Роль биохимических процессов при формировании неврологических нарушений у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.04, доктор медицинских наук Кудаева, Ирина Валерьевна

• Кудаева, Ирина Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кудаева, Ирина Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1 Современные представления о роли метаболических нарушений в формировании нейроинтоксикаций (обзор литературы)

1.1 Биохимические эффекты воздействия ртути

1.2 Клинико-биохимические изменения, обусловленные воздействием винилхлорида

1.3 Клинико-биохимические изменения у пожарных, обусловленные воздействием комплекса токсических продуктов горения

Глава 2 Объем, объекты и методы исследования

2.1 Характеристика обследованных лиц

2.2 Биохимические методы исследования

2.2.1 Определение общего холестерина

2.2.2 Определение фракций холестерина

2.2.3 Определение триглицеридов

2.2.4 Исследование фракций липопротеидов

2.2.5 Исследование белковых фракций

2.2.6 Определение щелочной фосфатазы

2.2.7 Определение гамма-глутамилтрансферазы

2.2.8 Определение холинэстеразы

2.2.9 Определение активности СОД

2.2.10 Определение востановленного глутатиона

2.2.11 Определение церулоплазмина

2.2.12 Определение мочевой кислоты

2.2.13 Определение ТБК-РП

2.2.14 Определение метаболитов оксида азота

2.2.15 Определение катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин)

2.2.16 Определение серотонина

2.2.17 Определение гистамина

2.2.18 Определение нефринов

2.2.19 Определение нейронспецифической енолазы

2.2.20 Определение нейротрофических факторов (ЬЮМ7, С№ГР, N1-3)

2.3 Статистические методы обработки

Глава 3 Оценка биохимических процессов в динамике обследования

лиц, экспонированных ртутью

3.1 Состояние процессов системы ПОЛ - АОЗ у работников,

контактирующих с ртутью

3.2 Характеристика показателей липидного обмена у работающих в условиях экспозиции парами ртути

3.3 Анализ соотношения белковых фракций у лиц, контактирующих с парами ртути

3.4 Изменение уровня ферментов печени в сыворотке крови у работающих в динамике воздействия парами ртути

Глава 4 Изменение биохимических процессов в динамике обследования лиц, экспонированных винилхлоридом

4.1 Состояние процессов ПОЛ - АОЗ в динамике экспонирования винилхлоридом

4.2 Анализ изменения показателей липидного обмена в динамике воздействия винилхлоридом

4.3 Изменение белковых фракций в сыворотке крови работающих в динамике воздействия винилхлоридом

4.4 Изменение уровня ферментов печени в сыворотке крови работников производства винилхлорида

Глава 5 Характеристика биохимических процессов у сотрудников ОГПС

5.1 Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы у сотрудников ОГПС

5.2 Оценка показателей липидного обмена у бойцов противопожарных отрядов

5.3 Состояние белковых фракций в сыворотке крови у сотрудников противопожарной службы

5.4 Характеристика ферментативной активности щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтрансферазы в сыворотке крови у сотрудников ОГПС

5.5 Характеристика биохимических процессов у сотрудников ОГПС в зависимости от количества времени, отработанного на тушении пожаров

Глава 6 Сравнительный анализ изменений биохимических показателей в группах лиц с разной степенью нарушений нервной системы при хроническом воздействии ртути

6.1 Показатели прооксидантной и антиоксидантной систем

6.2 Характеристика изменений показателей липидного обмена в процессе формирования ртутной интоксикации и в ее отдаленном периоде

6.3 Сравнительный анализ изменений соотношения белковых

фракций у лиц с разной степенью нарушений нервной системы при

воздействии ртути

6.4 Изменение уровня ферментов печени в сыворотке крови в

группах лиц с разной степенью нарушений нервной системы

Глава 7 Изменение биохимических показателей при формировании нарушений нервной системы у лиц, экспонированных винилхлоридом

7.1 Изменения в системе антиоксидантной защиты и интенсивность процессов перекисного окисления в разные стадии нарушений нервно-психической сферы у лиц, экспонированных винилхлоридом

7.2 Изменения показателей липидного обмена в процессе формирования нарушений нервно-психической сферы при воздействии винилхлорида

7.3 Анализ соотношений белковых фракций в сыворотке крови в процессе формирования нарушений нервно-психической сферы при воздействии винилхлорида

7.4 Оценка уровня ферментов печени у стажированных работающих с разной стадией нарушений нервно-психической сферы

Глава 8 Изменение биохимических показателей в динамике обследования пожарных в отдаленном периоде острой интоксикации

комплексом токсических веществ

Глава 9 Изменение нейрохимических показателей в динамике обследования лиц, экспонированных токсикантами, с разной степенью нарушений нервной системы

9.1 Нейрохимический статус работающих в контакте с винилхлоридом

9.2 Сравнительный анализ изменений нейрохимических показателей

у лиц, экспонированных парами ртути

9.3 Изменения нейрохимического статуса у пожарных с диагнозом последствий острой интоксикации комплексом токсических веществ

Глава 10 Системный анализ взаимозависимостей между показателями ПОЛ-АОЗ, липидного и нейромедиаторного обменов на разных этапах формирования нарушений нервной системы у лиц, экспонированных винилхлоридом и ртутью

Заключение

Выводы

Список сокращений, принятых в работе

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль биохимических процессов при формировании неврологических нарушений у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Важнейшей проблемой современной медицины труда является изучение патогенеза профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний, механизмов формирования клинических особенностей и вариантов течения патологии нервной системы от воздействия факторов производственной среды и неблагоприятных факторов трудового процесса. За последние годы в России зарегистрировано свыше 120 тыс. больных с впервые установленным диагнозом профзаболевания, причем 97% из них составляют хронические заболевания, влекущие за собой ограничения профессиональной пригодности и трудоспособности [31, 32]. При этом на долю патологии нервной системы, приходится около 20% случаев [72]. Иркутская область относится к регионам со стабильно высокими показателями профессиональной заболеваемости [71, 75]. А в общей структуре отраслей с наиболее частой регистрацией профессиональных заболеваний, химическая промышленность занимает четвертое место, причем химические вещества входят в состав пяти основных факторов, вызывающих хронические профессиональные заболевания [59].

Учитывая разнообразие спектра действия химических веществ - от общетоксического, раздражающего, сенсибилизирующего до специфично-направленного действия на разные органы, среди которых нервная система является главной интегративно-регуляторной системой, представляется актуальным изучение ранних нарушений, характеризующих патогенетически значимые изменения, сопровождающие развитие производственно-обусловленной и профессиональной патологии нервной системы.

К наиболее распространенным общесистемным модификациям обмена веществ, сопровождающим развитие большого числа заболеваний, в том числе и нервной системы, являются дислипидемии [94, 236]. Последние, как правило, сопровождаются развитием оксидативного стресса, обусловленным избыточным образованием свободных радикалов и активных форм кислорода, одним из

источников образования которых, а также их прямой мишенью, является печень [6, 199, 253, 263, 293]. Токсическое действие свободных радикалов предотвращается функционированием различных антиоксидантных систем, активность которых в организме снижается под влиянием неблагоприятных экзо-и эндогенных факторов [218]. Состояние анти- и прооксидантной систем является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития патологических состояний, обусловленных снижением мозгового кровотока [236]. В течение последних десятилетий рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса в повреждении клеток мозга [11, 179, 292]. В то же время роль изменений в системе «свободнорадикальное перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» при формировании заболеваний нервной системы у работающих химических производств изучена недостаточно. Кроме этого отсутствуют сведения о закономерностях и особенностях формирования метаболических нарушений, в разные стадии ответных реакций организма работающих в условиях воздействия различных нейротоксикантов, а также роль экспозиционной нагрузки в качестве возможного предиктора формирующихся изменений.

Учитывая данные многолетних исследований сотрудников Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН о клинических особенностях нейроинтоксикаций, сделан вывод о преобладании у лиц, контактирующих с нейротоксическими веществами, ранних психопатологических изменений над неврологической симптоматикой [5, 48, 61, 70, 73, 74]. В связи с этим перспективным является изучение механизмов расстройств деятельности сигнальной трансдукции в процессе формирования психопатологических и неврологических нарушений, которые могут определять различные нейромедиаторные системы. [160, 161, 288, 296, 332]. К настоящему времени накоплены некоторые данные о модификации биохимических показателей при неврологических нарушениях. При этом наиболее выраженные изменения отмечены в белом веществе мозга, где уменьшается количество белков и липидов

миелина, появляются эфиры холестерина и кислый глиальный фибриллярный белок [291]. Определенное значение в патогенезе неврологических нарушений отводится изменениям в системе факторов роста [117]. В частности, установлено повышение уровня инсулиноподобного и тромбоцитарного факторов роста в зоне поражения нервной ткани [231], а снижение уровня BDNF и увеличение экспрессии фактора роста нервов сопровождает развитие дегенеративных процессов [111, 167, 348]. В то же время, остается невыясненной роль нейротрофических факторов и нейромедиаторов в развитии патологических процессов в нервной системе, обусловленных воздействием нейротоксикантов.

Все вышеизложенное, в том числе крайне недостаточная информация о наличии зависимости «доза-эффект» в отношении биохимических показателей у работающих в условиях экспозиции нейротоксикантами, а также противоречивость и разрозненность информации, касающейся роли метаболических нарушений в формировании патологии нервной системы от воздействия химических факторов, обусловили актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Выявить закономерности и особенности формирования нарушений биохимических процессов у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами, в зависимости от степени выраженности неврологических проявлений и у лиц в раннем и отдаленном периодах интоксикаций.

Задачи исследования

1) Изучить в динамике характер изменений биохимических процессов у работающих, контактирующих с нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) в производственных условиях, в зависимости от стажа и профессии.

2) Оценить особенности изменений биохимического статуса в динамике

формирования и прогрессирования профессиональных нейроинтоксикаций.

3) Исследовать характер нейромедиаторного обмена у работающих в контакте с профессиональными нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения), при формировании начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.

4) Определить степень детерминированности биохимических показателей экспозиционной нагрузкой, стажем, возрастом у работающих в контакте с профессиональными токсикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.

5) Обосновать основные изменения биохимических процессов, характеризующих донозологические проявления у стажированных работающих, у лиц с ранними признаками нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикаций.

6) Выявить взаимосвязи между показателями в системах ПОЛ-АОЗ, липидного и нейромедиаторного обменов у стажированных работающих, в динамике формирования ранних нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикации.

Научная новизна

Установлено, что при хроническом воздействии ртути и винилхлорида главным определяющим фактором степени выраженности метаболических изменений при формировании начальных признаков нарушений нервно-психической сферы у работающих является экспозиционная нагрузка. Основным детерминирующим фактором развития нарушений биохимических показателей у пожарных служит дозовременная нагрузка, опосредованная количеством часов, проведенных при тушении пожаров.

Доказано, что вне зависимости от воздействующего токсического фактора (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических веществ) последовательность нарушений холестеринового обмена проатерогенного характера у работающих

имеет общую закономерность: на первоначальном этапе происходит снижение уровня ХС ЛПВП и увеличение индекса атерогенности, затем - повышение содержания общего холестерина, сопровождающееся в дальнейшем увеличением концентрации ХС ЛПНП. Особенностью хронического воздействия винилхлорида в условиях производства и комплекса токсических продуктов горения на процессы липидного обмена является вовлечение в процесс атерогенеза ЛПОНП.

Выявлено, что максимальная выраженность модификации показателей липидного обмена в динамике обследования при хроническом воздействии ртути отмечается в начальный период экспозиции, винилхлорида - при стаже работы более 15 лет. В патогенезе токсической энцефалопатии, индуцированной парами ртути и комплексом токсических продуктов горения, важную роль играют проатерогенные нарушения, формирующиеся в более ранние сроки, чем при воздействии винилхлорида. У работающих в процессе формирования ранних признаков интоксикации ртутью установлено прогрессирование нарушений липидного обмена в динамике обследования, в то время как у лиц в отдаленном периоде хронической интоксикацией изменений сформировавшихся нарушений данного обмена не происходит.

Показано, что общей закономерностью изменений показателей белковых фракций при воздействии всех изучаемых токсических факторов является снижение уровня а 1-глобулинов и увеличение содержания протеинов [31-фракции. В то время как этапность формирования и выраженность данных изменений имеют свои особенности: при хроническом контакте с ртутью первоначальной модификации подвергается содержание (31-глобулинов, при воздействии комплекса токсических веществ - а 1-протеинов, экспозиция винилхлоридом вызывает изменение обеих белковых фракций в пределах референсных величин.

Выявлены особенности модификации показателей окислительного стресса у работающих в динамике экспозиционной нагрузки в зависимости от токсического фактора: ртуть вызывает, прежде всего, нарушение ферментативных компонентов

системы, воздействие винилхлорида приводит, в первую очередь, к накоплению вторичных продуктов ПОЛ.

Впервые установлено, что в период формирования начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы у работающих в контакте с ртутью отмечается компенсаторное увеличение сывороточной концентрации цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина, которое приобретает декомпенсированный характер при установленном диагнозе ртутной интоксикации, что является свидетельством прогрессирования патологического процесса. В отдаленном периоде интоксикации изменение нейрохимического статуса характеризуется увеличением содержания дофамина, серотонина и гистамина, определяющим психоэмоциональные, когнитивные и личностно-волевые особенности обследуемых. Хроническое воздействие винилхлорида на работающих проявляется, прежде всего, ростом концентрации гистамина в динамике обследования.

Показано, что у работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы экспозиционная нагрузка ртутью или винилхлоридом является единственным предиктором уровня биохимических показателей. При этом максимальная степень детерминированности данным признаком при воздействии винилхлорида отмечается на начальных этапах экспозиции, а при контакте с ртутью - с ее увеличением.

Установлено, что детерминированность уровня неспецифических биохимических показателей экспозиционной нагрузкой ртутью у работающих повышается с увеличением степени выраженности нарушений нервно-психической сферы и отсутствует в отдаленном периоде интоксикации. В отношении нейрохимических показателей, характеризующих состояние нервной системы, наблюдается противоположная закономерность: максимальное количество детерминированных связей регистрируется у лиц с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде и не выявляется у лиц без признаков нарушений нервно-психической сферы.

Теоретическая значимость заключается:

• в дополнении новыми знаниями концепции формирования интоксикации при воздействии производственных нейротропных факторов, свидетельствующими об этапности вовлечения в патологический процесс нарушений отдельных звеньев липидного, белкового и нейрохимического обменов и их патогенетической значимости;

• в расширении представлений о значимости экспозиционной нагрузки производственными нейротоксикантами при хроническом воздействии на работающих в качестве предиктора уровня биохимических показателей в зависимости от их функциональной роли в развитии патологии нервной системы, степени выраженности клинических проявлений, вида токсиканта и времени экспозиции.

• в подтверждении оригинальной научной гипотезы о производственной обусловленности проатерогенных нарушений, вызванных воздействием нейротоксикантов;

• в доказательстве наличия причинно-следственных связей между изменением уровня нейромедиаторов, нейротрофических факторов и прогрессирования патологического процесса в нервно-психической сфере от начальных проявлений до профессиональной интоксикации, у работающих в контакте с нейротропными факторами;

• в перспективном использовании выявленных закономерностей изменений биохимических процессов для обоснования точек приложения патогенетической терапии и профилактики нарушений у работающих при воздействии производственных нейротоксикантов.

Практическая значимость работы

Выявленные закономерности изменения биохимических показателей используются в эксперименте для разработки новых схем лечения, профилактики и реабилитации лиц, подвергшихся хроническому экспонированию нейротоксикантами.

Полученные результаты комплексных исследований, включая биохимические, использованы в подготовке учебных пособий, рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России: «Клиника, диагностика нарушений в отдаленном периоде профессиональных нейроинтоксикаций» (Иркутск, 2010), а также Методических рекомендаций «Профилактика профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний у пожарных» М.Р. 2.2.9.001-2005, предназначенных для врачей центров профпатологии и лечебно-профилактических учреждений (Утв. Руководителем управления ФС по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Иркутской области от 20.12.2005); Материалы диссертации учтены при разработке областной программы "Медико-социальные мероприятия по ликвидации последствий пожара на ОАО «Иркутсккабель» 2000-2002 г.г." ИНВ 0220.0401420.

Материалы исследований позволили сформулировать научно-обоснованные критерии и подать в ФИПС заявку на изобретение «Способ дифференциальной диагностики начальных и I степени хронической ртутной интоксикации» (per. № 2012157970(091264) от 27.12.12).

Положения, выносимые на защиту

1) Изменения биохимических показателей в организме при интоксикации ртутью, комплексом токсических продуктов горения и воздействии винилхлоридом имеют общие закономерности, которые наряду с особенностями отдельных метаболических звеньев определяют роль биохимических процессов в механизмах формирования нарушений нервно-психической сферы.

2) У стажированных работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы главным определяющим предиктором среди стажа, возраста и экспозиции в развитии неспецифических метаболических изменений является экспозиционная нагрузка токсикантом, что характеризует ответную реакцию организма как компенсаторно-приспособительную. Появление множественной детерминированности уровня биохимических показателей у лиц с

формированием нервно-психических нарушений свидетельствует о напряжении адаптационных механизмов регуляции метаболических процессов. У пациентов с установленным диагнозом интоксикации в отдаленном периоде отсутствует детерминированность уровня биохимических показателей экспозиционной нагрузкой или стажем, что является одним из признаков формирования дизрегуляционной патологии.

3) Нарушения липидного обмена при воздействии ртути, винилхлорида и комплекса токсических веществ, имеющие общую направленность и характеризующиеся последовательным снижением концентрации ХС ЛПВП —> ростом индекса атерогенности и содержания общего холестерина —► увеличением уровня ХС ЛПНП, при соответствующей модификацией уровня белковых фракций (al- и pi-глобулинов), следует считать производственно-обусловленными .

4) У работающих в контакте с ртутью дизрегуляция нейромедиаторного обмена, проявляющаяся на стадии формирования ранних признаков нарушений нервно-психической сферы, нарастает в отдаленном периоде ртутной интоксикации, приобретая при этом характер экспозиционной зависимости, и является одним из основных структурных звеньев прогрессирования профессиональной патологии.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на:

• 1 международной научно-практической конференции «Биоэлементы», Оренбург, 2004;

• IV международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований 2005», Днепропетровск, 2005;

• VIII международной научно-практической конференции «Наука и образование 2005», Днепропетровск, 2005;

• 1 международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005;

• 4 национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 2005;

• 70-й юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2005;

• 13 международном конгрессе по приполярной медицине, Новосибирск, 2006; Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, транспорте, производстве и образовании», Одесса, 2007;

• Всероссийской конференции молодых ученых, Улан-Уде, 2007;

• Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», Новосибирск, 2007;

• Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 2008;

• II Санкт-Петербургском международном экофоруме С-Пб, 2008, 2009; Пленуме научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития Российской Федерации «Методологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологии (нановолны, частицы, структуры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды» г. Москва, 2007;

• III Всероссийском съезде врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 2008;

• ХЫП научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» г. Новокузнецк, 2008;

• Международной научной конференции «Проблемы биоэкологи и пути их решения» г. Саранск , 2008;

• Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУ НИИ МТ РАМН «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг.» г. Москва, 2008 г;

• Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье», г. Москва, 2008, 2012;

• 2nd Interactional Conferens «Immunophisiology: Natural autoimmunity in physiology and pathology», Moscow, 2008;

• Межрегиональном семинаре «Актуальные проблемы профессиональных нейроинтоксикаций», Ангарск, 2008;

• X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» г. Казань, 2009;

• III Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» Саранск, 2009;

• VI Miedzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Naukowa przestrzec Europy - 2010», 2010;

• X международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» Санкт-Петербург, 2010,

• «Дни иммунологии в Сибири», г. Красноярск, 2010 года;

• Областном семинаре «Современные вопросы медицины труда и профпатологии» г. Ангарск, 2010-2012;

• Итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения здоровья населения Сибири», посвященной 35-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск, 2011 год;

• XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинаре «Актуальные вопросы современной профпатологии» Новокузнецк, 2011 г;

• Международной научно-практической конференции «Циркумполярная медицина: влияние факторов окружающей среды на формирование здоровья человека» Архангельск, 2011;

• 7 международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», г. Судак, 2011 г;

• XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции

«Многопрофильная больница: проблемы и решения» г. Ленинск-Кузнецкий, 2011;

• III Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине», г. Казань, 2012.

Личный вклад автора

Настоящая работа является результатом 15-летних исследований Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН на предприятиях химической промышленности Иркутской области, при непосредственном участии автора в качестве ответственного исполнителя фрагмента НИР. Автором выполнено 90% исследований: проведен анализ литературных данных, сформулирована проблема, определены цель и задачи ее решения, а также методы и подходы к проведению исследований и статистической обработке полученных результатов. При непосредственном участии автора проведены лабораторные исследования биохимических показателей. Выполнено формирование базы данных, статистическая обработка полученных результатов, их обобщение и обсуждение, сформулированы выводы, оформлена диссертация, подготовлены публикации в печать и учебные пособия по теме диссертации.

В выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие врачи клиники и сотрудники Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: лаборатории биохимии, клинико-диагностической лаборатории, лаборатории медицины труда, лаборатории физико-химических методов исследований, группы математической обработки и моделирования. Автор выражает им искреннюю благодарность за плодотворное сотрудничество, оказанное содействие, помощь и поддержку.

Диссертация выполнена по основному плану НИР Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: НИР 013 - «Изучение особенностей формирования отдаленных последствий воздействия комплекса токсических веществ» (номер государственной регистрации № 01990009959), НИР 015 -

«Оценка профессионального риска и обоснование профессиональных заболеваний пожарных» (номер государственной регистрации № 01200203346), НИР 019 - «Изучение закономерностей формирования нарушений церебрального гомеостаза в отдаленном периоде профессиональных интоксикации у работающих» (номер государственной регистрации № 01200500603) и НИР 021 «Изучение механизмов формирования поражения нервной системы при воздействии производственных нейротоксикантов различной химической природы» (номер государственной регистрации №01200803591).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 58 работ, в том числе 19 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

I

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по общепринятому принципу, состоит из списка сокращений, введения, десяти глав, заключения, выводов, списка литературы, содержит 80 таблиц и 55 рисунков, изложена на 365 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 370 источников (110 отечественных и 260 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ФОРМИРОВАНИИ НЕЙРОИНТОКСИКАЦИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л Биохимические эффекты воздействия ртути

Профессиональные воздействия и загрязнения окружающей среды ртутью являются опасными источниками данного токсиканта для здоровья человека. Металлическая ртуть испаряется при комнатной температуре в производстве неорганических и органических соединений, образует амальгамы со многими металлами. В современной промышленности воздействию ртути подвергаются рабочие более чем 50 профессий, особенно в горной и химической промышленности, а также в сельском хозяйстве [121].

В Иркутской области одним из предприятий, применявших ртутный электролиз, является ОАО «Саянскхимпласт», на котором 74% проб не соответствовали гигиеническому нормативу по содержанию ртути. При этом 95% доверительный интервал средней концентрации паров металлической ртути был выше ПДК в 10 раз и составлял 0,101 - 0,103 мг/м3. Минимальные уровни содержания ртути наблюдались в 1990 - 1991гг. [63]. Другим крупным предприятием, долгие годы использовавшим ртуть и ее соединения в производственном процессе, является ОАО «Усольехимпром». В цехе по производству хлора, водорода, каустической соды ртутным методом 95% доверительный интервал средней концентрации паров металлической ртути составлял 0,014 - 0,036 мг/м3. С момента начала демонтажа оборудования средние концентрации не имели различий с периодом ведения производственной деятельности, однако максимальные уровни возросли с 17 до 77 ПДК [110]. Рассчитанный коэффициент опасности для работающих с парами металлической ртути из расчета, что содержание токсиканта в воздухе рабочей зоны составило 10 ПДК, составил 14,6, а поглощенная за смену доза ртути составляла 0,31мг при

коэффициенте поглощения 80% [53, 108]. Учитывая способность ртути к кумуляции, длительность периода выведения и стаж работающих, риск, обусловленный воздействием ртути, представляет чрезвычайную опасность. Кроме того, в производственном процессе одного из цехов данного предприятия используется хорошо растворимое и высокотоксичное соединение ртути -сулема, максимальная концентрация которой в воздухе рабочей зоны достигала 3,3 ПДК [63].

Существует три формы ртути: элементарная, неорганическая и органическая. Каждая из них имеет свой собственный профиль токсичности. [170, 225] В воздухе ртуть находится в виде моноатомного пара При вдыхании паров ртути, в силу ее физических свойств как незаряженного атомарного газа, происходит перемещение путем пассивной диффузии. Частицы аэрозоля неорганических соединений ртути оседают в различных частях дыхательных путей в зависимости от размеров: частицы размером больше 5 мкм - в носоглотке, от 0,1 до 5 мкм - в трахеобронхиальном отделе, менее 0,1 мкм - в альвеолярной области. Поступившие в легкие пары ртути некоторое время задерживаются в альвеолярном эпителии, окисляются с образованием Н§2+ комплексов и, всасываясь в легких на 85 - 90%, поступают в кровь в виде ртутных альбуминатов, после чего распределяются в жидкостях организма менее чем за 24 часов [299, 367]. С момента прохождения элементарной ртути через альвеолярную мембрану и до полного ее окисления, токсикант накапливается в центральной нервной системе, печени и почках [239]. В печени ртуть образует соединения с нуклеинами, частично восстанавливается и откладывается в купферовских клетках.

При попадании ртути в ЖКТ в виде органических соединений, происходит ее всасывание, после чего она распространяется во все ткани в течение 30 часов [172, 299]. Поглощенная метилртуть быстро появляется в крови, где на 80-90% связывается с эритроцитами, с аминокислотами и жирными кислотами, образуя прочные комплексы. Высокую подвижность ртути в организме связывают с

образованием растворимых в воде комплексов ртути, в основном, если не исключительно, в виде тиоловых групп, таких как глутатион [171]. Прочный комплекс с тиогруппой, характеризуемый величиной рК = 15,7, образует катион СН Hg . Образуемый метилртутью комплекс с аминокислотой цистеином имитирует незаменимую аминокислоту метионин, участвующую в синтезе адреналина и холила. Из крови ртуть попадает в органы и ткани, где задерживается в них пропорционально кровоснабжению [264].

Согласно модели Международной комиссии по радиационной защите [60], ртуть принадлежит к веществам группы В, период полу выведения которых из легких колеблется в диапазоне 10 - 100 суток. По данным экспериментальных исследований с радиоактивной меткой, период полураспада неорганической ртути в крови составляет около трех дней [310]. В то же время результаты обследований работников, контактирующих с токсикантом, свидетельствуют, что период его полураспада составляет около двух-трех недель после прекращения ее воздействия [242]. Следует отметить, что первичные тканевые депо освобождаются от ртути через несколько дней и перераспределения в организме [172, 310]. При этом ртуть выделяется из организма неравномерно, причем, не только в период интоксикации, но и на протяжении постконтакткного периода [172].

В организме неорганические соли подвергаются различным вариантам трансформации, после чего существенно изменяется их способность реагировать с биомолекулами. Во-первых, соединения ртути могут быть метилированы in vivo бактериями ЖКТ позвоночных [355], что приводит к увеличению их токсичности. Во-вторых, реакционно активные катионы Hg2+ получаются в результате диссоциации солей. Каждое из физиологических состояний ртути имеет свои, присущие ему свойства, которые требуют необходимости токсической оценки.

Токсичность ртути для организма зависит от ряда факторов: типа ртутного соединения, дозы, длительности воздействия, физиологического состояния организма [7, 58]. При этом возникновение многих патологических процессов

связано с изменением свойств клеточной мембраны и, прежде всего, ее проницаемости. Считается, что интактная клеточная мембрана для ионов ртути непроницаема но, взаимодействуя с БН-содержащими белками, входящими в ее структуру, соединения ртути резко изменяют свойства мембраны, в конечном итоге это приводит к нарушению ее гидрофобности и, как следствие, проницаемости. Следует отметить, что ртуть может включаться в клеточный метаболизм, проникая в клетку и фиксируясь на клеточной мембране [98], затем она распределяется по всем субклеточным фракциям, фиксируясь в мембранах, матриксе и цитоплазме клетки. Основной механизм проникновения ртути в клетку связан с ее взаимодействием с цистеином [325, 352], а выход из клетки - с глутатионом в качестве эндогенного носителя [172]. Первичным биохимическим механизмом действия ртути является блокада ионами металла активных групп белковой молекулы (сульфгидрильных, аминных, карбоксильных и др.) и низкомолекулярных соединений с образованием обратимых комплексов, характеризующихся нуклеофильными лигандами [222]. При этом наибольшей прочностью обладает связь ртути с тиоловыми группами [329], приводящее к нарушению конформации структурных и регуляторных белков и инактивации ферментных систем. Тиоловые (сульфгидрильные) группы занимают особое место среди других функциональных групп белка вследствие их высокой реакционноспособности и большого многообразия химических превращений, в которые они вступают (ионизация, ацилирование, фосфорилирование, окисление, алкилирование, образовании меркаптидов, полумеркапталей, водородных связей и комплексов с переносом заряда) [24]. Среди известных к настоящему времени тиоловых белков имеются представители всех классов ферментов, катализирующие самые разнообразные химические превращения. Большинство внутриклеточных протеинов, в том числе, почти все известные дегидрогеназы, многие другие окислительные ферменты и ферменты обмена аминокислот, углеводов и липидов, а также биосинтеза белков, ингибируются блокаторами БН-групп [97].

Тиоловые группы клеточных белков при блокировании ионами ртути теряют свои реакционные свойства, при этом взаимодействие, нарушающее химическую структуру молекул, идет по типу меркаптидообразования, в ходе которого один ион двухвалентной ртути реагирует с двумя тиоловыми группами, расположенными на параллельных полипептидных цепях белковой молекулы, образуются слабо диссоциирующие меркаптиды: 2Я-8Н + Нё2+ <=> К-8-^-8-Я+2Н+

Взаимодействие ионов ртути с одной или двумя 8Н-группами молекулы белка зависят от пространственного расположения этих групп. Описан внутримолекулярный перенос ртутьорганических соединений от одних 8Н-групп на другие - реакция «трансмекаптидирования» [271]. 1,2-дитиолы («смежные» дитиолы) обладают особенно высоким сродством к ионам при реакции с

которыми они образуют стойкие циклические соединения. Одновременно отмечается уменьшение содержания 8Н-групп в сыворотке крови, паренхиматозных органах, сердце и легких [222].

Реакционная способность 8Н-групп в белках варьирует в широких пределах, но, как правило, она ниже, чем в низкомолекулярных тиолах. Молекула ингибитора (ртути), присоединившегося к 8Н-группе, может создавать стерическое препятствие для доступа к активному центру и, тем самым, тормозить активность. Так, степень торможения активности миокиназы мышц возрастает с увеличением концентрации ртутьорганического ингибитора [97, 323]. Субстраты и кофакторы ферментов предотвращают их инактивацию за счет непосредственной защиты 8Н-групп и за счет стабилизации молекулы фермента. К таким ферментам относятся сукцинат-, малат-, лактат-, глутамат-, алкоголь-альдегиддегидрогеназы и другие. У ряда ферментов 8Н-группы связаны с субстратами или коферментами через атом металла. Другие 8Н-группы участвуют в поддержании нативной конформации фермента. Известно, что сывороточный альбумин и гемоглобин, блокированные по 8Н-группам ионами тяжелых металлов, быстрее денатурируются мочевиной. Одна из главных

мишеней для ртути представлена тиоловыми группами глутатиона - природного антиоксиданта, одна из многочисленных функций которого заключается в восстановлении и изомеризации дисульфидов [15]. Имея высокую константу скорости взаимодействия с токсичными радикалами кислорода, сульфгидрильные соединения (глутатион, цистеин, метионин) входят в систему защиты организма от повреждающего действия свободнорадикального окисления [15].

Ионы ртути, взятые в высоких концентрациях, могут также присоединяться, хотя и менее прочно к другим функциональным группам (имидазольным, карбоксильным, аминным, дисульфидным и др.). Выключение из биохимических процессов реакций, обязанных своему осуществлению 8Н-, СОО-, №12+-группам, приводит к дискоординации обмена веществ (белкового, нуклеинового, энергетического), дестабилизации тканевых ЛП комплексов, нарушению проницаемости внутриклеточных мембран и т.д. Инактивируя функциональные группы тканевых белков, ртуть изменяет конфигурацию и свойства белковой молекулы, что приводит к резким изменениям, вплоть до полного подавления, ферментативной, гормональной и иммунной активности белков, отмечаются сдвиги со стороны высшей нервной деятельности, нарушения сердечнососудистый системы [234, 235].

В процессе блокирования ионами ртути тиоловых групп цистеинзависимых протеиназ последние также теряют свои реакционные свойства, что, в свою очередь, угнетает целый ряд метаболических путей (каскадных процессов реакции комлемента, фибринолиза и других), а также образование биологически активных продуктов из их предшественников путем органического протеолиза. При этом ингибирование цистеинзависимых ферментов не только снижает скорость белкового обмена и реакций, регулируемых этими ферментами, но и подавляет защитную роль лизосом, т.к. ферменты этих органелл принимают участие в процессах экскреции и детоксикации низких доз катионов тяжелых металлов [345].

Другой важный механизм токсического воздействия ртути заключается в

замене эссенциальных металлов в металлсодержащих комплексах, приводящей к потере последними биологической активности. Так происходит дезактивация участвующих в синтезе тема ферментов карбоангидразы и аминолевулинатдегидратазы в результате замены содержащегося в них иона Zn2+ на Щ2+ [225]. В этом случае основными молекулярными мишенями для ионов ртути служат: 1

> гем-содержащие белки и ферменты;

> ферменты, участвующие в процессах конъюгации;

> системы перекисного и свободно-радикального окисления липидов и белков, а также системы антиоксидантной и антипероксидной защиты;

> ферменты транспорта электронов и синтеза АТФ;

> рецепторные белки клеточных мембран и ионные каналы мембран.

Токсический эффект ртути связан также с нарушением синтеза монооксигеназ гладкого эндоплазматического ретикулума, содержащих в качестве простетической группы гем (различные формы цитохрома Р45о)- Ртуть ингибирует систему цитохрома Р45о, что приводит не только к снижению детоксикационной функции организма, но и к нарушениям метаболизма, связанным с этой системой. Ионы ртути ингибируют тиоловые группы глутатион-Б-трансферазы, связывая кофермент этого фермента (глутатион), способны ингибировать глутамилтрансферазу почек, что является показателем нефротоксичности ртути [7]. Ртуть ингибируют также и некоторые звенья второй фазы детоксикации, в ходе которой собственно и осуществляется конъюгация с участием УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Довольно значительно сродство ртути к нуклеиновым кислотам, причем, наиболее чувствительной оказывается РНК [23]. Комплексообразование токсичных неорганических ионов с нуклеиновыми кислотами может протекать по типу обычной координации или путем образования хелатов [99]. При

определенных условиях все составные компоненты нуклеотидов (пуриновые и пиримидиновые основания, углеводородный компонент, фосфатные группы) могут взаимодействовать с ионами металла. Ацетоксимеркурирование оснований нуклеиновых кислот происходит селективно по незамещенным углеродным положениям пиримидиновых оснований, причем, ртутьацетатные заместители находятся в полости двойной спирали, оставляя спиральную конформацию нетронутой. Исследования in vitro показали, что сродство Hg2+ к основаниям уменьшается в ряду: тимидин > цитидин > аденозин > гуанозин [99]. Выявлено включение двухвалентной ртути в молекулу тРНК, играющей центральную роль в биосинтезе белков. Взаимодействие ртути с высокомолекулярными лигандами снижает также содержание ДНК в результате уменьшения скорости ее синтеза. А чувствительность органов к подавлению синтеза ДНК коррелирует с их способностью накапливать соединения ртути: почки > печень > мозг > семенники [98].

Нуклеиновый обмен тесно связан с белковым обменом, следовательно, снижение количества функционально способных ДНК и РНК в клетке неизбежно приводит к снижению синтеза белка [43]. В экспериментальных исследованиях показано, что угнетение белкового синтеза является наиболее ранним и чувствительным признаком отравления [98]. Следует учитывать, что при длительном воздействии малых доз ртути и ее соединений при отсутствии видимых проявлений токсического эффекта снижается интенсивность синтеза белков плазмы крови и печени и реакционная способность молекул белков. Изучение механизма токсического воздействия метилртути на клеточном и молекулярном уровне показало [57, 369], что у животных уже до появления первых признаков интоксикации наблюдается ингибирование синтеза белка в нервных клетках-мишенях, причем до того, как поражаются другие клеточные функции. Наиболее чувствительной стадией является стадия транспортировки РНК, что объясняется доступностью для ртути меркаптогрупп активных рибосом.

Изменения белкового обмена нельзя рассматривать обособленно от

состояния энергетического баланса клетки, степени сопряжения процессов дыхания и фосфорилирования, так как только при сопряжении этих двух процессов возможно образование макроэргических соединений, необходимых для синтеза белка [17, 107]. В митохондриях метилртуть угнетает синтез АТР; ингибирует дыхательную цепь, разобщает передачу импульса и высвобождение

"У 4-

С а [173], индуцирует высвобождение цитохрома С [327] и открытие пор органеллы [345]. Хлорид ртути тормозит процессы окислительного фосфорилирования и АТФ-обменной реакции [286], тогда как NADH-зависимая сукцинат-дегидрогеназа и АТФазы являются более устойчивыми к воздействию. CH3HgCl связывается с белками, вызывает увеличение поглощения К+ в митохондриях и, как следствие, потерю мембранного потенциала, что является главной причиной разобщения процессов окисления-фосфорилирования при воздействии ртути [188].

Одним из важных защитных механизмов при отравлении соединениями ртути является синтез металл отионеинов. Они представляют собой низкомолекулярные цитоплазматические белки, содержащие до 30% цистеина и связывающие до 7 атомов тяжелых металлов (Cd, Zn, Pb, Hg, Си и др.) на одну молекулу [87]. Металлотионеины, являясь стрессорными белками, принимают участие в повышении резистентности клеток и организма. Одним из факторов, индуцирующих их синтез, является воздействие тяжелых металлов, в том числе ртути, которая обладает большим сродством к данным белкам, чем другие металлы, при этом часть ртути аккумулируется в виде ртутьсодержащих металл отионеинов, что приводит к снижению её активности [138]:

МТ- Zn [Cd, Си] + Hg2+ <=> MT-Hg + Zn2+ [Cd2+, Cu2+]

Ртуть неблагоприятно влияет на целый ряд клеточных функций, включая рёгулирующие уровень свободного Са2+ в цитозоле. Так, метилртуть способна вызывать увеличение концентрации кальция в цитозоле клеток печени радужной форели [217], мозга крыс [243, 330] и Т-лимфоцитов [192]. Увеличение содержания кальция за счет его высвобождения из внутриклеточных депо

происходит сопряженно с накоплением ртути в цитозоле, и может являться посредником негативного влияния токсичного металла [191].

Выраженность и скорость развития клинической картины заболевания при хронической интоксикации парами ртути определяется интенсивностью воздействия и индивидуальными особенностями организма. В целом хронические интоксикации длительное время протекают без явных признаков заболевания [7, 58]. В процессе развития интоксикации можно выделить начальную стадию, протекающую по типу неврастении, и вегетативно-сосудистой дистонии, и выраженную стадию, протекающую по типу астено-вегетативного (психоневротического) синдрома. Для этой стадии характерно наличие или преобладание аффективных расстройств по типу эмоциональной несдержанности, взрывчатости, гипоталамических дисфункций и ваготонических реакций и вицеро-невротических проявлений. В условиях целостного организма пары ртути проявляют нейротоксичность, особенно страдают высшие отделы нервной системы [282, 283, 285]. Вначале возбудимость коры больших полушарий повышается, что связано с ослаблением процесса внутреннего активного торможения, а затем возникает инертность корковых процессов. В дальнейшем развивается запредельное торможение [295, 301].

Наряду с этим наблюдается нарушение митохондриального синтеза ДНК [259], глутатионпероксидазы, липидов, ингибирование транспорта аминокислот в микрососудах мозга, ингибирование переноса ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, нарушение структуры мембран и целостности микротрубочек, а также ингибирование переноса ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, изменение активности аденилатциклазы и свойств мембранных рецепторов [272, 273, 274]. Один из механизмов токсического действия метилртути, который приводит к повреждению мозга, является нарушение процесса деления нервных клеток в критических стадиях развития мозга [43]. В различных отделах головного мозга при воздействии низких концентраций ртути выявлены нарушения однотипного характера. Они сводятся к изменению сосудистого русла и структуры нейронов.

В начальный период воздействия изменения в нейронах носят, в основном, реактивный характер, а в дальнейшем в отдельных случаях приобретают дегенеративный характер [96, 204].

Микромеркуриализм - совокупность симптомов, возникающих при длительном воздействии на человека концентраций паров ртути порядка сотых долей мг/м3 и ниже. В начальных стадиях заболевание выражается, преимущественно, снижением работоспособности, повышенной утомляемостью, нервной возбудимостью. В последующем нарастает ослабление памяти, беспокойство и неуверенность в себе, раздражительность, головные боли. В отношении влияния ртути на медиаторы в единичных исследованиях установлено [134], что на ранних сроках контакта с ртутью у рабочих, наряду с повышением выделения норадреналина при снижении уровня дофамина, в состоянии покоя отмечается снижение функциональной активности симпатоадреналовой системы в ответ на введение инсулина. Кроме того, зарегистрировано возрастание уровня серотонина в крови с последующим увеличением экскреции одного из основных его метаболитов (5 ГИУК) с мочой и активности МАО в сыворотке крови [342]. Под влиянием паров ртути наблюдается также значительное накопление свободного гистамина в крови в сочетании с угнетением механизмов инактивации гистамина, а активность гистидиндекарбоксилазы - фермента, катализирующего биосинтез гистамина, возрастает [90].

В начальные сроки воздействия малых концентраций ртути отмечается значительный выброс накопленных в коре надпочечников гормонов и активирование процессов, ведущих к их синтезу. Отмечены фазовые изменения в содержании катехоламинов в надпочечниках белых крыс, отражающих, преимущественно, мобилизацию гормона, наряду с нарастанием его биосинтеза. Вместе с этим, наблюдалось возрастание моноаминооксидазной активности митохондриальной фракции печени, свидетельствующей об усилении процессов окислительного дезаминирования биогенных аминов. Наряду с этим отмечалось значительное накопление гистамина и серотонина в ряде органов, что также

может расцениваться как проявление активации их биосинтеза в организме [240]. Взаимодействие ртути сопровождается нарушением функции коры надпочечников [349] и развитием функциональной неполноценности всей симпатоадреналовой системы, имеющей важную роль в поддержании гомеостаза организма. Подчеркивается, что даже нерезко выраженные нарушения функции симпатоадреналовой следует расценивать как противопоказание к работам, связанным с возможностью воздействия свободным металлов на организм [90]. Угнетение глюкокортикоидной и адрогенной функции коры надпочечников сопровождается гипотонией, вялостью, адинамией, повышение активности симпатоадреналовой системы - гипертонией, гипергликемией, преобладанием процессов возбуждения в коре головного мозга; увеличение содержания гистамина - вегетативными сдвигами. Изменение функциональной активности системы гипофиз - кора надпочечников, щитовидной железы, симпатоадреналовой системы [339], обмена гистамина и серотонина, ряда ферментов отражают, по-видимому, компенсаторную реакцию организма на воздействие ртути, которая носит относительно фазный характер [90].

Среди лиц, страдающих меркуриализмом, установлено наличие некоторых видов патологий, которые могут быть признаны неспецифическими проявлениями длительного воздействия ртути. Так, атеросклеротические явления, поражения печени и желчного пузыря, были диагностированы среди лиц с симптомами меркуриализма в 5 - 7 раз чаще, чем у лиц без ртутной интоксикации. Среди вероятных неспецифических проявлений воздействия ртути отмечена и гипертоническая болезнь. Выявлено, что высокое содержание ртути в волосах было ассоциировано с увеличением прогрессирования атеросклероза и риска ССЗ [260]. Также была, показана роль ртути в развитии атеросклероза и в условиях in vitro [227, 254]. Потенциальная роль ртути в качестве риска развития сердечно-сосудистых заболеваний была установлена в когортных исследованиях факторов риска ишемической болезни сердца [174, 208, 267], увеличение риска развития ССЗ выявлено среди дантистов, имеющих профессиональный контакт с

ртутью [261], а также среди рабочих, экспонированных ртутью, в исследованиях отечественных авторов [4, 36]. Возможный механизм, с помощью которых ртуть может способствовать активации ПОЛ и последующего развития атеросклероз является ингибирование активации МБ-кВ [166]. Ртуть, связываясь с сульфгидрильными группами, присутствующими в №-кВ, нарушает его активацию и ослабляет его влияние на экспрессию генов [329]. В лабораторных исследованиях показана также угнетающая функция ртути в отношение синтеза N0 путем ингибирования №-кВ пути и, таким образом, инактивации экспрессии гена индуцибельной синтазы окиси азота [241]. Последняя катализирует синтез N0, который играет важную роль в поддержании регуляции сосудистого тонуса [363]. Обнаруживаемые в органах и тканях животных, подвергавшихся действию низких концентраций ртути, расстройства гемодинамики и сосудистые изменения, по-видимому, приводят к развитию явлений гипоксии и вызывают нарушения трофики. Изменения в системе кровообращения характеризуются также расширением сосудов, высокой проницаемостью сосудистой стенки, набуханием и вакуолизацией эндотелия. Существует ряд доказательств, что ртуть может вызвать изменения в агрегации тромбоцитов, связываясь с тиоловыми группами, присутствующих на мембранах тромбоцитов [245]. Воздействие ртути у лиц, подвергшихся экспозиции ртути в условиях профессиональной деятельности, влияет на состав крови: отмечено увеличение эритроцитов и гематокрита на фоне снижения МСНС [313, 341].

Ртуть имеет высокое сродство к селену, и он легко связывается с ним, образуя нерастворимые комплексы селенида ртути [312]. Благодаря этому взаимодействию, ртуть может снижать биодоступность селена и ухудшать активность глутатионпероксидазы, способствуя тем самым процессам ПОЛ, а в дальнейшем, и развитию атеросклероза. Токсическое действие ртути также вызывает активацию ряда стрессовых белков, включающие белки теплового шока и глюкозо-регулируемые протеины, которые участвуют в патогенезе ССЗ [138, 266]. Механизмы, с помощью которых ртуть оказывает свое воздействие на

сердечно-сосудистую систему, полностью не поняты, а влияние низких доз ртути на нее все еще является предметом споров.

Показательно, что изменения при воздействии низких концентраций ртути отмечались в большинстве случаев при отсутствии внешних проявлений меркуриализма. В то же время при этом развиваются разнообразные биохимические сдвиги: нарушения переаминирования и равновесия между активностью катализаторов ресинтеза и распада гликогена, гипокоагуляционные сдвиги с гипергепаринемией, снижение уровня фибриногена. Показана продиабетогенная роль ртутных соединений при пероральном их поступлении в организм [178]. Страдает при воздействии ртути и ферментативная активность печени: повышается активность трансаминаз и ХЭ, а активность ЦП имеет некоторую тенденцию к снижению. При этом доказан путь выведения метилртути из организма с желчным секретом при образовании низкомолекулярных комплексов с серосодержащими аминокислотами и пептидами, включая глутатион [CH3Hg-GSH] [171, 355]. Сцинтиграфическое исследование печени у лиц, экспонированных ртутью, показало наличие нарушений в печени у ,52% обследуемых. Было установлено наличие более высокой активности AJIT и концентрации билирубина, а также снижение концентрации общего белка в группе, подвергшейся воздействию ртути [345]. Отмеченные нарушения связывают с активацией ПОЛ в печени, в результате чего нарушается целостность мембран, функционирование митохондрий и лизосом, что подтверждается также экспериментами in vitro [153]. После воздействия различных концентраций HgCl2 было установлено наличие патологических ультраструктурных нарушений [268], активации ЛДГ и АЛТ, процессов апоптоза и ПОЛ, сопровождавшихся увеличением уровня АФК и МДА на фоне снижения активности СОД и GSH-Px [96, 200, 311].

Ионы ртути взаимодействуют с белками крови и тканей всего организма, а не только того критического органа, поражение которого является необратимым. Целостный организм как бы защищает критический орган, мобилизуя для защиты

другие ткани и органы [41]. При этом ртуть в крови является хорошим показателем экспозиции, в то время как концентрация ртути в моче указывает на текущий уровень воздействия [130, 171, 265].

Таким образом, ртуть и ее соединения благодаря своим свойствам обладают широким спектром токсических эффектов, вызывая изменения практически во всех органах и тканях. Механизмы биохимических эффектов ртути, прежде всего, связаны с ее способностью проникать в клетку, связываться с органическими молекулами, содержащими 8Н-группы, вызывая тем самым, модификацию активности ферментов, проницаемости клеточных мембран, нарушение функций митохондрий, лизосом, конформационные изменения белков и т.д. В то же время, до настоящего времени остаются не до конца изученными вопросы, касающиеся механизмов нейротоксического воздействия ртути.

1.2 Клинико-биохимические изменения, обусловленные воздействием винилхлорида

Первые комплексные исследования в Восточной Сибири на крупнотоннажном производстве ВХ были проведены Е.П. Лемешевской [51], которая показала, что средние концентрации токсиканта в воздухе рабочей зоны превышали максимально допустимую в 10-30 раз, а в случае аварийных ситуаций достигали 800-1500 мг/м . При выполнении операций, связанных с чисткой промышленного оборудования в воздух рабочей зоны выделялось до 500-900 мг/м3 ВХ [51, 52]. Ретроспективные исследования загрязнения воздуха рабочей зоны сотрудниками Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН показали, что в 1994г. средние уровни ВХ в цехе его получения составляли 1,4 ПДК, в 1997г - 2,8 ПДК. До 2000г средняя концентрация в воздухе рабочей зоны превышала гигиенический норматив в 1,2 - 2,0 раза, а до 2004 г. - была на уровне ниже гигиенического норматива - в пределах 0,6 - 0,8 ПДК [19, 91].

Многомасштабные исследования, включая эпидемиологические,

посвященные поиску биомаркеров и молекулярных механизмов воздействия ВХ, и в настоящее время не потеряли своей актуальности. Среди органов-мишей для ВХ выделяют, прежде всего, печень, нервную систему, легкие и, возможно, кровеносную [197, 360].

Известно, что у животных ВХ абсорбируется при всех видах воздействиях и распределяется в организме [362, 365]. Установлено, что ВХ быстро выводится из организма в процессе метаболизма либо в неизмененном виде [351]. Основной способ метаболизма ВХ заключается в его окислении посредством оксидазных систем, включая цитохром Р-450. Следует отметить, что практически весь поступивший в организм винилхлорид подвергается окислению [237]. Главными метаболитами ВХ являются хлорэтиленоксид и хлорацетальдегид, которые выводятся из организма с мочой [362]. Период полувыведения токсиканта у крыс составляет 4 часа. При этом метаболизм ВХ у животных зависит от дозы [361], что связано, в первую очередь, с нелинейностью кинетики метаболизма.

Одним из главных токсических эффектов винилхлорида является его мутагенность и канцерогенность. Так, после острого отравления токсикантом существенно возрастало количество хромосомных аберраций в сравнении с контрольной группой [229] А воздействие мономера винилхлорида в первые годы производства привело увеличению редкой формой рака печени - печеночная ангиосаркомы у рабочих на предприятиях по всему миру. Канцерогенность ВХ у людей была признана в 1974 году. Следует отметить, что канцерогенные свойства данный токсикант проявляет не сам по себе, а за счет образования активных метаболитов-канцерогенов [180, 211]. Т.е. для проявления канцерогенности и мутагенности ВХ требует метаболической активации, что в настоящее время в токсикокинетике соединения является ключом к интерпретации зависимости реакции от дозы [359]. При этом основным ДНК-индуцированным винилхлоридом аддуктом (около 98% от общего числа аддуктов у крыс) является практически лишенный мутагенных свойств 7-(2-оксиэтил) гуанин. Промутагенную активность проявляют всего 1% аддуктов ВХ - N2, 3-

этеногуанин, №,4-этеноцитозин и Ш,6-этеноаденин [358]. Канцерогенные эффекты ВХ реализуются в результате развития следующих последовательных реакций:

1. метаболическая активация ВХ с образованием хлорэтилена азота,

2. образование ДНК-связывающих реактивных метаболитов (этено аддуктов),

3. проявление промутагенной активности этих аддуктов и

4. последствия - образование мутации протоонкогенов/генов-супрессоров опухолей на уровне генов и генных продуктов [180].

В гепатоцитах дальнейшие события представляют собой ответ биомаркеров. В частности, происходит изменение выхода ферментов в кровь из пораженных раковыми клетками очагов, а количественные биомаркеры предоставляют инструмент для изучения дозовой нагрузки даже в низких диапазонах доз [148]. В связи с этим, основным органом-мишенью для ВХ является печень, клетки которой (гепатоциты и синусоидальные) обладают восприимчивостью к данному токсиканту [238]. Винилхлорид, являясь по сути плюрипотентным канцерогеном, в первую очередь, проявляет данные свойства в отношении клеток печеночного эндотелия (синусоидальные), далее - к гепатоцитам. При этом отмечено сходство результатов, полученных в ходе экспериментальных исследований на животных и обследовании экспонированных рабочих. Единичными исследованиями было установлено наличие в сыворотке крови белков р53 и р21 у здоровых лиц, подвергнутых воздействию ВХ [129, 278, 280, 321]. Наличие антител к данным протеинам также рассматривается в качестве высокого риска развития рака у рабочих с профессиональным воздействием ВХ [129].

Токсичность ВХ ассоциирована также с гепато- и спленомегалией, портальной гипертензией, нецирротическим фиброзом печени [247, 298]. При этом отмечается большое сходство в гистологической картине поврежденной ВХ печени у людей и у животных в экспериментальных исследованиях [334]. Так, в печени наблюдается жировое перерождение, а также отечность митохондрий, регистрируется полиморфизм ядер гепатоцитов, увеличение количества

гепатоцеллюлярных клеток и разрастание эндотелия синусов [364]. Несмотря на то, что печень является главным органом, где осуществляется метаболизм ВХ, исследование ее ферментов в сыворотке крови (ACT, АЛТ, ЩФ) зачастую не выявляет каких-либо отклонений [256]. Тем не менее, существует предположение, что уровень ГГТ в сыворотке крови может быть ассоциирован с уровнем экспозиции ВХ [163, 357]. А при обследовании 200 рабочих химического завода, контактирующих с ВХ, характерным и статистически значимым оказалось снижение активности ЩФ, наблюдаемое почти у 50% обследуемых и увеличение активности ГГТ [54]. При изучении количества бета-глюкуронидазы, арилсульфатазы, аденозиндезаминазы, 5'-нуклеотидазы и других ферментов печени в сыворотке крови рабочих, экспонированных ВХ, было установлено, что у 1/3 обследованных три или более анализируемых параметров было выше нормативных значений. При этом отмечалось значительное снижение уровня глутатиона в крови и увеличение активности глутатион-8-трансферазы. Следует отметить, что более 50% обследованных с измененным уровнем ферментов печени имели жировую инфильтрацию органа или увеличение ее размеров [141]. Изучение изменения метаболической активности ферментов печени и функций, индуцированных винилхлоридом (ALDH, CYP2E1, GSTs) у животных, показало наличие существенных различий в активности данных ферментов, которые увеличивались с увеличением времени экспозиции. В связи с этим авторами было высказано предположение, что степень повреждения печени, индуцированного ВХ, может быть связана с деятельностью метаболических ферментов печени [185].

В ранних исследованиях токсических эффектов винилхлорида имеются сведения об увеличении смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний среди рабочих, экспонированных ВХ [186]. ВХ увеличивает риск ССЗ, главным образом, за счет АГ [202], при этом практически нет различий с контрольной группой в содержании ОХ [244]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано утолщение стенок артерий, возникшее вследствие

процессов фиброза и разрастания эндотелиальных клеток [205]. Кроме того отмечены повышение концентрации фактора Виллебранда у 107 экспонированных рабочих, а также в случае развития ангиосаркомы печени [232]. Исследованиями Y. Sirit et. All показано, что распространенность метаболического синдрома у рабочих производства ПВХ составляет 32%. При этом в качестве основных факторов риска ССЗ выступало высокое артериальное давление, ожирение, повышенный уровень триглицеридов и проатерогенных фракций, каждый из факторов встречался у 55 - 60% обследуемых [269]. В то же время экспериментальные исследования на животных показали, что хроническая интоксикация ВХ незначительно влияет на липидный обмен. Наиболее существенные изменения происходят только после 10 месяцев. При этом авторы предполагают, что нарушения липидного обмена не имеют важного вклада в развитии патологии, вызываемой ВХ [368].

Винилхлорид вызывает неблагоприятное воздействие на органы дыхания. При этом развивается одышка, уменьшается жизненная емкость легких, может развиться легочной фиброз и эмфизема легких [128].

Одним из основных нарушений иммунной системы при воздействии ВХ является гипериммуноглобулинемия [3], которая может сопровождаться увеличением концентрации СЗ-компонента комплемента и ЦИК [250]. Кроме того, ВХ может вызвать повреждение ДНК лимфоцитов, степень которого коррелирует с поражением ДНК клеток печени и является дозозависимой [181]. Также установлено, что иммунная система включается уже на ранних стадиях проявления токсического воздействия. При этом установлены тесные взаимоотношения между нарушением функций ферментов печени и изменениями гуморального иммунитета, особенно у лиц с проявлениями гепатотропной токсичности ВХ [251].

У лиц, подвергающихся хроническому воздействию ВХ, неврологические нарушения включают беспокойство, сенсорную полинейропатию, сенсорную неврастению, легкие пирамидные и экстрапирамидные расстройства [300, 357].

Кроме того, отмечается депрессия, бессонница [357]. В комплексе клинических проявлений хронической профессиональной интоксикации ВХ значительное место занимают синдромы, свидетельствующие о поражении гипоталамической области и ствола мозга [21]. Поражение первой, как правило, протекает с нарушением нейрогуморальных взаимоотношений в организме и изменением обмена медиаторов симпатического отделов нервной системы. В то же время результаты части исследователей показали, что симпатическая медиация у большинства больных, пораженных винилхлоридом, не была изменена. При этом адреналиноподобные вещества у них представлены в основном норадреналином. Тем не менее, снижение коэффициента калий/кальций, наблюдаемое у обследуемых данной когорты, косвенно свидетельствует об угнетении тонуса парасимпатического отдела и относительном преобладании активности симпатического. Количество серотонина у большинства обследуемых было не изменено, лишь у отдельных лиц отмечены низкие показатели данного нейротрансмитера [21]. Следует отметить, что немаловажное значение в возникновении энцефалопатии при интоксикации ВХ, по мнению других исследователей, имеет ангиопатия. Поражение сосудов при винилхлоридной болезни носит системный характер, поэтому нет оснований считать, что мозговая часть сосудистого русла составляет исключение и остается интактной [55].

В экспериментальных исследованиях нервной системы при воздействии ВХ наблюдалась атрофия гранулярного слоя мозжечка и дистрофия клеток Пуркинье [83]. Выявлено также резкое увеличение концентрации адреналиноподобных веществ у животных на протяжении всего периода хронических затравок [21]. На основании полученных результатов было выдвинуто предположение, что первым звеном патологической цепи при интоксикации ВХ является изменение функций структур гипоталамуса, резкое изменение биоэлектрической активности передней и задней групп. Дисфункция центров вегетативной регуляции ведёт к возникновению «нейро-гормональных цепных реакций», выражением которых являются гиперадреналинемия, изменения деятельности сердца, тонуса сосудов.

Среди других токсических эффектов ВХ следует отметить дегенеративные изменения в костях, дисциркуляторные нарушения в конечностях, тромбоцитопению, дерматит, функциональную недстаточность щитовидной железы и др. [351]. Некоторые другие синдромы, в том числе акроостеолиз, связаны с ПВХ, но менее четко - с винилхлоридом [248, 249].

Таким образом, результаты исследований, посвященных изучению биохимических показателей при воздействии винилхлорида, отрывочны, малочисленны и зачастую противоречивы. Большая часть данных посвящена анализу содержания печеночных ферментов в сыворотке крови в связи с поиском маркеров канцерогенных эффектов метаболитов винилхлорида. Единичные исследования касаются изучения нейромедиаторов симпатического отдела нервной системы.

1.3 Клинико-биохимические изменения у пожарных, обусловленные воздействием комплекса токсических продуктов горения

Анализ и оценка профессиональной деятельности пожарных свидетельствует, что условия труда являются экстремальными и опасными (4 класс). Уровень профессионального риска согласно классу условий труда -сверхвысокий. При отдельных видах пожаров высока вероятность острого отравления [103].

Состав воздействующих на пожарных химических факторов зависит от вида горящего материала. Так, при горении деревянных конструкций основными токсичными веществами, выделяющимися в воздух, являются: оксиды и диоксиды азота, углерода, оксид серы. Особую опасность представляет зона задымления при горении полимеров. Состав продуктов горения и разложения зависит от природы полимерного материала, а количественное их содержание -от условий горения, температуры окружающей среды, количества поступившего воздуха в процессе горения и других условий [64].

При термическом и термоокислительном разложении полметилметакрилата образуется при низкой температуре горения метилметакрилат, при более высокой температуре - оксид и диоксид углерода, углеводороды, различные кислоты и вода. Продуктами разложения полистирола при температуре 400°С являются этилен, бензол, стирол, этилбензол, изопропилбензол. В условиях пожара процесс горения полистирола сопровождается образованием густого черного дыма, в состав которого входят углеводороды, оксид и диоксид углерода, сажа. При горении галогенсодержащих полимеров (ПВХ, хлоропреновый каучук, фторопласты) при температуре 160 - 180°С практически единственным продуктом распада является хлористый водород. При температуре выше 200°С среди продуктов разложения выделены НС1, СО, С02, хлоруглеводороды, фосген, сероводород, хлористый винил, дифторэтилен и фтороводород [40, 64].

При горении азотсодержащих полимеров образуются специфические продукты разложения и горения, такие как цианистый водород, аммиак, оксид азота, толуилендиизоцианат. Особо опасными с токсикологической точки зрения являются низкотемпературные пожары (до 600°С), в результате которых в воздух выделяется наиболее широкий спектр токсических веществ, в том числе и супертоксичные - диоксины и диоксиноподобные соединения. Наибольшую опасность из токсичных веществ представляет формальдегид. Высокую степень вредности условий труда обуславливают такие вещества, как хлороформ, хлороводород, оксид углерода, максимальные концентрации которого в отдельных случаях превышают ПДК в 1275 раз. Установлено, что основными токсикантами при пожарах является угарный газ, формальдегид и сажа [315]. При этом оксид углерода, диоксид азота, формальдегид, углеводороды обладают эффектом суммации, что усугубляет опасность их воздействия на организм пожарных. Наиболее высокие коэффициенты суммации - более чем в 200 раз превышающие нормативный показатель - выявлены для токсичных веществ, выделяющихся при горении ДСП, ДВП, горюче-смазочных материалов и резины [103].

Существует целый ряд факторов, которые определяют, приведет ли воздействие дыма к краткосрочным и/или долгосрочным проблемам со здоровьем. К числу таких факторов относится уровень концентраций токсичных веществ в зоне дыхания пожарных, продолжительность воздействия и состояние здоровья, определяющее степень восприимчивости человека, особенно для уже существующих заболеваний легких или сердца.

Как правило, труд противопожарных служб включает в себя длинные промежутки относительного бездействия, перемежающиеся непредсказуемыми и напряженными вспышками работы высокой интенсивности, а также потенциально опасной для жизни деятельностью [39]. Караульная служба в пожарных частях осуществляется личным составом караулов посредством посменного несения боевого дежурства в течение 24 часов. Боевое дежурство караулов включает работу как непосредственно в пожарной части, так и на различного рода выездах. С точки зрения опасности влияния профессиональных факторов на организм пожарных, наибольшее значение имеет работа на выездах, которая занимает около 51% времени боевого дежурства. Выезды, связанные с боевыми действиями по тушению пожаров, занимают около 16% времени работы дежурного караула. В среднем за месяц (8 дежурств) одним караулом тушится около 5 пожаров и до 24 возгораний мусора. Площадь тушения пожаров колеблется в пределах 1 - 50 м , а время, затраченное на локализацию пожара с момента приезда автомобиля, колеблется в пределах от 8 до 102 минут (в среднем 29 мин), а с учетом полного завершения работы на пожаре от 38 до 262 мин. (в среднем 108,9 мин) [13].

При работе на выезде личный состав пожарной службы подвергается воздействию неблагоприятных, стрессовых факторов, в большей степени, чем на рабочих местах в пожарной части. Именно с момента получения сигнала оперативного вызова у сотрудников возникает эмоциональный стресс, который не исчезает и после окончания работы [39]. Также к факторам риска, связанным с работой, следует отнести нервно-эмоцональную нагрузку, отмечающуюся как в

условиях оперативного ожидания, так и в связи с тушением пожаров и выполнением задач на занятиях по пожарной тактике. Также характерны высокий темп работы, необходимость принятия быстрых решений, часто при дефиците информации и времени, ответственность за жизнь других лиц, отсутствие алгоритмов решения задач, усугубляющие эмоциональное состояние пожарных. Работа ночью и чередующееся смены также значительно влияют на здоровье и безопасность сотрудников противопожарных отрядов [103].

Доказательства того, что напряженные стимулы могут вызвать ССЗ, были зарегистрированы в различных контекстах [275, 353]. При этом существуют непосредственные эпидемиологические исследования событий развития ИБС среди пожарных [195]. В частности, установлено, что на смертность от ССЗ среди пожарных приходится около 45% случаев, 22% - среди сотрудников полиции и 11 % среди работников аварийно-спасательных служб, в то время как соответствующие показатели для рабочих-строителей и представителей всех других профессий, вместе взятых, составляет 10 и 15% соответственно [158, 184].

Профессиональные факторы, которые способствуют увеличению риска ССЗ среди сотрудников противопожарных служб включают: плохое питание при исполнении служебных обязанностей, посменную работу, воздействие шума, посттравматическое стрессовое расстройство [147, 156, 230, 290, 294]. Установлено, что зачастую в неделю приходится две 24-часовых смены [13, 103, 294]. Кроме того, многие пожарные используют свои выходные в качестве подработки на второй работе, что способствует возникновению хронического лишения сна. Психологически напряженный характер труда пожарных также увеличивает вероятность недостаточности сна [219]. В то же время, все больше исследователей приходят к выводу о взаимосвязи между нарушением сна и нарушением резистентности к инсулину, увеличением массы тела, гипертонией и развитием ССЗ [145, 189, 320, 333]. Считается, что очень важным фактором, влияющим на распространенность гипертонии среди пожарных [307] является нарушение липидного обмена, приводящее к ожирению [158, 206, 289]. В

частности, американскими исследователями установлено, что более 75% сотрудников противопожарных отрядов страдают избыточным весом или ожирением по критериям индекса массы тела [146, 212]. По данным других авторов, эта цифра составляет 45% против 23% в группе сравнения. При этом в данном случае отсутствовали статистически значимые различия в содержании большинства показателей холестеринового обмена. В то же время установлено, что средняя концентрация ЛП(а) была статистически значимо выше среди пожарных [136]. В других исследованиях была установлена высокая распространенность повышенного уровня ОХ среди пожарных [215, 305]. По результатам исследований других авторов, у пожарных отмечается увеличение концентрации ХС ЛПНП [125, 187], а в динамике исследования - и уровень триглицеридов [305]. В связи с чем концентрация ХС ЛПНП более 100 мг/дл наряду с возрастом признана независимым прогностическим фактором повышения толщины интимы сосудов у пожарных [316]..

Не существует сомнений также о роли средней и тяжелой интоксикации окисью углерода на повреждение миокарда. [281]. Так, результаты исследований показали, что даже в случае легкой интоксикации СО (при уровне карбоксигемоглобина <25% ) у 4% обследуемых отмечаются ишемические изменения [159]. Это может быть частично обусловлено, с одной стороны, повышением уровня карбоксигемоглобина, а с другой стороны, взаимодействием СО с митохондриальной цитохромоксидазой с последующим угнетением клеточного дыхания [207]. Кроме того, дым от пожара может содержать другие кардиотоксические вещества, такие как цианиды и твердые частицы [112, 123]. Следует отметить, что более 40% пожарных, умерших от ишемической болезни сердца, были курильщиками [195]. Воздействие монооксида углерода при курении является дополнительной химической нагрузкой к химическим соединениям, выделяющимся при горении. Установлено, что табачный дым и дым, образующийся при пожарах, имеют некоторое сходство с химической точки зрения. Например, оба содержат высокие концентрации СО и другие продукты

горения. Кроме того, оба содержат высокие концентрации свободных радикалов. Одним из биохимических механизмов их воздействия является окисление альфа-1-ингибитора протеиназ в органах дыхания [309].

Говоря о состоянии органов дыхания у сотрудников противопожарных отрядов, можно отметить следующее. В своей профессиональнй деятельности пожарные подвергаются воздействию многочисленных раздражителей, экспозиция которыми потенцирует изменение проницаемости легких [120, 154]. Так, в индуцированной мокроте у пожарных, взятой после окончания тушения пожара, наблюдается значительное увеличение процента гранулоцитов с 6,5 до 10,9% при одновременном увеличении лейкоцитов в крови (5,55х109/л -7,06x109/л). В сыворотке при этом значительно увеличивается уровень 1Ь-6, 1Т-8 и фактора хемотаксиса моноцитов. В то же время аналогичных изменений при проведении напряженных физических нагрузок без тушения пожаров не происходит. Воспалительные изменения были зарегистрированы в БАЛ у некурящих пожарных [120, 154]. А в случае развития острой пневмонии от воздействия факторов пожара регистрировалось увеличение эозинофилов (70% от общего числа клеток) повышение уровня 1Ь-5 в БАЛ [119]. Кроме того выявлена тенденция к увеличению уровня ММП-9 в образцах индуцированной мокроты у пожарных, а также наличие положительной корреляционной связи между накоплением нейтрофилов в мокроте и уровнем ММП-9 [233]. Известно, что ММП синтезируются и выделяются клетками соединительной ткани и являются медиаторами воспаления дыхательных путей, реконструкции и повреждения легких [257, 258]. Увеличение концентрации ММП-9 у некурящих пожарных является доказательством воздействия, приводящим к активации иммунной системы в легких. Следует отметить, что после пожара во всемирном торговом центре стойкие воспалительные реакции верхних дыхательных путей, гиперреактивность бронхов и астматические проявления регистрировались спустя даже 10 месяцев [176, 297, 337]. При исследовании мокроты, полученной от пожарных, были обнаружены минеральные частицы в макрофагах и

эпителиальных клетках. Наличие этих частиц в эпителии свидетельствует о высокой концентрации вдыхаемых твердых частиц, которые нарушают нормальную фильтрацию носоглотки и мукоцилиарный клиренс [169]. Следует отметить, что при вдыхании частиц размером больше 2,0 мкм в диаметре, последние чаще всего накапливаются в верхних дыхательных путях, вызывая значительное раздражение из-за своей щелочной природы [165], что характеризуется увеличением числа симптомов поражения верхних дыхательных путей (заложенность носа, раздражение, кашель, желудочно-пищеводный рефлюкс) [176, 297, 337]. Следует отметить, что при остром воздействии дыма от лесных пожаров очень часто возникает воспаление легких, а также формируется системный воспалительный ответ [366]. Отмеченные изменения связывают с воздействием различных продуктов сгорания, сочетание и концентрация которых в каждом отдельном случае практически неповторима. Тем не менее, считается, что СО, формальдегид и акролеин входят в состав любого дыма. Два последних обладают мощным раздражающим действием на слизистые. Кроме того, при горении большинства материалов, включая целлюлозу, образуются свободные радикалы, которые вступают во взаимодействие с клетками бронхолегочной системы [182].

Кроме этого дым может содержать характерные следы и тяжелых элементов, таких как свинец, бор, кадмий, селен, мышьяк, сурьма и молибден [64, 103]. В связи с этим клиническая картина интоксикации и профиль биохимических изменений будет соответствовать токсическому действию металлов [284, 287]. Свинец является многогранным токсическим веществом, влияющим на желудочно-кишечной тракт, кроветворную, сердечно-сосудистую, центральную и периферическую нервную системы, почки, иммунную и репродуктивную системы. Что же касается мышьяка, острое или хроническое его воздействие при вдыхании может привести к повреждению слизистой оболочки, вызывая ринит, фарингит, ларингит и трахебронхит [140]. При хронической экспозиции возможно также формирование дерматита, гиперпигментации, гиперкератоза и

лейкопении, дисфункции периферической нервной системы [152] и периферических сосудистых расстройств [144]. Токсичность, обусловленная хроническим воздействием ртути, обычно выражается поражением почек и/или нервной системы. Несмотря на то, что результаты исследований не установили статистически значимых изменений уровней сывороточных тяжелых металлов у пожарных по сравнению с контрольной группой [113], тем не менее, в отдельных случаях у пожарных регистрируются высокие уровни ртути. Так, у троих пожарных, участвовавших в тушении всемирного торгового центра, уровень ртути в крови был выше 20 мкг/л. Вдыхание кадмия в составе дыма может привести к головной боли, боли в груди, мышечной слабости, отеку легких, почечной недостаточности [142]. А длительный профессиональный контакт с сурьмой приводит к нарушению проводимости миокарда, расстройствам дыхания [198]. Исследования содержания этих тяжелых металлов в моче пожарных показывают, что уровень сурьмы в данной группе в 2 раза превышает таковой у лиц контрольной группы [246]. Повышенными являются и концентрации мышьяка и кадмия [152].

Угарный газ является токсическим соединением, с воздействием которого приходится до 80 процентов несчастных случаев, связанных с пожарами [201, 279]. Соединяясь с гемоглобином эритроцитов, он приводит к образованию карбоксигемоглобина - неактивной транспортной формы кислорода. При этом снижение транспортной емкости кислорода пропорционально проценту карбоксигемоглобина [203]. Главными органами-мишенями, страдающими при недостатке кислорода, являются ЦНС и миокард. Серьезные нарушения в этих органах регистрируются при уровне карбоксигемоглобина более 20% [226]. Значительная часть окиси углерода [от 15 до 50%] взаимодействует, кроме гемоглобина, и с другими железосодержащими биологически активными системами организма (гемопротеинами): цитохромоксидазой в итохроме АЗ, цитохроме Р-450, цитохроме С, каталазой, пероксидазой, миоглобином и др. Диссоциация образующихся соединений очень медленная (от 48 до 72 часов), в

результате блокируется тканевое дыхание, нарушаются окислительные процессы в митохондриях, развивается тканевая гипоксия, вследствие нарушения утилизации кислорода клеткой [347]. При взаимодействии СО с миоглобином образуется карбоксимиоглобин. Сродство миоглобина к СО в 25-50 раз больше, чем к О2. При тяжелых отравлениях более 25% миоглобина может быть связано с окисью углерода. Образование карбоксимиоглобина отрицательно сказывается на функциональном состоянии миокарда и скелетной мускулатуры [137]. Развитие гипоксического состояния при отравлении угарным газом обусловлено суммарным эффектом нескольких видов гипоксий, возникающих практически одномоментно: гипоксической гипоксии (в результате понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, а также вследствие нарушения проходимости дыхательных путей, развития некардиогенного отека легких и центральных нарушений дыхания); гемической гипоксии в результате инактивации гемоглобина (образование карбоксигемоглобина), а, возможно, и анемического типа (при предшествующем дефиците гемоглобина); циркуляторной гипоксии вследствие гемодинамических нарушений; тканевой гипоксии (инактивация ферментов тканевого дыхания) [143].

Другими предполагаемыми механизмами клеточной токсичности окиси углерода являются: оксидативный стресс с образованием свободнорадикальных форм кислорода, активация свободнорадикального окисления липидов нервных клеток. Кроме того СО обладает и прямым повреждающим действием на клеточные мембраны и митохондрии, нарушает обмен катехоламинов и аминокислот, стимулирует апоптоз. СО влияет на углеводный обмен, повышая уровень сахара в крови, в ликворе, головном мозге, приводит к появлению сахара в моче. Увеличение уровня сахара в крови начинается с первых минут интоксикации и нарастает параллельно гипоксемии. Установлено, что эти изменения обусловлены нарушениями под воздействием СО центральной регуляции, что приводит к увеличению распада гликогена или к нарушению утилизации глюкозы. Увеличивается уровень лактата, нарушается липидный,

фосфорный, азотистый, белковый обмены, равновесие содержания в тканях кальция и магния, особенно калия и натрия [45].

Отсроченный характер неврологических нарушений может обуславливаться изменениями кровоснабжения головного мозга, особенно на уровне белого вещества. Установлено, что угарный газ повреждает белок миелин, входящий в состав оболочек нервных клеток. Повреждение миелина связано с активацией перекисного окисления липидов. В ответ на повреждение миелина продуцируются специализированные лимфоциты, что приводит к запуску аутоиммунной реакции. Итогом может стать прогрессирующая демиелинизирующая невропатия [62].

Следует отметить, что при хроническом отравлении оксидом углерода редко прослеживается взаимосвязь между выраженностью клинических симптомов и концентрацией карбоксигемоглобина. Показано, что окись углерода способна фиксироваться в клетках ряда органов, в частности, печени, селезенки, мышц, головного мозга. Это сочетается с возрастанием в крови уровня негемоглобинового железа, трансферрина [8]. Результаты исследования сывороточного железа и связанных с ним реакционноспособных производных у пожарных, подвергающихся хроническому отравлению угарным газом, показал, что уровень карбоксигемоглобина в крови и сывороточного ферритина статистически значимо были выше у пожарных по сравнению с контрольной группой, в то время как общая железосвязывающая способность сыворотки была ниже у пожарных. С другой стороны, процент насыщения сывороточного трансферрина увеличивается не во всех группах пожарных, не отмечается статистически значимых изменений уровня гемоглобина крови и сывороточного железа [187].

Учитывая тот факт, что пожарные подвергаются воздействию широкого спектра токсических веществ, биохимические изменения также могут иметь разнообразный характер [133]. Токсическое поражение печени приводит к повышению в сыворотке крови уровня печеночных ферментов. В исследовании,

проведенном [187] зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня AJIT в одних группах пожарных, a ACT - в других, что авторы связывают с участием этих пожарных в разных типах пожаров. Другим ферментом, отражающим раннее повреждение клеток печени или стояние холестаза, является ГГТ. Увеличение концентрации данного энзима также было зарегистрировано в когортах пожарных. Помимо ферментов печени, при различных формах поражения данного органа повышается уровень общего билирубина. Результаты данного исследования не выявили статистически значимых различий между исследуемыми группами. Однако, уровень прямого билирубина, который образуется только в печени, и, следовательно, является специфическим показателей для нарушений в печени, у пожарных статистически значимо был выше по сравнению с контролем. Кроме того, важными показателями функции печени является измерение сывороточного белка и его метаболитов, таких как азот мочевины. Результаты исследования показали отсутствие изменений в сыворотке крови общего белка, в то время как сывороточный альбумин оказался статистически значимо выше. Сывороточный азот мочевины также был повышен у пожарных [114], кроме того выявлены корреляции между концентрацией полициклических бифенилов и уровнем ферментов печени и липидов.

Что касается биохимических маркеров поражения почек, никаких статистически значимых различий для содержания креатинина зарегистрировано не было. В других исследованиях было показано, что у пожарных отмечается сниженный уровень последнего показателя [306]. Возможная гиперкалиемия у пожарных рассматривается с точки зрения массивного выхода внутриклеточного калия при гемолизе или повреждении тканей (например, при тяжелых ожогах) [306]. Тем не менее, у пожарных без признаков патологии не зарегистрированы изменения концентрации данного микроэлемента в сыворотке крови [113]. При этом уровень натрия в плазме сразу после участия в тушении пожара был значительно ниже по сравнению с состоянием покоя [190]. На самом деле, гипонатриемия является серьезной проблемой для спортсменов и работников,

которые теряют много жидкости в процессе интенсивного потоотделения. Объем плазмы уменьшается сразу после пожаротушения, но она возвращается к исходному уровню после прохождения восстановительного периода. В отношении хлоридов не было установлено однозначной направленности изменений, что авторы больше связывают с особенностями питания, нежели с воздействием профессиональных факторов [113]. Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови также не претерпевало значительных изменений у пожарных.

Определение концентрации лактатдегидрогеназы чаще всего используют для оценки наличия повреждения тканей или клеток. При обследовании пожарных отмечалось статистически значимое увеличение уровня данного фермента. Увеличенным по сравнению с контрольной группой был и уровень КФК, повышение которого отмечается при заболевании мышц, после травмы, физических нагрузок и при инфаркте миокарда. В одном исследовании [157] установлено повышение концентрации креатинкиназы до 3277 МЕ/л [норма <100 МЕ/л] у 39 летнего курящего пожарного.

Измерение уровня кортизола используют для непосредственного мониторинга статуса надпочечников и в качестве косвенного метода контроля функции гипофиза. В исследовании [187] уровень сывороточного кортизола было статистически значимо снижен у пожарных по сравнению с контрольной группой. В то же время уровень АКТГ и кортизола значительно повышаются в плазме сразу после пожаротушения и остаются повышенными даже через 90 мин. Результаты этих исследований показывают величину физиологических и психологических нарушений после напряженной деятельности пожаротушения [190]. Следует отметить, что депрессивные симптомы у пожарных встречались в два раза чаще среди тех, у кого регистрировались симптомы поражения нижних дыхательных путей или кожная сыпь [177].

Несмотря на то, что кортизол способствует увеличению уровня глюкозы в крови, результаты обследования пожарных не показали статистически значимых

изменений уровня данного аналита в крови в сравнении с другими исследуемыми группами. Более того, наблюдалось снижение концентрации глюкозы через 90 мин восстановительного периода до нижней границы референсных значений. А 30% пожарных в конце восстановительного периода имели клинические признаки гипогликемии. Учитывая, что симптомы гипогликемии сопровождаются развитием слабости, нервозности, беспокойства и потливости, это может быть серьезной проблемой для пожарных. Начальные расчеты исследователей показали наличие повышенного риска развития сахарного диабета 2 типа у пожарных в сравнении с офисными работниками, однако эти значения были нивелированы после поправки на индекс массы тела [302].

Таким образом, учитывая многогранность повреждающего воздействия факторов, сопровождающих пожары, в качестве потенциальных органов-мишеней для них у пожарных являются сердечно-сосудистая, кроветворная, нервная и дыхательная системы, а также паренхима печени. В то же время количество сведений, которые отражают изменения биохимических показателей, свидетельствующих о формирующихся нарушениях в данных органах и тканях, немногочисленны, зачастую противоречивы и не отражают возможного влияния профессиональных факторов на их уровень.

Резюме. Обзор литературных данных о характере изменений биохимических показателей при воздействии химических производственных факторов свидетельствует о том, что, вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования биохимических систем (рецепторов, ферментов, биологических мембран), химические агенты изменяют процессы клеточного и тканевого гомеостаза, что приводит к близким функциональным нарушениям на соответствующих уровнях. В то же время, отсутствуют данные, касающиеся закономерностей и особенностей данных проявлений в зависимости от воздействующего фактора, а также не определена значимость дозной нагрузки в отношении наблюдаемых изменений.

Заключение диссертации по теме «Медицина труда», Кудаева, Ирина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Формирование ранних признаков нарушений нервно-психической сферы у стажированных работающих, экспонированных ртутью, сопровождается изменением обмена холестерина проатерогенной направленности, степень нарастания которого предельно выражена в начальном периоде контакта с токсикантом (до 5 лет). При хронической экспозиции винилхлоридом и комплексом токсических веществ максимальная выраженность изменений уровня фракций холестерина и ЛПОНП достигается при стаже свыше 15 лет. В отдаленном периоде ртутной интоксикации не происходит нарастания нарушений липидного обмена. В отдаленном периоде острой интоксикации комплексом продуктов горения модификация содержания общего холестерина и его фракций осуществляется в 55 - 78% случаев за пределами референсных границ.

2. При воздействии ртути, винилхлорида и комплекса токсических продуктов горения развитие диспротеинемии имеет общую направленность и характеризуется снижением уровня а1-глобулинов и увеличением содержания протеинов (31 -фракции. При этом в начальный период экспозиции ртутью и винилхлоридом увеличение содержания (31-глобулинов происходит в пределах референсных величин, в процессе формирования нарушений нервно-психической сферы, а также в отдаленном периоде ртутной интоксикации увеличивается количество случаев с превышением уровня (31-глобулинов выше референсной границы.

3. Модификация относительного количества белков а1- и (31-фракций у пожарных выходит за пределы референсных границ при стажевой нагрузке свыше 5 лет, при общем количестве часов тушения пожаров более 1000, и сохраняется в отдаленном периоде острой интоксикации комплексом токсических веществ.

4. Характер зарегистрированных изменений уровня ферментемии ЩФ, ХЭ и ГГТ в динамике обследования работающих при хроническом воздействии изучаемыми токсикантами указывает на адаптационные перестройки, происходящие в гепатоцитах. В отдаленном периоде хронической интоксикации ртутью или острого отравления комплексом токсических веществ изменения содержания ферментов печени в сыворотке крови свидетельствуют о патологических нарушениях (цитолизе) гепатоцитов.

5. Особенностями изменения оксидативного статуса работающих в контакте с ртутью являются снижение активности СОД в крови и увеличение уровня церулоплазмина; при экспозиции винилхлоридом - увеличение уровня ТБК-РП. Для отдаленного периода хронической интоксикации ртутью и острой интоксикации комплексом токсических веществ характерным является сохранение нарушений оксидативного статуса.

6. Формирование нарушений нервно-психической сферы при хронической экспозиции ртутью сопровождается увеличением уровня цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина в динамике обследования. В отдаленном периоде хронической ртутной интоксикации наблюдается дисрегуляция нейромедиаторного обмена. Хроническое воздействие винилхлорида вызывает увеличение уровня гистамина у работающих в динамике обследования. Для отдаленного периода острой интоксикации комплексом токсических продуктов горения характерно повышение содержания норадреналина в крови.

7. У работающих, экспонированных ртутью, без признаков нарушений нервно-психической сферы и у пациентов с интоксикацией ртутью в отдаленном периоде определяющее положение в системе взаимозависимостей между нейромедиаторами занимает норадреналин, зависимое - серотонин. У лиц, экспонированных винилхлоридом, как с признаками нарушений нервно-психической сферы и при их отсутствии, зависимым признаком является норадреналин, регулирующим - гистамин.

8. Цилиарный нейротрофический фактор занимает определяющее положение в системе взаимозависимостей между изученными нейротрофическими факторами при воздействии ртути. Нейротропин-3 является в ней зависимым признаком при воздействии как ртути, так и винилхлорида.

9. Роль экспозиционной нагрузки ртутью или винилхлоридом в качестве предиктора проатерогенных нарушений, ферментемии и показателей оксидативного статуса имеет значение у работающих без признаков патологии нервно-психической сферы, что характеризует ответную реакцию организма как компенсаторно-адаптационную. Свидетельством напряжения адаптационных процессов при увеличении выраженности нарушений нервно-психической сферы является вовлечение в процесс регуляции уровня биохимических показателей других предикторов (стажа или возраста). Отсутствие детерминированности метаболических изменений от изучаемых предикторов в отдаленном периоде ртутной интоксикации указывает на независимость сформировавшихся нарушений метаболизма от внешних факторов.

10. Отсутствие детерминированности нейрохимических процессов от стажа и экспозиционной нагрузки у стажированных работающих, экспонированных ртутью, свидетельствует о значительном диапазоне регулирующих возможностей нейрохимической системы в период до формирования интоксикации. Доказательством ее вовлечения в прогрессирование патологии нервной системы является максимальное количество связей зависимости нейрохимических показателей от вышеуказанных признаков у лиц с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде.

11. Главным детерминирующим фактором развития дислипидемии, дисглобулинемии, снижения активности СОД и нейрохимических нарушений у пожарных является дозовременной фактор, определяемый количеством часов, проведенных при тушении пожаров или в условиях острой интоксикации комплексом токсических веществ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ

А/Г - альбумино-глобулиновый индекс

АГ - артериальная гипертония

АЖК - арахидоновая жирная кислота

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

АПФ - ангиотензин превращающий фактор

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ВГ - восстановленный глутатион

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЗР - возраст

ВРПОСТ - время постконтактного периода ВХ - винилхлорид

ГАМК - гамма-аминомасляная ктслота ГИУК - гидроксииндолуксусная кислота ГГТ гаммаглутамилтрансфераза ГИСТ - гистамин

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДК - диеновые конъюгаты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖК - жирная кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИТР - инженерно-технические работники

КА - катехоламины

КТВ - комплекс токсических веществ

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛП - липопротеиды

ЛП(а) - липопротеид (а)

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МАО - моноаминооксидаза

МДА - малоновый диальдегид

МК - мочевая кислота

ММП - матриксные маталлопротеиназы моно-ЭХС - моно эфиры холестерина н-ЖК - насыщенная жирная кислота нена-ЖК - ненасыщенная жирная кислота

ННЖК - ненасыщенная жирная кислота

НПС - нервно-психическая сфера

НЭЖК - неэтерифицированная жирная кислота

ОГПС - отряд государственной противопожарной службы

ОХ - общий холестерин

ПВХ - поливинилхлорид

ПДК - предельно допустимая концентрация

ПО - перекисное окисление

ПОЛ - перикисное окисление липидов

РВ - референсные величины

РГ - референсные границы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РСТ - ретикулярная соединительная ткань

СЕР - серотонин

СЖК - свободная жирная кислота СОД - супероксиддисмутаза СРП - свободнорадикальные процессы ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТБК-РП - реактивные продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой ТГ - триглицериды

ТРИС - трис (гидроксиметил) аминометан УДФ - уридиндинуклеотидфосфат ФХ - фосфатидилхолин

ХРИ - хроническая ртутная интоксикация ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХЭ - холинэстераза

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЦП - церулоплазмин

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭС поли-ЖК - эссенциальная полиненансыщенная жирная кислота

AD - адреналин

BDNF - нейротрофический фактор головного мозга CNTF - цилиарный нейротрофический фактор DA - дофамин

GSH-Px - глутатион-пероксидаза IL - интерлейкин

МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MN - метанефрин

NA - норадреналин

NADH - никотинамиддинуклеотид

NF-kB - транскрипционный нуклеарный фактор кВ

NMN - норметанефрин

N0 -оксид азота

N0X - метаболиты оксида азота

NSE - нейронспецифическая енолаза

NT-3 - нейротропин-3

Ser - серотонин

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кудаева, Ирина Валерьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность глутатионзависимых ферментов ротовой жидкости при вторичной адентии до и после зубного протезирования / A.B. Митина, A.A. Ладутько, Н.И. Быкова, В.В. Еричев // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011.-№3,-С. 121-125.

2. Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г., Поюровский М.В. Перекисное окисление при неврозах. - Москва: Наука, 1991. - 170 с.

3. Алексеев Р.Ю. Закономерности изменений иммунореактивности работающих в контакте с хлорированными углеводородами// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011 - № 3. - С. 143-147.

4. Андреева O.K. Неврологические аспекты отдаленного (постконтактного) периода профессиональной хронической ртутной интоксикации: автореф. дис. канд. мед. наук. - Иркутск, 2007. - 23 с.

5. Андреева O.K., Колесов В.Г., Лахман О.Л. Неврологические аспекты отдаленного периода хронической ртутной интоксикации// Профессия и здоровье: Материалы I Всероссийского конгресса. - М., 2002. - С. 129 - 130.

6. Антиоксид анты и атеросклероз: критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, А.И. Каминный, Ю.Н. Беленков // Патогенез. - 2004. - № 1. - С. 71.

7. Артамонова В.Г., Дадали В.А., Полканова Е.К. Современные аспекты ртутных интоксикаций и проблемы реабилитации // Ртуть: Комплексная система безопасности. - Новосибирск, 1996. - С. 10-14.

8. Бадюгин И.С., Каратай Ш.С., Константинов Т.К. Окись углерода // Экстремальная токсикология: Руководство для врачей / Под ред. Е. А. Лужникова. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 229-237.

9. Биохимический дефект при паркинсонизме. Медиаторные нарушения при паркинсонизме. [Электронный ресурс]. URL: http ://medunj-ver .com/Medical/N eurology/1319 .html (дата обращения 20.03.2012).

10. Бодиенкова Г.М. Иванова Ю.В. Взаимосвязь между уровнями аутоантител и показателями иммунной реактивности организма работающих в условиях воздействия ртути // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН -2010. - № 1. -С. 10-13.

11. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7, № 4. - С. 21.

12. Бударина Л. А. Оценка изменений биохимических показателей при формировании производственно-обусловленной патологии у пожарных: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иркутск, 2008. - 23с.

13. Верзунов В.А. Гигиеническая оценка условий труда и состояние здоровья пожарных: автореф. дис. ... канд. мед. наук . - Иркутск, 2006. - 23с.

14. Взаимосвязь гормональных и гемодинамических показателей при эмоциональном напряжении у здоровых людей и больных гипертонической болезнью / Е.В. Белова, В.П. Емцева, И.Э. Софиева, Т.П. Хованская // Кардиология. - 1983. - № 4. - С. 26-30.

15. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49.-С. 341.

16. Влияние липопротеинов сыворотки крови на активность ангиотензинпревращающего фермента / Б.Ю. Альтшулер, А.П. Ройтман, В.В. Долгов, A.B. Соколов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -№ 11.-С. 22-35.

17. Влияние пищевой интоксикации солями ртути на активность цистеиновых протеиназ в тканях крыс / Л. А. Бондарева, Н. Н. Немова, Е. И. Кяйвяряйнен и др. // Изв. РАН. Сер. биол. - 2003. - № 1. - С. 47-50.

18. Влияние стажевой ртутной нагрузки на динамику хронической ртутной интоксикации профессионального генеза/ М.П. Дьякович, Н.М. Мещакова, П.В. Казакова, И.Ю. Соловьева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН-2010,-№ 1.-С. 36-40.

19. Гигиенические аспекты условий труда в современном производстве винилхлорида и поливинилхлорида / Н.М. Мещакова, С.Ф. Шаяхметов, H.A. Тараненко и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - Т.63., № 5. - С. 5861.

20. Гомазков O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. - М.: Изд-во ИКАР, 2006. - 332 с.

21. Горячева JI.A., Стулова Е.А. Нейрогуморальные взаимоотношения у больных с хронической интоксикацией винилхлоридом // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1978. - № 1. - С. 23-27.

22. Грибанов Г.А., Лещенко Д.В., Белякова М.Б. Хронобиологические аспекты влияния острой гипобарической гипоксии на аутолитические изменения липидов головного мозга, миокарда и печени крыс in vitro // Тез. докл. 1 Междунар. Конгр. «Новые медицинские технологии». - СПб, 2001. -С. 123-124.

23. Грин Н.В. Состояние генеративной функции животных при круглосуточном ингаляционном воздействии смеси ртутьсодержагцих солей // Гигиена и санитария. - 1981. - № 10. - С. 88-90.

24. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М: Мир, 1982. - Т.1/3. - 1323 с.

25. Додохова М.А., Пионтик Е.А. Влияние детоксиканта порфирина z на уровень восстановленного глутатиона при попадании в организм оловоорганического соединения // Биомедицина. - 2006. - Т. 1, № 4. - С. 8384.

26. Дьякович O.A., Черняк Ю.И. Оценка состояния 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков у крыс в условиях ингаляционного воздействия винилхлорида // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 109, №2.-С. 61-63.

27. Еропкин М.Ю. Механизмы и модели исследования токсичности на клеточном уровне // Прикладная токсикология. - 2010. - Т. 1, № 2. - С. 3049.

28. Иванская Т.И., Бодиенкова Г.М. Характеристика иммунологических показателей у лиц, работающих в условиях чрезвычайной ситуации // Дни иммунологии в Сибири: Материалы Всероссийской научно-практической конференции/Под ред. В.А. Козлова, C.B. Смирновой, В.Т. Манчука -Красноярск: Изд. Крас. ГМА, 2005,- С. 29-30.

29. Иззати-заде К.Ф., Баша A.B., Демчук Н.Д. Нарушения обмена серотонина в патогене заболеваний нервной системы // Ж. неврол. и псих. -2004. - Т. 104, № 9. - С. 620-70.

30. Изменения липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванные тяжелой психогенной травмой / С.Г. Цикуте, H.H. Клюева, А.Г. Кусов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. -Т. 141, № 5.-С. 575-578.

31. Измеров Н.Ф. Здоровье рабочего в новых экономических условиях // Охрана труда и социальное страхование. - 2001. - № 10. - С. 55.

32. Измеров Н.Ф. Современные проблемы медицины труда // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2006. - № 9-10. - С. 50-56.

33. Иммуногистохимическое исследование экспрессии No-синтазы в опухолях головного мозга астроцитарного происхождения / С.А. Мозеров, О.В. Красовитова, А.Н. Мялин и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2009. - № 2. - С. 14-20.

34. Исследование изменения транспортной функции альбумина с помощью флюоресцентного зонда К-35 при действии окислителей. Влияние гипохлорита / O.A. Азизова, A.B. Асейчев, Э.М. Бекман и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 12. - С. 653657.

35. Карвасарский Ю.Д. Неврозы: руководство для врачей. - М., 1990. -243 с.

36. Катаманова Е. В. Нарушения функциональной активности мозга при профессиональном воздействии нейротоксикантов: автореф. дис... д-ра мед. наук. - Иркутск, 2012. - 47 с.

37. Киселева A.B., Чурляев Ю.А., Григорьев E.B. Роль оксида азота в повреждении нейронов при критических состояниях // Общая реаниматология. - 2009. - Т. 5, № 5. - С. 80-84.

38. Колесниченко JI.C., Валеева М.А. Влияние карбоцистеина на изменения в системе глутатиона печени, вызванные введением фарморубицина и карбоплатина // Сибирский медицинский журнал. - 2004. -Т. 48, №7.-С. 21-22.

39. Колычева И. В., Бодиенкова Г.М., Лизарев. A.B. К оценке напряженности трудового процесса у лиц опасных профессий // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2005,- № 2.-С. 36^0.

40. Колычева И.В. Актуальные вопросы медицины труда пожарных (обзор литературы) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН,- 2005. - № 8. - С. 133— 139.

41. Коршун М.Н. О токсичности неорганических производных ртути // Гигиена и санитария. - 1989. - № 1. - С. 169-170.

42. Краснокутская 3. Е. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в патогенетических механизмах некоторых заболеваний: автореф. дис. ... канд биол наук. - Душанбе, 2003. - 25 с.

43. Кузубова Л.И., Шуваева О.В., Аношин Г.Н. Метилртуть в окружающей среде: (Распространение, образование в природе, методы определения): Аналит. Обзор / ГПНТБ СО РАН. Ин-т нерган. Химии. Аналит. Центр Объед. ин-та геологии, географии и минералогии СО РАН. Новосибирск, 2000. - 82 с.

44. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Система глутатиона. II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 365-379.

45. Куценко С. А. Основы токсикологии. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 551 с.

46. Кушнерова Н.Ф., Рахманин Ю.А. Влияние интоксикации оксидами азота на метаболические реакции печени и профилактика поражений // Гигиена и санитария. - 2008. - № 1. - С. 70-73.

47. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высш. Школа, 1980. - 293 с.

48. Лахман О. Л. Отдаленные последствия профессиональной нейроинтоксикации (механизмы формирования, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. .. .докт. мед. наук. - Иркутск, 2004. - 46 с.

49. Лахман О.Л., Катаманова Е.В. Дифференциальная диагностика токсической и дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии // Медицина труда и промышленная экология - 2008 - № 1.- С. 5-10.

50. Левин Я.И. Нейрохимическая медицина. Часть 1. Церебральные дофаминергические системы // Современная терапия психических расстройств. - 2008. - № 1. - С. 4-8.

51. Лемешевская Е.П. Гигиена труда в крупнотоннажном производстве поливинилхлорида: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.07 / ИГМУ. - Иркутск, 1996.-320 с.

52. Лемешевская Е.П., Жукова Е.В. Вопросы гигиены труда в крупнотоннажном производстве поливинилхлорида // Медицина труда и промышленная экология. - 1995. - № 6. - С. 17-20.

53. Лисецкая Л.Г., Мещакова Н.М., Шаяхметов С.Ф. Загрязнение воздуха рабочей зоны ртутью и содержание ее в биосредах у работников каустика методом ртутного электролиза // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2011» - г.Санкт-Петербург, 2011г.-С. 180-182.

54. Лянгауэр-Левовицка Г., Хабер-Гарлинска Я., Калемба К. К вопросу ранней диагностики хронических отравлений винилхлоридом // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1985. - № 1. - С. 53-54.

55. Макаров И. А., Макаренко К.И. О влиянии винилхлорида на соединительную ткань // Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1982.-№ 11.-С. 41-43.

56. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза // Кардиология. - 2009. -Т. 49, № 11.-С. 64-74.

57. Метилртуть: (Гигиенические критерии состояния окружающей среды, 101). Женева: ВОЗ, 1992. - 127 с.

58. Милков JI.E., Думкин B.JI. Профессиональные заболевания с преимуществнным поражением нервной системы // Руководство по профессиональным заболеваниям под ред. Н.Ф. Измерова. - М: Медицина. -1983.-Т.1.-214 с.

59. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2000 году: Государственный доклад - М: ФЦГСЭН Минздрава России, 2001.-225 с.

60. Осанов Д-П, Лихтарев И.А. Дозиметрия излучений инкорпорированных радиоактивных веществ. - М: Атомидат, 1977. - 200 с.

61. Отдаленные последствия профессиональной нейроинтоксикации у пожарных (механизмы формирования, клиника, диагностика, лечение) / О.Л. Лахман, Е.В. Катаманова, Т.Н. Константинова, O.K. Андреева // Материалы 13 Международного конгресса по приполярной медицине. - Новосибирск, 2006.-С. 158-159.

62. Отравление монооксидом углерода (угарным газом) / Под редакцией Ю. В. Зобнина. - Санкт-Петербург, 2011. - 86 с.

63. Оценка ртутной опасности на предприятиях химической промышленности Иркутской области/И.В. Безгодов, Н.В. Ефимова, O.K. Андреева и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 2. - С. 67-70.

64. Оценка химического фактора при пожарах / H.A. Тараненко, В.Б. Дорогова, И.В. Колычева, В.А. Верзунов // Гигиена и санитария. - 2004. - № 1.-С. 37-39.

65. Панасюк А.Ю. Алгоритм для применения квадрата корреляционного отношения в анализе взаимовлияний признаков // Физиология человека. -1977. - Т.З, № 5, - С 924-929.

66. Парахонский А.П. Значение оксида азота в развитии патологии // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 5. - С. 48.

67. Плотников С.М., Лидер В.А., Ковалев Ю.В. Тревога, атерогенез и антиоксидантная защита: (Клинико-патогенетические связи) // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - Т.117, № 2. - С. 217.

68. Покровский В.И., Виноградов H.A. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 1.-С. 82-87.

69. Преображенская И.С. Умеренные когнитивные расстройства: диагностика и лечение // Неврология. — 2008. — № 1. [Электронный ресурс]. URL: http://www.consilium-medicum.com/article/16506 (дата обращения 12.04.2012).

70. Проблемы профессиональной нейроинтоксикации в современных условиях / В.Г. Колесов, О.Л. Лахман, Е.В. Катаманова, O.K. Андреева // Материалы II Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». - Иркутск, 2003.-С. 220-221.

71. Профессиональная патология: итоги и перспективы исследований / B.C. Рукавишников, С.Ф. Шаяхметов, О.Л. Лахман, В.А. Панков // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 1. - С. 57-63.

72. Профпатология (настоящее и будущее) / Л. А. Тарасова, В.В. Милишникова, В.Н. Ожиганова, Н.С. Сорокина // Медицина труда и промышленная экология. - 1998. - № 6. - С. 35— 40.

73. Психоневрологические нарушения у пожарных в отдаленном периоде, прошедшем после пожара на АО «Иркутсккабель» / О.Л. Лахман, О.И. Шевченко, Т.Н. Константинова, П.Н. Дружинина // Тез. докл. I Всеросс. съезда профпатологов. - Тольятти, 2000. - С. 55.

74. Психопатологические проявления отдаленного периода профессиональных нейроинтоксикаций / В.Г. Колесов, В.А. Мещерягин, О.Л. Лахман и др. // Журн. неврол. и психиатр. - 2005. - Т. 105, № 1. - С. 2529.

75. Рукавишников В.С., Панков В.А., Шаяхметов С.Ф. Современные проблемы гигиены труда и формирования здоровья работающих в ведущих отраслях промышленности Восточной Сибири // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2000. - № 2. - С. 5.

76. Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда. - Р2.2.2006-05.-М., 2005,- 137 с.

77. Русанова Д.В. Функциональное состояние нервной системы у пожарных по данным регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов и электронейромиографического обследования // Медицина труда и промышленная экология.- 2008 - № 1- С. 37-43.

78. Русанова Д.В., Лахман О. Л. Оценка проводящих путей периферических нервов у больных с хронической ртутной интоксикацией // Медицина труда и промышленная экология. - 2008. - № 8. - С. 17-22.

79. Саноцкий И.В. Индивидуальная реактивность и вероятность изменения здоровья человека при химических воздействиях (полемика по принципиальным вопросам) // Медицина труда и промышленная экология. -1993. -№ 3-4. - С. 9-12.

80. Семке В.Я. Истерические состояния. - М.: Медицина, 1988. - 250с.

81. Скрупский В.А., Плаксин С.Е. Изменение жирнокислотного состава фосфолипидов внутренних органов крыс при моделировании аконитиновой аритмии // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1994. - Т. 57, № 4. - С. 5355.

82. Современные подходы к классификации профессиональной интоксикацией ртутью/ О.Л. Лахман, Е.В. Катаманова, Т.Н. Константинова, и др. // Экология человека. - 2009. - № 12. - С. 22-27.

83. Соседова Л.М., Капустина Е.А., Титов Е.А. Морфофункциональные нарушения у крыс при воздействиии винилхлоридом в отдаленном периоде интоксикации // Медицина труда и промышленная экология. - 2008. - № 1. -С. 24-29.

84. Соседова Л.М., Титов Е.А. Морфологические нарушения ткани головного мозга белых крыс при интоксикации парами металлической ртути и сулемой - Медицинский Академический Журнал - 2010. - № 5. - С. 79 -80.

85. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. - 2-е, перераб. - М.: БИНОМ, 2004. - 304 с.

86. Становление в филогенезе липопротеинов низкой, очень низкой плотности и инсулина. Липотоксичность жирных кислот и липидов. Позиционные изомеры триглицеридов / В.Н. Титов, И.А. Востров, Ю.К. Ширяева, С.И. Каба // Успехи современной биологии. - 2012. - Т. 132, № 5. -С. 506-526.

87. Стимуляция экзогенным Zn-ЫT репликативного синтеза ДНК и пролиферации клеток костного мозга мышей / А.Н. Котеров, В.А. Требенюк, Н.Б. Пушкарева, В.А. Никольский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1996.-№ 1. - С505-508.

88. Судаков К.В., Умрюхин П.Е. Системные основы эмоционального стресса. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

89. Сутковой Д.А., Лисяный Н.И. Исследования взаимосвязи кинетики перекисного окисления липидов и аутоиммунных реакций черепно-мозговой травмы // Бюл эксперим. биологии и медицины. - 1994. - Т. 117, № 2. - С. 221.

90. Талакин Ю.Н. О некоторых биохимических изменениях в организме при воздействии низких концентраций тяжелых металлов // Гигиена и санитария. - 1979,-№9.-С. 17-19.

91. Тараненко Н.А., Дорогова В.Б., Алексеенко А.Н. Санитарно-гигиенический мониторинг и биомониторинг винилхлорида и 1,2-дихлорэтана в воздухе рабочей зоны и в крови работающих в производстве винилхлорида и поливинилхлорида // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН - 2010-№4,-С. 54-58.

92. Титов В.Н. Олеиновая жирная кислота. Олеиновые, линолевые и линоленовые липопротеины низкой плотности // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 6. - С. 3-13.

93. Титов В.Н. Биологическая функция стресса, врожденный иммунитет, реакция воспаления и артериальная гипертония // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 12. - С. 3-16.

94. Титов В.Н., Крылин В.В. Стресс, белки-шапероны, нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскрецмм, воспаления и артериального давдения // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 5. - С. 20-36.

95. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты, физическая химия, биология и медицина. - Триада, 2006. - 672 с.

96. Титов Е.А. Нейротоксическое действие ртути в отдаленном периоде. Гистологический аспект //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - № 2. - С. 96-97.

97. Торчинский Ю.М. Сера в белках. - М: Наука, 1977. - 302 с.

98. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Современные представления о воздействии ртути на клеточные мембраны // Гигиена и санитария. - 1984. -№ 5. - С. 59-63.

99. Трахтенберг И.М., Колесников B.C., Луковенко В. П. Тяжелые металлы во внешней среде: Современные гигиенические и токсикологические аспектыю - Минск: Навука i тэхшка, 1994. - 284 с.

100. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О. Проблемы нормы в токсикологии. - М.: Медицина, 1991. - 208 с.

101. Троицкая С. Ю. Клинико-патогенетическое значение исследования перекисного окисления липидов в ЭПР-спектроскопии при ожирении у женщин: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2004. - 23 с.

102. Фокин A.C. Нейрогенная гиперхолестеринемия и атеросклероз. — СПб.: ЭЛБИ, 2001.- 192 с.

103. Характеристика условий труда и оценка состояния здоровья пожарных / И.В. Колычева, В.А. Панков, В.Б. Дорогова и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2003. - № 3. - С. 24 - 27.

104. Хауликэ И. Вегетативная нервная система. - Бухарест: Медицинское издательство, 1978.-С. 121-132.

105. Хныченко JI.K., Сапронов Н.С. Стресс и его роль в развитии патологических процессов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 2-15.

106. Хомуло П.С. Эмоциональное напряжение и атеросклероз. - JL: Медицина, 1982. - 147 с.

107. Чухловина M.JI. Поражение нервной системы при ртутной интоксикации // Ртуть. Комплексная система безопасности Новосибирск. -1996.-С. 27-31.

108. Шаяхметов С.Ф., Дьякович М.П., Мещакова Н.М. Оценка профессионального риска нарушений здоровья работников предприятий химической промышленности // Медицина труда и промышленная экология. -2008,-№8.-С. 27-33.

109. Шевченко О.П., Долгов В.В., Олефиренко Г.А. Электрофорез в клинической лаборатории -М.:Реафарм, 2006. - 160 с.

110. Якимова Н.Л., Соседова Л.М. Ретроспективный анализ ртутного загрязнения производственной среды в цехах ОАО «Усольехимпром» и «Саянскхимпласт» // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-2009. - № 5-6. - С. 7174.

111. A critical role for system amino acid transport in the regulation of dendritic development by brain-derived neurotrophic factor (BDNF). / J. Burkhalter, H. Fiumelli, J.D. Erickson, J.L. Martin // J. Biol. Chem. - 2007 - Vol. 282, № 8. - P. 5152-5159.

112. A screening-level assessment of the health risks of chronic smoke exposure for wildland firefighters / T.F. Booze, Т.Е. Reinhardt, S.J. Quiring, R.D. Ottmar // J. Occup. Environ. Hyg. - 2004 - № 1 - P. 296-305.

113. Abdulrahman L. Al-Malki. Serum heavy metals and hemoglobin related compounds in Saudi Arabia firefighters // J. Occup. Med. Toxicol. - 2009. - № 4. -P. 18.

114. Abeloff M.D., Armitage J.O., Niederhuber J.E. Clinical Oncolopgy. -Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone, 2004. - 200 p.

115. Abi-Dargham A., Moore H. Prefrontal DA Transmission at D1 receptors and the pathology of schizophrenia // Neuroscientist. - 2003. - № 9. - P. 404—416.

116. Acceleration of methylmercury-induced cell death of rat cerebellar neurons by brain-derived neurotrophic factor in vitro / M. Sakaue, N. Mori, M. Makita et al. // Brain Res. - 2009. - № 1273. - P. 155-162.

117. Activation of astrocytes by CNTF induces metabolic plasticity and increases resistance to metabolic insults. / C. Escartin, K. Pierre, A. Colin et al. // J Neurosci. - 2007 - Vol. 27, № 27. - P. 7094-7104.

118. Activity of glutathione peroxidase and superoxide dismutase in workers occupationally exposed to mercury / P. Bulat, I. Dujic, B. Potkonjak, A. Vidakovic // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1998. - № 71. - P. 37-39.

119. Acute eosinophilic pneumonia in a New York City firefighter exposed to World Trade Center dust. / W.N. Rom, M. Weiden, R. Garcia et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166, № 6. - P. 797-800.

120. Adverse respiratory effects following overhaul in firefighters / J.L. Burgess, C.J. Nanson, D.M. Bolstad-Johnson et al. // J. Occup. Environ. Med. -2001.-№43.-P. 467-473.

121. Affelska-Jercha A. The toxic effect of mercury in occupational exposure // Med. Pr.- 1999.-Vol. 50, №4-P. 305-314.

122. Age-related cognitive deficits mediated hv changes in the striatai dopamine system. / L. Backman, N. Ginovart, R. Dixon et al. // Am. J. Psychiat. - 2000. -Vol. I, №57.-P. 635-637.

123. Alarie Y. Toxicity of fire smoke // Crit. Rev. Toxicol. - 2002. - № 32. - P. 259-289.

124. Allen J.W., Shanker G., Aschner M. Methylmercury inhibits the in vitro uptake of the glutathione precursor, cystine, in astrocytes, but not in neurons // Brain Res.-2001.-№ 894.-P. 131-140.

125. Al-Malki A.L., Rezq A.M., Al-Saedy M.H. Effect of fire smoke on some biochemical parameters in firefighters of Saudi Arabia // J. Occup. Med. Toxicol. - 2008. - № 11.-P. 3-33.

126. Alzheimer disease: mercury as pathogenetic factor and apolipoprotein E as a moderator / J. Mutter, J. Naumann, C. Sadaghiani et al. // Met. Ions Life Sci. -2011,-№8.-P. 247-262.

127. An analog of the human albumin N-terminus (Asp-ala-His-Lys) prevents formation of copper-induced reactive oxygen species / D. Bar-Or, L.T. Rael, E.P. Lau et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - № 284. - P. 856-862.

128. An industry-wide epidemiologic study of vinyl chloride workers, 19421982 / O. Wong, M.D. Whorton, D.E. Foliart, D. Ragland // Am. J. Ind. Med. -1991.-№20.-P. 317-334.

129. Anti-p53 antibodies in sera of workers occupationally exposed to vinyl chloride / G.E. Trivers, H.L. Cawley, V.M. DeBenedetti et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1995.-Vol. 87, № 18.-P. 1400-1407.

130. Apostoli P., Mangili A., Alessio L. Significance of biological indicators of mercury exposure // Med. Lav. - 2003. - Vol/94, № 2. - P. 231-241.

131. Aron L., Klein R. Repairing the parkinsonian brain with neurotrophic factors // Trends in Neurosciences. - 2011. - № 34. - P. 88-100.

132. Asp-ala-His-Lys (DAHK) Inhibits copper-indused oxidative DNA double strand breaks and telomere shortening. Biochem / D. Bar-Or, G.W. Thomas, L.T. Rael et al. // Biophys. Res. Commun. - 2001. - № 282. - P. 356-360.

133. Assessment of health effects in New York City firefighters after exposure to polychlorinated biphenyls (PCBs) and polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) / K.J. Kelly, E. Connelly, G.A. Reinhold et al. // Arch. Environ. Health. - 2002. -№ 57.-P. 282-229.

134. Atchison W.D. Is chemical neurotransmission altered specifically during methylmercury-induced cerebellar dysfunction // Trends Pharmacol. Sci. - 2005. -№26. -P. 549-557.

135. Atochin D.N., Huang P.L. Role of endothelial nitric oxide in cerebrovascular regulation // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2011. - Vol. 12, № 9. -P. 1334-1342.

136. Azabdaftari N., Amani R., Taha Jalali M. Biochemical and nutritional indices as cardiovascular risk factors among Iranian firefighters // Ann. Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 46, № 5. - P. 385-389.

137. Bateman N. Carbon monoxide // Medicine (Elsevier). - 2007. - Vol. 35, № 11.-P. 604-605.

138. Behavioral changes in metallothionein-null mice after the cessation of long-term, low-level exposure to mercury vapor. / M. Yoshida, C. Watanabe, M. Kishimoto et al. // Toxicology Letters. - 2006. - Vol. 161, № 3. - P. 210-218.

139. Bell K.F.S., Hardingham G.E. CNS peroxiredoxins and their regulation in health and disease // Antioxidants and Redox Signaling. - 2011. - Vol. 14, № 8. -P.1467-1477.

140. Béton R.W., Franklin M.R., Hildebrandt A.G. Factors influencing the inhibitory effect of carbon monoxide on cytochrome P-450-catalyzed mixed function oxidation reactions // Annals of the New York Academy of Sciences. -1996.-№ 174.-P. 218-232.

141. Biochemical effects of vinyl chloride monomer on the liver of occupationally exposed workers / A.A. Saad, S.M. Sewedy, G.A. Bader et al. // East Mediterr. Health J. - 2000. - Vol. 6, № 5-6. - P. 979-986.

142. Biomonitoring of chemical exposure among New York City firefighters responding to the World Trade Center fire and collapse. / P. Edelman, J. Osterloh, J. Pirkle et al. // Environ. Health Perspect. - 2003. - Vol. Ill, № 16. - P. 19061911.

143. Bismuth Ch. Monoxyde de carbon (oxyde de carbone) // Toxicologie Clinique. - Paris: Médecine-Science Flammarion,2000. - P. 728-735.

144. Blom S., Lagerkvist B., Linderholm H. Arsenic exposure to smelter workers: clinical and neurophysiological studies // Scand. J. Work Environ. Health. - 1985.-№ 11.-P. 265-270.

145. Blood pressure dipping and sleep disturbance in African-American and Caucasian men and women / K.A. Matthews, T.W. Kamarck, H.M. Hall et al. // Am. J. Hypertens. - 2008. - № 21. - P. 826-831.

146. Blood Pressure in Firefighters, Police Officers, and Other Emergency Responders. / N. Stefanos, J. Kale Antonios, Tsismenakis et al. // American Journal of Hypertension. - 2009 - Vol. № 1. - P. 11-20.

147. Boggild H., Knutsson A. Shift work, risk factors and cardiovascular disease // Scand. J. Work Environ. Health. - 1999. - № 25. - P. 85-99.

148. Bolt H.M. Vinyl chloride - a classical industrial toxicant of new interest // Crit. Rev. Toxicol. - 2005. - Vol. 35, № 4. - P. 307-323.

149. Borkan S.C., Gullans S.R. Molecular chaperones in the kidney // Annu. Rev. Physiol. - 2002. - Vol. 64. - P. 503-527.

150. Brain-derived neurotrophic factor serum concentrations in depressive patients during vagus nerve stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation / U.E. Lang, M. Bajbouj, J. Gallinat, R. Hellweg // Psychopharmacology (Berl). - 2006. - Vol. 187, № 1. - P. 56-59.

151. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance / A.R. Hariri, T.E. Goldberg, V.S. Mattay et al. // J. Neurosci. - 2003. - № .23. - P. 6690-6694.

152. Brehner Kiten C.H., Pinto S.S., Nelson K.W. Medical problems associated with arsenic exposure // J. Occup. Med. - 2003. - № 19. - P. 391396.

153. Britton R.S. Metal-induced hepatotoxicity // Semin. Liver Dis. - 1996. -Vol. 16, № l.-P. 3-12.

154. Bronchoalveolar lavage findings in firefighters / C.E. Bergstrom, A. Eklund, M. Skold, G. Tornling // Am. J. Ind. Med. - 1997. - № 32. - P. 332-336.

155. Brorson J.R., Lackmeche P.T., Zhang H. Nitric oxide acutely inhibits neuronal energy production // J. Neurosci. - 1999. - № 19. - P. 147-158.

156. Bryant R., Harvey A. Posttraumatic stress reaction in volunteer fire fighters // J. Trauma Stress. - 1996. - № 9. - P. 51-52.

157. Cabaniss C.D. Creatine Kinase. In: walker HK, Hall WD, Hurst JW, editor. Clinical Methods, the history, physical and laboratory examinations, part, II. 3. The Genitourinary System, butterworths. - 1990. - P. 161-163.

158. Cardiovascular disease in US firefighters: a systematic review/ E.S. Soteriades, D.L. Smith, A.J. Tsismenakis et al. // Cardiol. Rev. - 2011. - Vol. 19, №4. -P. 202-215.

159. Cardiovascular manifestations of carbon monoxide poisoning / A. Duenas-Laita, G. Burillo Puzte, S. Nogue Xarau, M. Ruiz Mambrilla // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - № 47. - P. 690-691.

160. Catechol O-Methyltransferase (COMT) VAL 15 8METFunctional Polymorphism, Dental Mercury Exposure, and Self-Reported Symptoms and Mood / J.H. Nicholas, E. Diana, D.M. Michael, M.F. Federico // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2009. - Vol. 72, № 9. - P. 599-609.

161. Ceccatelli S., Daré E., Moors M. Methylmercury-induced neurotoxicity and apoptosis// Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 188, № 2. - P. 301-308.

162. Cellular stress responses, mitostress and carnitine insufficiencies as critical determinants in aging and neurodegenerative disorders: role of hormesis and vitagenes / V. Calabrese, C. Cornelius, A.M.G. Stella, E.J. Calabrese // Neurochemical Research. - 2010. - № 35. - P. 1880-1915.

163. Changes in lymphocyte single strand breakage and liver function of workers exposed to vinyl chloride monomer / C.-L. Du, M.-L. Kuo, H.-L. Chang et al. // Toxicol. Lett. - 1995. - № 77. - P. 379-385.

164. Characterization of the C02 and Ni(2+) binding amino-acid residues of the N-terminus of human albumin: an insight into the mechanism of a new assay for myocardial ischemia / D. Bar-Or, G. Curtis, N. Rao et al. // Eur. J. Biochem. -2001. -№ 268. - P. 42-47.

165. Characterization of the dust/smoke aerosol that settled east of the World Trade Center (WTC) in lower Manhattan after the collapse of the WTC 11 September 2001. / P.J. Lioy, C.P. Weisel, J.R. Millette et al. // Environ. Health Perspect. - 2002. - № 110 .- P. 703-714.

166. Chen F., Shi X. Signaling from toxic metals to NF-kappaB and beyond: not just a matter of reactive oxygen species // Environ. Health Perspect. - 2002. - № 110.-P. 807-811.

167. Chronic low-level mercury exposure, BDNF polymorphism, and associations with cognitive and motor function / D. Echeverria, J.S. Woods, N.J. Heyer et al. // Neurotoxicol. Teratol. - 2005. - Vol. 27, № 6. - P. 781-796.

168. Chronic neurotrophin-3 strengthens synaptic connections to motoneurons in the neonatal rat / V.L. Arvanian, P.J. Horner, F.H. Gage, L.M. Mendell // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23, № 25. - P. 8706-8712.

169. Churg A. The uptake of mineral particles by pulmonary epithelial cells // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - № 154. - P. 1124-1140.

170. Clarkson T.W. The three modern faces of mercury // Environ. Health Perspect.-2002.-Vol. 110, № 1. - P. 11-23.

171. Clarkson T.W., Magos L. The toxicology of mercury and its chemical compounds // Crit. Rev. Toxicol. - 2006. - Vol. 36, № 8. - P. 609-662.

172. Clarkson T.W., Vyas J.B., Ballatori N. Mechanisms of mercury disposition in the body // Am. J. Ind. Med. - 2007. - № 50. - P. 757-764.

173. Close A.H., Guo T.L., Shenker B.J. Activated human T lymphocytes exhibit reduced susceptibility to mythylmercury chloride-induced apoptosis // Toxicol. Sci. - 1999. - Vol. 49, № 1. - P. 68-77.

174. Combined heat and mental stress alters neurovascular control in humans / J.C. Klein, C.G. Crandall, R.M. Brothers, J.R. Carter // J. Appl. Physiol. - 2010. -Vol. 109, №6.-P. 1880-1806.

175. Copper inhibits activated protein C: Protective effect of human albumin and an analogue of its high-affinity copper-binding site, D-DAHK / D. Bar-Or, L.T.

Rael, J.V. Winkler et al. // Bioehem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 290. -P. 1388-1392.

176. Cough and bronchial responsiveness in firefighters at the World Trade Center site / D.J. Prezant, M. Weiden, G.I. Banauch et al. // N. Engl. J. Med. -2002.-№347.-P. 806-815.

177. Depressive symptoms among firefighters and related factors after the response to Hurricane Katrina / S. Tak, R. Driscoll, B. Bernard, C. West // J. Urban. Health. -2007. - Vol. 84, №2.-P. 153-161.

178. Diez S. Human health effects of methylmercury exposure // Reviews of Environmental Contamination and Toxicology. - 2009. - № 198. - P. 111-132.

179. Differential transcriptional control of the superoxide dismutase-2 kappaB element in neurons and astrocytes. / X. Mao, A.M. Moerman-Herzog, W. Wang, S.W. Barger // J. Biol. Chem. - 2006 - Vol. 281, № 47. - P. 35863-72.

180. DNA adducts: effects of low exposure to ethylene oxide, vinyl chloride and butadiene / J.A. Swenberg, A. Ham, H. Koc et al. // Mutat. Res. - 2000. - Vol. 464, № l.-P. 77-86.

181. DNA damages and changes of certain hepatic biochemical indexes in rats exposed to vinyl chloride monomer / S. Zhu, A. Wang, G. Liu, Z. Sun // Wei Sheng Yan Jiu. - 2004. - Vol. 33, №3.-P. 273-275.

182. Dost F.N. Acute toxicology of components of vegetation smoke // Rev. Environ. Contam. Toxicol. - 1991.-№ 119.-P. 1-46.

183. Dual effects of antioxidants in neurodegeneration: direct neuroprotection against oxidative stress and indirect protection via suppression of glia-mediated inflammation. / J.Y. Wang, L.L. Wen, Y.N. Huang et al. // Curr. Pharm. Des. -2006.-Vol. 12, №27.-P. 3521-3533.

184. Duenas-Laita A., Perez-Castrillön .JL., Ruiz-Mambrilla M. Heart disease deaths among firefighters //N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, № 24. - P. 25362537.

185. Dynamic alterations of rat metabolic enzymes activities and liver damage in rat exposed to vinyl chloride monomer / A. Wang, S. Zhu, Y. Zhou, Y. Sun // Wei Sheng Yan. Jiu. - 2004. - Vol. 33, № 3. - P. 258-260.

186. Ebihara J. Cause-specific mortality study on VCM workers // J Sei Lab. -1982. - № 58. P.383-389.

187. Effect of fire smoke on some biochemical parameters in firefighters of Saudi Arabia / L. Al-Malki Abdulrahman, M. Rezq Ameen , H. Al-Saedy Mohamed // J. Occup. Med. Toxicol. - 2008. - № 3. - P. 33.

188. Effect of Methyl Mercury on Phosphorylation, Transport, and Oxidation in Mammalian Mitochondria / Nobuhito Sone, Margareta К. Larsstuvold, Yasuo Kagawa // The Journal of Biochemistry. - 1977. - Vol. 82, № 3. - P. 859-868.

189. Effect of shift work on body mass index: results of a study performed in 319 glucose-tolerant men working in a Southern Italian industry / L. Di Lorenzo, G. De Pergola, C. Zocchetti et al. // Int. J. Obes Relat. Metab. Disord. - 2003. - № 27.-P. 1353-1358.

190. Effect of strenuous live-fire fire fighting drills on hematological, blood chemistry and psychological measures / D.L. Smith, S.J. Petruzzello, M.A. Chludzinski et al. // Journal of Thermal Biology. - 2000. - № 2. - P. 375-379.

191. Effects of Hg on cytosolic Ca in isolated skate hepatocytes / M.H. Nathanson, K. Mariwalla, N. Ballatori, J.L. Boyer // Cell. Calcium. - 1995. - Vol. 18, №5.-P. 429-439.

192. Effects of inorganic and organic mercury on intracellular calcium levels in rat T lymphocytes / X.X. Tan, С. Тан, A.F. Castoldi et al. // Toxicol. Environ. Health. - 1993.-№38. P.159-170.

193. Effects of Lycopene and Proanthocyanidins on Hepatotoxicity Induced by Mercuric Chloride in Rats / D. Yu, X. Zhaofa, L. Wei et al. // Biological Trace Element Research. - 2012. - Vol. 146, № 2. - P. 213-223.

194. Effects on lesions in some areas of central nervous system on serum concentrations of glucose, triglycerides, cholesterol, HDL-cholesterol and total

lipids / M. Accetoi, L.A. Arruda, M.J. Vanderlei et al. // Rev. cienc. farm. - 1985. -Vol. 7.-P. 119-126.

195. Emergency duties and deaths from heart disease among firefighters in the United States / S.N. Kales, E.S. Soteriades, C.A. Christophi, D.C. Christiani // N. Engl. J. Med.-2007.-№ 356.-P. 1207-1215.

196. Emerson Т.Е.Jr. Unique of albumin: a brief review // Crit. Care Med. -1989,- № 17.-P. 690-694.

197. Environmental Protection Agency. 2002. «Toxicological Review of Vinyl Chloride». [Электронный ресурс]. URL: http://www.epa.gov/iris/toxreviews/1001-tr.pdf (дата обращения 20.01.2012).

198. Ernst V.F., Zibrak G.G. Biochemical aspects of hematology. In: Burtis C.A., Ashwood E.R., editor. Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3. Philadelphia: W.B. Saunders, 1998.-P. 1642-1710.

199. Evaluation of protective effects of fish oil against oxidative damage in rats exposed to methylmercury / D. Grotto, J. Vicentini, J.P. Friedmann Angeli et al. // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2011. - Vol. 74, № 3. - P. 487-493.

200. Excitotoxicity and oxidative damages induced by methylmercury in rat cerebral cortex and the protective effects of tea polyphenols / W. Liu, Z. Xu, Y. Deng et al. // Environ. Toxicol. - 2012. - № 5. - P. 1091-1101.

201. Exposure to carbon monoxide in wildland firefighters during wildfires suppression / B. Carballo Leyenda, J.A. Rodriguez-Marroyo, J. Lopez-Satue et al. // Rev. Esp. Salud Publica. - 2010. - Vol. 84, № 6. - P. 799-807.

202. Exposure to vinyl chloride monomer: Results of a cohort study after a seven year follow up / A. Laplanche, F. Clavel-Chapelon, J.C. Contassot, C. Lanouziere // Br. J. Ind. Med. - 1992. - № 49. - P. 134-137.

203. Fairbanks V.F., Klee G.G. Biochemical aspects of hematology. In: Burtis E.R. Ashwood editor. Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999.-P. 1642-1710.

204. Farina M., Rocha J.B., Aschner M. Mechanisms of methylmercury-induced neurotoxicity: evidence from experimental studies // Life Sci. - 2011. - Vol. 89, № 15-16.-P. 555-563.

205. Feron V.J., Kroes R. One-year time-sequence inhalation toxicity study of vinyl chloride in rats. II. Morphological changes in the respiratory tract, ceruminous glands, brain, kidneys, heart and spleen // Toxicology. - 1979. - Vol. 13,№2.-P. 131-141.

206. Firefighters and on-duty deaths from coronary heart disease: a case control study / S.N. Kales, E.S. Soteriades, S.G. Christoudias, D.C. Christiani // Environ. Health.-2003.-№2.-P. 14.

207. Firefighters' blood pressure and employment status on hazardous materials teams in Massachusetts: a prospective study / S.N. Kales, E.S. Soteriades, S.G. Christoudias et al. // J. Occup. Environ. Med. - 2002. - № 44. - P. 669-676.

208. Fish oil-derived fatty acids, docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid, and the risk of acute coronary events: the Kuopio ischaemic heart disease risk factor study. / T. Rissanen, S. Voutilainen, K. Nyyssonen et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 22. - P. 2677-2679.

209. Flora S.J. Structural, chemical and biological aspects of antioxidants for strategies against metal and metalloid exposure // Oxid. Med. Cell Longev. -2009.-Vol. 128, №4.-P. 191-206.

210. Flora S.J., Mittal M., Mehta A. Heavy metal induced oxidative stress and its possible reversal by chelation therapy // Indian. J. Med. Res. - 2008. - Vol. 128, №4.-P. 501-523.

211. Formation and repair of DNA adducts in vinyl chloride- and vinyl fluoride-induced carcinogenesis. / J.A. Swenberg, M.S. Bogdanffy, A. Ham et al. // IARC Sci. Publ.- 1999.-Vol. 150. - P. 29-43.

212. Franke W.D., Ramey S.L., Shelley M.C. 2nd. Relationship between cardiovascular disease morbidity, risk factors, and stress in a law enforcement cohort // J. Occup. Environ. Med. - 2002. - № 44. - P. 1182-1189.

213. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. / M. Valko, C.J. Rhodes, J. Moncol et al. // Chem. Biol. Interact. - 2006. - Vol. 160, № l.-P. 1-40.

214. Fridovich I. Misra H.P. Improved Assays and an Assay Applicable to Acrylamid Gels // Anal. Biochem. - 1977. - Vol. 79. - P. 553-560.

215. Friel J.K., Stones M. Firefighters and heart disease // Am. J. Public. Health. - 1992.-№ 82.-P. 1175-1176.

216. Fukai T., Ushio-Fukai M. Superoxide dismutases: role in redox signaling, vascular function, and diseases // Antioxid. Redox Signal. - 2011. - Vol. 15, № 6. -P. 1583-1606.

217. Gagné F., Marion M., Denizeau F. Metal homeostatis and metallothionein induction in rainbow trout hepatocytes exposed to cadmium // Fundam. Appl. Toxicol. - 1990. - Vol. 12, № 2. - P. 429-437.

218. Galanis A., Karapetsas A., Sandaltzopoulos R. Metal-induced carcinogenesis, oxidative stress and hypoxia signaling // Mutat. Res. - 2009. - № 674.-P. 31-35.

219. Gallagher S., McGilloway S. Living in critical times: the impact of critical incidents on frontline ambulance personnel—a qualitative perspective // Int. J. Ment. Health. - 2007. - № 9. - P. 215-223.

220. Gershon M.D. Serotonin is a Sword and a Shield of the Bowel: Serotonin Plays Offense and Defense // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2012. - Vol. 123.-P. 268-280.

221. Glutamine and glutathione at ICU admission in relation to outcome / P.C. Rodas, O. Rooyackers, C. Hebert et al. // Clin. Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122, № 12.-P. 591-597.

222. Glutathione level after long-term occupational elemental mercury exposure / A.B. Kobal, M. Prezelj, M. Horvat et al. // Environ. Res. - 2008. - Vol. 107, № l.-P. 115-123.

223. Glutathione metabolism and its implications for health / G. Wu, Y.Z. Fang, S. Yang et al. // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134, № 3. - P. 489^192.

224. Glutathione precursor N-acetyl-cysteine modulates EEG synchronization in schizophrenia patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / C. Carmeli, M.G. Knyazeva, M. Cuenod, K.Q. Do // PLoS. One. - 2012. - Vol. 7, № 2.-P. 541-558.

225. Guzzi G., La Porta C.A. Molecular mechanisms triggered by mercury // Toxicology. - 2008. - Vol. 244, № 1. - P. 1-12.

226. Hartzell G.E. Intoxication of Rats by Carbon Monoxide in the Presence of an Irritant // J. Fire Sciences. - 1996. - № 3. - P. 263-279.

227. Huang Y.L., Cheng S.L., Lin T.H. Lipid peroxidation in rats administrated with mercuric chloride // Biol. Trace Elem. Res. - 1996. - Vol. 52, № 2. - P. 193206.

228. Hudgins S.N., Levison S.W. Ciliary neurotrophic factor stimulates astroglial hypertrophy in vivo and in vitro // Exp. Neurol. - 1998. - Vol. 150, № 2. -P. 171-182.

229. Huttner E., Nikolova T. Cytogenetic analysis of peripheral lymphocytes in a population exposed to vinyl chloride through an accidental release into the environment // Toxicol. Lett. - 1998. - № 96/97. - P. 143-148.

230. Ide C.W. A longitudinal survey of the evolution of some cardiovascular risk factors during the careers of male firefighters retiring from Strathclyde Fire Brigade from 1985-1994 // Scot. Med. J. - 2000. - № 45. - P. 79-83.

231. IGF-1 exacerbates the neurotoxicity of the mitochondrial inhibitor 3NP in rats. / C. Escartin, F. Boyer, A.P. Bemelmans et al. // Neurosci. Lett. - 2007 - Vol. 425, №3,-P. 167-172.

232. Immunoquantitation of von Willebrand factor (factor VHI-related antigen) in vinyl chloride exposed workers / O. Froment, M.J. Marion, D. Lepot et al. //Cancer Lett. - 1992. - Vol. 61, № 3. - P. 201-206.

233. Induced Sputum Assessment in New York City Firefighters Exposed to World Trade Center Dust / Prezant Elizabeth M. Fireman, Yehuda Lerman, Eliezer Ganor et al. // Environ. Health Perspect. - 2004. - Vol. 112, № 15. - P. 1564-1569.

234. Intracellular glutathione (GSH) levels modulate mercuric chloride (MC)-and methylmercuric chloride (MeHgCl)-induced amino acid release from neonatal rat primary astrocytes cultures / M. Aschner, K.J. Mullaney, D. Wagoner et al. // Brain Res. - 1994. - № 664. - P. 133-140.

235. Involvement of glutamate and reactive oxygen species in methylmercury neurotoxicity / M. Aschner, T. Syversen, D.O. Souza et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2007. - Vol. 40, № 3. - P. 285-291.

236. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer's disease. / R.G. Cutler, J. Kelly, K. Storie et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2004 - Vol. 101, № 7. - P. 2070-2075.

237. Jedrychowski R., Chmielnicka J. Evaluation of vinyl chloride toxicity based on its metabolism//Med. Pr. - 1985. - Vol. 36, № l.-P. 31-41.

238. Kalemba K. Evaluation of the liver function in workers of the vinyl resin plant//Med. Pr. - 1983. - Vol. 34, № 3. - P. 211-217.

239. Kathryn R. Mahaffey Mercury Exposure: Medical and Public Health Issues //Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2005. - Vol. 116.-P. 127-154.

240. Kazantzis G. Mercury exposure and early effects: an overview // Med. Lav. -2002.-Vol. 93, №3.-P. 139-147.

241. Kim S.H., Johnson V.J., Sharma R.P. Mercury inhibits nitric oxide production but activates proinflammatory cytokine expression in murine macrophage: differential modulation of NF-kappaB and P38 MAPK signaling pathways // Nitric Oxide. - 2002. - Vol. 7, № 1. - P. 67-74.

242. Kinetics of mercury in blood and urine after brief occupational exposure. / L. Barregärd, G. Sällsten, A. Schütz et al. // Arch. Environ. Health. - 1992. - Vol. 47, №3,-P. 176-184.

243. Komulainen H., Bondy S.C. Increased free intrasynaptosomal Ca by neurotoxic organic metals: distinctive mechanisms // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1987.-Vol. 88, № l.-P. 77-86.

244. Kotseva K. Five year follow-up study of the incidence of arterial hypertension and coronary heart disease in vinyl chloride monomer and polyvinyl chloride production workers // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1996. - № 68. - P.'377-379.

245. Kumar S.V., Maitra S., Bhattacharya S. In vitro binding of inorganic mercury to the plasma membrane of rat platelet affects Na+-K+-ATPase activity and platelet aggregation // BioMetals. - 2002. - Vol. 15, № 1. - P. 51-57.

246. Lagerkvist B.E.A, Linderholm H., Nordberg G.F. Vasospastic tendency and Raynaud's phenomenon in smelter workers exposed to arsenic // Environ. Res. - 1986. - № 39. - P. 465-474.

247. Lelbach W.K. A 25-year follow-up study of heavily exposed vinyl chloride workers in Germany // Am. J. Ind. Med. - 1996. - № 29. - P. 446-458.

248. Lewis R. Use of rank-order analysis of ordinal exposure data: Application to vinyl chloride exposure // Appl. Occup. Environ. Hyg - 2001. - Vol. 16, № 2. -P. 188-191.

249. Lewis R. Vinyl chloride and polyvinyl chloride // Occup. Med. - 1999. -Vol. 14, №4.-P. 719-742.

250. Limphocytes, T and NK cells in men, occupationally exposed to mercury vapours / P. Moszczynski, S. Slowiriski, Rutkowski et al. // Intern. J. Occup. Med. Environ. Health. - 1995. - Vol. 8, № 1. - P. 49-56.

251. Liver enzyme function and humoral immunity in workers exposed to vinyl chloride / K. Lazarova, V. Denchev, M. Spasovski et al. // Probl. Khig. - 1985. -№ 10.-P. 74-80.

252. Loss of glutathione homeostasis associated with neuronal senescence facilitates TRPM2 channel activation in cultured hippocampal pyramidal neurons / J.C. Belrose, Y.F. Xie, L.J. Gierszewski et al. // Mol. Brain. - 2012. - № 5. - P. 315-327.

253. Low molecular mass thiols, disulfides and protein mixed disulfides in rat tissues: influence of sample manipulation, oxidative stress and ageing / D.

Giustarini, I. Dalle-Donne, A. Milzani, R. Rossi // Mechanisms of Ageing and Development.-2011.-№ 132.-P. 141-148.

254. Lund B.O., Miller D.M., Woods J.S. Studies on Hg(II)-induced H202 formation and oxidative stress in vivo and in vitro in rat kidney mitochondria // Biochem. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45, № 10. - P. 2017-2024.

255. Magwere T., Burchill S.A. Heterogeneous role of the glutathione antioxidant system in modulating the response of ESFT to fenretinide in normoxia and hypoxia // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 12. - P. 1021-1035.

256. Maroni M., Fanetti A.C. Liver function assessment in workers exposed to vinyl chloride // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 2006. - Vol. 79, № 1. - P. 57-65.

257. Matrilysin shedding of syndecan-1 regulates chemokine mobilization and transepithelial efflux of neutrophils in acute lung injury / Q. Li, P.W. Park, C.L. Wilson, W.C. Parks // Cell. - 2002. - № 111. - P. 635-646.

258. Matrix metalloproteinase-9, but not tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, increases in the sputum from allergic asthmatic patients after allergen challenge / D.D. Cataldo, J. Bettiol, A. Noel et al. // Chest. - 2002. -№ 122.-P. 1553-1559.

259. Mercuric chloride induces a stress response in cultured astrocytes characterized by mitochondrial uptake of iron / J.R. Brawer, G.F. McCarthy, M. Gornitsky et al. // Neurotoxicology. - 1998. - № 19. - P. 767-776.

260. Mercury accumulation and accelerated progression of carotid atherosclerosis: a population-based prospective 4-year follow-up study in men in eastern Finland. / J.T. Salonen, K. Seppanen, T.A. Lakka et al. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148, № 2. - P. 265-273.

261. Mercury and the risk of coronary heart disease in men. / K. Yoshizawa, E.B. Rimm, J.S. Morris et al. // The New England Journal of Medicine. - 2002. -Vol. 347, № 22. - P. 1755-1760.

262. Mercury exposure and antioxidant defenses in women: a comparative study in the Amazon / M.C. Pinheiro, B.M. Macchi, J.L. Vieira et al. // Environmental Research.-2008.-Vol. 107, № l.-P. 53-59.

263. Mercury exposure and oxidative stress in communities of the Brazilian Amazon. / D. Grotto, J. Valentini, M. Fillion et al. // Sci. Total. Environ. - 2010. -Vol. 408, №4.-P. 806-811.

264. Mercury Exposure: Medical and Public Health Issues // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2005. - № 116. - P. 127-154.

265. Mercury in human brain, blood, muscle and toenails in relation to exposure: an autopsy study / L. Bjorkman, B.F. Lundekvam, T. Laegreid et al. // Environ. Health. - 2007. - № 6. - P. 30.

266. Mercury induces regional and cell-specific stress protein expression in rat kidney. / P.L. Goering, B.R. Fisher, B.T. Noren et al. // Toxicological Sciences. -2000. - Vol. 53, № 2. - P. 447^157.

267. Mercury, fish oils, and risk of acute coronary ev ents and cardiovascular disease, coronary heart disease, and all-cause mortality in men in Eastern Finland. / J.K. Virtanen, S. Voutilainen, T.H. Rissanen et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2005. - Vol. 25, № 1. - P. 228-233.

268. Mercury-induced hepatotoxicity in zebrafish: in vivomechanistic insights from transcriptome analysis, phenotype anchoring and targeted gene expression validation / Y.U. Choong, H.L. Siew, M.H. Mya et al. // BMC Genomics. - 2010. - № 11.-P. 212.

269. Metabolic syndrome and other factors cardiovascular risk in workers of a plant of vinyl polychloride / Yadira Sirit, Carlos Acero, Monika Bellorin, Ricardo Portillo //Rev. salud, pública. - 2008. - Vol. 10. - № 2. - P. 239-249.

270. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders. / K. Jomova, D. Vondrakova, M. Lawson, M. Valko // Mol. Cell Biochem. - 2010. - Vol. 345, № 1-2.-P. 91-104.

271. Methylmercury cytotoxicity in PC 12 cells is mediated by primary glutathione depletion independent of excess reactive oxygen species generation /

R. Gatti, S. Belletti, J. Uggeri et al. // Toxicology. - 2004. - Vol. 204, № 2-3. - P. 175-185.

272. Methylmercury enhances arachidonic acid release and cytosolic phospholipase A2 expression in primary cultures of neonatal astrocytes / G. Shanker, L.A. Mutkus, S.J. Walker, M. Aschner // Brain Res. Mol. Brain Res. -2002.-№ 106.-P. 1-11.

273. Methylmercury increases glutamate release from brain synaptosomes and glutamate uptake by cortical slices from suckling rat pups: modulatory effect of ebselen / M. Farina, K.C. Dahm, F.D. Schwalm et al. // Toxicol. Sci. - 2003. - № 73.-P. 135-140.

274. Methylmercury induces oxidative injury, alterations in permeability and glutamine transport in cultured astrocytes / Z. Yin, D. Milatovic, J.L. Aschner et al.//Brain Res.-2007.-№ 1131. - P. 1-10.

275. Mittleman M.A., Mostofsky E. Physical, psychological and chemical triggers of acute cardiovascular events: preventive strategies // Circulation. -2011. - Vol. 124, № 3. - P. 346-354.

276. Modulatory effect of glutathione status and antioxidants on methylmercury-induced free radical formation in primary cultures of cerebral astrocytes / G. Shanker, T. Syversen, J.L. Aschner, M. Aschner // Brain Res. Mol. Brain Res. -2005.-№ 137.-P. 11-22.

277. Molecular chaperones, stress proteins and redox homeostasis. / E. Papp, G. Nardai, C. Soti, P. Csermely // Biofactors. - 2003. - Vol. 17, № 1^1. - P. 249257.

278. Molecular epidemiology of p53 protein mutations in workers exposed to vinyl chloride / S.J. Smith, Y. Li, R. Whitley et al. //Am. J. Epidemiol. - 1998. -№ 147.-P. 302-308.

279. Monitoring of firefighters exposure to smoke during fire experiments in Portugal / A.I. Miranda, V. Martins, P. Cascao, J.H. Amorim // Environ. Int. -2010. - Vol. 36, № 7. - P. 736-745.

280. Mutant p21ras in vinyl chloride-exposed workers / Y. Li, M.J. Marion, M. Asherova et al. // Biomarkers. - 1998b. - № 3. - P. 433-439.

281. Myocardial injury and long-term mortality following moderate to severe carbon monoxide poisoning / C.R. Henry, D. Satran, B. Lindgren et al. // JAMA. -2006. - № 295. - P. 398^102.

282. Neurodevelopmental toxicity of methylmercury: Laboratory animal data and their contribution to human risk assessment. Regulatory toxicology and pharmacology / A.F. Castoldi, N. Onishchenkob, C. Johansson et al. // RTP. -2008.-Vol. 51, №2.-P. 215-229.

283. Neurotoxicity and molecular effects of methylmercury / A.F. Castoldi, T. Coccini, S. Ceccatelli, L. Manzo // Review. Brain Res. Bull. - 2001. - № 55. - P. 197-203.

284. Neurotoxicity of organomercurial compounds / C. Sanfeliu, J. Sebastia, R. Cristofol, E. Rodriguez-Farre // Neurotox. Res. - 2003. - № 5. - P. 283-305.

285. Neurotoxicological effects of low-dose methylmercury and mercuric chloride in developing offspring mice / C.F. Huang, S.H. Liu, C.J. Hsu, S.Y. Lin-Shiau // Toxicol. Lett. - 2011. - Vol. 201, № 3. - P. 196-204.

286. Neurotoxicological mechanism of methylmercury induced by low-dose and long-term exposure in mice: oxidative stress and down-regulated Na+/K(+)-ATPase involved / C.F. Huang, C.J. Hsu, S.H. Liu, S.Y. Lin-Shiau // Toxicol. Lett. - 2008. - Vol. 176, № 3. - P. 188-197.

287. New melanic pigments in the human brain that accumulate in aging and block environmental toxic metals / Z. Luigi, B. Chiara, C. Patrizia, A. Alberto // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, №45.-P. 17567-17572.

288. Nicholas R., Chataway J. Multiple sclerosis. Clin Evid (Online). 2009. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21733201 (дата обращения 03.03.2012).

289. Obesity and cardiovascular disease risk factors in firefighters: a prospective cohort study / E.S. Soteriades, R. Hauser, I. Kawachi et al. // Obes. Res. - 2005. -№ 13.-P. 1756-1763.

290. Occupational stress and alcohol use: a study of two nationwide samples of operational police and ambulance, personnel in Norway. / T. Sterud, E. Hem, O. Ekeberg, B. Lau // J. Stud. Alcohol. Drugs. - 2007. - Vol. 68, № 6. - P. 896-904.

291. Oligomers of mutant glial fibrillary acidic protein (GFAP) Inhibit the proteasome system in alexander disease astrocytes, and the small heat shock protein alphaB-crystallin reverses the inhibition. / G. Tang, M.D. Perng, S. Wilk et al. //J. Biol. Chem. -2010- Vol. 285, № 14. - P. 10527-10537.

292. Oxidative stress in neurodegenerative diseases: mechanisms and therapeutic perspectives./ A. Melo, L. Monteiro, R.M. Lima et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume. - 2011. [Электронный ресурс]. URL: http://www.hindawi.com/journals/oximed/2011/ 467180/ (дата обращения 21.12.2011).

293. Oxidative stress induces a reversible flux of cysteine from tissues to blood in vivo in the rat. / D. Giustarini, I. Dalle-Donne, A. Milzani, R. Rossi // FEBS J. -2009 - Vol. 276, № 17. - P. 4946-4958.

294. Paramedic self-reported medication errors. / G.M. Vilke, S.V. Tornabene, B. Stepanski et al. // Prehosp Emerg Care. - 2007. - Vol. 11, № 1. - P. 80-84.

295. Parvinder K., Michael A., Tore S. Biochemical Factors Modulating Cellular Neurotoxicity of Methylmercury // J. Toxicol. - 2011. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21941541 (дата обращения 10.11.2011).

296. Persistent behavioral impairments and alterations of brain dopamine system after early postnatal administration of thimerosal in rats. / M. Olczak, M. Duszczyk, P. Mierzejewski et al. // Behav. Brain Res. - 2011 - Vol. 223, № 1. -P. 107-118.

297. Persistent hyperreactivity and reactive airway dysfunction in firefighters at the World Trade Center / G.I. Banauch, D. Alleyne, R. Sanchez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2003,-№ 168.-P. 54-62.

298. Persistent liver dysfunction among workers at a vinyl chloride monomer polymerization plant / S.F. Ho, W.H. Phoon, S.L. Gan, Y.K. Chan // J. Soc. Occup. Med. - 1991,-№4. -P. 10-16.

299. Pirrone N. In: Dynamics of Mercury Pollution on Regional and Global Scales. / editors N. Pirrone, K.R. Mahaffey. - Kluwer Springer Press, 2005 - P. 218-220.

300. Podoll K., Berg-Dammer E., Noth J. Neurological and psychiatrical disorders in vinyl chloride disease // Fortschr Neurol Psychiatr. - 1990. - № 58. -P.439-443.

301. Pohl H.R., Roney N., Abadin H.G. Metal ions affecting the neurological system // Met. Ions Life Sci. - 2011. - № 8. - P. 247-262.

302. Policemen and firefighters have increased risk for type-2 diabetes mellitus probably due to their large body mass index: a follow-up study in Japanese men / T. Nagaya, H. Yoshida, H. Takahashi, M. Kawai // Am. J. Ind. Med. - 2006. - № 49. - P. 30-35.

303. Postnatal methylmercury exposure induces hyperlocomotor activity and cerebellar oxidative stress in mice: dependence on the neurodevelopmental period / J. Stringari, F.C. Meotti, D.O. Souza et al. // Neurochem. Res. - 2006. - № 31. -P. 563-569.

304. Prenatal methylmercury exposure hampers glutathione antioxidant system ontogenesis and causes long-lasting oxidative stress in the mouse brain / J. Stringari, A.K. Nunes, J.L. Franco, D. Bohrer// Toxicol. Appl. Pharmacol. -2008.-Vol. 227, № l.-P. 147-154.

305. Prospective 10-year evaluation of hypobetalipoproteinemia in a cohort of 772 firefighters and cross-sectional evaluation of hypocholesterolemia in 1,479 men in the National Health and Nutrition Examination Survey I. / C.J. Glueck, W. Kelley, A. Gupta et al. // Metabolism. 1997. - № 46. - P. 625-633.

306. Prospective study of hepatic, renal and haematological surveillance in hazardous materials firefighters / S.N. Kales, G.N. Polyhronopoulos, J.M. Aldrich et al. // Occup. Environ. Med. - 2001. - № 58. - P. 87-94.

307. Prospective surveillance of hypertension in firefighters / E.S. Soteriades, S.N. Kales, D. Liarokapis, D.C. Christiani // J. Clin. Hypertens (Greenwich). -2003. -№ 5. -P. 315-320.

308. Protein extravasation and cellular uptake after high-dose human-albumin treatment of transient focal cerebral ischemia in rats / M. Remmers, R. Schmidt-Kastner, L. Belayev et al. // Brain Res. - 1999. - № 827. - P. 237-242.

309. Pryor W.A. Biological effects of cigarette smoke, wood smoke, and the smoke from plastics: the use of electron spin resonance // Free Radic. Biol. Med. -1992-Vol. 13, №6.-P. 659-676.

310. Radioactive mercury distribution in biological fluids and excretion in human subjects after inhalation of mercury vapor. / M.G. Cherian, J.B. Hursh, T.W. Clarkson, J. Allen // Arch. Environ. Health - 1978. - Vol. 33, № 3. - P. 109-114.

311. Rana S.V. Metals and apoptosis: recent developments // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 262-284.

312. Raymond L.J., Ralston N.V. Mercury: selenium interactions and health implications // Seychelles Medical and Dental Journal. - 2004. - № 7. - P. 72-77.

313. Red cell system and selected red cell enzymes in men occupationally exposed to mercury vapours / Z. Zabinski, J. Rutowski, P. Moszczyriski, Z. Dabrowski // Przegl. Lek. - 2006. - № 63. - P. 74-83.

314. Redeced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminalcoronary: a preliminary comparison to creatine kinase-MB, myoglobin, and troponin I. / D. Bar-Or, J.V. Winkler, K. Vanbenthuysen et al. // Am. Heart J. - 2001. - № 141. - P. 985-991.

315. Reisen F., Brown S.K. Australian firefighters' exposure to air toxics during bushfire burns of autumn 2005 and 2006 // Environ. Int. - 2009. - Vol. 35, № 2. -P. 342-352.

316. Risk factors for subclinical atherosclerosis in firefighters / J.L. Burgess, M. Kurzius-Spencer, R.D. Gerkin et al. // J. Occup. Environ. Med. - 2012. - Vol. 54, № 3. - P. 328-335.

317. Role of glial cells in neurotoxin-induced animal models of Parkinson's disease / H. Yokoyama, H. Uchida, H. Kuroiwa et al. // Neurological Sciences. -2011.-№32.-P. 1-7.

318. Sabolic I. Common mechanisms in nephropathy induced by toxic metals // Nephron. Physiol. - 2006. - Vol. 104, № 3. - P. 107-114.

319. Science and recovery in schizophrenia / J.A. Lieberman, R.E. Drake, L.I. Sederer et al. // Psychiatr. Serv. - 2008. - Vol. 59, № 5. - P. 487-496.

320. Self-reported sleep quality is associated with the metabolic syndrome / J.R. Jennings, M.F. Muldoon, M. Hall et al. // Sleep. - 2007. - № 30. - P. 219-223.

321. Semenza J.C., Weasel L.H. Molecular epidemiology in environmental health: The potential of tumor suppressor gene p53 as a biomarker // Environ. Health Perspect.- 1997,-№ 105.-P. 155-163.

322. Sen C.K. Cellular thiols and redox-regulated signal transduction // Curr. Top. Cell. - 2000. - № 36. - P. 1-30.

323. Serial analysis of gene expression in the skeletal muscles of zebrafish fed with a methylmercury-contaminated diet.Environ / S. Cambier, P. Gonzalez, G. Durrieu et al. // Sci. Technol. - 2009. - № 44. - P. 469^175.

324. Serotonergic organization of the central nervous system /1. Timotijevic, Z. Stankovic, M. Todorovic et al. // Psychiatr. Danub. - 2012. - № 3. - P. 326-330.

325. Shanker G., Aschner M. Identification and characterization of uptake systems for cystine and cysteine in cultured astrocytes and neurons: evidence for methylmercury-targeted disruption of astrocyte transport // J. Neurosci. Res. -2001.-№66.-P. 998-1002.

326. Shanker G., Syversen T., Aschner M. Astrocyte-mediated methylmercury neurotoxicity // Biol. Trace Elem. Res. - 2003. - № 95. - P. 1-10.

327. Shenker B.J., Guo T.L., Shapiro I.M. Induction of apoptosis in human T-cells by methyl mercury: temporal relationship between mitochondrial dysfunction and loss of reductive reserve // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1999. - Vol. 157, № l.-P. 23-35.

328. Shibata N., Kobayashi M. The role for oxidative stress in neurodegenerative diseases // Brain Nerve. - 2008. - Vol. 60, № 2. - P. 157— 170.

329. Shumilla J.A., Wetterhahn K.E., Barchowsky A. Inhibition of NF-kB binding to DNA by chromium, cadmium, mercury, zinc, and arsenite in vitro: evidence of a thiol mechanism // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1998.-Vol. 349, №2.-P. 356-362.

330. Sirois J.E., Atchison W.D. Methylmercury affects multiple subtypes of calcium channels in rat cerebellar granule cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2000.-№ 167.-P. 1-11.

331. Sistemic fatty acid responses to transient focal cerebral ischemia: influence of neuroprotectant therapy with human albumin / E.B. Rodriguezde Turco, L. Belayev, Y. Liu et al. // J. Neurochem. - 2002. - № 83. - P. 515-524.

332. Sitdikova A.L., Zefirov G.F. Cyclic AMP level mediates the effects of carbon monoxide in frog neuromuscular junction // Abstr. of International symposium "Biological motility". - Pushchino, 2006. - P. 61-62.

333. Sleep and cardiovascular disease / R. Wolk, A.S. Gami, A. Garcia-Touchard, V.K. Somers // Curr. Probl. Cardiol. - 2005. - № 30. - P. 625-662.

334. Spit B.J., Feron V.J., Hendriksen C.F.M. Ultrastructure of hepatic angiosarcoma in rats induced by vinyl chloride // Exp. Mol. Pathol. - 1981. - № 35.-P. 277-284.

335. Stress proteins and oxidative damage in a renal derived cell line exposed to inorganic mercury and lead / A. Stacchiotti, F. Morandini, F. Bettoni et al. // Toxicology. - 2009. - Vol. 264, № 3. - P. 215-224.

336. Sun M., Seymour Zigman An Improved Spectrophotometric Assay for Superoxide Dismutase Based on Epinephrine Autoxidation // Anal. Biochem. -1978.-Vol. l.-P. 81-89.

337. Symptoms, respirator use, and pulmonary function changes among New York City firefighters responding to the World Trade Center disaster / D.M.

Feldman, S.L. Baron, B.P. Bernard et al. // Chest. - 2004. - № 125. - P. 2561264.

338. Systemic fatty acid responses to transient focal cerebral ischemia: influence of neuroprotectant therapy with human albumin / E.B. Rodriguez de Turco, L. Belayev, Y. Liu et al. // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 83, № 3. - P. 515-524.

339. Tan S.W., Meiller J.C., Mahaffey K.R. The endocrine effects of mercury in humans and wildlife // Crit. Rev. Toxicol. - 2009. - № 39. - P. 228-269.

340. Texel S.J., Mattson M.P. Impaired adaptive cellular responses to oxidative stress and the pathogenesis of Alzheimer's disease // Antioxidants and Redox Signaling.-2011.-Vol. 14, № 8.-P. 1519-1534.

341. The activity of erythrocyte enzymes and basic indices of peripheral blood erythrocytes from workers chronically exposed to mercury vapours / Z. Zabinski, Z. Dabrowski, P. Moszczynski, J. Rutowski // Toxicol. Ind Health. - 2000. - Vol. 16, №2.-P. 58-64.

342. The association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR), self-reported symptoms, and dental mercury exposure / N.J. Heyer, D. Echeverria, F.M. Farin, J.S. Woods // J. Toxicol. Environ. Health. -2008.-Vol. 71, № 19.-P. 1318-1326.

343. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function / M.F. Egan, M. Kojima, J.H. Callicott, Т.Е. Goldberg // Cell. - 2003. - № 112. - P. 257-269.

344. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia. [Электронный ресурс]. URL: http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/AbiDargham/printable_default. asp (дата обращения 15.05.2012).

345. The interaction of methylmercury with lysosomes from rat liver / M. Bragadin, G. Scutari, S. Manente, A. Toninello // Inorg. Chim. Acta. - 2002. - № 336.-P. 63-167.

346. The molecular epidemiology of occupational carcinogenesis in vinyl chloride exposed workers / M.-J. Marion, V.I. De, S. Smith et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1996. - № 68. - P. 394-398.

347. The role of the Golgi apparatus in oxidative stress: is this organelle less significant than mitochondria / Z. Jiang, Z. Hu, L. Zeng, et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 50, № 8. - P. 907-917.

348. The universal NF-kappaB inhibitor a20 protects from transplant vasculopathy by differentially affecting apoptosis in endothelial and smooth muscle cells. / S. Daniel, V.I. Patel, G.V. Shrikhande et al. // Transplant. Proc. -2006 2007 - Vol. 38, № 10. - P. 3225-3227.

349. Thomas W. Clarkson, Laszlo Magos, Gary J. Myers The Toxicology of Mercury — Current Exposures and Clinical Manifestations // N. Engl. J. Med. -2003.-№349.-P. 1731-1737.

350. Titov V.N., Lisitsyn D.M. Plasma content of cholesterol and glycerol alcohols depends on the number of fatty acid double bonds in lipoprotein lipid pool // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 142, № 5. -P. 577-580.

351. Toxicological profile for vinyl chloride. — Agency for Toxic Substances and Disease Registry U.S. Public Health Service, 2006. — 328 p.

352. Transport of a neurotoxicant by molecular mimicry: The methylmercury-L-cysteine complex is a substrate for human L-type large neutral amino acid transporter (LAT) 1 and LAT2 / T.A. Simmons-Willis, A.S. Koh, T.W. Clarkson, N. Ballatori // Biochem. J. - 2002. - № 1. - P. 239-246.

353. Triggering of acute myocardial infarction by heavy physical exertion. Protection against triggering by regular exertion. Determinants of myocardial infarction onset study investigators. / M.A. Mittleman, M. Maclure, G.H. Toiler et al. // N. Engl. J. Med. - 1993 - Vol. 329, № 23 - P.1677-1683.

354. Tzeng S.F., Huang H.Y. Downregulation of inducible nitric oxide synthetase by neurotrophin-3 in microglia // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 90, №2.-P. 227-233.

355. Urano T., Imura N., Naganuma Inhibitory effect of selenium on biliary secretion of methyl mercury in rats // Biochem. And Biophys. Res. Commun. -1997. - Vol. 239, № 3. - P. 862-867.

356. Valko M., Morris H., Cronin M.T. Metals, toxicity and oxidative stress // Curr. Med. Chem. - 2005. - Vol. 12, № 10. - P. 1161-1208.

357. Vinyl chloride disease — neurological disturbances / H. Langauer-Lewowicka, H. Kurzbauer, Z. Byczkowska, T. Wocka-Marek // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1983,-№ 52.-P. 151-157.

358. Vinyl chloride mechanistic data and risk assessment: DNA reactivity and cross-species quantitative risk extrapolation / J. Whysner, C.C. Conaway, L. Verna, G.M. Williams // Pharmacol Ther. - 1996. - Vol. 71, № 1-2. - P. 7-28.

359. Vinyl chloride: still a cause for concern / J. Kielhora, C. Melber, U. Wahnschaffe et al. // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108, № 7. - P. 579588.

360. Wagoner J.K. Toxicity of vinyl chloride and poly(vinyl chloride): a critical review // Environ. Health Perspect. - 1983. - № 52. - P. 61-66.

361. Watanabe P.G., Gehring P.J. Dose-dependent fate of vinyl chloride and its possible relationship to oncogenicity in rats // Environ. Health Perspect. - 1976. -№ 17.-P. 145-152.

362. Watanabe P.G., McGowan G.R., Gehring P.J. Fate of (14C)vinyl chloride after single oral administration in rats // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1976. - Vol. 36, №2.-P. 339-352.

363. Willerson J.T., Ridker P.M. Inflammation as a cardiovascular risk factor // Circulation.-2004.-Vol. 109, №21.-P. 112-1110.

364. Wisniewska-Knypl J.M., Klimczak J., Kolakowski J. Monooxygenase activity and ultrastructural changes of liver in the course of chronic exposure of rats to vinyl chloride // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1980. - № 46. - P. 241-249.

365. Withey J.R. Pharmacodynamics and uptake of vinyl chloride monomer administered by various routes to rats // J. Toxicol. Environ. Health. - 1976. -Vol. 1, № 3. - P. 381-394.

366. Wood smoke exposure induces a pulmonary and systemic inflammatory response in firefighters / J.R. Swiston, W. Davidson, S. Attridge et al. // Eur. Respir. J.-2008.-Vol. 32, № l.-P. 129-138.

367. World Health Organization. Environmental Health Criteria 100: Mercury. -Geneva: WHO, 1991.-340 p.

368. Wronska-Nofer T., Parke M., Laurman W. Biochemical changes in vinyl chloride poisoning. I. Effect of different conditions of vinyl chloride exposure on lipid metabolism in rats // Med. Pr. - 1981. - Vol. 32, № 4. - P. 247-253.

369. Zalups R.K. Molecular interactions with mercury in the kidney // Pharmacol. Rev. - 2000. - № 52. - P. 113-143.

370. Ztindorf G., Reiser G. Calcium dysregulation and homeostasis of neural calcium in the molecular mechanisms of neurodegenerative diseases provide multiple targets for neuroprotection // Antioxidants and Redox Signaling. - 2011. -Vol. 14, №7.-P. 1275-1288.