP-1 в крови у больных ИБС и здоровых добровольцев

3.2 Связь ЭПК, VEGF, эндостатина и MCP-1 с факторами риска у больных ИБС

3. 3 Сопоставление содержания ЭПК, показателей липидного профиля и концентрации VEGF, эндостатина, MCP-1 и СРБ в крови у больных ИБС

3.4 Влияние терапии аторвастатином в дозе 10 мг и 40 мг на уровень ЭПК, факторов ангиогенеза и показателей липидного профиля

3. 5 Сопоставление динамики ЭПК с динамикой показателей липидного профиля у больных

ИБС на фоне терапии аторвастатином в различных дозах

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

КУИЛ - Нью-Йоркская Ассоциация сердца

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

УЕОБ - фактор роста сосудистого эндотелия

АГ - артериальная гипертония

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛВП - липопротеиды низкой плотности

ЛНП - липопротеиды высокой плотности

ОХС - общий холестерин

ОКС - острый коронарный синдром

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭПК - эндотелиальные прогениторные клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии статинами в разных дозах на эндотелиальные прогениторные клетки и факторы ангиогенеза у больных ИБС»

Введение: актуальность проблемы

За последние годы усилиями российской медицинской науки удалось наметить тенденцию к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Росстата, смертность от ССЗ в 2003 году составляла 927, а в 2013 году - уже 698 человек на 100 тыс. населения Российской Федерации [1]. Однако эти цифры все еще в 4-5 раз превышают показатели развитых стран мирового сообщества [1]. При этом в структуре смертности от ССЗ по-прежнему более 50% приходится на ишемическую болезнь сердца - заболевание, основу которого составляет атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Одним из основных механизмов патофизиологии атеросклероза является нарушение структуры и функции сосудистого эндотелия, выполняющего важнейшие задачи по поддержанию и управлению сосудистым тонусом и эластичностью. В норме функция эндотелия находится в сложном балансе между апоптозом и обновлением эндотелиоцитов, и этот процесс является уязвимым для негативного воздействия различных факторов риска. В настоящее время значительная роль в восстановлении сосудистого эндотелия отводится эндотелиальным прогениторным клеткам (ЭПК) - одной из популяций стволовых клеток иммунной системы, способных дифференцироваться исключительно в эндотелиоциты [2]. Считается, что в процессе дифференцировки ЭПК в зрелые эндотелиальные клетки, они участвуют в процессах восстановления эндотелия и неоангиогенезе не только на этапе эмбрионального развития, но и во взрослом организме [3, 4]. Кроме того, ЭПК эффективно помогают поддерживать целостность сосудистого эндотелия, что тормозит развитие атеросклероза.

В 1997 году в работе Asahara et al было показано, что некоторые клетки, выделенные из костного мозга, могут быть использованы для репарации эндотелия сосудов и восстановления кровоснабжения в

ишемизированных тканях [5]. С этого момента было выполнено множество экспериментальных работ, доказавших, что эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК) оказывают влияние на ишемические процессы [6, 7].

Тем не менее, эти многообещающие данные не вполне подтвердились дальнейшими клиническими исследованиями. Несмотря на то, что низкий уровень циркулирующих ЭПК признается независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, что может отражать недостаточность репарации эндотелия [8], механизмы участия ростовых факторов и ЭПК в восстановлении поврежденных тканей и формировании новых сосудов не вполне изучены до сих пор. Кроме того, прогениторные клетки могут оказывать и деструктивные эффекты - потенцировать атеросклеротические процессы, оказывать влияние на дестабилизацию бляшки и ремоделирование артерий. Несмотря на выявление множества различных классов ЭПК, из них не вполне определены терапевтически пригодные фенотипы, способные дифференцироваться исключительно в эндотелиальные клетки [9]. Так, все гематопоэтические стволовые клетки являются носителями маркеров CD34+ и CD133+, при этом на поверхности ЭПК экспрессируются и эндотелиальные маркеры, такие как рецептор-2 сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-2 (00309), а также СD31, эндотелиальная синтаза оксида азота (N0) и сосудистый эндотелиальный кадгерин [10-12]. В эндотелиальные клетки могут дифференцироваться как менее зрелые предшественники (фенотипа СВ133+/СВ34+/СВ309+), так и более зрелые. Все же многие авторы сходятся во мнении, что к ЭПК следует относить разные субпопуляции клеток-предшественников, в основном коэкспрессирующие указанные три маркера в различных сочетаниях: CD133+/CD34+, CD133+/CD309+, СВ34+/СБ309+, СБ 133 +/СБ3 4+/СБ309+ [13-15]. Ввиду такого разнообразия классов ЭПК, в настоящее время имеется несколько наборов

для выявления различных их фенотипов, что приводит к ситуации, когда культуры в разных условиях продуцируют разные сочетания фенотипов ЭПК, в частности, "ранних" (недифференцированных) и "поздних" клеток.

Среди факторов, способствующих повышению плазменного титра ЭПК и привлечению их в область повреждения, следует упомянуть оксид азота, эстрогены, липопротеины высокой плотности (ЛВП), эритропоэтин, а также группу сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF) [16, 17]. VEGF оказывают множество эффектов на эндотелиальные клетки, связанные с ангиогенезом: повышенную миграцию, увеличение выживаемости клеток, продукцию активаторов плазминогена и интерстициальных коллагеназ [18, 19]. Важным направляющим сигналом для ЭПК, при мобилизации в зону повреждения, является стромальный хемокин SDF-1. Другой хемокин - моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1), повышает приток мононуклеарных клеток, также стимулируя артериогенез. МСР-1, из-за его направленной клеточной специфичности, играет патогенную роль при множестве различных заболеваний, характеризующихся инфильтрацией мононуклеарных клеток, включая атеросклероз и ревматоидный артрит. Повышенные уровни МСР-1 были выявлены в связи с ишемией миокарда [20-22].

К факторам, ингибирующим ангиогенез, относятся тромбоспондин, ангиостатин и эндостатин. В частности, эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, соответственно подавляя ангиогенез и рост опухолей [23].

Помимо собственно терапии с помощью ЭПК, существует и другой подход, связанный с попыткой активации пролиферации собственных ЭПК, увеличения их выживаемости и активности в зоне повреждения с помощью медикаментозной терапии, в том числе статинами. Так, в некоторых исследованиях показано, что статины оказывают положительные эффекты

на стволовые клетки, снижая уровень их апоптоза и увеличивая способность к регенерации ишемизированных тканей [24, 25].

В связи с этим, представляется актуальным изучить влияние терапии разными дозами статина на содержание эндотелиальных прогениторных клеток, и соотнести полученные изменения с динамикой факторов ангиогенеза и показателями липидного профиля.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Определить содержание эндотелиальных прогениторных клеток (е^оШеНа1р1^епйогсе1Ь - ЭПК) и ростовых факторов у больных ИБС и оценить влияние на них терапии аторвастатином в дозе 10 и 40 мг

Задачи исследования:

1. Сопоставить содержание ЭПК, сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБ), эндостатина и МСР-1 в крови у больных ИБС и здоровых добровольцев

2. Оценить связь ЭПК, УЕОБ, эндостатина и МСР-1с факторами риска у больных ИБС

3. Сопоставить содержание ЭПК с показателями липидного профиля, концентрацией УЕОБ, эндостатина, МСР-1 и СРБ в крови у больных ИБС

4. Оценить влияние терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут. и 40 мг/сут. на уровень ЭПК

5. Оценить влияние терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут. и 40 мг/сут на уровень факторов ангиогенеза

6. Сопоставить динамику ЭПК с динамикой показателей липидного профиля у больных ИБС на фоне терапии аторвастатином

Научная новизна

В настоящей работе впервые в мире изучено влияние различных доз статинов на концентрацию ЭПК, фенотипа CD34+/CD133+/CD309+. Анализ распределения количества ЭПК продемонстрировал большие значения дисперсий. Выполнено сопоставление уровня ЭПК у здоровых лиц и у больных ИБС. Показано, что у больных ИБС количество ЭПК значительно снижается. Также в работе изучены особенности уровня факторов ангиогенеза в крови больных ИБС и здоровых добровольцев. Показано, что у больных ИБС по сравнению с добровольцами отмечено достоверное снижение концентрации эндостатина, а также достоверное повышение уровня VEGF. Уровень MCP-1 у здоровых лиц и больных ИБС не различался.

При сравнении уровней ЭПК, VEGF, эндостатина и МСР-1 у мужчин и женщин достоверных различий не выявлено. Также не выявлена связь этих факторов с возрастом, индексом массы тела, наличием отягощенного анамнеза, наличием артериальной гипертонии, с перенесенным ранее инфарктом миокарда. У некурящих больных ИБС уровень эндостатина был достоверно выше, чем у курящих. Выявлена положительная корреляция между ЭПК и ОХС, корреляция уровня ЭПК и ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, VEGF, эндостатина, МСР-1, СРБ отсутствовала.

На фоне терапии аторвастатином было выявлено достоверное увеличение числа ЭПК. Такая достоверность прослеживалась как в группе аторвастатина 10 мг/сут, так и в группе аторвастатина 40 мг в сутки. То есть, доза статина не оказывала влияние на выраженность прироста количества ЭПК. Показано, что чем ниже были исходные значения ЭПК у пациентов перед началом терапии статином, тем более значительный их прирост наблюдался на фоне терапии.

Научно-практическая значимость

Продемонстрированное в работе дозонезависимое влияние терапии аторвастатином на уровень ЭПК открывает еще один механизм действия данных препаратов, что может быть использовано для дальнейших исследований в области плейотропного действия статинов. Это имеет важное практическое значение в вопросах выбора моно- или комбинированной гиполипидемической терапии. Поскольку восстановление количества ЭПК у больных с ИБС реализуется вне зависимости от дозы статина, то при выборе терапевтической тактики не имеет смысла отдавать предпочтение использованию высоких доз статинов перед умеренными дозами в комбинации с блокаторами всасывания холестерина или в комбинации с другими перспективными гиполипидемическими препаратами, появление которых в Российской Федерации ожидается в 2016 году (антитела к пропротеинсубтилизин-кексинкиназе 9).

Глава I. Обзор литературы

1.1 Механизмы неоангиогенеза при ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смертности в мире. У больного с хронической ишемической болезнью сердца запускаются эндогенные защитные механизмы - неоваскуляризация, которая является совокупностью процессов ангиогенеза, артериогенеза и, потенциально, васкулогенеза. Ангиогенез заключается в формировании новых капилляров от посткапиллярных венул [26]. У пациентов с ИБС ангиогенез, в основном, стимулируется тканевой гипоксией путем активации индуцированным гипоксией фактором экспрессии (hypoxia-induciblefactor (HIF-1a)), который увеличивает транскрипцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), рецепторов flt-1 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF receptors flt-1) и нейропилина-1 [27]. Это приводит к значительному увеличению размеров капиллярного депо, однако, в случае наличия гемодинамически значимого стеноза в проксимальном артериальном кондуите, улучшение кровотока не отмечается. Логическим завершением процесса ангиогенеза можно считать артериогенез. В противоположность ангиогенезу, артериогенез является процессом развития denovo коллатеральных кондуитов с формированием сосудов, способных значительно увеличивать кровоток [28, 29]. Размеры этих сосудов достаточны, чтобы визуализироваться ангиографически [30]. Предполагается, что первичными стимулами артериогенеза являются напряжение сдвига и скопление мононуклеарных клеток крови в местах сужения артерий, приводящее к высвобождению и продукции факторов ангиогенеза, включая фактор роста фибробластов (fibroblastgrowthfactor (FGF)), фактор роста тромбоцитов (plateletderivedgrowthfactor (PDGF)) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor

(VEGF)) [31]. Завершающим этапом ангиогенеза является построение базальной мембраны. В данном процессе основное участие принимают эндотелиальные клетки. Для завершения процесса артериогенеза необходимо образование гладкомышечных клеток, которые появляются за счет пролиферации и миграции [32]. Так же было предположено, что неоваскуляризация не ограничивается только процессами ангиогенеза и артериогенеза, но также может включать васкулогенез. Васкулогенез - это процесс формирования кровеносных сосудов ^йи из эндотелиальных и сосудистых клеток-предшественников (EPCs и VPCs) [33, 34]. Функциональная роль васкулогенеза в формировании ишемической болезни при оценке коронарного и периферического кровотока не была установлена, и само наличие этой роли оспаривается. Поэтому ангиогенез, артериогенез и, потенциально, васкулогенез вносят свой вклад в неоваскуляризацию сердца взрослых людей.

Молекулярные механизмы, регулирующие неоваскуляризацию, контролируются многочисленными про- и антиангиогенными растворимыми полипептидами, такими как сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиопоэтины, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-Р (TGFР), фактор некроза опухоли-а (TNF-а), колониестимулирующие факторы, такие как G-CSF и GM-CSF, СХС хемокины и др., активирующие или подавляющие процессы неоваскуляризации [35]. К тому же, некоторые мембрансвязанные белки играют огромную роль в неоваскуляризации (интегрины, кадгерины, синдеканы, эфрины). Механические стимулы также могут обладать про- и антиангиогенными эффектами [36, 37].

Несмотря на способность миокарда стимулировать неоваскуляризацию в ответ на прогрессирующее уменьшение артериального кровотока, в подавляющем большинстве случаев этот ответ довольно ограничен и

недостаточно компенсирует снижение кровоснабжения. В ситуациях, когда естественный неоваскуляризационный ответ достаточен, чтобы предотвратить некроз миокарда, но недостаточен для сохранения нормальной сократимости сердечной мышцы даже в покое, формируется гибернированный миокард, что проявляется локальным снижением сократимости с целью уменьшения потребления кислорода и восстановления баланса между его доставкой и потреблением [38]. Гибернированный миокард жизнеспособен, но через какое-то время могут запуститься процессы, приводящие к апоптозу кардиомиоцитов, ремоделированию миокарда и структурным изменениям, включающим потерю контрактильного субстрата кардиомиоцитов, а также увеличению количества интерстициальной соединительной ткани, ведущее к необратимому миокардиальному фиброзу.

Исследование, проводившиеся на лабораторных мышах, генетически лишенных VEGF164 и VEGF188 изоформ, продемонстрировало формирование прогрессирующей сердечной недостаточности на фоне дефицита факторов роста ангиогенеза [39]. Подобным же образом, недостаток сердечного, специфичного к миоциту ШБ-1а приводит к снижению сократимости, васкуляризации, содержания

высокоэнергетических фосфатов [40]. Наличие таких лабораторных моделей необходимо для дальнейших исследований все еще не ясной роли факторов роста ангиогенеза в развитии васкуляризации и определения эффективности экзогенных факторов роста в гибернированном миокарде.

Было выявлено большое число ангиогенных факторов, способных стимулировать неоваскуляризацию ишемизированной ткани в миокарде [41]. Ингибирование ангиогенеза достаточно давно и успешно используется для лечения онкологических заболеваний, однако использование обратного процесса в кардиологии пока затруднено. Среди множества факторов роста,

участвующих в регуляции ангио- и артериогенеза, наиболее важными стимуляторами этих процессов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), семейство факторов роста фибробластов (FGFs), фактор роста гепатоцитов (HGF), а также трансформирующий фактор роста TGFp.

Сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGFs), вероятно, наиболее изученная группа факторов ангиогенеза. Наиболее известным является VEGF-A. В результате альтернативного сплайсинга вырабатывается по крайней мере 4 изоформы VEGF-A, содержащие 121 (VEGF121), 165 (VEGF165), 189 (VEGF189), 206 (VEGF206) аминокислоты [42]. Есть данные и по другим изоформам (VEGF145), но их значение остается неустановленным [43]. Вследствие отличия изоформ VEGF по их способности связываться с гепарином различается и их потенциальная роль в ангиогенезе: VEGF165 имеет гораздо большее значение, чем VEGF121. VEGF121 и VEGF165 секретируются в экстрацеллюлярном пространстве, в то время, как VEGF189 и VEGF206 всегда находятся внутри клетки из-за их большого сродства к гепаринсульфату. Другие представители группы VEGF: VEGF-В (VEGF-3), VEGF-С (VEGF-2), VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (PlGF). VEGF-E является вирусным белком, не имеющим гомологов среди млекопитающих. Все формы VEGF с разной афинностью связываются с одним, двумя либо со всеми тремя рецепторами VEGF группы тирозин киназ: Ш-1 (VEGFR-1), KDR/flk-1 (VEGFR-2) и Ш-4 (VEGFR-3). Предполагается, что VEGFR-2 наиболее активны в передаче сигналов ангиогенеза, хотя, судя по активности PlGF и VEGF-D, VEGFR-1 также задействованы в передаче этих сигналов. Показано, что VEGF-D сильнее всех других представителей группы VEGF стимулирует ангиогенез и лимфогенез в скелетной мускулатуре [43].

УЕОБ оказывают множество эффектов на эндотелиальные клетки, которые включают повышенную миграцию, увеличение выживаемости клеток, продукцию активаторов плазминогена и интерстициальных коллагеназ, все это связано с ангиогенезом [18, 19]. УЕОБ не индуцирует пролиферацию других клеток, таких как гладкомышечные клетки или фибробласты, хотя и усиливает миграцию гладкомышечных клеток [44]. Точная роль УЕОБЯ-Э менее ясна, но установлено, что они участвуют в лимфогенезе [45].

Среди других полипептидов, активирующих рост сосудов, выделен РВОБ-ББ, способный стимулировать покрытие перицитами формирующихся сосудистых структур, таким образом, стимулируя артериогенез [46]. О-СББ, GM-CSF и МСР-1 повышают приток мононуклеарных клеток, также стимулируя артериогенез.

Следствием инфаркта миокарда является структурное и молекулярное ремоделирование, ведущее к расширению полости ЛЖ, истончению стенки в зоне инфаркта, фиброзу, и, как следствие, к прогрессивному снижению сократительной функции миокарда [47]. В зарубежных публикациях показано, что увеличение количества кардиомиоцитов посредством введения экзогенной популяции стволовых клеток костного мозга может оказаться эффективным в регенерации погибших кардиомиоцитов, а также замедлить, или даже сделать обратимым, процесс ремоделирования [48]. Хотя важность миокардиального ремоделирования после повреждения и регенерации не вызывает сомнений, механизмы, лежащие в основе этих процессов остаются неясными. Биомолекулярная основа повреждения миокарда с развитием функциональных расстройств позволяет говорить о ведущей роли стресс-индуцированных цитокинов в этом процессе, в частности о роли ТОБр [49].

TGFp был впервые выделен более 20 лет назад из культуры клеток саркомы по его способности стимулировать способность эпидермального фактора роста вызывать трансформацию и пролиферацию не-неопластических (non-neoplastic) фибробластов [50, 51]. В настоящее время известно более 30 структурно сходных представителей семейства TGFp, включая TGFpl. Эти цитокины были разделены на подгруппы согласно сходству последовательности и специфической направленности сигнальных систем в семействах TGFpl [52]. TGFp связан с широким спектром биологических процессов, включая клеточную пролиферацию, рост, дифференцировку и апоптоз. TGFp играет роль в патофизиологии различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. В ответ на гемодинамическую перегрузку [53] и ишемию миокарда [54] кардиомиоциты синтезируют и секретируют TGFpl. Действие TGFp опосредовано взаимодействием рецепторов I и II типов, стимулированным лигандами [55]. Доказано, что TGFpl играет важную роль в постинфарктном ремоделировании миокарда [56]. Механизмы, определяющие развивающийся со временем неоднозначный ответ поврежденного миокарда на воздействие TGFp остаются неясными, можно предположить, что преимущественно важную роль играют тип стимулированных клеток (кардиомиоцит/фибробласт) и активированный каскад реакций [57]. В ремоделировании миокарда взрослых людей участвуют многие представители суперсемейства TGFp. Более того, члены семейства TGFp, включая TGFpl, участвуют в процессе дифференцировки эмбриональных стволовых клеток в кардиомиоциты и играют ведущую роль в экспрессии кардиоспецифических маркеров [58, 59]. Статья Li с соавторами [60] подтверждает значимость TGFpl в дифференцировке кардиомиоцитов из гемопоэтической колонии клеток костного мозга взрослых мышей. Доказана не только связь TGFpl со структурным

ремоделированием и дифференцировкой зрелых стволовых клеток, но и терапевтический потенциал применения как антагонистов ТОБр1 (при ремоделировании), так и агонистов ТОБр1 (для дифференцировки зрелых стволовых клеток).

Фактор роста гепатоцитов (HGF), исходно считался специфическим для гепатоцитов фактором роста, однако сейчас известно, что он является фактором роста с большим количеством функций и его рецептор с-те! присутствует не только на эпителиальных клетках, но и на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках и гематопоэтических клетках [61]. Основными функциями БОБ является стимуляция митогенеза, усиление клеточной подвижности, морфогенез и обеспечение выживания клеток [62]. Соответственно HGF потенциально может модифицировать некоторые ключевые процессы ангиогенеза, что объясняет благоприятный эффект повышения уровня HGF у пациентов с острым коронарным синдромом [63]. НОБ является мощным ангиогенным фактором, что может иметь большое значение в условиях ишемии миокарда [64]. В нескольких экспериментальных работах HGF обладал протективным эффектом при ишемии/реперфузии миокарда. Опо с соавторами показали повышение экспрессии HGF и его рецептора на экспериментальной модели инфаркта миокарда [65]. Это указывает на то, что активация системы HGF может быть частью защитной программы в условиях острой ишемии миокарда. Важно, что экспрессия HGF быстро возрастает при многих патологических процессах, тогда как повышение экспрессии рецептора HGF специфично для ишемии миокарда. Кроме того, №катига с соавторами обнаружили, что введение HGF крысам на модели ишемии/реперфузии приводит к значительному подавлению апоптоза в миокарде, ограничению инфарктной зоны и улучшению сердечной функции, тогда как введение антител, нейтрализующих HGF, увеличивало зону инфаркта и смертность от

сердечной недостаточности [66, 67]. Другие исследования выявили, что HGF обладает кардиопротективным действием у пациентов с нестабильной стенокардией. Основной мишенью HGF являются сосудистые эндотелиальные клетки. В эксперименте было показано, что HGF восстанавливает вызванную ишемией эндотелиальную дисфункцию поддерживает эндотелий-зависимую регуляцию коронарного кровотока [68]. HGF также стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников. Недавние исследования продемонстрировали, что гематопоэтические клетки-предшественники способствуют регенерации эндотелия после деэндотелизации [69]. Таким образом, кроме ангиогенных эффектов, HGF способен вызывать регенерацию эндотелия обеспечивая улучшение выживания клеток и подавляя апоптоз. Учитывая вышеизложенное, повышенный уровень HGF в сыворотке может соответствовать лучшему клиническому прогнозу у больных ИБС благодаря комбинации его кардиопротективного и васкулопротективного эффектов. Вероятно, мероприятия увеличивающие уровень HGF в крови больных могут быть благоприятными для пациентов с прогностической точки зрения [70, 71]. Однако данных о влиянии уровня HGF на прогноз больных после АКШ или эндоваскулярной реваскуляризации в литературе в настоящее время нет.

Другую группу, активно исследуемых в настоящее время ангиогенных факторов, представляет семейство факторов роста фибробластов - FGF [72]. Факторы роста фибробластов включают не только кислый (acidic) FGF (FGF1) и основной (basic) FGF (FGF2), но также еще 21 структурно сходных полипиптидных факторов роста [73, 74]. Биологическая функция FGF заключается в посредничестве, в первую очередь, через специфические рецепторы клеточной поверхности группы тирозин киназ и рецепторы синдекан-4 (не из группы тирозин киназ) [75, 76]. Подобно VEGF, FGF

стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, продукцию активатора плазминогена и коллагеназ. В отличие от VEGF, FGF стимулирует пролиферацию большинства клеток эмбрионального мезодермального и нейроэктодермального происхождения, включая перициты, фибробласты, миобласты, хондроциты и остеобласты [77].

В наибольшей степени исследованы два представителя этого семейства - aFGF (кислый или FGF-1) и bFGF (щелочной или FGF-2) [78, 79]. Факторы роста фибробластов связываются со своими высоко аффинными рецепторами на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток [77]. Наряду с митогенным действием, представители семейства FGF стимулируют продукцию эндотелием различных протеаз, в том числе активаторов плазминогена и коллагеназы, способных к ферментативному расщеплению внеклеточного матрикса. bFGF также способен улучшать микроциркуляцию в ишемизированных зонах [80]. Как и VEGF, bFGF стимулирует вазодилатацию и его системное введение способно приводить к значительной гипотензивной реакции [81]. Сосуды в ишемизированной ткани особенно чувствительны к сосудорасширяющему действию факторов роста, что возможно связано с индуцированной хронической ишемией повышенной экспрессией их рецепторов. После восстановления коронарного кровотока нормализуется как чувствительность микрососудов к вазодилатирующему действию ростовых факторов, так и экспрессия рецепторов факторов роста. Ишемия приводит к усилению экспрессии FGF и его рецепторов [82], параллельно со стимуляцией роста эндотелиальных клеток. У больных с хронической ИБС уровень bFGF в сыворотке крови значительно ниже, чем у больных с острым коронарным синдромом [83], однако подобные различия достоверно не отражаются на прогнозе больных. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя bFGF в эксперименте увеличивал коллатеральную циркуляцию, улучшал функцию и перфузию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Домбровский Андрей Леонидович, 2016 год

Список литературы

1. Сон И.М., Александрова Г.А., Хахалина Е.В. Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2013 году: Стат. справочник: М.: Минздрав России; 2014.

2. Xu Q. The impact of progenitor cells in atherosclerosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3(2):94-101.

3. Hirschi K.K., Ingram D.A., Yoder M.C. Assessing identity, phenotype, and fate of endothelial progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(9):1584-95.

4. Zampetaki A., Kirton J.P., Xu Q. Vascular repair by endothelial progenitor cells. Cardiovasc Res. 2008;78(3):413-21.

5. Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275(5302):964-7.

6. Tateishi-Yuyama E., Matsubara H., Murohara T., Ikeda U., Shintani S., Masaki H., Amano K., Kishimoto Y., Yoshimoto K., Akashi H., Shimada K., Iwasaka T., Imaizumi T. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial Lancet. 2002;360(9331):427-35.

7. Higashi Y., Kimura M., Hara K., Noma K., Jitsuiki D., Nakagawa K., Oshima T., Chayama K., Sueda T., Goto C., Matsubara H., Murohara T., Yoshizumi M. Autologous bone-marrow mononuclear cell implantation improves endothelium-dependent vasodilation in patients with limb ischemia. Circulation. 2004; 109(10):1215-8.

8. Schmidt-Lucke C., Rossig L., Fichtlscherer S., Vasa M., Britten M., Kamper U., Dimmeler S., Zeiher A.M. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells predicts future cardiovascular events: proof of concept for the clinical importance of endogenous vascular repair. Circulation. 2005;111(22):2981-7.

9. Werner N., Nickenig G. Influence of cardiovascular risk factors on endothelial progenitor cells: limitations for therapy? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(2):257-66.

10. Yoder M.C. Defining human endothelial progenitor cells.J Thromb Haemost. 2009;7 Suppl 1:49-52.

11. Gallacher L., Murdoch B., Wu D.M., Karanu F.N., Keeney M., Bhatia M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hematopoietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood. 2000;95(9):2813-20.

12. Hill J.M., Zalos G., Halcox J.P., Schenke W.H., Waclawiw M.A., Quyyumi A.A., Finkel T. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2003;348(7):593-600.

13. Krause D.S., Fackler M.J., Civin C.I., May W.S. CD34: structure, biology, and clinical utility. Blood. 1996;87(1):1-13.

14. Shalaby F., Ho J., Stanford W.L., Fischer K.D., Schuh A.C., Schwartz L., Bernstein A., Rossant J. A requirement for Flk1 in primitive and definitive hematopoiesis and vasculogenesis.Cell. 1997;89(6):981-90.

15. Friedrich E.B., Walenta K., Scharlau J., Nickenig G., Werner N. CD34-/CD133+/VEGFR-2+ endothelial progenitor cell subpopulation with potent vasoregenerative capacities. Circ Res. 2006;98(3):e20-5.

16. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C., Urbich C., Ihling C., Technau-Ihling K., Zeiher A.M., Dimmeler S. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nat Med. 2003;9(11):1370-6.

17. Zhang Q., Yin H., Liu P., Zhang H., She M. Essential role of HDL on endothelial progenitor cell proliferation with PI3K/Akt/cyclin D1 as the signal pathway. Exp Biol Med (Maywood). 2010;235(9): 1082-92.

18. Matsumoto T., Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction. Sci STKE. 2001;2001(112):re21.

19. Rissanen T.T., Markkanen J.E., Gruchala M., Heikura T., Puranen A., Kettunen M.I., Kholova I., Kauppinen R.A., Achen M.G., Stacker S.A., Alitalo K., Yla-Herttuala S. VEGF-D is the strongest angiogenic and lymphangiogenic effector among VEGFs delivered into skeletal muscle via adenoviruses. Circ Res. 2003;92(10): 1098-106.

20. Lin J., Kakkar V., Lu X. Impact of MCP-1 in atherosclerosis. Curr Pharm Des. 2014;20(28):4580-8.

21. Cavalera M., Frangogiannis N.G. Targeting the chemokines in cardiac repair. Curr Pharm Des. 2014;20(12):1971-9.

22. Yadav A., Saini V., Arora S. MCP-1: chemoattractant with a role beyond immunity: a review. Clin Chim Acta. 2010;411(21-22):1570-9.

23. Fu Y., Wu X., Han Q., Liang Y., He Y., Luo Y. Sulfate stabilizes the folding intermediate more than the native structure of endostatin. Arch Biochem Biophys. 2008;471(2):232-9.

24. Vasa M., Fichtlscherer S., Adler K., Aicher A., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation. 2001;103(24):2885-90.

25. Mangialardi G., Monopoli A., Ongini E., Spinetti G., Fortunato O., Emanueli C., Madeddu P. Nitric oxide-donating statin improves multiple functions of circulating angiogenic cells. Br J Pharmacol. 2011;164(2b):570-83. PMCID: 3188894.

26. Бокерия Л.А. Клеточно-генные технологии при эндоваскулярном и хирургическом лечении заболеваний сердца и сосудов. РосМедВести. 2004;3:75-9.

27. Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9(6):677-84.

28. Helisch A., Schaper W. Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation. 2003;10(1):83-97.

29. de Muinck E.D., Simons M. Re-evaluating therapeutic neovascularization. J Mol Cell Cardiol. 2004;36(1):25-32.

30. Buschmann I., Schaper W. The pathophysiology of the collateral circulation (arteriogenesis).J Pathol. 2000;190(3):338-42.

31. Schaper W., Scholz D. Factors regulating arteriogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(7):1143-51.

32. Lewis B.S., Flugelman M.Y., Weisz A., Keren-Tal I., Schaper W. Angiogenesis by gene therapy: a new horizon for myocardial revascularization? Cardiovasc Res. 1997;35(3):490-7.

33. Asahara T., Masuda H., Takahashi T., Kalka C., Pastore C., Silver M., Kearne M., Magner M., Isner J.M. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res. 1999;85(3):221-8.

34. Luttun A., Carmeliet P. De novo vasculogenesis in the heart. Cardiovasc Res. 2003;58(2):378-89.

35. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9(6):653-60.

36. Lei L., Zhou R., Zheng W., Christensen L.P., Weiss R.M., Tomanek R.J. Bradycardia induces angiogenesis, increases coronary reserve, and preserves function of the postinfarcted heart. Circulation. 2004;110(7):796-802.

37. Zheng W., Seftor E.A., Meininger C.J., Hendrix M.J., Tomanek R.J. Mechanisms of coronary angiogenesis in response to stretch: role of VEGF and TGF-beta. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;280(2):H909-17.

38. Kim S.J., Depre C., Vatner S.F. Novel mechanisms mediating stunned myocardium. Heart Fail Rev. 2003;8(2):143-53.

39. Carmeliet P., Ng Y.S., Nuyens D., Theilmeier G., Brusselmans K., Cornelissen I., Ehler E., Kakkar V.V., Stalmans I., Mattot V., Perriard J.C., Dewerchin M., Flameng W., Nagy A., Lupu F., Moons L., Collen D., D'Amore P.A., Shima D.T. Impaired myocardial angiogenesis and ischemic cardiomyopathy in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEGF188. Nat Med. 1999;5(5):495-502.

40. Huang Y., Hickey R.P., Yeh J.L., Liu D., Dadak A., Young L.H., Johnson R.S., Giordano F.J. Cardiac myocyte-specific HIF-1alpha deletion alters vascularization, energy availability, calcium flux, and contractility in the normoxic heart. FASEB J. 2004;18(10):1138-40.

41. Losordo D.W., Isner J.M. Vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis: crouching tiger or hidden dragon? J Am Coll Cardiol. 2001;37(8):2131-5.

42. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669-76.

43. Poltorak Z., Cohen T., Sivan R., Kandelis Y., Spira G., Vlodavsky I., Keshet E., Neufeld G. VEGF145, a secreted vascular endothelial growth factor isoform that binds to extracellular matrix. J Biol Chem. 1997;272(11):7151-8.

44. Ishida A., Murray J., Saito Y., Kanthou C., Benzakour O., Shibuya M., Wijelath E.S. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in smooth muscle cells. J Cell Physiol. 2001;188(3):359-68.

45. Lohela M., Saaristo A., Veikkola T., Alitalo K. Lymphangiogenic growth factors, receptors and therapies. Thromb Haemost. 2003;90(2):167-84.

46. Cao R., Brakenhielm E., Pawliuk R., Wariaro D., Post M.J., Wahlberg E., Leboulch P., Cao Y. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nat Med. 2003;9(5):604-13.

47. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications.Circulation. 1990;81(4): 1161-72.

48. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Bodine D.M., Leri A., Anversa P. Bone marrow stem cells regenerate infarcted myocardium. Pediatr Transplant. 2003;7 Suppl 3:86-8.

49. Mann D.L. Stress-activated cytokines and the heart: from adaptation to maladaptation. Annu Rev Physiol. 2003;65:81-101.

50. Massague J. Type beta transforming growth factor from feline sarcoma virus-transformed rat cells. Isolation and biological properties. J Biol Chem. 1984;259(15):9756-61.

51. Roberts A.B., Anzano M.A., Lamb L.C., Smith J.M., Frolik C.A., Marquardt H., Todaro G.J., Sporn M.B. Isolation from murine sarcoma cells of novel transforming growth factors potentiated by EGF. Nature. 1982;295(5848):417-9.

52. Shi Y., Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell. 2003;113(6):685-700.

53. Ruwhof C., van Wamel A.E., Egas J.M., van der Laarse A. Cyclic stretch induces the release of growth promoting factors from cultured neonatal cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. Mol Cell Biochem. 2000;208(1-2):89-98.

54. Ikeuchi M., Tsutsui H., Shiomi T., Matsusaka H., Matsushima S., Wen J., Kubota T., Takeshita A. Inhibition of TGF-beta signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction. Cardiovasc Res. 2004;64(3):526-35.

55. Heldin C.H., Miyazono K., ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature. 1997;390(6659):465-71.

56. Okada H., Takemura G., Kosai K., Li Y., Takahashi T., Esaki M., Yuge K., Miyata S., Maruyama R., Mikami A., Minatoguchi S., Fujiwara T., Fujiwara H. Postinfarction gene therapy against transforming growth factor-beta signal modulates infarct tissue dynamics and attenuates left ventricular remodeling and heart failure. Circulation. 2005;111(19):2430-7.

57. Azhar M., Schultz Jel J., Grupp I., Dorn G.W., 2nd, Meneton P., Molin

D.G., Gittenberger-de Groot A.C., Doetschman T. Transforming growth factor

83

beta in cardiovascular development and function. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(5):391-407. PMCID: 3855389.

58. Behfar A., Zingman L.V., Hodgson D.M., Rauzier J.M., Kane G.C., Terzic A., Puceat M. Stem cell differentiation requires a paracrine pathway in the heart. FASEB J. 2002;16(12):1558-66.

59. Sachinidis A., Schwengberg S., Hippler-Altenburg R., Mariappan D., Kamisetti N., Seelig B., Berkessel A., Hescheler J. Identification of small signalling molecules promoting cardiac-specific differentiation of mouse embryonic stem cells. Cell Physiol Biochem. 2006;18(6):303-14.

60. Li T.S., Hayashi M., Ito H., Furutani A., Murata T., Matsuzaki M., Hamano K. Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells. Circulation. 2005;111(19):2438-45.

61. Kato M., Kato Y., Nakamura T., Sugiyama Y. Efficient extraction by the liver governs overall elimination of hepatocyte growth factor in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(1):373-9.

62. Ohno T., Yuge T., Kariyazono H., Igarashi H., Joh-o K., Kinugawa N., Kusuhara K., Hara T. Serum hepatocyte growth factor combined with vascular endothelial growth factor as a predictive indicator for the occurrence of coronary artery lesions in Kawasaki disease. Eur J Pediatr. 2002;161(2):105-11.

63. Rahman S., Patel Y., Murray J., Patel K.V., Sumathipala R., Sobel M., Wijelath E.S. Novel hepatocyte growth factor (HGF) binding domains on fibronectin and vitronectin coordinate a distinct and amplified Met-integrin induced signalling pathway in endothelial cells. BMC Cell Biol. 2005;6(1):8. PMCID: 553973.

64. Suzuki H., Murakami M., Shoji M., Iso Y., Kondo T., Shibata M., Ezumi H., Hamazaki Y., Koba S., Katagiri T. Hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in ischaemic heart disease. Coron Artery Dis. 2003;14(4):301-7.

65. Ono K., Matsumori A., Shioi T., Furukawa Y., Sasayama S. [Enhanced expression of hepatocyte growth factor/c-Met by myocardial ischemia and reperfusion in a rat model]. J Cardiol. 1998;31(3): 184-5.

66. Matsumoto K., Nakamura T. Hepatocyte growth factor: renotropic role and potential therapeutics for renal diseases. Kidney Int. 2001;59(6):2023-38.

67. Ueda H., Nakamura T., Matsumoto K., Sawa Y., Matsuda H. A potential cardioprotective role of hepatocyte growth factor in myocardial infarction in rats. Cardiovasc Res. 2001;51(1):41-50.

68. Yasuda S., Goto Y., Baba T., Satoh T., Sumida H., Miyazaki S., Nonogi H. Enhanced secretion of cardiac hepatocyte growth factor from an infarct region is associated with less severe ventricular enlargement and improved cardiac function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(1):115-21.

69. Kato N., Nemoto K., Nakanishi K., Morishita R., Kaneda Y., Uenoyama M., Ikeda T., Fujikawa K. Nonviral gene transfer of human hepatocyte growth factor improves streptozotocin-induced diabetic neuropathy in rats. Diabetes. 2005;54(3):846-54.

70. Sanada F., Taniyama Y., Azuma J., Iekushi K., Dosaka N., Yokoi T., Koibuchi N., Kusunoki H., Aizawa Y., Morishita R. Hepatocyte growth factor, but not vascular endothelial growth factor, attenuates angiotensin Il-induced endothelial progenitor cell senescence. Hypertension. 2009;53(1):77-82.

71. Soeki T., Tamura Y., Shinohara H., Tanaka H., Bando K., Fukuda N. Serial changes in serum VEGF and HGF in patients with acute myocardial infarction. Cardiology. 2000;93(3):168-74.

72. Iwakura A., Fujita M., Kataoka K., Tambara K., Sakakibara Y., Komeda M., Tabata Y. Intramyocardial sustained delivery of basic fibroblast growth factor improves angiogenesis and ventricular function in a rat infarct model. Heart Vessels. 2003;18(2):93-9.

73. Auguste P., Javerzat S., Bikfalvi A. Regulation of vascular development by fibroblast growth factors. Cell Tissue Res. 2003;314(1):157-66.

74. Ornitz D.M., Itoh N. Fibroblast growth factors. Genome Biol. 2001;2(3):REVIEWS3005. PMCID: 138918.

75. Horowitz A., Tkachenko E., Simons M. Fibroblast growth factor-specific modulation of cellular response by syndecan-4. J Cell Biol. 2002;157(4):715-25. PMCID: 2173870.

76. Powers C.J., McLeskey S.W., Wellstein A. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling. Endocr Relat Cancer. 2000;7(3): 165-97.

77. Khurana R., Simons M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med. 2003;13(3):116-22.

78. Detillieux K.A., Sheikh F., Kardami E., Cattini P.A. Biological activities of fibroblast growth factor-2 in the adult myocardium. Cardiovasc Res. 2003;57(1):8-19.

79. House S.L., Bolte C., Zhou M., Doetschman T., Klevitsky R., Newman G., Schultz Jel J. Cardiac-specific overexpression of fibroblast growth factor-2 protects against myocardial dysfunction and infarction in a murine model of low-flow ischemia. Circulation. 2003;108(25):3140-8.

80. Palmen M., Daemen M.J., De Windt L.J., Willems J., Dassen W.R., Heeneman S., Zimmermann R., Van Bilsen M., Doevendans P.A. Fibroblast growth factor-1 improves cardiac functional recovery and enhances cell survival after ischemia and reperfusion: a fibroblast growth factor receptor, protein kinase C, and tyrosine kinase-dependent mechanism. J Am Coll Cardiol. 2004;44(5): 1113-23.

81. Vatner S.F. FGF induces hypertrophy and angiogenesis in hibernating myocardium. Circ Res. 2005;96(7):705-7.

82. Boodhwani M., Voisine P., Ruel M., Sodha N.R., Feng J., Xu S.H., Bianchi C., Sellke F.W. Comparison of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor-2 in a swine model of endothelial dysfunction. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33(4):645-50; discussion 251-2. PMCID: 2329802.

83. Song H., Kwon K., Lim S., Kang S.M., Ko Y.G., Xu Z., Chung J.H., Kim B.S., Lee H., Joung B., Park S., Choi D., Jang Y., Chung N.S., Yoo K.J., Hwang K.C. Transfection of mesenchymal stem cells with the FGF-2 gene improves their survival under hypoxic conditions. Mol Cells. 2005;19(3):402-7.

84. Kardami E., Detillieux K., Ma X., Jiang Z., Santiago J.J., Jimenez S.K., Cattini P.A. Fibroblast growth factor-2 and cardioprotection. Heart Fail Rev. 2007;12(3-4):267-77.

85. Tamura K., Nakajima H., Rakue H., Sasame A., Naito Y., Nagai Y., Ibukiyama C. Elevated circulating levels of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. Jpn Circ J. 1999;63(5):357-61.

86. Heilmann C., Kostic C., Giannone B., Grawitz A.B., Armbruster W., Lutter G., Beyersdorf F., Gobel H. Improvement of contractility accompanies angiogenesis rather than arteriogenesis in chronic myocardial ischemia. Vascul Pharmacol. 2006;44(5):326-32.

87. Solomatina M.A., Plekhanova O.S., Men'shikova M.Y., Ratner E.I., Tkachuk V.A., Parfenova E.V. Urokinase increases the content and activity of matrix metalloproteinases 2 and 9 during in vivo constrictive arterial remodeling. Bull Exp Biol Med. 2005;139(3):283-6.

88. Prager G.W., Breuss J.M., Steurer S., Mihaly J., Binder B.R. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces rapid prourokinase (pro-uPA) activation on the surface of endothelial cells. Blood. 2004;103(3):955-62.

89. Zhang M., Volpert O., Shi Y.H., Bouck N. Maspin is an angiogenesis inhibitor. Nat Med. 2000;6(2):196-9.

90. Koolwijk P., van Erck M.G., de Vree W.J., Vermeer M.A., Weich H.A., Hanemaaijer R., van Hinsbergh V.W. Cooperative effect of TNFalpha, bFGF, and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J Cell Biol. 1996;132(6): 1177-88. PMCID: 2120755.

91. Busso N., Masur S.K., Lazega D., Waxman S., Ossowski L. Induction of cell migration by pro-urokinase binding to its receptor: possible mechanism for signal transduction in human epithelial cells. J Cell Biol. 1994;126(1):259-70. PMCID: 2120093.

92. Schaper W., Ito W.D. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circ Res. 1996;79(5):911-9.

93. Nishiuma T., Sisson T.H., Subbotina N., Simon R.H. Localization of plasminogen activator activity within normal and injured lungs by in situ zymography. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;31(5):552-8.

94. Leschke M., Schoebel F.C., Mecklenbeck W., Stein D., Jax T.W., Muller-Gartner H.W., Strauer B.E. Long-term intermittent urokinase therapy in patients with end-stage coronary artery disease and refractory angina pectoris: a randomized dose-response trial J Am Coll Cardiol. 1996;27(3): 575-84.

95. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86(3):353-64.

96. Dameron K.M., Volpert O.V., Tainsky M.A., Bouck N. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. Science. 1994;265(5178):1582-4.

97. Good D.J., Polverini P.J., Rastinejad F., Le Beau M.M., Lemons R.S.,

Frazier W.A., Bouck N.P. A tumor suppressor-dependent inhibitor of

angiogenesis is immunologically and functionally indistinguishable from a

87

fragment of thrombospondin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(17):6624-8. PMCID: 54589.

98. O'Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y., Chen C., Rosenthal R.A., Moses M., Lane W.S., Cao Y., Sage E.H., Folkman J. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell. 1994;79(2):315-28.

99. Rehn M., Pihlajaniemi T. Alpha 1(XVIII), a collagen chain with frequent interruptions in the collagenous sequence, a distinct tissue distribution, and homology with type XV collagen. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(10):4234-8. PMCID: 43759.

100. Brown K.J., Parish C.R. Histidine-rich glycoprotein and platelet factor 4 mask heparan sulfate proteoglycans recognized by acidic and basic fibroblast growth factor. Biochemistry. 1994;33(46):13918-27.

101. Boehm T., Folkman J., Browder T., O'Reilly M.S. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature. 1997;390(6658):404-7.

102. van Os R., Kamminga L.M., de Haan G. Stem cell assays: something old, something new, something borrowed. Stem Cells. 2004;22(7):1181-90.

103. Xu Q. Stem cells and transplant arteriosclerosis. Circ Res. 2008;102(9):1011-24.

104. Aicher A., Rentsch M., Sasaki K., Ellwart J.W., Fandrich F., Siebert R., Cooke J.P., Dimmeler S., Heeschen C. Nonbone marrow-derived circulating progenitor cells contribute to postnatal neovascularization following tissue ischemia. Circ Res. 2007;100(4):581-9.

105. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C., Curat C.A., Busse R., Bouloumie A. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells. Circulation. 2004;110(3):349-55.

106. Sengenes C., Miranville A., Maumus M., de Barros S., Busse R., Bouloumie A. Chemotaxis and differentiation of human adipose tissue CD34+/CD31- progenitor cells: role of stromal derived factor-1 released by adipose tissue capillary endothelial cells. Stem Cells. 2007;25(9):2269-76.

107. Hu Y., Davison F., Zhang Z., Xu Q. Endothelial replacement and angiogenesis in arteriosclerotic lesions of allografts are contributed by circulating progenitor cells. Circulation. 2003;108(25):3122-7.

108. Sen T., Aksu T. Endothelial progenitor cell and adhesion molecules determine the quality of the coronary collateral circulation/Endothelial progenitor cells (CD34+KDR+) and monocytes may provide the development of good coronary collaterals despite the vascular risk factors and extensive atherosclerosis. Anadolu Kardiyol Derg. 2012;12(5):447; author reply -8.

109. Kocaman S.A., Yalcin M.R., Yagci M., Sahinarslan A., Turkoglu S., Arslan U., Kursunluoglu N., Ozdemir M., Timurkaynak T., Cemri M., Abaci A., Boyaci B., Cengel A. Endothelial progenitor cells (CD34+KDR+) and monocytes may provide the development of good coronary collaterals despite the vascular risk factors and extensive atherosclerosis. Anadolu Kardiyol Derg. 2011;11(4):290-9.

110. Li Q., Wang Y. [Vascular progenitor cells and atherosclerosis]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2008;36(12): 1134-7.

111. Yang C., Zhang Z.H., Li Z.J., Yang R.C., Qian G.Q., Han Z.C. Enhancement of neovascularization with cord blood CD133+ cell-derived endothelial progenitor cell transplantation. Thromb Haemost. 2004;91(6):1202-12.

112. Schmeisser A., Garlichs C.D., Zhang H., Eskafi S., Graffy C., Ludwig J., Strasser R.H., Daniel W.G. Monocytes coexpress endothelial and macrophagocytic lineage markers and form cord-like structures in Matrigel under angiogenic conditions. Cardiovasc Res. 2001;49(3):671-80.

113. Fujiyama S., Amano K., Uehira K., Yoshida M., Nishiwaki Y., Nozawa Y., Jin D., Takai S., Miyazaki M., Egashira K., Imada T., Iwasaka T., Matsubara H. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein-1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res. 2003;93(10):980-9.

114. Tepper O.M., Capla J.M., Galiano R.D., Ceradini D.J., Callaghan M.J., Kleinman M.E., Gurtner G.C. Adult vasculogenesis occurs through in situ recruitment, proliferation, and tubulization of circulating bone marrow-derived cells. Blood. 2005;105(3): 1068-77.

115. Reyes M., Dudek A., Jahagirdar B., Koodie L., Marker P.H., Verfaillie C.M. Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow. J Clin Invest. 2002;109(3):337-46. PMCID: 150857.

116. Takahashi T., Kalka C., Masuda H., Chen D., Silver M., Kearney M., Magner M., Isner J.M., Asahara T. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat Med. 1999;5(4):434-8.

117. Kalka C., Masuda H., Takahashi T., Kalka-Moll W.M., Silver M., Kearney M., Li T., Isner J.M., Asahara T. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(7):3422-7. PMCID: 16255.

118. Shintani S., Murohara T., Ikeda H., Ueno T., Honma T., Katoh A., Sasaki K., Shimada T., Oike Y., Imaizumi T. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2001 ;103(23):2776-9.

119. Kawamoto A., Gwon H.C., Iwaguro H., Yamaguchi J.I., Uchida S., Masuda H., Silver M., Ma H., Kearney M., Isner J.M., Asahara T. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia. Circulation. 2001;103(5):634-7.

120. Takeshita S., Zheng L.P., Brogi E., Kearney M., Pu L.Q., Bunting S., Ferrara N., Symes J.F., Isner J.M. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model. J Clin Invest. 1994;93(2):662-70. PMCID: 293894.

121. Lolmede K., Campana L., Vezzoli M., Bosurgi L., Tonlorenzi R., Clementi E., Bianchi M.E., Cossu G., Manfredi A.A., Brunelli S., Rovere-Querini P. Inflammatory and alternatively activated human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1- and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol. 2009;85(5):779-87.

122. Rohde E., Malischnik C., Thaler D., Maierhofer T., Linkesch W., Lanzer G., Guelly C., Strunk D. Blood monocytes mimic endothelial progenitor cells. Stem Cells. 2006;24(2):357-67.

123. Heissig B., Hattori K., Dias S., Friedrich M., Ferris B., Hackett N.R., Crystal R.G., Besmer P., Lyden D., Moore M.A., Werb Z., Rafii S. Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand. Cell. 2002;109(5):625-37. PMCID: 2826110.

124. Abbott J.D., Huang Y., Liu D., Hickey R., Krause D.S., Giordano F.J. Stromal cell-derived factor-lalpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not sufficient to induce homing in the absence of injury. Circulation. 2004;110(21):3300-5.

125. Dentelli P., Rosso A., Balsamo A., Colmenares Benedetto S., Zeoli A., Pegoraro M., Camussi G., Pegoraro L., Brizzi M.F. C-KIT, by interacting with the membrane-bound ligand, recruits endothelial progenitor cells to inflamed endothelium. Blood. 2007;109(10):4264-71.

126. Lataillade J.J., Domenech J., Le Bousse-Kerdiles M.C. Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1)\CXCR4 couple plays multiple roles on haematopoietic progenitors at the border between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and trafficking. Eur Cytokine Netw. 2004;15(3):177-88.

127. Petit I., Jin D., Rafii S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends Immunol. 2007;28(7):299-307. PMCID: 2952492.

128. Ceradini D.J., Kulkarni A.R., Callaghan M.J., Tepper O.M., Bastidas N., Kleinman M.E., Capla J.M., Galiano R.D., Levine J.P., Gurtner G.C. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med. 2004;10(8):858-64.

129. de Boer H.C., Verseyden C., Ulfman L.H., Zwaginga J.J., Bot I., Biessen E.A., Rabelink T.J., van Zonneveld A.J. Fibrin and activated platelets cooperatively guide stem cells to a vascular injury and promote differentiation towards an endothelial cell phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(7):1653-9.

130. Langer H., May A.E., Daub K., Heinzmann U., Lang P., Schumm M., Vestweber D., Massberg S., Schonberger T., Pfisterer I., Hatzopoulos A.K., Gawaz M. Adherent platelets recruit and induce differentiation of murine embryonic endothelial progenitor cells to mature endothelial cells in vitro. Circ Res. 2006;98(2):e2-10.

131. Lev E.I., Estrov Z., Aboulfatova K., Harris D., Granada J.F., Alviar C., Kleiman N.S., Dong J.F. Potential role of activated platelets in homing of human endothelial progenitor cells to subendothelial matrix. Thromb Haemost. 2006;96(4):498-504.

132. Zeng L., Xiao Q., Margariti A., Zhang Z., Zampetaki A., Patel S., Capogrossi M.C., Hu Y., Xu Q. HDAC3 is crucial in shear- and VEGF-induced stem cell differentiation toward endothelial cells. J Cell Biol. 2006;174(7): 1059-69. PMCID: 2064396.

133. Sen S., McDonald S.P., Coates P.T., Bonder C.S. Endothelial progenitor cells: novel biomarker and promising cell therapy for cardiovascular disease. Clin Sci (Lond). 2011;120(7):263-83.

134. Руда М.М., Арефьева Т.И., Соколова А.В., Шестакова М.В., Карпов Ю.А., Парфенова Е.В. Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток при нарушенном углеводном обмене у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2010;1:13-20.

135. Талицкий К.А., Булкина О.С., Арефьева Т.И., Воробьева О.Н., Левицкий И.В., Федорович А.А., Макаревич П.И., Парфенова Е.В., Карпов Ю.А. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011 ;VI(3): 1-10.

136. Сергиенко И.В., Масенко В.П., Семенова А.Е., Габрусенко С.А., Наумов В.Г., Беленков Ю.Н. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2009(12):4-10.

137. Umemura T., Higashi Y., Nishioka K. Relationship Between CD34+AC133+CD45low Endothelial Progenitor Cells and Cardiovascular Risk Factors Hypertension. 2007:130.

138. Vasa M., Fichtlscherer S., Aicher A., Adler K., Urbich C., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res. 2001;89(1):E1-7.

139. Ozuyaman B., Ebner P., Niesler U., Ziemann J., Kleinbongard P., Jax T., Godecke A., Kelm M., Kalka C. Nitric oxide differentially regulates proliferation and mobilization of endothelial progenitor cells but not of hematopoietic stem cells. Thromb Haemost. 2005;94(4):770-2.

140. Umemura T., Higashi Y. Endothelial progenitor cells: therapeutic target for cardiovascular diseases. J Pharmacol Sci. 2008;108(1):1-6.

141. Thum T., Hoeber S., Froese S., Klink I., Stichtenoth D.O., Galuppo P.,

Jakob M., Tsikas D., Anker S.D., Poole-Wilson P.A., Borlak J., Ertl G.,

92

Bauersachs J. Age-dependent impairment of endothelial progenitor cells is corrected by growth-hormone-mediated increase of insulin-like growth-factor-1. Circ Res. 2007;100(3):434-43.

142. Scheubel R.J., Zorn H., Silber R.E., Kuss O., Morawietz H., Holtz J., Simm A. Age-dependent depression in circulating endothelial progenitor cells in patients undergoing coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol. 2003;42(12):2073-80.

143. Beausejour C. Bone marrow-derived cells: the influence of aging and cellular senescence. Handb Exp Pharmacol. 2007(180):67-88.

144. Masuda H., Kalka C., Takahashi T., Yoshida M., Wada M., Kobori M., Itoh R., Iwaguro H., Eguchi M., Iwami Y., Tanaka R., Nakagawa Y., Sugimoto A., Ninomiya S., Hayashi S., Kato S., Asahara T. Estrogen-mediated endothelial progenitor cell biology and kinetics for physiological postnatal vasculogenesis. Circ Res. 2007;101(6):598-606.

145. Kondo T., Hayashi M., Takeshita K., Numaguchi Y., Kobayashi K., Iino S., Inden Y., Murohara T. Smoking cessation rapidly increases circulating progenitor cells in peripheral blood in chronic smokers. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(8):1442-7.

146. Michaud S.E., Dussault S., Haddad P., Groleau J., Rivard A. Circulating endothelial progenitor cells from healthy smokers exhibit impaired functional activities. Atherosclerosis. 2006;187(2):423-32.

147. Laufs U., Werner N., Link A., Endres M., Wassmann S., Jurgens K., Miche E., Bohm M., Nickenig G. Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis. Circulation. 2004;109(2):220-6.

148. Adams V., Lenk K., Linke A., Lenz D., Erbs S., Sandri M., Tarnok A., Gielen S., Emmrich F., Schuler G., Hambrecht R. Increase of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease after exercise-induced ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(4):684-90.

149. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Angiotensin II accelerates endothelial progenitor cell senescence through induction of oxidative stress. J Hypertens. 2005;23(1):97-104.

150. Werner N., Kosiol S., Schiegl T., Ahlers P., Walenta K., Link A., Bohm M., Nickenig G. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2005;353(10):999-1007.

151. Tepper O.M., Galiano R.D., Capla J.M., Kalka C., Gagne P.J., Jacobowitz G.R., Levine J.P., Gurtner G.C. Human endothelial progenitor cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures. Circulation. 2002;106(22):2781-6.

152. Krankel N., Adams V., Linke A., Gielen S., Erbs S., Lenk K., Schuler G., Hambrecht R. Hyperglycemia reduces survival and impairs function of circulating blood-derived progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(4):698-703.

153. Zhou B., Ma F.X., Liu P.X., Fang Z.H., Wang S.L., Han Z.B., Poon M.C., Han Z.C. Impaired therapeutic vasculogenesis by transplantation of OxLDL-treated endothelial progenitor cells. J Lipid Res. 2007;48(3):518-27.

154. Llevadot J., Murasawa S., Kureishi Y., Uchida S., Masuda H., Kawamoto A., Walsh K., Isner J.M., Asahara T. HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow--derived endothelial progenitor cells. J Clin Invest. 2001;108(3):399-405. PMCID: 209363.

155. van Oostrom O., Nieuwdorp M., Westerweel P.E., Hoefer I.E., Basser R., Stroes E.S., Verhaar M.C. Reconstituted HDL increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(8):1864-5.

156. Fadini G.P., de Kreutzenberg S.V., Coracina A., Baesso I., Agostini C., Tiengo A., Avogaro A. Circulating CD34+ cells, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. Eur Heart J. 2006;27(18):2247-55.

157. Redondo S., Hristov M., Gumbel D., Tejerina T., Weber C. Biphasic effect of pioglitazone on isolated human endothelial progenitor cells: involvement of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and transforming growth factor-beta1. Thromb Haemost. 2007;97(6):979-87.

158. Khakoo A.Y., Finkel T. Endothelial progenitor cells. Annu Rev Med. 2005;56:79-101.

159. Linke A., Erbs S., Hambrecht R. Exercise and the coronary circulation-alterations and adaptations in coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis. 2006;48(4):270-84.

160. Ahmadi H., Baharvand H., Ashtiani S.K., Soleimani M., Sadeghian H., Ardekani J.M., Mehrjerdi N.Z., Kouhkan A., Namiri M., Madani-Civi M., Fattahi F., Shahverdi A., Dizaji A.V. Safety analysis and improved cardiac

function following local autologous transplantation of CD133(+) enriched bone

94

marrow cells after myocardial infarction. Curr Neurovasc Res. 2007;4(3):153-60.

161. Balogh L., Czuriga I., Hunyadi J., Galuska L., Kristof E., Edes I. [Effects of autologous bone marrow derived CD34+ stem cells on the left ventricular function following myocardial infarction]. Orv Hetil. 2007;148(6):243-9.

162. Bartunek J., Vanderheyden M., Vandekerckhove B., Mansour S., De Bruyne B., De Bondt P., Van Haute I., Lootens N., Heyndrickx G., Wijns W. Intracoronary injection of CD133-positive enriched bone marrow progenitor cells promotes cardiac recovery after recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation. 2005;112(9 Suppl):I178-83.

163. Boyle A.J., Whitbourn R., Schlicht S., Krum H., Kocher A., Nandurkar H., Bergmann S., Daniell M., O'Day J., Skerrett D., Haylock D., Gilbert R.E., Itescu S. Intra-coronary high-dose CD34+ stem cells in patients with chronic ischemic heart disease: a 12-month follow-up. Int J Cardiol. 2006;109(1):21-7.

164. Erbs S., Linke A., Adams V., Lenk K., Thiele H., Diederich K.W., Emmrich F., Kluge R., Kendziorra K., Sabri O., Schuler G., Hambrecht R. Transplantation of blood-derived progenitor cells after recanalization of chronic coronary artery occlusion: first randomized and placebo-controlled study. Circ Res. 2005;97(8):756-62.

165. Li Z.Q., Zhang M., Jing Y.Z., Zhang W.W., Liu Y., Cui L.J., Yuan L., Liu X.Z., Yu X., Hu T.S. The clinical study of autologous peripheral blood stem cell transplantation by intracoronary infusion in patients with acute myocardial infarction (AMI). Int J Cardiol. 2007;115(1):52-6.

166. Losordo D.W., Schatz R.A., White C.J., Udelson J.E., Veereshwarayya V., Durgin M., Poh K.K., Weinstein R., Kearney M., Chaudhry M., Burg A., Eaton L., Heyd L., Thorne T., Shturman L., Hoffmeister P., Story K., Zak V., Dowling D., Traverse J.H., Olson R.E., Flanagan J., Sodano D., Murayama T., Kawamoto A., Kusano K.F., Wollins J., Welt F., Shah P., Soukas P., Asahara T., Henry T.D. Intramyocardial transplantation of autologous CD34+ stem cells for intractable angina: a phase I/IIa double-blind, randomized controlled trial Circulation. 2007;115(25):3165-72.

167. Stamm C., Kleine H.D., Choi Y.H., Dunkelmann S., Lauffs J.A., Lorenzen B., David A., Liebold A., Nienaber C., Zurakowski D., Freund M., Steinhoff G. Intramyocardial delivery of CD133+ bone marrow cells and

coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133(3):717-25.

168. Stamm C., Westphal B., Kleine H.D., Petzsch M., Kittner C., Klinge H., Schumichen C., Nienaber C.A., Freund M., Steinhoff G. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet. 2003;361(9351):45-6.

169. Heiss C., Keymel S., Niesler U., Ziemann J., Kelm M., Kalka C. Impaired progenitor cell activity in age-related endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005;45(9):1441-8.

170. Ii M., Takenaka H., Asai J., Ibusuki K., Mizukami Y., Maruyama K., Yoon Y.S., Wecker A., Luedemann C., Eaton E., Silver M., Thorne T., Losordo D.W. Endothelial progenitor thrombospondin-1 mediates diabetes-induced delay in reendothelialization following arterial injury. Circ Res. 2006;98(5):697-704.

171. Imanishi T., Moriwaki C., Hano T., Nishio I. Endothelial progenitor cell senescence is accelerated in both experimental hypertensive rats and patients with essential hypertension. J Hypertens. 2005;23(10):1831-7.

172. Asahara T., Takahashi T., Masuda H., Kalka C., Chen D., Iwaguro H., Inai Y., Silver M., Isner J.M. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. EMBO J. 1999;18(14):3964-72. PMCID: 1171472.

173. Murohara T., Ikeda H., Duan J., Shintani S., Sasaki K., Eguchi H., Onitsuka I., Matsui K., Imaizumi T. Transplanted cord blood-derived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization. J Clin Invest. 2000;105(11):1527-36. PMCID: 300847.

174. Levenberg S., Golub J.S., Amit M., Itskovitz-Eldor J., Langer R. Endothelial cells derived from human embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(7):4391-6. PMCID: 123658.

175. Beeres S.L., Bax J.J., Dibbets-Schneider P., Stokkel M.P., Fibbe W.E., van der Wall E.E., Schalij M.J., Atsma D.E. Intramyocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with chronic myocardial infarction and severe left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 2007;100(7): 1094-8.

176. Kawamoto A., Tkebuchava T., Yamaguchi J., Nishimura H., Yoon Y.S.,

Milliken C., Uchida S., Masuo O., Iwaguro H., Ma H., Hanley A., Silver M.,

96

Kearney M., Losordo D.W., Isner J.M., Asahara T. Intramyocardial transplantation of autologous endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization of myocardial ischemia. Circulation. 2003;107(3):461-8.

177. Perin E.C., Dohmann H.F., Borojevic R., Silva S.A., Sousa A.L., Mesquita C.T., Rossi M.I., Carvalho A.C., Dutra H.S., Dohmann H.J., Silva G.V., Belem L., Vivacqua R., Rangel F.O., Esporcatte R., Geng Y.J., Vaughn W.K., Assad J.A., Mesquita E.T., Willerson J.T. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation. 2003 ;107(18):2294-302.

178. George J., Afek A., Abashidze A., Shmilovich H., Deutsch V., Kopolovich J., Miller H., Keren G. Transfer of endothelial progenitor and bone marrow cells influences atherosclerotic plaque size and composition in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(12):2636-41.

179. Kawamoto A., Murayama T., Kusano K., Ii M., Tkebuchava T., Shintani S., Iwakura A., Johnson I., von Samson P., Hanley A., Gavin M., Curry C., Silver M., Ma H., Kearney M., Losordo D.W. Synergistic effect of bone marrow mobilization and vascular endothelial growth factor-2 gene therapy in myocardial ischemia. Circulation. 2004;110(11):1398-405.

180. Iwaguro H., Yamaguchi J., Kalka C., Murasawa S., Masuda H., Hayashi S., Silver M., Li T., Isner J.M., Asahara T. Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth factor gene transfer for vascular regeneration. Circulation. 2002;105(6):732-8.

181. Cho H.J., Youn S.W., Cheon S.I., Kim T.Y., Hur J., Zhang S.Y., Lee S.P., Park K.W., Lee M.M., Choi Y.S., Park Y.B., Kim H.S. Regulation of endothelial cell and endothelial progenitor cell survival and vasculogenesis by integrin-linked kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(6):1154-60.

182. Choi J.H., Hur J., Yoon C.H., Kim J.H., Lee C.S., Youn S.W., Oh I.Y., Skurk C., Murohara T., Park Y.B., Walsh K., Kim H.S. Augmentation of therapeutic angiogenesis using genetically modified human endothelial progenitor cells with altered glycogen synthase kinase-3beta activity. J Biol Chem. 2004;279(47):49430-8.

183. Griese D.P., Achatz S., Batzlsperger C.A., Strauch U.G., Grumbeck B., Weil J., Riegger G.A. Vascular gene delivery of anticoagulants by

transplantation of retrovirally-transduced endothelial progenitor cells. Cardiovasc Res. 2003;58(2):469-77.

184. Jiang M., Wang B., Wang C., He B., Fan H., Guo T.B., Shao Q., Gao L., Liu Y. Angiogenesis by transplantation of HIF-1 alpha modified EPCs into ischemic limbs. J Cell Biochem. 2008;103(1):321-34.

185. Kong D., Melo L.G., Mangi A.A., Zhang L., Lopez-Ilasaca M., Perrella M.A., Liew C.C., Pratt R.E., Dzau V.J. Enhanced inhibition of neointimal hyperplasia by genetically engineered endothelial progenitor cells. Circulation. 2004;109(14): 1769-75.

186. Murasawa S., Llevadot J., Silver M., Isner J.M., Losordo D.W., Asahara T. Constitutive human telomerase reverse transcriptase expression enhances regenerative properties of endothelial progenitor cells. Circulation. 2002;106(9):1133-9.

187. Nagaya N., Kangawa K., Kanda M., Uematsu M., Horio T., Fukuyama N., Hino J., Harada-Shiba M., Okumura H., Tabata Y., Mochizuki N., Chiba Y., Nishioka K., Miyatake K., Asahara T., Hara H., Mori H. Hybrid cell-gene therapy for pulmonary hypertension based on phagocytosing action of endothelial progenitor cells. Circulation. 2003;108(7):889-95.

188. Khoo C.M., Tan M.L., Wu Y., Wai D.C., Subramaniam T., Tai E.S., Lee J. Prevalence and control of hypercholesterolemia as defined by NCEP-ATPIII guidelines and predictors of LDL-C goal attainment in a multi-ethnic Asian population. Ann Acad Med Singapore. 2013;42(8):379-87.

189. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K., Daley J., Deedwania P.C., Douglas J.S., Ferguson T.B., Jr., Fihn S.D., Fraker T.D., Jr., Gardin J.M., O'Rourke R.A., Pasternak R.C., Williams S.V. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2003;41(1):159-68.

190. Ballantyne C.M. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol. 1998;82(9A):3Q-12Q.

191. Беленков Ю.Н., Сергиенко И.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Статины в современной кардиологической практике. Монография.2007.

192. BlankenhornD.H., AzenS.P., KramschD.M., MackW.J., Cashin-HemphillL., HodisH.N., DeBoerL.W., MahrerP.R., MastellerM.J., VailasL.I., AlaupovicP., HirschL.J. Coronaryangiographicchangeswithlovastatintherapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Intern Med. 1993;119(10):969-76.

193. Herd J.A., West M.S., Ballantyne C., Farmer J., Gotto A.M., Jr. Baseline characteristics of subjects in the Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) with fluvastatin. Am J Cardiol. 1994;73(14):42D-9D.

194. Jukema J.W., Bruschke A.V., van Boven A.J., Reiber J.H., Bal E.T., Zwinderman A.H., Jansen H., Boerma G.J., van Rappard F.M., Lie K.I., et al Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation. 1995;91(10):2528-40.

195. Waters D., Higginson L., Gladstone P., Kimball B., Le May M., Boccuzzi S.J., Lesperance J. Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention TrialCirculation. 1994;89(3):959-68.

196. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballantyne C.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial JAMA. 2006;295(13):1556-65.

197. Gerrah R., Fogel M., Gilon D. Aspirin decreases vascular endothelial growth factor release during myocardial ischemia. Int J Cardiol. 2004;94(1):25-9.

198. Miura S., Saku K. Regulation of angiogenesis and angiogenic factors by cardiovascular medications. Curr Pharm Des. 2007;13(20):2113-7.

199. Kolodgie F.D., Narula J., Yuan C., Burke A.P., Finn A.V., Virmani R. Elimination of neoangiogenesis for plaque stabilization: is there a role for local drug therapy? J Am Coll Cardiol. 2007;49(21):2093-101.

200. Doyle B., Caplice N. Plaque neovascularization and antiangiogenic therapy for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49(21):2073-80.

201. Jain R.K., Finn A.V., Kolodgie F.D., Gold H.K., Virmani R. Antiangiogenic therapy for normalization of atherosclerotic plaque vasculature: a potential strategy for plaque stabilization. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(9):491-502.

202. Eisen A., Leshem-Lev D., Yavin H., Orvin K., Mager A., Rechavia E., Bental T., Dadush O., Battler A., Kornowski R., Lev E.I. Effect of High Dose Statin Pretreatment on Endothelial Progenitor Cells After Percutaneous Coronary Intervention (HIPOCRATES Study). Cardiovasc Drugs Ther. 2015.

203. Aoki J., Kozuma K., Tanabe K., Tanimoto S., Nakajima Y., Yahagi K., Hashimoto T., Isshiki T., Hara K. Effect of olmesartan on the levels of circulating endothelial progenitor cell after drug-eluting stent implantation in patients receiving statin therapy. J Cardiol. 2014;64(6):435-40.

204. Wu V.C., Young G.H., Huang P.H., Lo S.C., Wang K.C., Sun C.Y., Liang C.J., Huang T.M., Chen J.H., Chang F.C., Chen Y.L., Kuo Y.S., Chen J.B., Chen J.W., Chen Y.M., Ko W.J., Wu K.D. In acute kidney injury, indoxyl sulfate impairs human endothelial progenitor cells: modulation by statin. Angiogenesis. 2013;16(3):609-24.

205. Leone A.M., Rutella S., Giannico M.B., Perfetti M., Zaccone V., Brugaletta S., Garramone B., Niccoli G., Porto I., Liuzzo G., Biasucci L.M., Bellesi S., Galiuto L., Leone G., Rebuzzi A.G., Crea F. Effect of intensive vs standard statin therapy on endothelial progenitor cells and left ventricular function in patients with acute myocardial infarction: Statins for regeneration after acute myocardial infarction and PCI (STRAP) trial Int J Cardiol. 2008;130(3):457-62.

206. Hristov M., Fach C., Becker C., Heussen N., Liehn E.A., Blindt R., Hanrath P., Weber C. Reduced numbers of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease associated with long-term statin treatment. Atherosclerosis. 2007;192(2):413-20.

207. Landmesser U., Engberding N., Bahlmann F.H., Schaefer A., Wiencke A., Heineke A., Spiekermann S., Hilfiker-Kleiner D., Templin C., Kotlarz D., Mueller M., Fuchs M., Hornig B., Haller H., Drexler H. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2004;110(14): 1933-9.

208. Rupp S., Badorff C., Koyanagi M., Urbich C., Fichtlscherer S., Aicher

A., Zeiher A.M., Dimmeler S. Statin therapy in patients with coronary artery disease improves the impaired endothelial progenitor cell differentiation into cardiomyogenic cells. Basic Res Cardiol. 2004;99(1):61-8.

209. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H., Kirchmair R., Silver M., Murayama T., Nishimura H., Losordo D.W., Asahara T., Isner J.M. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2002;105(25):3017-24.

210. Peichev M., Naiyer A.J., Pereira D., Zhu Z., Lane W.J., Williams M., Oz M.C., Hicklin D.J., Witte L., Moore M.A., Rafii S. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000;95(3):952-8.

211. Trape J., Buxo J., de Olaguer J.P. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor in advanced non-small cell lung cancer. Clin Chem. 2003;49(3):523-5.

212. Forsythe J.A., Jiang B.H., Iyer N.V., Agani F., Leung S.W., Koos R.D., Semenza G.L. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996;16(9):4604-13. PMCID: 231459.

213. Frick M., Dulak J., Cisowski J., Jozkowicz A., Zwick R., Alber H., Dichtl W., Schwarzacher S.P., Pachinger O., Weidinger F. Statins differentially regulate vascular endothelial growth factor synthesis in endothelial and vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis. 2003;170(2):229-36.

214. Li T.S., Takahashi M., Suzuki R., Kobayashi T., Ito H., Mikamo A., Hamano K. Pravastatin improves remodeling and cardiac function after myocardial infarction by an antiinflammatory mechanism rather than by the induction of angiogenesis. Ann Thorac Surg. 2006;81(6):2217-25.

215. Boodhwani M., Nakai Y., Voisine P., Feng J., Li J., Mieno S., Ramlawi

B., Bianchi C., Laham R., Sellke F.W. High-dose atorvastatin improves hypercholesterolemic coronary endothelial dysfunction without improving the angiogenic response. Circulation. 2006;114(1 Suppl):I402-8.

216. Sagara N., Kawaji T., Takano A., Inomata Y., Inatani M., Fukushima M., Tanihara H. Effect of pitavastatin on experimental choroidal neovascularization in rats. Exp Eye Res. 2007;84(6): 1074-80.

217. Yamada K., Sakurai E., Itaya M., Yamasaki S., Ogura Y. Inhibition of laser-induced choroidal neovascularization by atorvastatin by downregulation of monocyte chemotactic protein-1 synthesis in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(4):1839-43.

218. Boodhwani M., Mieno S., Feng J., Sodha N.R., Clements R.T., Xu S.H., Sellke F.W. Atorvastatin impairs the myocardial angiogenic response to chronic ischemia in normocholesterolemic swine. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008;135(1):117-22.

219. Giurgea A.G., Margeta C., Maca T., Rezaie-Majd A., Bucek R.A., Manavi M., Afarideh R., Minar E., Baghestanian M. Simvastatin reduces serum level of vascular endothelial growth factor in hypercholesterolemic patients. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(1):30-6.

220. Alber H.F., Dulak J., Frick M., Dichtl W., Schwarzacher S.P., Pachinger O., Weidinger F. Atorvastatin decreases vascular endothelial growth factor in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39(12):1951-5.

221. Boodhwani M., Mieno S., Voisine P., Feng J., Sodha N., Li J., Sellke F.W. High-dose atorvastatin is associated with impaired myocardial angiogenesis in response to vascular endothelial growth factor in hypercholesterolemic swine. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006;132(6):1299-306.

222. Voisine P., Bianchi C., Ruel M., Malik T., Rosinberg A., Feng J., Khan T.A., Xu S.H., Sandmeyer J., Laham R.J., Sellke F.W. Inhibition of the cardiac angiogenic response to exogenous vascular endothelial growth factor. Surgery. 2004;136(2):407-15.

223. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications. Ann Intern Med. 1998;129(12):1050-60.

224. Henrich D., Seebach C., Wilhelm K., Marzi I. High dosage of simvastatin reduces TNF-alpha-induced apoptosis of endothelial progenitor cells but fails to prevent apoptosis induced by IL-1beta in vitro. J Surg Res. 2007;142(1):13-9.

225. Psaltis P.J., Simari R.D. Vascular Wall Progenitor Cells in Health and Disease. Circ Res. 2015;116(8):1392-412.

226. Ostad M.A., Eggeling S., Tschentscher P., Schwedhelm E., Boger R.,

Wenzel P., Meinertz T., Munzel T., Warnholtz A. Flow-mediated dilation in

patients with coronary artery disease is enhanced by high dose atorvastatin

102

compared to combined low dose atorvastatin and ezetimibe: results of the CEZAR study. Atherosclerosis. 2009;205(1):227-32.

227. Ye H., He F., Fei X., Lou Y., Wang S., Yang R., Hu Y., Chen X. Highdose atorvastatin reloading before percutaneous coronary intervention increased circulating endothelial progenitor cells and reduced inflammatory cytokine expression during the perioperative period. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(3):290-5.

228. Banerjee S., Abu Fadel M., Sarode R., Terada L., Moritz T., Luo P., Hastings J., Brilakis E.S., Reda D. Plaque regression and progenitor cell mobilization with intensive lipid elimination regimen (PREMIER) trial design. J Clin Apher. 2014;29(2):97-106.

229. Hibbert B., Simard T., Ramirez F.D., Pourdjabbar A., Raizman J.E., Maze R., Wilson K.R., Hawken S., O'Brien E.R. The effect of statins on circulating endothelial progenitor cells in humans: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;62(5):491-6.

230. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V., Gaspardone A., Colonna G., Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial J Am Coll Cardiol. 2009;54(6): 558-65.

231. Waters D.D., Guyton J.R., Herrington D.M., McGowan M.P., Wenger N.K., Shear C. Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol. 2004;93(2): 154-8.

232. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J., Olsson A.G., Tikkanen M.J., Holme I., Larsen M.L., Bendiksen F.S., Lindahl C., Szarek M., Tsai J. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial JAMA. 2005;294(19):2437-45.

233. Fadini G.P., Rigato M., Boscari F., Cappellari R., Menegazzo L., Pilutti C., Iori E., Marescotti M., Plebani M., Albiero M., Avogaro A. Short-term statin discontinuation increases endothelial progenitor cells without inflammatory rebound in type 2 diabetic patients. Vascul Pharmacol. 2014.

234. Blum A. HMG-CoA reductase inhibitors (statins), inflammation, and endothelial progenitor cells-New mechanistic insights of atherosclerosis. Biofactors. 2014;40(3):295-302.

235. Antonio N., Fernandes R., Soares A., Soares F., Lopes A., Carvalheiro T., Paiva A., Pego G.M., Providencia L.A., Goncalves L., Ribeiro C.F. Impact of prior chronic statin therapy and high-intensity statin therapy at discharge on circulating endothelial progenitor cell levels in patients with acute myocardial infarction: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(10): 1181-93.

236. Pesaro A.E., Serrano C.V., Jr., Katz M., Marti L., Fernandes J.L., Parra P.R., Campos A.H. Increasing doses of simvastatin versus combined ezetimibe/simvastatin: effect on circulating endothelial progenitor cells. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18(5):447-52.