Патофизиологические механизмы развития нефропатии на фоне хронической интоксикации ацетатом свинца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Датиева, Лариса Руслановна

• Датиева, Лариса Руслановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Датиева, Лариса Руслановна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Пути поступления свинца в организм и его распределение в органах и тканях.

1.2. Механизмы и проявление токсического действия свинца на организм.

1.3. Влияние свинцовой интоксикации на функциональное состояние почек и активность Na+,K+-ATO-a3bi.

1.4. Перекисное окисление липидов в норме и при свинцовой интоксикации.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Серии и варианты опытов, методические приемы, объем исследований.

2.2. Общие методы исследования.

2.3. Методики определения концентраций исследуемых веществ и функциональных показателей.

2.3.1. Методика определения натрия и калия в моче и плазме крови.

2.3.2. Количественное определение креатинина в моче и плазме крови.

2.3.3. Расчет показателей водо- и электролито-выделительной функции почек (по формулам Ю.В. Наточина).

2.3.4. Определение Ыа+,К+-АТФ-азы в гомогенатах мозгового и коркового слоев почечной ткани.

2.3.5. Изучение степени переокисления в мембранах эритроцитов и в почечной ткани.

2.3.6. Изучение состояния антиоксидантной системы (АОС) по активности катал азы.

2.3.7. Изучение неспецифической резистентности организма по содержанию неферментных катионных белков в нейтрофилоцитах.

2.3.8. Изучение функционального состояния симпато-адреналовой системы по содержанию катехоламинов в эритроцитах.

2.3.9. Определение содержания свинца в плазме крови, моче и почечной ткани.

Глава 3. Влияние перорального и подкожного введения ацетата свинца в дозах 5,10 и 20 мг/кг веса животного на водо-выделительную функцию почек.

3.1. Характеристика водо-выделителыюй функции почек при введении ацетата свинца per os и подкожно в дозе 5 мг/кг веса.

3.2. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении ацетата свинца per os и подкожно в дозе 10 мг/кг веса.

3.3. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении ацетата свинца per os и подкожно в дозе 20 мг/кг веса.

Глава 4. Влияние перорального и подкожного введения ацетата свинца в дозах 5,10 и 20 мг/кг веса животного на электролито-выделительную функцию почек и активность Na+,K+-AT<1>-a3bi почечной ткани.

4.1. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении ацетата свинца в дозе 5 мг/кг веса животного.

4.2. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении ацетата свинца в дозе 10 мг/кг веса животного.

4.3. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении ацетата свинца в дозе 20 мг/кг веса животного.

4.4. Состояние Ка^К^-АТФ-азы в гомогенатах почечной ткани при свинцовой интоксикации.

4.5. Накопление свинца в почечной ткани и выделение его с мочой при свинцовой интоксикации, вызванной введением ацетата свинца в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса per os и подкожно.

Глава 5. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы организма при хронической свинцовой интоксикации.

5.1. Результаты изучения ПОЛ в мембранах эритроцитов и в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани при свинцовой интоксикации.

5.2. Состояние антиоксидантной системы организма при свинцовой интоксикации по содержанию каталазы в сыворотке крови.

5.3. Накопление свинца в плазме крови при введении ацетата свинца в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного и взаимосвязь изменений уровня свинца крови и активности ПОЛ в мембранах эритроцитов и в гомогенатах почечной ткани.

Глава 6. Изучение неспецифической резистентности организма и активности симпато-адреналовой системы у крыс с хронической свинцовой интоксикацией.

6.1. Результаты изучения неспецифической резистентности организма по содержанию неферментных катионных белков в нейтрофилоцитах при пероральном и подкожном введении ацетата свинца в дозах 5, 10 и мг/кг веса животного.

6.2. Характеристика симпато-адреналовой системы у крыс со свинцовой интоксикацией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические механизмы развития нефропатии на фоне хронической интоксикации ацетатом свинца»

Актуальность темы. Свинец является одним из наиболее токсичных металлов, включенных в список приоритетных загрязнителей рядом международных организаций, в том числе ВОЗ. В публикации Б.А. Курлянского (2001) о направлениях международной деятельности в области химической безопасности особо подчеркивалось, что важнейшим критерием приоритетности служит распространенность химических веществ в окружающей среде. Важность изучения особенностей влияния на человека соединений свинца, поступающих из объектов производственной и окружающей среды, на сегодняшний день определяется значительным загрязнением соединениями свинца окружающей среды, их стойкостью, способностью к высокой степени кумуляции в объектах биосферы и высоким риском накопления в организме в больших количествах (Измеров Н.Ф., 1998; Привалова JI.4. и соавт., 1998). Особенно важно, что свинец может вызывать токсические эффекты при относительно низких уровнях воздействия, которые раньше считались безопасными. Начиная с 1995г. в Российской Федерации проводятся мероприятия по координации правового, нормативного и экономического регулирования влияния свинца на здоровье населения.

Проникая в организм человека, свинец поражает практически все внутренние органы, включая почки. Являясь основным экскреторным органом, почки удаляют из о организма токсины, включая в частности элементы, имеющие массу более 5 г/см . Существует ряд механизмов элиминации нефротоксинов почками: мембранный транспорт, секреция, связывание с белками, пиноцитоз и метаболическая инактивация. Поэтому основным механизмом развития патологии почек под влиянием ионов тяжелых металлов, в частности свинцом, является прямое их воздействие на эндотелиальные и мезангиальные клетки, тубулярный эпителий, базальные мембраны, как гломерул, так и канальцев. Эти воздействия могут вызывать функциональные и морфологические изменения, приводящие к нефропатии. Действительно, по данным литературы на фоне длительного контакта со свинцом развиваются нарушения функционального состояния почек, заканчивающиеся хронической необратимой нефропатией (И.М. Балкаров и соавт., 1995; Ливанов Г.А. и соавт., 1999; Макашев К.К., 1976; Нежданова М.В., 1996; Gruber Н.Е. et al., 1997;

Henderson D.A., 1958; Kim R. et al., 1996; Lin J.L. et al., 1992; Wedeen R.P. et al., 1979), сопровождающейся фиброзом, гиперплазией и атрофией почечных канальцев.

Как ион с переменной валентностью свинец способен инициировать процессы свободно-радикального окисления, повышая уровень активных радикалов кислорода, в частности, перекиси водорода, супероксид-радикала, радикала гидроксила и др. (Adonaylo V.N., Oteiza P.I., 1999; Stohs S.J., Bagchi D., 1995). Более того, проникая в эритроциты и ингибируя синтез гема, вызывает свинцовую анемию с последующей гипоксией тканевых клеток, что также способствует образованию свободных радикалов кислорода и развитию оксидативного стресса. Процесс пероксидации сопровождается деформацией мембранного липопротеинового комплекса, повышением проницаемости для протонов и воды, ингибированием мембраносвязанных ферментов (Ю.Н. Кожевников, 1985). Действительно, единичные данные литературы свидетельствуют об ингибировании Na+,K+-ATO-a3bi мембран эритроцитов на фоне воздействия свинца на организм человека (Н.В.Красникова и соавт., 1990; Лубянова И.П., 1978). Однако, комплексные исследования, посвященные изучению функционального состояния почек, свободнорадикального окисления и антиоксидантной защите клеток в динамике на фоне хронической интоксикации различными дозами и путями введения ацетата свинца в доступной литературе не найдены.

Цель работы - изучение патофизиологических механизмов развития нефропатии, нарушения водо- и электр олито-выделительной функции почек, активности 1Ма+,К+-АТФ-азы почечной ткани, состояния про- и антиоксидантной системы, активности лизосом и симпато-адреналовой системы по данным катехоламинов эритроцитов на фоне хронической свинцовой интоксикации.

Задачи исследования. Для решения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Воспроизвести модель нефропатии при введении различных дозировок и путей введения ацетата свинца у крыс. Исследовать распределение свинца между плазмой крови, мочой и почечной тканью.

2. Изучить показатели водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне спонтанного и водного диуреза; оценить состояние симпато-адреналовой системы по данным катехол аминов эритроцитов при хронической свинцовой интоксикации, вызванной введением разных доз ацетата свинца перорально и подкожно.

3. Изучить интенсивность перекисного окисления липидов в клетках почечной ткани и в мембранах эритроцитов, активность лизосом нейтрофилоцитов при свинцовой интоксикации, а также состояние антиоксидантной системы организма.

4. Исследовать влияние хронической свинцовой интоксикации на активность Na+,K+-АТФ-азы коркового и мозгового веществ почечной ткани. Выявить взаимосвязь между изменением активности №+,К+-АТФ-азы почечной ткани и интенсивностью перекисного окисления липидов.

Научная новизна данной работы заключается в выяснении новых звеньев патогенеза свинцовой нефропатии, установлении роли перекисного окисления липидов, как фактора, изменяющего физико-химические свойства липидного матрикса клеток, в частности, эритроцитов и почечной ткани. Впервые показано, что в генезе нарушения канальцевого транспорта натрия при хронической свинцовой интоксикации важную роль играет снижение активности №+,К+-АТФ-азы почечных канальцев вследствие изменения липидного микроокружения мембраны. Выявлена впервые взаимосвязь между активностью Na+,K+-ATO-a3bi и накоплением малонового диальдегида в клетках почечной ткани. Показано, что в ответ на развитие оксидативного стресса повышается активность каталазы в сыворотке крови, направленная на удаление избытка перекиси водорода, как компенсаторная реакция.

Научно-практическая значимость работы. Результаты настоящего исследования имеют научно-практическое значение. Вскрыты механизмы развития свинцовой нефропатии. По накоплению продуктов переокисления в мембранах эритроцитов можно косвенно судить о состоянии этого процесса в почечной ткани, что может быть использовано с целью ранней диагностики свинцовой нефропатии у лиц, подвергающихся хроническому воздействию свинца. По теме диссертационной работы, на основании полученных данных, поданы две заявки на изобретение в Федеральный институт промышленной собственности: «Способ диагностики свинцовой нефропатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» и «Способ моделирования хронической токсической нефропатии», по которым получены приоритетные справки: № 2005109450/14 (011157) от 1.04.2005; № 2005109451/14 (011158) от 1.04.2005 соответственно.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне хронической свинцовой интоксикации повышается спонтанный диурез, экскреция натрия и калия, вследствие снижения реабсорбции воды и натрия в почечных канальцах. Возможную роль может играть повышение содержания катехоламинов в эритроцитах, что косвенно свидетельствует об активации симпато-адреналовой системы у крыс со свинцовой интоксикацией. Это может играть регулирующую роль в угнетении почечного кровотока и снижении скорости клубочковой фильтрации.

2. В ходе развития хронической свинцовой интоксикации нарушается функциональная способность почек экскретировать водную нагрузку, что проявляется снижением процента ее выведения за 3 часа и падением суммарного трехчасового диуреза на фоне 5% водной нагрузки.

3. Снижение уровня канальцевой реабсорбции натрия обусловлено падением активности №+,К+-АТФ-азы почечной ткани - основного компонента натриевого насоса, активность которой зависит от липидного микроокружения. На фоне хронической свинцовой интоксикации повышается интенсивность перекисного окисления липидов в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани, изменяющее состояние липидного матрикса мембран клеток. В ответ на оксидативный стресс компенсаторно повышается активность антиоксидантной системы организма.

4. На фоне хронической интоксикации ацетатом свинца увеличивается концентрация свинца в плазме крови, моче и почечной ткани. Между вводимой дозой ацетата свинца и содержанием металла в плазме крови, моче и почечной ткани существует прямая корреляционная связь. Параллельно снижается содержание неферментных катионных белков в нейтрофилоцитах, что свидетельствует об угнетении лизосомальной активности - декатионизации лизосом.

Апробация диссертации. Материалы диссертации докладывались на:

- IV международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (Владикавказ, 2001).

-1, II, IV научных конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2002, 2003, 2005).

- V международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (Владикавказ, 2004).

- заочной конференции РАЕ «Человек и ноосфера», «Экология промышленных регионов России» (Дубай, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 162 страницах, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав изложения результатов исследования, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 268 источников литературы, из них 90 - иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 25 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Датиева, Лариса Руслановна

Общие выводы:

1. При хронической свинцовой интоксикации, вызванной пероральным и подкожным введением ацетата свинца в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного отмечается увеличение спонтанного диуреза, сопровождающееся снижением клубочковой фильтрации и одновременным угнетением канальцевой реабсорбции воды. О снижении функциональной способности почек свидетельствует уменьшение процента выведения водной нагрузки. Повышение содержания катехоламинов в эритроцитах и вследствие этого активация симпатоадреналовой системы у крыс со свинцовой интоксикацией, возможно, играет регулирующую роль в угнетении почечного кровотока и в снижении скорости клубочковой фильтрации.

2. Экскреция натрия в условиях спонтанного и водного диуреза при хронической свинцовой интоксикации повышена, что обусловлено падением уровня относительной канальцевой реабсорбции катиона. Экскреция калия повышается на фоне определенных дозировок ацетата свинца: при подкожном введении дозы 10 мг/кг веса и при обоих путях введения дозы 20 мг/кг веса животного.

3. При нефропатии, вызванной введением ацетата свинца, отмечается падение активности Na+,K+-ATO-a3bi в гомогенатах коркового и мозгового веществ почечной ткани, что и приводит к снижению канальцевой реабсорбции натрия и его повышенной экскреции. Выявлено повышение содержания свинца в плазме крови, моче и почечной ткани. Между вводимой дозой ацетата свинца и его содержанием в плазме крови, моче и почечной ткани существует прямая корреляционная связь.

4. Экспозиция свинцом в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного сопровождается активацией ПОЛ в эритроцитах и в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани, о чем свидетельствует повышение в них концентрации малонового диальдегида. Отмечается прямая корреляционная связь между активностью Ыа+,К+-АТФ-азы и интенсивностью ПОЛ в почечной ткани.

5. В ответ на развитие оксидативного стресса при хронической свинцовой интоксикации происходит компенсаторное повышение активности АОС, в частности, повышается активность каталазы в сыворотке крови во всех вариантах опытов.

6. Пероральное и подкожное введение ацетата свинца в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного характеризуется пониженным содержанием неферментных катионных белков в нейтрофилоцитах крыс, что является свидетельством лабилизации лизосом и снижения лизосомальной активности, т.е. их декатионизации.

Заключение.

Современная патология человека тесно связана с проблемой загрязнения окружающей среды. Свинец и здоровье человека - одна из наиболее актуальных проблем медицинской экологии. Это положение обусловлено чрезвычайно широким использованием свинца практически во всех отраслях современной промышленности. Значимость проблемы «свинец и здоровье человека» особенно возросла в последние годы, хотя свинец, как один из опасных промышленных ядов (I класс чрезвычайно опасных веществ, по современной классификации), известен очень давно. Он вошел в первый десяток ядов, содержание которых в воздухе рабочей зоны отечественным законодательством было ограничено еще в 20 годы. Биологическое и медицинское значение его определяется высокой токсичностью, способностью проникать в организм и накапливаться в нем.

Наш город упоминается в одном ряду с городами России (Белово, Курск, Новосибирск и др.), содержащими наиболее высокие концентрации свинца в воздушной среде. Средняя концентрация свинца в воздухе этих городов составляет 0,51,0 мкг/м3 (ПДК - 0,3 мкг/м3). В таких условиях в организм взрослого человека поступает в сутки 8 мкг свинца, а в организм ребенка - до 2 мкг/сут (по заключению экспертов ВОЗ поступление свинца с воздухом не должно превышать 2,4 мкг/сут для взрослого и 0,6 мкг/сут для ребенка). Т.о., по данному критерию мы относимся к городам экологически неблагополучным.

В Российской Федерации, начиная с 1995 г, проводятся мероприятия по координации правового, нормативного и экономического регулирования влияния свинца на здоровье населения.

Являясь главным экскреторным органом, почки становятся мишенью многих ксенобиотиков, в том числе тяжелых металлов, в частности, свинца (Балкаров И.М. и соавт, 1995; Левина Э.Н, Лойт А.О, 1961; Талакин Ю.Н. и соавт, 1990). По многочисленным литературным данным длительное воздействие свинца приводит к развитию хронической необратимой нефропатии, переходящей в почечную недостаточность (Балкаров И.М. и соавт, 1995; Джиоев И.Г. и соавт, 2002; Игонина Н.А, Джиоев И.Г, 1993; Игонина Н.А. и соавт, 1994; Дзугкоева Ф.С. и соавт, 2001; Ливанов Г.А. и соавт, 1999; Макашев К.К, 1976; Нежданова М.В, 1996; Филипп Ландриган, 1991; Bechringer D. et al, 1986; Fontanellas A. et al, 2002; Gruber H.E. et al.

1997; Henderson D.A., 1958; Kim R., Ни H., Rotnitsky A., 1996; Lin J.L. et al., 1992; Sanchez-Fructuoso A. et al., 2002; Staessen J.A. et al., 1992; Wedeen R.P.et al., 1979). Однако, в доступной литературе отсутствуют данные по комплексному изучению функциональных изменений почек, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и активности №+,К+-АТФ-азы почечной ткани.

Анализ результатов информационно-патентного поиска послужил основанием для изучения мембранных механизмов развития свинцовой нефропатии, определяющих функциональное состояние почек.

Опыты проводили на крысах-самцах линии Вистар. Хроническую свинцовую интоксикацию вызывали путем ежедневного введения раствора ацетата свинца per os и подкожно в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного в течение 16-18 дней. В завершении эксперимента провели изучение водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне шестичасового спонтанного и трехчасового водного диуреза (5% водная нагрузка).

При изучении влияния свинцовой интоксикации на водо-выделительную функцию почек в условиях спонтанного диуреза увеличивается спонтанный диурез, хотя клубочковая фильтрация падает, но одновременно с этим угнетается канальцевая реабсорбция воды. Как известно, уровень клубочковой фильтрации определяется фильтрационным давлением и почечным кровотоком. В литературе имеются данные о снижении почечного кровотока на фоне экспозиции свинцом (Кузнецов В.Г., 1971). Кроме того, есть публикации, указывающие на повышение активности ренина в плазме крови (Зербино Д.Д. и соавт., 1997; Лубянова И.П., 1978; Макашев К.К., 1976), что также свидетельствует о снижении почечного кровотока. Известно, что катехоламины снижают скорость клубочковой фильтрации почек. Причем, в основе изменения работы почки при действии на нее катехоламинов лежат не только сдвиги гемодинамики, но и прямая реакция клеток канальцев. Поэтому для выяснения механизма нарушения процессов мочеобразования мы изучали состояние симпато-адреналовой системы. По данным литературы показателем морфо-функциональной активности симпато-адреналовой системы может служить содержание катехоламинов в эритроцитах (Мардарь А.И., Кладиенко Д.П., 1986, Кашулина А.П. и соавт., 1990). Данные показали повышение активности симпато-адреналовой системы у крыс со свинцовой интоксикацией разной степени выраженности в зависимости от способа введения и дозировки. Более выраженные изменения отмечаются при подкожном введении дозы 20 мг/кг веса животного. Таким образом, нами установлено, что снижению скорости клубочковой фильтрации, возможно, способствует повышенный уровень катехо л аминов. Возрастание диуреза в наших опытах, несмотря на падение скорости клубочковой фильтрации, обусловлено угнетением канальцевой реабсорбции воды.

На фоне 5% водной нагрузки мы выявилио, что суммарный трехчасовой диурез достоверно понижается у животных с пероральным и подкожным введением ацетата свинца в дозах 10 и 20 мг/кг веса животного. Процент выведения водной нагрузки тоже падает по сравнению с данными контрольной группы. Почасовые изменения диуреза характеризуются его повышением на 1 часе в результате рефлекторного увеличения скорости клубочковой фильтрации. На 2 и 3 часах водной нагрузки диурез ниже контроля вследствие угнетения скорости клубочковой фильтрации, что и приводит к падению суммарного трехчасового диуреза.

На фоне спонтанного диуреза электролито-выделительная функция почек характеризуется повышением экскреции натрия при введении ацетата свинца во всех дозировках (5, 10 и 20 мг/кг веса), что обусловлено падением уровня относительной канальцевой реабсорбции данного катиона. Экскреция калия повышена при подкожном введении доз 10 и 20 мг/кг веса животного и при пероральном введении дозы 20 мг/кг веса.

На фоне 5% водной нагрузки при подкожном введении ацетата свинца в дозе 5 мг/кг веса животного выявляется повышенная экскреция натрия на 2 и 3 часах после водной нагрузки, что обусловлено снижением канальцевой реабсорбции катиона. Суммарная трехчасовая экскреция натрия у этих животных увеличена.

Экскреция натрия за 3 часа на фоне 5% водной нагрузки значительно повышается при введении ацетата свинца в дозах 10 и 20 мг/кг веса, более выражено на фоне дозы 20 мг/кг веса, т.е. отмечается дозозависимость. Более того, эти изменения наиболее выражены при подкожном введении ацетата свинца. Увеличение суммарной экскреции натрия в дозе 10 мг/кг веса обусловлено повышением экскреции на 1 и 3 часах водной нагрузки. В дозе 20 мг/кг веса экскреция натрия увеличена в течение всех трех часов, что сопровождается повышением фильтрационного заряда и одновременным падением уровня канальцевой реабсорбции катиона.

Суммарная за 3 часа. экскреция калия на фоне 5% водной нагрузки не изменяется при пероральном введении дозы 5 мг/кг веса животного. В остальных группах животных она достоверно выше контрольного уровня. Это обусловлено повышением экскреции катиона на 1 и 2 часах водной нагрузки у животных с подкожным введением ацетата свинца в дозе 5 мг/кг веса животного и при обоих путях введения дозы 20 мг/кг веса. В дозе 10 мг/кг веса экскреция калия увеличивается на 1 и 3 часах водной нагрузки.

Определение содержания электролитов в плазме крови выявило, что в основном концентрация натрия в плазме крови или понижена (пероральное введение дозы 10 мг/кг веса и подкожное введение дозы 20 мг/кг веса) или эти данные не имеют достоверных отличий от контрольного уровня (подкожное введение доз 5 и 10 мг/кг веса животного, пероральное введение дозы 20 мг/кг веса). Снижение уровня натрия в плазме крови может быть обусловлено повышенной экскрецией натрия вследствие угнетения его канальцевой реабсорбции. Что касается концентрации калия в плазме крови, то подкожное введение дозы 10 мг/кг веса и оба пути введения дозы 20 мг/кг веса вызывают ее повышение, что возможно связано со способностью свинца вызывать гемолиз эритроцитов и выход из них калия.

Как известно, реабсорбция натрия в почечных канальцах является активным процессом. В нем принимает участие №+,К+-АТФ-аза, являющаяся составной частью натриевого насоса, которая играет основную роль в реабсорбции натрия в почечных канальцах. Этот фермент является непосредственным участником процесса и, расщепляя макроэргические фосфатные связи АТФ, обеспечивает энергией активный транспорт Na+ и К+. Ка+,К+-АТФ-аза стимулируется одновременным повышением концентрации натрия и АТФ внутри клетки и калия снаружи (Албертс Д. и соавт., 1986; Берхин Е.Б., 1979; Болдырев А.А., 1982; Лишко В.К. и соавт., 1974; Наточин Ю.В., 1972; Jorgensen R.L., 1980; Glynn J.M., Karlish S.J., 1975), то есть гидролитический центр и центр активации Na+ обращены в сторону цитоплазмы, а калиевый - во внешнюю среду. Фермент выбрасывает Na+ наружу, а К+ - внутрь клетки. При этом при гидролизе одной молекулы АТФ три иона Na+ обменивается на два иона К+ (Йоргенсен Т.Л., 1987; Наточин Ю.В., 1972; Страйер Л., 1985).

Снижение активности этого фермента в мембранах эритроцитов отмечают многие авторы уже на ранних этапах воздействия свинца (Красникова Н. В. и соавт.,

1990, Лубянова И.П., 1978, Hasan J., Hernberg S., 1966, Secchi G.C., 1973). Однако, в доступной литературе не найдено данных о состоянии Ыа+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани, а особенно в различных ее слоях при хроническом воздействии свинца на организм.

Проведенные нами эксперименты по определению активности Na+,K+-ATO-a3bi в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани в условиях свинцовой интоксикации выявили, что пероральное введение ацетата свинца в дозе 5 мг/кг веса животного не вызывает достоверных изменений активности фермента в обоих слоях почечной ткани. Подкожное введение этой же дозировки сопровождается достоверным его понижением в мозговом веществе, тогда как в корковом веществе изменения недостоверны. Подкожное и пероральное введение ацетата свинца в дозах 10 и 20 мг/кг веса приводит к достоверному падению активности Ыа+,К+-АТФ-азы как в корковом, так и в мозговом веществах почечной ткани.

Данные литературы и полученные в нашей лаборатории свидетельствуют о том, что в норме активность №+,К+-АТФ-азы зависит от состояния липидного микроокружения (Болдырев А.А., 1992; Гурина А.Е., 1997; Дзугкоева Ф.С. и соавт., 1996; 2002; 2003; 2004), ионных регуляторов, нуклеотидов, являющихся субстратами гормональных ингибиторов и активаторов (Бекмухаметова З.У., Юрасова Т.Ф., 1980, Болдырев А.А., 1992; Лебедев А.А., 1972, Наточин Ю.В., 1974, Boldirev А.А., 1981, Grisman С.М., 1973). Уменьшение активности данного фермента может быть обусловлено изменением конформации энзима в результате нарушения состояния фосфолипидов мембран канальцев почек, так как каталитическая активность его находится в зависимости от качественного и количественного состава мембранных фосфолипидов. Как известно, важную роль в структурно-функциональной модификации биологических мембран и изменении их физико-химических свойств и проницаемости играет перекисное окисление липидов - универсальный процесс, протекающий в мембранах в физиологических условиях. При ряде патологических состояний происходит активация перекисного окисления липидов, которая может привести к целому ряду отклонений, в частности, к структурной перестройке мембран и нарушению клеточного метаболизма, изменению активности мембраносвязанных ферментов.

Литературные данные свидетельствуют о повышении активности процессов ПОЛ при свинцовой интоксикации (Ежкова Т.С. и соавт, 1987, Adonaylo V.N, Oteiza P.I, 1999, Stohs S.J, Bagchi D, 1995). При количественной оценке процессов в клетках крови, гомогенатах тканей печени, миокарда и мозга в динамике экспериментальной нефропатии зарегистрированы существенные изменения функционального состояния системы свободнорадикального окисления (Кундиев Ю.И, 2002). Но мы не обнаружили в доступной нам литературе данных об изменении процессов перекисного окисления липидов в почечной ткани и влиянии его на активность Na-Hacoca, ответственного за реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

Для выяснения роли перекисного окисления липидов в развитии свинцовой нефропатии в наших экспериментах мы проводили количественную оценку процессов липопероксидации в мембранах клеток коркового и мозгового веществ почечной ткани и в эритроцитах. Активность перекисного окисления липидов оценивали по концентрации МДА - конечного продукта ПОЛ. Состояние свободно-радикального процесса в эритроцитах оценивалось, поскольку они являются доступной моделью тканевых клеток в клинических и экспериментальных исследованиях. У экспериментальных крыс на фоне свинцовой экспозиции различными дозами повышается концентрация МДА сравнительно с контролем. Причем более выраженное повышение МДА отмечено при подкожном введении ацетата свинца в дозе 20 мг/кг веса животного.

Аналогичные изменения выявлены и в клетках почечной ткани: происходит достоверное повышение концентрации МДА как в корковом, так и в мозговом веществе почечной ткани во всех группах животных. Более выраженное повышение активности ПОЛ отмечается при подкожном введении ацетата свинца в дозе 20 мг/кг веса животного. Усиление процессов липопероксидации при свинцовой интоксикации вызывает дезинтеграцию липопротеиновых комплексов, усиливает их гидрофильность и приводит к нарушению проницаемости мембраны и изменению конформации мембраносвязанного фермента №+,К+-АТФ-азы.

Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи между повышением концентрации МДА и снижением активности №+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Отмечается отрицательная корреляционная связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и активностью №+,К+-АТФ-азы в корковом веществе почечной ткани (г= -0,8 при пероральном введении дозы 10 мг/кг веса животного, г= -0,7 при подкожном введении этой же дозировки, г= -0,97 и г= -0,65 соответственно при пероральном и подкожном введении ацетата свинца в дозе 20 мг/кг веса) и в мозговом веществе (г= -0,75 и г= -0,6 при пероральном и подкожном введении дозы 10 мг/кг веса соответственно; г= -0,72 и г= -0,8 соответственно при пероральном и подкожном введении дозы 20 мг/кг веса). Кроме того, нами установлены однонаправленные изменения процессов липопероксидации в эритроцитах и клетках почечной ткани, что следует использовать в клинике для более раннего выявления нарушения электролито-выделительной функции почек при свинцовом отравлении.

В тесной связи с процессами свободнорадикального окисления находится антиоксидантная система организма, основная функция которой заключается в ограничении процессов перекисного окисления липидов практически во всех его звеньях. Система ПОЛ - антиоксиданты работает по принципу обратной связи. Повышение уровня антиоксидантов приводит к торможению процессов перекисного окисления липидов, что в свою очередь вызывает изменение свойств самих липидов. В них появляются легко окисляемые фракции, что ускоряет процессы перекисного окисления липидов. Таким образом, повышение активности перекисного окисления липидов должно сопровождаться изменениями системы антиоксидантной защиты организма.

Чтобы оценить реакцию системы антиоксидантной защиты организма в ответ на развитие оксидативного стресса при хронической свинцовой интоксикации, мы определяли активность каталазы в сыворотке крови. На основании данных литературы можно предположить, что повышенное накопление Н2О2, гидроперекисей липидов в сыворотке крови, которое наблюдается при оксидативном стрессе, может способствовать окислению гемоглобина эритроцитов (Филиппенко П.С., Филиппенко Н.П., 1996). Аналогичная картина наблюдается у крыс с экспериментальной свинцовой интоксикацией. Нестабильные формы гемоглобина могут взаимодействовать со свободными жирными кислотами мембран эритроцитов с образованием гемихрома (окисленная форма гемоглобина) и вытеснением в свободный объем кислорода супероксидного радикала (Ахрем А.А. и соавт., 1988), атакующего клеточные мембраны. Реакцию аутоокисления гемоглобина перекисью водорода довольно сильно ингибирует каталаза и в меньшей степени супероксиддисмутаза. Каталаза разлагает

Н202 на Н20 и 02 без образования радикальных продуктов (Степуро И.И., 1992). Фермент каталаза будучи прочно связанным с четырьмя молекулами НАДФ Н+Н+ надежно защищен от инактивирования перекисью водорода, о чем свидетельствует ее активация. В этом случае каталаза может не только препятствовать образованию гидроксильных радикалов путем метаболического удаления перекиси водорода, но и неспецифически стимулировать распад гидроперекисей липидов собственным негеминовым железом (Kirkman H.N., Yaetani Y.F., 1984; Yutteridge I.M., 1994). Нами было выявлено, что и пероральное и подкожное введение всех дозировок сопровождается достоверным повышением концентрации каталазы, причем при подкожной затравке концентрация каталазы ниже, чем при пероральной. То есть вслед за компенсаторным повышением активности каталазы отмечается ее понижение. Подкожное введение ацетата свинца как более токсичное, быстрее приводит к истощению АОС организма.

Т.о. патогенетической основой повреждения нефрона и других клеток тканей при экспериментальной свинцовой интоксикации является ПОЛ, вследствие образования АФК. Развитию этого процесса также способствовует нарушение баланса между ферментной антиокислительной системой и активацией свободно-радикального окисления (рис 7.1).

Повышение активности ПОЛ, отмечаемое в наших экспериментах и соответствующее данным литературы (Ежкова Т.С. и соавт., 1987; Adonaylo V.N., Oteiza P.I., 1999; Stohs S.J., Bagchi D., 1995), приводит к лабилизации клеточных и внутриклеточных мембран (микросом, митохондрий, лизосом и др.), их структурной перестройке, повышению проницаемости. В результате уменьшается продукция и накопление неферментных катионных белков в лизосомах нейтрофилоцитов. В ходе исследования мы выявили пониженное содержание неферментных катионных белков в нейтрофилоцитах крыс, что является свидетельством снижения лизосомальной активности — декатионизации лизосом и неспецифической резистентности организма при пероральном и подкожном введении раствора ацетата свинца в дозах 5, 10 и 20 мг/кг веса животного. Причем, если сравнивать пути введения одной и той же дозировки ацетата свинца, то при подкожном введении изменения более выражены, чем при пероральном, а сравнение показателей, полученных на фоне разных дозировок выявляет дозозависимый эффект, причем более выраженные нарушения отмечаются

Рис. 1. Патогенетические механизмы свинцовой нефропатии гл утат и о н реду ктаз а i

ГИДРОПЕРЕКИСИ мембранная фосфолипаза А2

ПОЛИЕНОВЫЕ ЖИРНЫЕ КИСГЮ1 торможение ПОЛ

ДИЕНОВЫЕ КОНЬЮГАТЫ

МАЛОНОВЫИ ДИАЛЬДЕГИД

ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ SH- И 1ЧНГГРУПП БЕЛКОВ

ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЛИПИДНОГО БИСЛОЯ

УВЕЛИЧЕНИЕ ПРОТОННОЙ ПРОВОДИМОСТИ

НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА АТФ

НАБУХАНИЕ МИТОХОНДРИЙ

СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ Na.K-AT®-a*bi

УМЕНЬШЕНИЕ КАНАЛЬЦЕВОЙ РЕАБСОРБЦИИ НАТРИЯ

А ЦН

ПОВЫШЕНИЕ ЭКСКРЕЦИИ НАТРИЯ при дозе 20 мг/кг веса животного.

Нами были проведены исследования по определению содержания свинца в почках, плазме крови и моче. Результаты наших исследований выявили прямые корреляционные связи между дозой вводимого ацетата свинца и содержанием в плазме крови (г = +0,51 при пероральном введении ацетата свинца г = +0,95 - при подкожном), ткани почек (г = +0,5 при пероральном введении, г — +0,66 при подкожном) и в моче (г = +0,5 при экспозиции, г = +0,66 - при подкожной). Возрастание содержания металла было более выражено при подкожном введении соли свинца. Кроме того, мы изучили корреляционные взаимосвязи между содержанием свинца в плазме крови и активностью ПОЛ в мембранах эритроцитов и выявили прямую корреляционную связь между этими показателями при пероральной затравке (г = +0,77 в дозе 5 мг/кг веса, г = +0,46 в дозе 10 мг/кг веса, г = +0,47 в дозе 20 мг/кг веса) и при подкожной (г = +0,6 в дозе 5 мг/кг веса, г = +0,6 в дозе 10 мг/кг веса, г = +0,72 в дозе 20 мг/кг веса).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Датиева, Лариса Руслановна, 2005 год

1. Абакумов Г. 3, Новицкий Г. К, Легонькова Л. Ф. К вопросу о роли перекисного окисления липидов в патогенезе вирусного гепатита. // Вопр. мед. химии. 1998. - №6. - С. 30-32.

2. Абылаев Ж. А, Бухман А. И. Возможные механизмы возникновения остеопатий у больных хронической свинцовой интоксикацией. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1990. - №2. - С. 31-35.

3. Авцын А. П, Жаворонков А. А, Риш М. А, Строчкова Л. С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. АМН СССР. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

4. Агаев Б. А, Велиханова Д. М, Гаджиев А. Н. Динамика содержания гликозилированного гемоглобина и малонового диальдегида при экспериментальном сахарном диабете. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992.- №9.- С. 243-244.

5. Агишева К. Н, Салихов И. Г. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных системной красной волчанкой. // Клиническая медицина. 1990. - №4. - С. 99-102.

6. Айдарханов Б. Б, Локшина Э. А, Ленская Е. Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е; особенности действия а и у-токоферолов // Вопр. мед. химии. 1989. - №3. - С. 2-9.

7. Албертс Б, Брей Д, Льюис Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир. -1986. - Т. 2, С. 99-116.

8. Алдатов А.Г, Вишнякова А.В. Цитохимический анализ катионных белков гранулоцитов. // Лабораторное дело. 1978 - №9. - С. 525-528.

9. Алибеков М. И. Участие лимфатической системы в поступлении свинца в организм // Здравоохр. Казахстана. 1991. - №11. - С. 18-20.

10. Анатовская B.C. Белковый полярографический эффект при хронической интоксикации свинцом // Гигиена труда и проф. заболевания. 1961. - №5. - С. 37-42.

11. Андрушайте Р. Е, Бауман В. К, Вальдман А. Р. Отложение свинца в организме цыплят в зависимости от обеспеченности витамином D. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - №2. - С. 30-32.

12. Токсическое действие свинца при разном уровне кальция в рационе. / Р. Е. Андрушайте // Гигиена труда и проф. заболевания. 1982. - №3. - С. 54-55.

13. Андрушайте Р. Е. Течение свинцовой интоксикации при введении витамина D. //Гигиена труда и проф. заболевания. 1985. - №12. - С. 45-46.

14. Андрушайте Р. Е., Бауман В. К. Влияние витамина D на усвоение свинца. //Вопр. питания. 1984. - №6. - С. 46-49.

15. Антибактериальные и антивирусные функции основных белков клетки и перспективы практического их использования. / И. П. Ашмарин, С. М. Ждан-Пушкина, В. Н. Корляков, А. Ш. Самедов, С. Н. Антонова // Изв. АН СССР. Серия биологии. 1972. - № 4. - С. 502-508.

16. Антов Г. П., Иванович Е., Запрянов 3. Исследование комбинированного воздействия вибрации и свинца на метаболизм печени и почек белых крыс. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1978. - №5. - С. 54-56.

17. Архипова О. Г. Определение свинца в моче и крови (обзор литературы). //Лабораторное дело. 1977.-№3.-С. 131-133.

18. Архипова О. Г. Безель В. С., Павловская Н. А., Широков Ю. Г. Количественные соотношения между концентрацией свинца в воздухе и биосредах организма человека // Гигиена труда и проф. заболевания. 1984. -№2. - С. 21-24.

19. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. С. 328.

20. Ахрем А.А., Андреюк Г.М., Кисель М.А. и соавт. Жирные кислоты -инициаторы гемоглобинзависимого перекисного окисления липидов. // Докл. АН СССР. 1988. - Т. 298, №2. - С. 498-502.

21. Ашмарин И. П., Кокряков В. Н., Пигаревский В. Е. Катионные белки лизосом лейкоцитов, деградация и возможности загрязнения гистонами при выделении. // Вопр. мед. химии. 1973. - №4. - С. 381-386.

22. Бадман A. JL, Гудзовский Г. А., Дубейковская JI. С. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов I-IV групп. JL: Химия, 1988. -С. 415-436.

23. Балашова Т. С., Голега Е. Н., Кубатиев А. А. Влияние биосинтетического инсулина на перекисное окисление липидов мембран эритроцитов у больныхсахарным диабетом I типа // Пробл. эндокринологии. 1994. - Т. 40, №3. - С. 12-16.

24. Балкаров И. М., Дуплянкин С. А., Елисеева Н. А. Поражение почек при производственном воздействии свинца и кадмия. // Терапевтический архив. -1995.-Т. 67, №5.-С. 34-36.

25. Бекмухаметова 3. У., Юрасова Т. Ф. Кортикостероидная регуляция Na, К -АТФ-азы и транспорта ионов в разных зонах почки крысы. // Проблемы эндокринологии. 1980. - Т. 26, №3. - С. 67-71.

26. Белушкина Н. Н., Северин С. Е. Молекулярные основы патологии апоптоза. // Арх. патологии. 2001. - №1. - С. 51-60.

27. Фармакология почек и ее физиологические основы / Е.Б. Берхин // М.: Медицина, 1979. 336 с.

28. Болдырев А. А., Булыгине Е. Р., Волонская Е. А.,. Курелла Е. Г, Тюлина О. В. Влияние пероксида водорода и гипохлорита на активность Na, К АТФ-азы мозга. // Биохимия. - 1995. - Т. 60, вып. 10. - С. 1688-1695.

29. Болдырев А. А. Проблемы и перспективы исследования мембранных ферментов. Хроника V международной конференции по Na, К зависимой АТФ-азы. // Биохимия. - 1988. - Т. 53, вып. 1. - С. 166-167.

30. Болдырев А. А. №,К-зависимая АТФ-аза как олигомерная система. М., 1982.- Т. 17. С. 75-146. ВИНИТИ (Итоги науки и техники. Серия биологическая Т. 17).

31. Болдырев А. А. Функциональная активность Na,K АТФ-азы тканей в норме и при патологиях. // Украинский биохимический журнал. 1992. - Т. 64, №5. - С. 3-10.

32. Болдырев А. А. Биологические мембраны и транспорт ионов.- М., Изд-во МГУ, 1985.-208 с.

33. Бондарев Г. И., Анисова А. А., Алексеева Т. Е. Влияние кальция на проявления свинцовой интоксикации (обзор литературы). // Вопросы питания. 1977. - №1.- С. 58-61.

34. Брусов О. С., Герасимов А. М., Панченко JI. Ф. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление адреналина. // Бюллетень эксп. биол. и медицины. 1976. - №1. - С. 33-35.

35. Будницкая Е. В. Медиаторная функция молекулярных факторов липооксигеназных ферментных систем при воздействии ионизирующей радиации. // Радиобиология. 1986. - Т. 26, №4. - С. 435-446.

36. Бурлакова Е. Б., Храпова Н. Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты. // Успехи химии. 1985. - Т.54, вып. 9. - С. 15401558.

37. Бурлакова Е. Б., Алексеенко А. В., Молочкина Е. М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211 с.

38. Бурлакова Е. Б., Архипова Г. В., Голощапов А. Н. и др. Мембранные липиды как переносчики информации. // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982. - С. 74-83.

39. Бэдэрэу В. В. К вопросу диагностики хронической свинцовой интоксикации. // Здравоохранение. Кишинев, 1986. - № 6. - С. 48-50.

40. ВарзиеваГ. В., Океанова Г. Ф. О нарушении обмена некоторых витаминов при комбинированной затравке собак свинцом и цинком. // Вопр. гиг. тр. и проф. патол. на некоторых предприятиях СО АССР (научные труды). Краснодар, 1978.-С. 31-35.

41. Введение в клиническую биохимию. Под ред. проф. И.И. Иванова. Л., 1969. -496 с.

42. Вельтищев Ю. Е., Ермолаев М. В., Анаенко А. А. Обмен веществ у детей. — М.: Медицина, 1983. 463 с.

43. Владимиров Ю. А. Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 252 с.

44. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1989. - №4. - С. 7-19.

45. Влияние свинца на гемообразование. / Л.И. Идельсон. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1968. - №2. - С. 55-57.

46. Войнар А. И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Высшая школа, 1960. - 544 с.

47. Воскресенский О. Н., Левицкий А. П. Перекиси липидов в живом организме // Вопросы медицинской химии. 1970. - Т. XVI, вып. 6. - С. 563-583.

48. Гадаскина И. Д., Гадаскина Н. Д., Филов В. А. Определение промышленных неорганических ядов. Д.: Медицина, 1975. - 287 с.

49. Газдарова А. К., Спиричев В. Б., Саприн А. Н. Витамин Е и концентрация свободных радикалов в тканях животных // Биофизика. 1974. - Т. 19, №2. - С. 300-303.

50. Гильденскиольд Р. С., Новиков Ю. В., Хамидулин Р. С. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор) // Гигиена и санитария. -1992. №5-6. - С. 6-8.

51. Гончаренко М. С., Сидорова Ю. В. Сидоренко С. В. Прооксиданты и лейкотриены как факторы, приводящие к изменению сосудов. // Дерматология.-1983.-вып. 18.-С. 36-40.

52. Грибова И. А., Евлашко Ю. П., Павловская Н. А. О значении морфологического исследования крови при разных уровнях воздействия свинца. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1983. - №2. - С. 22-25.

53. Грибова И. А., Габулгалимова Р. А. О роли морфофункциональных изменений эритроцитов в патогенезе «свинцовой» анемии. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1982,- №2. - С. 21-24.

54. Гукасов В. М., Шишкова Е. Т. Влияние мумие на ПОЛ и проницаемость мембран // Материалы конференции горбольницы № 15. Ташкент, 1975. - С. 226-268.

55. Дегтярева Т.Д., Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И. Оценка эффективности средств биологической профилактики свинцовой интоксикации (экспериментальное исследование). // Мед. труда. 2000. - №3. - С. 40-43.

56. Дзугкоева Ф.С, Туаева Е.К, Турина А.Е, Микаелян Н.П. Активность Na,K-АТФ-азы почечной ткани при экспериментальном сахарном диабете. // Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов «Актуальные проблемы эндокринологии». 1996. - С.16-17.

57. Дзугкоева Ф.С, Турина А.Е, Микаелян Н.П. К механизму регуляции канальцевой реабсорбции натрия при аллоксановом диабете. // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции «Фармакология водно-солевого обмена и почек», Чебоксары, 1997. — С. 28-29.

58. Дзугкоева Ф.С, Джиоев И.Г, Кабоева Б.Н, Беликова JI.P. Некоторые особенности почек при экспериментальном токсическом воздействии азотсодержащими соединениями и свинцом. // Нефрология. 2001. - Т.5, № 3. -С. 98

59. Донцов A.M. Антиокислительные свойства аммохромов // Вопр. эволюционной физиологии. JI, 1982. - 110с.

60. Дубинина Е.Е, Сальникова JI.A, Раменская Н.П. Перекисное окисление и антиокислительная система крови в онтогенезе. // Вопросы мед. химии. 1984. - №5. - С. 28-33.

61. Ежкова Т.С., Тихонов Н.Н., Шеремет Т.С. Изменение содержания вит Е при воздействии свинца на организм // Здравоохранение Казахстана. — 1987. №2 -С. 33-35.

62. Ержанова Ш.А. Клинико-биохимическая оценка антиоксидантной терапии у больных сахарным диабетом I типа. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1994.

63. Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М.: Медицина, 1989. 272с.

64. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. - 288с.

65. Игонина Н.А., Джиоев И.Г. Система клеточного транспорта натрия при действии малых концентраций свинца. // Материалы V юбилейной научной сессии СОГМИ. Владикавказ, 1993, с.25.

66. Игонина Н.А., Джиоев И.Г., Акоева Л.А., Гиреева Л.А., Кабоева Б.Н. Активность ренина плазмы крови и почечный кровоток при экспериментальной интоксикации ацетатом свинца. // материалы I съезда нефрологов России. -Казань, 1994, с. 19.

67. Измеров Н.Ф. К проблеме оценки воздействия свинца на организм человека. // Медицина труда и пром. экология. 1998. - №12. - С. 1-4.

68. Руководство по гигиене труда. Т. II. Под ред. Н.Ф. Измерова.- М.: Медицина, 1987.-368 с.

69. Илюхина JI.E. Изменения системы гемокоагуляции у рабочих, контактирующих с малыми дозами свинца. // Здравоохранение Казахстана. -1988. №9. -С. 42-44.

70. Йоргенсен Г.Л. Структура и функция очищенной №,К-АТФ-азы почек. //Труды 16-й конференции ФЕБО. М., 1987. - Т.2. - С. 180-184.

71. Карагезян К.Г., Овсепян Л.М.,. Адонц К.Г., Мамаджанян, Л.З., Петросян A.M. //Вопр. мед. химии. 1989. - Т. 35, №5. - С. 56-59.

72. Карножицкий В. Биохимическое значение перекисей липидов. // Успехи химии. 1972. - Т. 41, вып. 6. - С. 1392-1430.

73. Карпова А.А. Общий холестерин и его фракции в сыворотке крови при свинцовой интоксикации. // Здравоохранение Казахстана. — 1979. №2 - С. 1921.

74. Кацнельсон Б.А., Дегтярева Т.Д., Привалова Л.И. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ. Екатеринбург, 1999. - 106 с.

75. Кашулина А.П., Соколова И.И., Терещенко И.П., Попов М.И. Катехоламины в эритроцитах онкологических больных. // Пат. физиология и эксперимент, терапия. 1990. - №1. - С. 39-40.

76. Кашулина А.П., Сотникова Е.Н. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его изучения. // Медицинская консультация. -1996. №2.-С. 20-24.

77. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии. //Вопр. мед. химии. 1985. - Т. 31, №5. - С. 2-7.

78. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. М.: изд-во МГУ, 1973. - 174 с.

79. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Изд-во МГУ, 1972. 88 с.

80. Кокряков В.Н., Ашмарин И.П., Пигаревкий В.Е. О природе некоторых фракций лизосомальных катионных белков лейкоцитов. // Биохимия. 1973. - №6. - С. 1276-1280.

81. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1976.-311 с.

82. Коломийцева И.К. Регуляция обмена холестерина при повреждении организма ионизирующей радиацией и другими агентами. // Успехи соврем, биологии.-1983. Т. 96, №3/6. - С. 381-393.

83. Коломийцева И.К. Об активации холестерогенеза при воздействии ионизирующей радиации на животный организм. // Радиобиология. 1986. -Т.25, №1. - С. 3-10.

84. Корбакова А.И., Соркина Н.С., Молодкина Н.Н. Свинец и его действие на организм (обзор литературы. // Медицина труда и пром. экология. 2001. - №5. - С. 29-32.

85. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. 1988. - №1. - С. 16-19.

86. Котелевцева Н.В., Каган В.Е., Ланкин В.З. О роли структурного фактора в кинетике свободнорадикального окисления липидов в мембранах. // Вопросы мед. химии. 1976. - Т. XXII, вып. 3. - С. 395-400.

87. Красникова Н.В., Вельская Н.А., Журавлева Т.А. Состояние сердечнососудистой системы у лиц, занятых свинцовопаянием // Казханский медицинский журнал. 1990. - Т. LXX3, №1. - С. 44-45.

88. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г. и др. Иммунофармакология микроэлементов. М.: Изд-во КМК, 2000. - 537 с.

89. Кудряшов Ю.Б., Беренфельд Б.С. Основы радиационной биофизики. М.: Изд-во МГУ, 1982.-302 с.

90. Кузнецов В.Г., Антонова М.В. Об изменениях почечного плазмотока при свинцовом отравлении // Здравоохранение Казахстана. 1971. - №1. - С. 48-51.

91. Кузьминская Г.Н. Экспериментальный атеросклероз на фоне свинцовой интоксикации // Архив патологии. 1964. -.№9. - С. 21-24.

92. Куликов В.Ю., Ермолаев В.В., Мамонтов Л.В. Реакции перекисного окисления липидов в эритроцитах крови и некоторые системы их регуляции у больных язвенной болезнью. // Вопросы медицинской химии. 1981. - №2. - С. 463-466.

93. Кулинский В.И., Колесников.Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы -// Успехи современной биологии. -1993. Т. 113, вып. 1. - С. 107-122.

94. Кундиев Ю.И., Стежка В.А. Зависимость изменения иммунных и биохимических механизмов поддержания гомеостаза от материальной кумуляции свинца в организме (экспериментальное исследование). // Медицина труда и пром. экология. 2002. - №5. - С. 11-17.

95. Кунцевич И.Е., Терещенко О.В. Причинно-следственные связи между содержанием свинца в биосредах и некоторыми показателями его биологического эффекта у детей дошкольного возраста. // Гигиена и санитария. 1986. - №8.-С. 35-37.

96. Кунцевич И.Е., Дубровская Г.Н., Терещенко О.В. Влияние содержащегося в атмосферном воздухе свинца на накопление его в организме и на некоторые биохимические показатели. // Здравоохр. Белоруссии. 1984. - №1. - С. 52-55.

97. Ландриган Филипп. Современные проблемы эпидемиологии и токсикологии профессионального воздействия свинца (обзор литературы). // Гигиена труда и проф. заболевания. 1991. - №6. - С. 25-27.

98. Ланкин В.З., Закирова А.Н, Ахметова Б.Х. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикальное перекисное окисление липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1980. - Т. XX, №7. - С. 96-99.

99. Ланкин В.З., Закирова А.Н., Касаткина Л.В. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1979. - №10. - С. 6972.

100. Ланкин В.З. Ферментативное перекисное окисление липидов. // Укр. биохим. журнал. 1984. - Т. 56, №3. - С. 317-331.

101. Фармакология канальцевого транспорта натрия. / Под ред. А.А. Лебедева. -Куйбышев, 1972.- 159 с.

102. Левина Э.Н., Чекунова М.П., Минкина Н.А. Влияние малых доз ацетата свинца на содержание биогенных аминов. // Фармакология и токсикология. -1973. №5. - С. 620-623.

103. Ливанов Г.А. Свинцовая опасность и здоровье населения. // Российский семейный врач. 1999. - №2. - С. 272.

104. Лишко В.К., Малышева М.К., Гревизирская Т.И. Изучение взаимодействия №,К-АТФ-азы мембран и теней эритроцитов с оуабаином. // Биохимия. 1974. -Т. 39, вып. 1.-С. 60-66.

105. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени. // Вестник РАМН. 1994. - №5. - С. 3-7.

106. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. М.: Мир, 1982. - С. 272.

107. Лубянова И.П. Состояние электролитного обмена у работающих со свинцом в условиях современного производства. // Гигиена труда и проф. заболевания. -1978.-№12.-С. 24-28.

108. Любченко П.Н., Гладышев Б.Н., Аврамченко М.М Активность дегидратазы АЛК во внутренних органах крыс при свинцовом отравлении. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1980. - №4. - С. 51-52.

109. Любченко П.Н., Тишенина Р.С., Козлова Н.И. Содержание атерогенных липидов в крови у рабочих при воздействии свинца. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1983. - №1. - С. 21-23.

110. Любченко П.Н. Функционально-морфологические особенности слизистой оболочки тонкой кишки у больных с хронической свинцовой интоксикацией. // Сов. мед. 1982. - №1. - С. 24-28.

111. Макаревич О.П., Голиков П.П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний. // Лаб. дело. 1983. - №6. - С. 24-27.

112. Макаров В.К., Жданова Т.Г., Исханова И.И. Распределение свинца в организме и тканях белых крыс при хронической затравке. // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1976. - №4. - С. 40-43.

113. Макатака М. Отложение свинца в почках крыс при свинцовом отравлении. Гистологическое и электромикроскопическое наблюдение. // Реф. мед. журн.-1972. Т. VII, №4. - С. 540-544.

114. Макашев К.К. Обменные процессы при сатурнизме. Алма-Ата: Казахстан, 1976.- 125 с.

115. Мардарь А.И, Кладиенко Д.П. Цитохимический способ выявления катехоламинов в эритроцитах. // Лабораторное дело. 1986. - №10. - С. 586588.

116. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М, 1984. - 54 с.

117. Монаенкова A.M., Архипова О.Г. О влиянии различных уровней свинца на организм работающих. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1982. - №6. - С. 11-15.

118. Москалев Ю.П. Минеральный обмен. М.: Медицина, 1985. - 288 с.

119. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почки. Л.: Наука,1976. - 268с.

120. Наточин Ю.В. О натриевом насосе почечной клетки. // Журнал эволюции и биохимии и физиологии чел. 1969. - Т. 5, №2. - С. 241-248.

121. Наточин Ю.В. I Европейский коллоквиум «Физиология нефрона: механизмы и регуляция. // Урология и нефрология. 1974. - №6. - С. 51-53.

122. Наточин Ю.В. Основы физиологии почки. Л.: Медицина, 1982. - 206 с.

123. Нежданова М.В. Распространенность и структура заболеваний почек у детей г. Саранска в зависимости от степени загрязнения окружающей среды свинцом. // Педиатрия. 1996. - №2. - С. 72-73.

124. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Наука. 1977. - 184 с.

125. Осипович В.К, Туликова З.А, Матвеенко А.В. Синдром липидной гиперпероксидации у обожженных и его коррекция методом АУФОК. // Вопросы медицинской химии. 1988. - №5. - С. 62-66.

126. Османов И.М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. -№1.-С. 36-41.

127. Павловская Н.А., Кахн Х.А., Семенова JI.C. Оценка методик определения активности дегидратазы 5-аминолевулиновой кислоты в эритроцитах крови и копропорфирина в моче. // Лабораторное дело. 1981. - №2. - С. 86-89.

128. Павловская Н.А., Данилова Н.И. Клинико-лабораторные аспекты раннего вы явления свинцовой интоксикации. // Медицина труда и промышленная экология. 2001. - №5! - С. 18-22.

129. Пен Е.А. Диагностическая информативность некоторых биохимических пока зателей при различных уровнях воздействия свинца. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1981. - №6. - С. 46-48.

130. Пен Е.А. Диагностическая информативность некоторых биохимических пока зателей при различных уровнях воздействия свинца. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1981. - №6. - С. 46-48.

131. Биохимические методы исследования в клинике. Справочник. / под ред. А.А. Покровского. М.: Медицина, 1969. - 652 с.

132. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М.: «Медицина», 1978.- 127 с.

133. Прайор У. Свободные радикалы в биологии. М.: Мир, 1979. - 318 с.

134. Привалова Л.И., Канцельсон Б.А., Малых О.Л. Оценка опасности воздействия свинца на детей дошкольного возраста, проживающих в районе размещения медеплавильного комбината. // Медицина труда и пром. экология. 1998. -№12. - С. 32-37.

135. Ревич Б.А. Свинец в биосубстратах жителей промышленных городов. //Гигиена и санитария. 1990. - №4. - С. 28-32.

136. Рожманова О.М., Стельмах Л.Н., Лишко В.К. Изучение влияния ADP на Na+,K+-ATO-a3y мозга. //Биохимия. 1976. - Т. 41, вып. 10. - С. 1846-1849.

137. Розенберг П.А., Смирнова М.И. Включение радиоактивного фосфора в эрит роцитах при хронической свинцовой интоксикации. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1961. - №5. - С. 35-37.

138. Рослый О.Ф., Домнин С.Г., Герасименко Т.И. Особенности комбинированного действия свинца, меди и цинка. // Медицина труда и пром. экология. 2000. - №10. - С. 28-30.

139. Рыскулова С.Т. Радиационная биология плазматической мембраны. М.: Энергоатомиздат. 1986. - 127 с.

140. Семенова JI.C., Евлашко Ю.П., Соркина Н.С. Содержание свинца и некоторых компонентов порфиринового обмена в крови и моче людей, не имеющих производственного контакта со свинцом. // Лаборат. дело. 1987. -№2.-С. 11-14.

141. Сидоренко Г.И., Мухамбетова Л.Х., Меркурьева Р.В. Изучение и оценка со стояния здоровья различных контингентов населения при воздействии факторов окружающей среды. // Гигиена и санитария. 1989. - №3. - С. 14-15.

142. Степуро И.И., антиоксидантные свойства витаминов и их комплексы с белками крови. // Вопр. мед. химии. 1992. - Т. 38, №4. - С. 26-33.

143. Страйер Л. Биохимия. М.: Мир, - 1985. - Т. 3, С. 304-324.

144. Тарабаева Г.И. Действие свинца на организм и лечебно-профилактические мероприятия. Алма-Ата, 1961. - 186 с.

145. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной за щиты. // Вестник РАМН. 1995. - №3. - С. 9-13.

146. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Тяжелые металлы и клеточные мембраны (обзор литературы). // Медицина труда. 1999. - №11. - С. 28-32.

147. Трахтенберг И.М., Колесников B.C., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде (современные гигиенические и токсикологические аспекты). -Минск: Наука и техника, 1994. 285 с.

148. Трахтенберг И.М., Тычинкин В.А., Талакин Ю.Н. К проблеме носительства тяжелых металлов. // Журнал АМН Украины. 1999. - №1. - С. 87-95.

149. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях. Очерки токсикологии. Киев: Наукова думка, 2000. - 366 с.

150. Ушкалова В.Н., Иоанидис Н.В., Кадочникова Г.Д. Контроль перекисного окисления липидов. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993. - С. 181.

151. Физиология выделения, эндокринной системы и гормональной регуляции физиологических функций. / В.Б. Брин, Л.З. Тель. Владикавказ, 1992. — 116 с.

152. Филипенко П.С., Филипенко Н.П. Антиоксидантная и прооксидантная система эритроцитов больных острым панкреатитом. // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатологии. 1996. - № 1. - С. 52.

153. Франчук А.Е. Активность фермента супероксиддисмутазы и метаболитов перекисного окисления липидов при остром воспалительном процессе. // Врач, дело. 1991. - №9. - С. 95-96.

154. Хидоятов Б.А. Электронномикроскопическое изучение АТФ-азной активно сти и структурные особенности почки при различных функциональных состояниях. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Ташкент, 1972.

155. Чарыев О.Г., Кенесариев У.И. Распределение, накопление и выведение свинца при хронической интоксикации животных. // Здравоохр. Казахстана. -1985. №4.-С. 45-47.

156. Чевари С., Андля Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте. // Лабораторное дело. 1991.-№10.-С. 10-13.

157. Чекунова М. П., Фролова А.Д. Современные представления о биологическом действии металлов. // Гигиена и санитария. 1986. - №12. - С. 18-21.

158. Чекунова М.П., Фролова А.Д. Роль лизосом в токсикологии металлов. // Структура и функции лизосом: Всесоюзный симпозиум. М., 1986. - 288 с.

159. Шаинская A.M., Анненкова С.В., Егорова Е.Г. Влияние ионизирующей радиации на регуляцию активности Na,K- АТФ-азы почек одновалетными катионами. //Радиобиология. 1989. - Т.2, Вып.1, - С. 121-122.

160. Шаронов Б.П., Говорова Н.Ю., Лызлова С.Н. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода (Of", ОСГ), генерируемыми стимулированными нейтрофилами. // Биохимия. Т. 53, вып. 5. -С. 816-825.

161. Шимайтис Р.С., Цюнене Э.П. К вопросу о влиянии небольших концентраций свинца на организм работающих. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1977. - №12. - С. 50-53.

162. Штенберг А.И., Заева Г.Н. Роль свинца как фактора, воздействующего через пищу на внутреннюю среду организма. // Вестник академии медицинских наук СССР. 1978. - №3. - С. 78-82.

163. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М., 2000.

164. Юраеова Т.Ф. Исследование особенностей транспорта ионов в разных зонах почки крыс. Автореф. дисс. . канд.мед. наук. Ташкент, 1973.

165. Юраеова Т.Ф., Бекмухаметова З.У. Функциональная роль Na,K АТФ-азы в почке. //Узбекский биол. журнал. 1980. - №2. - С.3-6.

166. Юсупова Н.Я., Быховская А.Е. Особенности динамики клинических проявлений и отдаленных последствий свинцовой интоксикации. // Здравоохранение Киргизии. 1986. - №1. - С. 48-53.

167. Ярушкин В.О. Тяжелые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биогеохимической провинции. //Гигиенаи санитария. 1992. - № 5-6. - С. 13-15.

168. Acharya S., Acharya U.R. In vivo lipid peroxidation responses of tissues in lead-treated swish mice. // Ind. Health. 1997. - Vol. 35 (4). - P. 542-544.

169. Adonaylo V.N., Oteiza P.I. Pb promotes lipid oxidation and alteration in membrane physical properties. // Toxicology. 1999. - Vol. 132(1). - P. 19-32.

170. Andrejewska A., Szynakas В., Stokowska W. Ultrastructural evaluation of the rat parotid gland after six-week-intoxication with lead acetate. // Mater. Med. Pol. -1994. V.26.-№2.-P. 65-68.

171. Ansell G.B., Nawthorne J.N. Phospholipids: chemistry, metabolism and function. // Amsterdam, etc: Elsevier publishing company. 1964. - Vol. 3. - P. 439.

172. Ascar M.A., Baquer N.Z. Changes in the activity of NADF-oxidase in rat tissues during experimental diabetes. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1994. - Vol. 34 (5). - P. 909-914.

173. Babarykin D.A., Bauman V.K. The metabolism of heavy metals depends on the vitamin D status of the body. // Phisiol. Zn. Im. M. Sechenova. 1994. - Vol. 80. -№7. - P. 88-98.

174. Barltrop D. Transfer of lead to the human foetus. In: Barltrop D. and Burland W.L. ed. Mineral metabolism in pediatrics. // Philadelphia, Davis Co. 1969. - P. 135139.

175. Barltrop D, Smith A. Interaction of lead with erythrocytes. // Experiential (Basel). 1971.-Vol. 27.-P. 92-95.

176. Bechringer D, Craswell P, Mohl C, Stoeppler M, Rits E. Urinary lead excretion in uremic patients. // Nephron. 1986. - Vol. 42 (4). - P. 323-329.

177. Bellinger D, Levinton A, Watervanx C, Needleman H, Rabinowitc M. Longitudinal analyses of prenatal and postnatal lead exposure and early cognitive development. //N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 316, №17. - P. 1037-1043.

178. Boldyrev A.A, Role of lipid in the functioning of Na,K-ATP-ase. // Stud, biophys.-1981.-Vol. 84. P.153-160.

179. Budd P, Montgomery J, Evans J, Barreiro B. Human tooth enamel es a record of the comparative lead exposure of prehistoric and modem people. // Sci. Total Environ. 2000.-Vol. 263.-P. 1-10.

180. Bukley G. B. The role of oxygen free radicals in human disease processes // Surgery. 1983. - 1983. - Vol.34, №3. - P. 407-411.

181. Butt E.U, Nusbaum R.E, Gilmour T.C, Didio S.L. and Sister Mariano. Trace metal levels in human serum and blood. // Arch. Environ. Health. 1964. - Vol. 8. -P. 52-57.

182. Cox T. Stress. London. Macmillan Press. - 1978. - 213 p.

183. Daggett D.A, Oberley T.D, Nelson S.A. Effects of lead on rat kidney and liver: GST expression and oxidative stress. // Toxicology. 1998. - Jul 17; 128 (3). - P. 191-206.

184. Danielsson B.R, Dencher L, Lindgren A. Transplacental movement of inorganic lead in earli and late gestation in the monse. // Arch. Toxicol. 1983. Vol. 54, №2. -P. 97-101.

185. Ferrari R, Viscoli O, Cuarnieri C, Caldarera M. Vitamin E and the heart: possible role as antioxidant. // Acta vitaminol. and enzymol. 1983. - Vol. 5, №1. - P. 11-22.

186. Garber B.T., Wei E. Influence of dietary factors on the gastrointestinal absorption of lead. //Toxic. Appl. Pharma. 1974. - Vol. 27. - P. 685-691.

187. Glynn J.M., Karlish S.J. The sodium pump. // Ann. Rev. Physiol. 1975. - V.37. -P.13-45.

188. Goyer R.A., Krall K. Ultrostructural transformation in mitochondria isolated from kidneys of normal and lead in toxicated rats. // J. cell. Biol. - 1969. - Vol. 41.-P. 393-400.

189. Goyer R.A., Leonard D.L., Moore J. F., Rhyne В., Krigman M.R. Lead dosage and the role of the intranuclear inclusionbody. // Arth. Environ. Health. 1970. - Vol. 20. -P. 705.

190. Grisman C.M., Barn I.R., The role of lipid-phase transitions in the sodium regulatin of the sodium-potassium ATP-ase. // Biochemistry. 1973. - Vol. 12. - P. 2635-2642.

191. Gruber H.E., Gonick H.C., Khalil-Manesh J., Sanchez T.V., Motsinger S., Meyer M., Sharp C.F. Osteopenia induced by long-terv low-and high-level exposure of the adult rat to lead. // Miner.-Electrolyte-Metab. 1997. Vol. 23 (2). - P. 65-73.

192. Gudwin H.A. The biological chemistry of lead. // Chem. Biol. 2001. - Vol. 5(2). -P. 223-227.

193. Gurer H., Ozgunes H., Neal R., Spitz D.R., Ercal N. Antioxidant effects of N-acetylcysteine and succimer in red blood cells from lead exposed rats. // Toxicology. 1998. - Vol. 128 (3). - P. 181-189.

194. Haas Т., Mache K. Schaller H.H., Mache W., Valentin H. Investigations intu-ecological. // Hyg. I. Abt. Orig., B. 1972. - Vol. 156. - P. 353-360.

195. Hackett P.L., Hess J.O., Sikov M.R. Effect of dose level and pregnancy on the distribution and toxicity of intravenous lead in rats. // J. Toxicol. And Ruviron. Health. 1982. - Vol. 9. - P. 5-6.

196. Hackett P.L., Kelruan В J. Availability of toxic trace metals to the conceptus. // Sci Total. Environ. 1983. - Vol. 28. - P. 433-442.

197. Hasan J., Hernberg S. Interaction of inorganic lead with human blood cells. // Work environ. Health. 1966. - Vol. 2. - P. 26-44.

198. Henderson D.A. The aetiology of chronic nephritis in Queensland. // Med. J. Aust. 1958.-Vol. l.-P. 377-386.

199. Hernberg S., Nikkanen J., Mellin G., Lilius H. 5-aminolevulinic acid dehydrase as a measure of lead exposure. // Arch, environ. Health. 1970. - Vol. 21. - P. 140-145.

200. Hryhorczuk D.O., Hogan M.M., Mallin K., Hessl S.M., Orris P. The fall of zinc protoporphyrin levels in workers treated for chronic lead intoxication. // J. Occup. Med. 1985.-Vol. 27 (11).-P. 816-820.

201. Jin A., Herzman C., Peck S.H. et al. Blood lead levels in children aged 24 to 36 months in Vancouver. // Can. Med. Assoc. J. 1995. - V. 152, №7. - P. 1077-1086.

202. Jorgensen R.L. Mechanism of the Na,K-ATP-ase protein structure and conformations of the pure Na,K-ATP-ase. // Biochim. Biophys. Acta. 1982. - Vol. 694. - P. 27-68.

203. Jorgensen R.L. Sodium and potassium ion pump in kidney tubules. // Physiological Reyiews. 1980. - Vol. 3. - P. 864-917.

204. Jorgensen R.L. Structure and function of the Na,K-ion pump or Na,K-ATP-ase in mammalian kidney. //Biochemical nephrology. -Bern. 1978. - P. 133-142.

205. Kelada S.N., Shelton E., Kaufmann R.B., Khoury M.J. Delta-aminolevulinic acid dehydratase genotype and lead toxicity: a HuGE review. // Am. J. Epidemiol. 2001. -Vol. 154.-P. 1-13.

206. Kello D. and Kostial K. The effect of milk diet on lead metabolism in rats. // Environ. Res. 1973. - №6. - P. 355-360.

207. Kim R., Ни H., Rotnitzky A., Bellinger D., Needleman H. Longitudinal relationship between dentin lead levels in childhood and bone lead levels in young adulthood. // Arch. Environ. Health. 1996. - Vol. 51 (5). - P. 375-382.

208. Kim R., Ни H., Rotnitsky A. A longitudinal study of low-level exposure and impair ment of renal function. The Normative Aging Study. // JAMA. 1996. - Vol. 275 (15). - P. 1177-1181.

209. Konat A.J. Endogenous microsomal phospholipid peroxidation in mouse brain. // J. Neurochem. 1973. - Vol. 20. - №6. - P. 1247-1256.

210. Kirkman H.N. , Yaetani I.F. Catalase atetrametic enzyme unity fouringly boundmolecules of NADF H. // Proc. Nat acad. Sci. USA Biol. Sci.- 1984. №14. - P. 4343-4347.

211. Kourie J. I. Interaction of reactive oxygen species with ion transport mechanisms. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. - 275. - P. 1-24.

212. Lin J.L., Lim P.S. Dose lead play a role in the development of renal insufficiency in some patients with essential hypertension. // J. Hum Hypertens. 1994. - Vol. 8 (7). -P. 495-500.

213. Lin J.L., Lim P.S. Elevated lead burden in Chinese patients without occupational lead exposure. // Miner Electrolyte Metal. 1992. - Vol. 18 (1). - P. 1-5.

214. Lin J.L., Lin-Tan D.T., Hsu K.N., Yu C.C. Environmental lead exposure and progressiv renal insufficiency. // Arch. Intern. Med. -2001. Vol. 161 (2). - P. 264 -271.

215. Logham-Adham M. Aminoaciduria and glycosuria following severe childhood lead poisoning. //Pediatr. Nephrol. 1998. - Vol. 12(3). - P. 218-221.

216. Lokesh B.R., Mathur S.N., Spector A.A. Effect of fatty acid saturation on NADFH-dependent lipid peroxidation in rat liver microsomes. // J. Lipid Res. 1981. - Vol. 22, №6.-P. 905-915.

217. Lowry O.H., Rosebrough N.I., Farr A.L., Randall R.I. Protein measurement with the folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

218. Marsden P.A. Increased body lead burden cause or consequence of chronic renal insufficiency? //N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 345-347.

219. Murthy V.K., Shipp J.C., Hanson C. Delayed onset avid decreased upcidence of diabetes in B.B. rats fed free radical scavengers. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. -Vol. 18, №1. - P. 11-16.

220. Nohl H., Jordan W. OH" generation by adriamycin semiquinone and H202; an explanation for the cardiotoxicity of anthraacycline antibiotics. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1983. - Vol. 114. - P. 197-205.

221. Nolan C.V., Shaikh Z.A. Lead nephrotoxity and associated disorders: biochemical mechanisms. // Toxicology. 1992. - Vol. 73(2). - 127-146.

222. Nordman C.N., Herberg S. Blood lead levels and erythrocyte y-aminolevulinic acid dehydratase activiti of selected population groups in Helsinki. // Seand. J. Work-Environ-Health. 1975. - Vol. 1. - P. 219-232.

223. Noshkin V.E., Robison W.L., Wong K.M. Concentration of 210Pb and 210Po in the diet at the Marhall islands. // Sci Total. Environ. 1994. - Vol. 155. - P. 87-104.

224. Nuyts G.D., R.A. Daelemans, P.G. Jorens, M.M. Elseviens, F.L. Van de Vyver and M.E. Do Broc. Does lead play a role in the development of chronic renal disease? // Nephrology Dialysis Transplantation. 1991. - Vol. 6. - P. 307-315.

225. Orrenius S., Nicotera P. Studies of Ca2+~mediated toxicity in hepatocites. // Klin. Woch. 1986. - Vol. 64. - P. 48-56.

226. Payton M., H.Hu, D. Sparrow and S.T. Weiss, Low-level lead exposure and renal function in the Normative Aging Study. // Epidemiology. 1994. - Vol. 140. - P. 821-829.

227. Polatti F., Montanari L., Nava C. Lead transport placentaire des metalux lourds. //Rev. trans. Gynecol. Et obstet. 1982. - №7-9. - P. 385-388.

228. Pollock C.A., Ibels L.S. Lead nephropathy a preventable cause of renal failure. // Int. J. Artif. Organs. - 1988. - Vol. 11. - P. 75-78.

229. Rafalowska U., Struzynska L., Dabrowska-Bouta В., Lenkiewicz A. Is lead toxicosis a reflection of altered energy metabolism in brain synaptosomes. // Acta Neurobiol. Exp. 1996. - Vol. 56 (2). - P. 611-617.

230. Richard C., Lemamier F., Thibant H., Lipoperoxidation and vit. E composition during adult respiratory distress syndrome. // Am. Rew. Respir. Dis. 1987. - V.135-425.

231. Sanchez-Fructuoso A., Blanco J., Ortega L., Arroyo M., Fernandez C., Prats D., Barrientos A. Experimental lead nephropathy treatment with calcium disodium ethylendiaminetetraacetate. // Am. J. Kidney Dis. 2002. - 40 (1). - P. 59-67.

232. Schwarts A., Adams P.J., Ball W.J., et al. Structure function and regulation of Na,K-ATP-ase // Int. J. Biochem. 1980. - V. 12. - P. 287-293.

233. Scou J.C. The influens of some cations on an adenosine triphosphatase from perife ral nerve. //Biochim. Biophys. Acta. 1957. - V. 23. - P. 394-401.

234. Secchi G.C., Alessio L., Cambiogghi G. Na,K-ATP-ase activity of erythro- cyte membranes. //Arch. Environ. Health. 1973. - Vol. 28. - P. 131-132.

235. Six K.M., Goyer R.A. (1970). Experimental enhancement of lead toxicity by low dietary calcium. // J. Lab. Med. Vol. 76/ - P. 933-942.

236. Six K.M. Goyer R.A. The influence of iron deficiency on tissue content and toxicity of ingested lead in the rat. // J. Lab. Clin. Med. 1972. - Vol. 79. - P. 128136.

237. Skoczynska A. Lipid peroxidation as a toxic mode of action for lead and cadmium. // Med-Pr. 1997. - Vol. 48 (2). - P. 197-203.

238. Sobel A.E., Wexler I.B. Petrovsky D.D. and KRAMER b. (1938). Influence of dietary calcium and phosphorus upon action of vit. D in experimental lead poisoning. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1938. - Vol. 38. - P. 435-437.

239. Staessen J.A., Lauwerys R.R., J.P. Buchet, C.S. Bulpitt, D. Ronclia, Y. Vanrenterghen, A. Amery. Impairment of renal function with increasing blood lead concentrations in the general population. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 151-156.

240. Stohs S.J., Baghi D. Oxidative mechanisms in the toxity of metal ions. // Free Radic. Biol. Med. 1995. - V. 18, №2. - P. 321-336.

241. Szymozak J., Ilow R., Regulska-IlowB. Level of cadmium and lead in vegetables, fruit, cereal and soil from aerials differing in the degree of industrial pollution and from greenhouses. // Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 1993. - Vol. 44. - P. 331-346.

242. Taga R., Okabe E. Hydroxyl radical participation in the in vitro effects of gramnega tive endotoxin on cardiac sarcolemmal Na,K-ATP-ase activiti. // Jpn. J. Pharmacol. -1991.-Vol. 55.-P. 339-349.

243. Tachon P. et all. Lead poisoning in mon keys during pregnancy and lactation. // Sci Total Environ. 1983. - Vol. 30. - P. 221-223.

244. Vacca C.V., Hines J.D., Hall P.W. The proteinuria of industrial lead intoxication. // Environ. Res. 1986. - Vol. 41 (2). P. 440-446.

245. Vasiri N.D., Ding Y., Ni Z., Gonick H.C. Altered nitric oxide metabolism and incre ased oxygen free radical activity in lead-induced hypertension: effect of lasaroid therapy. // Kidney Int. 1997. - Vol. 52 (4). P. 1042-1046.

246. Victery W.A. Evidence for effects of chronic lead exposure on blood pressure over view. // Environ. Health Perspect. 1988. - Vol. 78. - P. 71-76.

247. Waldegger S., Schmidt F., Hezzer Т., Gulbins E., Schuster A., Biber J., Markovich D., Murer H., Busch A.E., Lang F. Heavy metal mediated inhibition of r BAT-induced aminoacid transport. // Kidney Int. 1985. - Vol. 47 (6). P. 1677-1681.

248. Wedeen R.P., Maesaha J.K., Weiner B. et al. Occupational lead nephropathy. // Am. J. Med. 1975.-Vol. 59. P. 630-641.

249. Wedeen R.P., Malik D.K., Batuman V. Detection and treatment of occupational lead nephropathy. // Arch. Intern. Med. 1979. - Vol. 139 (1). - P. 53-57.

250. Yutteridge I.M. Fats of oxygen freeradicals in extra cellular fluid of cord. // Biochem. Sol. Frans. 1991. - Vol. 10. - № 20. - P. 72-74.

251. Zeya H.J., Spitznagel J.R. Arginine-rich proteins of polymorphonuclear leikocytes lysosmes. // J. Exp. Med. 1968. - V. 127. - P. 927-941.