Ожирение у детей и подростков (факторы риска метаболического синдрома) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Бородина, Ольга Валерьевна

• Бородина, Ольга Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бородина, Ольга Валерьевна

Список сокращений

Введение 5

Глава I. Обзор литературы 12

1.1 .Ожирение и его последствия для здоровья 12

1.2.Концепция метаболического синдрома 16

1.3.Инсулиноорезистентность—патогенетическая основа разития метаболического синдрома 20

1.3.1 .Основные сведения об инсулинорезистентности 22

1.3.2.Методы выявления инсулинорезистентности 25-27 1.3.3 .Гормонально-биохимические маркеры инсулинорезистентности 25

1.3.3.1. Гиперинсулинемия 25

1.3.3.2. Гиперпроинсулинемия 27

1.3.3.3. Липидные нарушения 28

1.3.3.4. Нарушение секреции лептина 30

1.4.Взаимосвязь ожирения и метаболического синдрома 32-34 1.5.Эпидемиологические исследования метаболического синдрома 35-

Глава II. Материалы и методы исследования 37-46 2.1 .Формирование групп исследования 37-39 2.2. Методы исследования 40

2.2.1 .Общеклинические методы исследования 39

2.2.2.Спектр биохимических обследований 40

2.2.3 .Иммунологическое обследование

2.2.4.Статистические методы 45

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуэвдение 47

3.1.Гормонально-биохимические нарушения при ожирении у детей и подростков 47

3.1.1.Оценка функционального состояния /3-клеток поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением 47

3.1.1.1.Динамика уровней глюкозы и инсулина в крови в ходе ПТТГ у детей и подростков 48

3.1.1.2.Спектр нарушений углеводного обмена 62

3.1.1.3.Секреция проинсулина у детей и подростков с ожирением 65-70 3.1.2.Особенности липидного спектра крови у детей и подростков с ожирением 70

3.1.3 Особенности секреции лептина у детей и подростков с ожирением 74

3.2.Артериальная гипертония как проявление метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением 80

3.3.Клиническая оценка методов выявления инсулинорезистентности у детей и подростков 83

3.4.Верификация основных компонентов метаболического синдрома у детей и подростков 92

3.5.Изучение распространенности метаболического синдрома у детей и подростков 95

З.б.Катамнестическое изучение факторов риска развития метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением 101

Глава IV. Заключение 106

Выводы 115

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ожирение у детей и подростков (факторы риска метаболического синдрома)»

Актуальность темы

Большим прогрессом в современных представлениях о взаимосвязи ожирения, артериальной гипертонии, дислипидемии, и сахарного диабета типа 2 явилась разработка концепции метаболического синдрома (МС) [127]. МС объединяет комплекс обменных, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 [1, 9, 14]. Распространенность МС среди лиц, старше 30 лет, в экономически развитых странах составляет от 10 до 30%, при этом численность пациентов, имеющих отдельные факторы риска развития данного состояния, оказывается существенно выше [16, 18]. Хотя большинство эпидемиологических исследований МС касаются взрослых, уже установлено, что при наличии МС у родителей резко возрастает риск его развития у потомства [60]. Растущая распространенность ожирения у детей и подростков и высокая частота, связанных с ним нарушений углеводного и жирового обмена, свидетельствуют об актуальности исследования проблемы МС именно в этой возрастной группе [44, 129, 137].

Патогенетическую основу МС составляет инсулинорезистентность (ИР) [5]. Повышенная потребность в инсулине при ожирении обусловлена множеством факторов, наиболее важными из которых являются избыток жировой ткани, особенности ее распределения в организме, нарушение секреции гормона жировой ткани лептина и др. [5]. Дополнительный вклад в развитие ИР у подростков с ожирением вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола во время пубертатного становления [105]. Однако вопрос о том, насколько снижение чувствительности к инсулину у подростков с ожирением во время активного соматического и полового созревания способствует появлению гормонально-метаболического дисбаланса и может привести к развитию МС остается до конца не изученным.

Принимая во внимание, что МС может быть непосредственной причиной развития ряда тяжелых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти, активное изучение данной проблемы в детском и подростковом возрасте представляется важным в плане осуществления ранней диагностики МС для целенаправленного и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Цель работы:

Определить роль ожирения у детей и подростков в развитии метаболического синдрома и уточнить его взаимосвязи с другими факторами риска данного состояния.

Задачи исследования:

1 .Изучить спектр гормонально-метаболических нарушений у детей и подростков с ожирением.

2.Исследовать взаимосвязи между клиническими параметрами ожирения и выраженностью гормонально-метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

3.Оценить информативность методов выявления инсулинорезистентности у детей и подростков.

4.Установить встречаемость МС и факторов риска его развития у детей и подростков с ожирением.

5.Выявить значимые катамнестические факторы риска развития МС у детей и подростков с ожирением.

Научная новизна

В представленной работе впервые проведено комплексное обследование детей и подростков с ожирением, включающее изучение функционального состояния В-клеток поджелудочной железы, базального уровня гормона жировой ткани—лептина и липидного спектра крови. Впервые продемонстрировано важное клиническое значение индекса массы тела (ИМТ) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), как показателей, определяющих выраженность гормонально— метаболических нарушений и инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением. Тем самым было доказано, что формирование абдоминального ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее ярко выраженными метаболическими и клиническими нарушениями. Впервые показано, что у детей и подростков с ожирением повышенные базальные уровни проинсулина и лептина служат дополнительными маркерами инсулинорезистентности. Впервые проведено сравнительное изучение информативности индексов ISI и НОМАк для выявления инсулинорезистентности у детей и подростков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ожирение в детском и подростковом возрасте способствует развитию гормонально-метаболических нарушений, характерных для МС. На это указывает высокая встречаемость как основных факторов риска развития МС:. инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16%, так и самого МС (29%) среди детей и подростков с избыточным весом.

2. Абдоминальная форма ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее выраженными изменениями углеводного и л липидного обменов. ИМТ >35 кг/м и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и

0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, отражающими выраженность инсулинорезистентности и тяжесть гормонально—метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой встречаемости МС и его основных факторов риска у детей и подростков с ожирением, что подчеркивает актуальность данной проблемы для врачей педиатров и эндокринологов. Предложенные диагностические подходы по верификации МС в педиатрической практике позволяют выявить детей и подростков с начальными формами заболевания для проведения целенаправленной профилактики и патогенетической терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе «Последипломное образование медицинских кадров (№ Государственной регистрации 01200216501)

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать диагностические подходы по верификации метаболического синдрома в педиатрической практике.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации по выявлению МС у детей и подростков с ожирением внедрены в лечебно-диагностическую работу эндокринологического отделения Тушинской детской городской больницы и детского консультативного центра ЦБ №6 МПС РФ. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО МЗ РФ.

Апробация результатов диссертации

Материалы и основные положения научно-исследовательской работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Пермь, 2003 г.) и Всероссийском семинаре «Возрастные аспекты репродуктивного здоровья девочек» (Москва, 2004 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, сотрудников эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ и Тушинской детской городской больницы от 12 сентября 2003 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ (5 статей и 4 тезисов, из них 5 - в моноавторстве, в центральной печати - 5 работ, в зарубежных литературных источниках — 2 работы).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 9 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, анализа результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиография включает 154 источников, из них 46 отечественных и 108 зарубежных работ.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бородина, Ольга Валерьевна

ВЫВОДЫ:

1. Ожирение у детей и подростков, особенно его абдоминальная форма, сопровождается гормонально-биохимическими нарушениями: гиперинсулинемией, гиперпроинсулинемией, гиперлептинемией и атерогенной дислипидемией, которые являются факторами риска развития метаболического синдрома.

2. У детей и подростков с ожирением ИМТ >35 кг/м2 и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и >0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, отражающими выраженность инсулинорезистентности и характер нарушений гормонально-метаболического статуса.

3. Информативными показателями инсулинорезистентности для детей и подростков с ожирением являются индекс чувствительности к инсулину — ISI и индекс инсулинорезистентности — HOMAr. У детей и подростков, с ожирением, имеющих ISI ниже 48 и HOMAr более 3,3 для инсулина и 3,8 для ИРИ, в наибольшем проценте случаев встречаются клинические нарушения, ассоциированные с ИР.

4. Высокая распространенность МС (29%) и его основных факторов риска: инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16% среди детей и подростков с избыточным весом подтверждают патологическую роль ожирения в развитии МС.

5. По результатам работы наиболее значимыми катамнестическими факторами риска развития метаболического синдрома у тучных детей и подростков в 42% случаев являлись отягощенная наследственность по СД-2 у родителей и в 100% случаев — ранее начало ожирения в возрасте до семи лет. Наличие двух и более катамнестических факторов риска у детей и подростков с абдоминальным ожирением является дополнительным основанием для проведения обследования на МС с целью его профилактики и лечения.

Практические рекомендации

1. Для верификации МС у детей и подростков, имеющих ожирение, в план обследования необходимо включать следующий комплекс клинических и параклинических исследований:

1.1. ИМТ, отношение ОТ/ОБ (для определения формы ожирения), уровень АД;

1.2.гликемический профиль (гликемия натощак и в течение дня), ПТТГ, базальный уровень секреции инсулина;

1.3 .липидный спектр сыворотки крови: концентрация триглицеридов, холестерина, ЛПВП, ЛИНИ.

2.При отсутствии у ребенка с ожирением клинически значимых маркеров МС необходимо оценить следующие анамнестические факторы риска развития МС:

• Отягощенная наследственность по СД-2 (1ст. родства)

• Отягощенная наследственность по СД-2 (Пет. родства)

• Отягощенная наследственность по артериальной гипертонии

• Отягощенная наследственность по нарушениям липидного обмена

• Масса тела при рождении более 4000 г

• Масса тела при рождении менее 2500 г

• Раннее начало ожирения (в возрасте до 7-ми лет)

При наличии двух и более указанных признаков, ребенок должен наблюдаться в группе повышенного риска развития МС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бородина, Ольга Валерьевна, 2004 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.М./ Метаболический сердечно-сосудистый синдром // Санкт-Петербург: Издательство СПбГМУ, 1999. — 208 с.

2. Алмазов В.А.,Благосклонная Я.Б., ШляхтоЕ.В., Красильникова Е.М./ Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности.// Терапевтический Архив. — 1999,—№ 10. — С. 18-22.

3. Аметов А.С./ Нарушение жизненного цикла и фукции В-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа.// Учебное пособие. Москва, —2002. — 28с.

4. Балаболкин М. И./ Диабетология // Москва: Издательство «Медицина», 2000г. — 671 с.

5. Балаболкин М.И./ Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2 // Сахарный диабет. —2002,—№1 (14) — С. 12-22

6. Беловалова И.М./ Изучение качественного состава иммунореактивного инсулина у больных сахарным диабетом типа 2 с нормальной массой тела и ожирением.// Автореферат на соискание степени кандидата медицинских наук. Москва.—1988.—33 с.

7. Бутрова С.А. / Лечение ожирения.// Рекомендации для врачей, М. —21 с.

8. Гинзбург М.М.,.Сергеев О.В.,Козупица Г.С. / Зависимость артериального давления от распределения жира у женщин, больных ожирением. // Проблемы эндокринологии. — 1997,—т.43, — №1 — С.31-33

9. Ю.Гинзбург М.М., Крюков Н.Н./ Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение // Москва: Издательство: Медпрактика-М, — 2002г. — 127 с.

10. П.Гланц С./ Медико-биологическая статистика// Москва. Издательство: Практика, —1999.—460с.

11. Греф Дж./ Педиатрия // Москва. Издательство: Практика, — 1997.—911с.

12. И.Данилова Л.И./ Нарушение взаимосвязи лептина, гормона роста и ростовых факторов при ожирении.// Мед. Панорама.—2002, — №3— С.60-62

13. Дедов И. И. / Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. // Москва—2000. —111с.

14. Дедов <И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н./ Сахарный диабет у детей и подростков // Москва. Издательство: Универсум Паблишинг, — 2002. — 392с.

15. Диденко В.А./ Метаболический синдром, история вопроса и этиопатогенез.// Лабораторная медицина. — 1999, — №2. —С. 12-18

16. Еренков В.А. / Клиническое исследование ребенка.// Киев. Издательство: «Здоровье», —1984. —336 с.

17. Консенсус конференции по инсулинорезистентности 5-6 ноября 1997г. Американская диабетическая ассоциация.// Международный медицинский журнал. —2001,— №1, —С.66-70

18. Кендыш И.Н./ Регуляция углеводного обмена// Москва: Издательство: Медицина. —1985.—272с.

19. Князев Ю.А./ Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов (Возрастные гормонально-метаболические нормативы)// Москва. — 1998г. — 173с.

20. Кобалава Ж.Д./ Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь?// Клиническая фармакология и терапия.— 2000, — Т.9, —№3— С.35-39

21. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. // Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что уже можем сделать// Проблемы эндокринологии. — 1999, — №4, — С 36-41

22. Мадянов И.В., Маркова Т.Н., Будылина М.В и др./ Эколого-биогеохимические факторы в детерминации некоторых компонентовметаболического синдрома у детей школьного возраста.// Материалы научно-практической конференции. Санкт-Петербург, — 2003. — С.62

23. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г./ Метаболический синдром: патогенитические взаимосвязи и направления коррекции.// Кардиология. —2001, —№3, —С. 44-49

24. Рудже Дж.В., Хайне Р.Дж./ Выявление групп, наиболее предрасположенных к развитию недиагностированного сахарного диабета 2 типа.// Диабетография. —1998, — №312, —С.2-5

25. Руяткина Л.А., Коваренко М.А., Бодавели О.В. и др./ Взаимоотношение между некоторыми компонентами метаболического синдрома у детей и подростков.// Материалы научно-практической конференции, Санкт-Петербург, — 2003. —С.90

26. Солнцева А.В./ Роль лептина при ожирении у детей и подростков//Мед новости.—2001 г, — №9, —С.29-31

27. Солнцева А.В./ Уровень лептина у детей и подростков с экзогенно-конституциональным ожирением.// Актуальные вопросы эндокринологии: Тезисы докладов. Санкт-Петербург, — 2000. — С.247

28. Смирнова И.П., Терещенко И.В./ Липиды в развитии атерогенного риска у детей с ожирением.// Педиатрия.—1997,— №1, — С. 107-108

29. Стандарты физического развития детей города Москвы от рождения до 17 лет.//Методические рекомендации Института педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР, Москва, — 1973. —22с.

30. Терещенко И.В./ Лептин и его роль в организме.// Проблемы эндокринологии.— 2001,— Т.47, — №4—С.40-46

31. Терещенко И.В./ Эндокринные расстройства у юношей и девушек в пубертатном периоде.// Медицина и здравоохранение. Обзорная информация, Москва, — 1991.— 66 с.

32. Татонь Ян./ Ожирение. Патофизиология, диагностика, лечение// Варшава. Польское медицинское издательство, —1988.—358с.

33. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э./ Клиническая эпидемиология.// Москва. Издательство: «Медиа Сфера», — 1998. —352с.

34. Хадипаш Л.А., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Олферьев A.M. и др./ Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом типа2 // Проблемы эндокринологии.—2001— Т 47, — С. 30-34

35. Халс С.Н., Баркер Д. Дж.Р. / Гипотеза экономного фенотипа.// Реферативный сборник новости науки и техники. Выпуск: клиническая эндокринология, Москва,—2002,— №8, —С. 1-5

36. Хорошева Г.А., Мельниченко Г.А./Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня.// Русский медицинский журнал. — 2002,— Т.10,—№11 (155),—С.517-522

37. Ханова А.Ф., Тачкова О.А., Костин В.И. и др./ Распространенность нарушений углеводного обмена у лиц, имеющих избыточный вес.// Материалы научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 2003. — С.120-121

38. Цыганова Л.В./ Сахарный диабет и метаболический синдром// Вестник новых медицинских технологий.— 2000,— №1, —С. 23-26

39. Шишко Е., Мокхорт Т., Шепелкевич А. / Лептин и нарушенная глюкозная толерантность// Материалы научно-практической конференции, Санкт-Петербург,— 2003.—С. 130

40. American Diabetes Association: Task Force on Standardization of the Insulin Assay.// Diabetes. —1996,—Vol.45, — P. 2422-2560

41. American Diabetes Association. /Consensus Development Conference on Insulin Resistance. Aug.27, —2002.—23 p.

42. American Diabetes Association/ Type 2diabetes in children and adolescents//Diabetes Care.—2000,— Vol.3—C.3 81-3 89

43. Andress R, Swerdloff R, Rosefsky T,Coleman D/ Manual feedback technique for the control of blood glucose concentration, In Automation in Analytical Chemistry.// Skeggs LT, Ed.Mediad.— 1966,—P. 486-491

44. Andrews, R.C.,Walker, B.R./ Glucocorticoids and insulin resistance: old hormone, new targets.//Clinical Science.—1999, — P. 513-523

45. Ascaso J.F, Romero P, Real JT, Priego A, Valdecabres C, Carmena R./ Insulin resistance quantification by fasting insulin plasma values and НОМА index in a non-diabetic population // Metabolism.— 2002,— Aug;51—Vol.8— P.1011-1016

46. Balkau B.J., Charles, MA. (the European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR)) / Comment on the privisional report from the WHO consultation. //Diabetic Medicine. —1999—Vol., —P. 442-49

47. Balkau, B.J., Vernay M., Mhamdi L./ The frequenscy and incidence of NCEP metabolic syndrome in the French D.E.S. R.//Diabetologia. —2002, — Vol.45 Supl 2. I-VII, —P. A-15

48. Bell P.M./ Clinical significance of insulin resistanse.// Diabetic Medicine. — 1996,— Vol. 13,—P. 504-509

49. Bianchi R.,Erkelens D.W./Diabetes mellitus, lipids and insulin resistens// Diab. Nutr. Metab.—1994,— Vol.7,—P.43-51

50. Blum W.F., Englaro P., Hanitsch S. at al. / J.Clin. Endocnol.—1997,— Vol.82, 9.—P.2849—2855

51. Breda E, Cavaghan M K, Polonsky G К S, Cobelli С/ Oral glucose toleranct test minimal model indexes of beta-cell function insulin sensetivity// Diabetes.— January 2001,— Vol 50, —P.l50-58

52. Burrows R, Gattas V, Leiva L, Barrera G, Burgueno M./ Biological, familial and metabolic characteristics of infantile and juvenile obesity.// Rev Med Chil. — Oct 2001,— Vol.l29(10), —P.l 155—62

53. Cervenakova Z, Ksinantova L, Koska J. /Effect of body composition on indices of insulin sensitivity and beta-cell function in healthy and obesity men.// Endocr Regul.—Jun 2002,— Vol.36(2), —P.73-7

54. Chin D., Oberfield S.E., Silfen M.E., McMahon D.J., Manibo A.M., Accili D, Levine L.S./ Proinsulin in girls: relationship to obesity, hyperinsulinemia, and puberty.//J Clin Endocrinol Metab. — Oct. 2002,— Vol.87(10) —P.4673-7

55. Ciampallini P., Schiaffini R., Spera S., Bottazzo G.F./ Glucose tolerance in Italian obese children and adolescents// Diabetologia. —2002, — Vol.45 :Supl 2. I-VII, — P. A-90

56. Consensus ADA/ Type 2 diabetes in children and adolescencents//Diabetes Care — March 2000. — Vol. 23, — N3.— P. 38189.

57. Considene R.V., Sinha M.K., Heiman M.L.,Kriauciunas A., Stechans T.W., Nyce M.R., at al./ Serum immunoreactive-leptin concentration in normal-weight and obese humans.// N Engl. J Med. —1996,— Vol. 334.—P. 292-5

58. Csabi G, Kozari A, Farid C, Molnar D./ Multi-metabolic syndrome in obese children.//OrvHetil—1995—Vol. 12; 136 (11). —P.595-7

59. Csabi G, Torok K, Jeges S, Molnar D./ Presence of metabolic cardiovascular syndrome in obese children.//Eur J Pediatr. —2000, Jan-Feb— Vol.159(1-2). —P.91-4

60. Drake A.J., Greenhalgh R., Newbury-Jacob R.,Crowne E.C, Shield J.P.H./ Pancreatic dysfunction in severe obesity//Arch. Dis. Child.— 2001, (March) — Vol.84.—P.261-266

61. Dagogo -Jack S., Liu J., Askari H./ Identification of leptin secretory defect in diabetes// ADA 58-th Scientific Sessions, June 13-16, —1998

62. Desjeux JF, Gernez-Lestradet C, Deschamps I, Machinot S, Rolland F, Lestradet H./Circadian metabolic rhythms in obese children.// Ann Nutr Metab.— 1992,—Vol.26(2). —P.106-10

63. Elahi D. / In praise of the hyperglycemic clamp. A method for assessment of beta-cell sensitivity and insulin resistance.// Diabetes Care .— 1996, — Vol. 19, —N 3. — P. 278—286.

64. Ferrannini E, Mari A. /How to measure insulin sensitivity.// J Hypertens.— 1998,—Vol 16.—P. 895-906

65. Flegal K, Caroll M.,Kuczmarski R./ Overweit and obesity in the US prevalens and trends, 1960-1994./Ant. J Obes. — 1998,—Vol. 22—P. 39-47

66. Franch-Nadal J, Alvarez-Torices JC, Alvarez-Gusasola F, Hernandez-Mejia R, Cueto-Espinar A./Is there a relationship between non-insulin diabetes mellitus and birth order?// Diabete Metab.— 1993,— Mar-Apr; —Vol. 19(2). — P.239-44

67. Freemark M, Bursey D / The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes.//Pediatrics.— 2001 Apr.,—Vol.l07(4). — P.55

68. Friedman J.M./Leptin, leptin receptors, and the control of body weight. //Nut. Rev. —1998,— Vol.56(2Pt2). —P.38-46

69. Friedman DS, Khan LK, Dietz WH, SrinivasanSR, Berenson GS. /Relationship of childhood obesity to coronary heart disease risk factors in adulthood: the Bogalusa Heart Study.// Pediatrics. —2001 Sep, — Vol.108 (3). —P.712-8

70. Friedland О, Nemet D, Gorodnitsky N, Wolach B, Eliakim A./Obesity and lipid profile in children and adolescencents// Pediatr Endocrinol Metab. — 2002 Jul- Aug, — Vol.l5(7). —P. 1011-6

71. Fukushima M, Taniguchi A, Sakai M et al./ Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance. Comparison with the minimal model.// Diabetes Care. —1999, —Vol.22.— P. 1911-2.

72. Fukushima M, Taniguchi A, Sakai M et al./ Assessment of insulin sensitivity from a single sample.//Diabetes Care. —2000,—Vol. 23.—P. 14345

73. Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M. at al./ Serum immunoreactive-leptin concentrantion in prepubertal and pubertal children./J.Clin. Endocnol.—1997,—Vol.82,9.—P.2849—2855

74. Gausse-Nilsen I., Gherman S., Kennerfalk A. / The metabolic syndrome present in one out of five subjects in an elderly Swedish population// Diabetologia. —2002, —Vol. 45:Supl 2. I-VII. — P. A-15

75. Geffner ME, Golde DW.// Selective insulin action on skin, ovary, and heart in insulin- resistant states// Diabetes Care. —1988, — Vol.l 1—P.500

76. Geiss HC, Parhofer KG, Schwandt P./ Parameters of childhood obesity and relationship to cardiovascular risk factors in healthy prepubescent children. // Int J Obes Relat Metab Disord.— 2001 Jun—Vol. 25(6). —P.830-7

77. Gutt M, Davis CL, Spitzer SB et al. /Validation of the insulin sensitivity index (ISI 0,120): comparison with other measures.// Diabetes Res Clin Pract.—2000,—Vol. 47.—P. 177-84.

78. Guzzaloni G, Grugni G, Mazzilli G, Moro D, Morabito F./Comparision between beta-cell function and insulin resistens indexes in prepubertal and pubertal obese children. // Pediatr Med Chir. —1995 May-Jun, — Vol.17 (3). — P.219-21

79. Haffner, Steven M. MD;Gonsales, Clicerio MD; Miettinen, H, Heikki MD; Kennedy, Esmarie MS./ A Prospective Analisis of the HOMA Model:

80. TheMexico city diabetes study.// Diabetes Care. —October 1996,—Vol. 19(10). —P. 1138-1141

81. Haffiier SM, Miettinen H, Stern MP./ The homeostasis model in the San Antonio Heart Study.// Diabetes Care.— 1997,—Vol. 20.—P. 1087-92.

82. Hauner HJ The impact of pharmcotherapy on weight management in type 2 diabetes.// Int J Obes Relat Metab Desord. —1999 Jun; — Vol.23.— SuppI 7—P. 12-7

83. Hermans MP, Levy JC, Morris RJ, Turner RC./ Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance from normal to diabetes.// Diabetologia. — 1999,—Vol. 42.—P. 678-87

84. Henquin J.-C., Boitard C., Efendic S.// Insulin secretion movement at all levels. Kinetics of insulin release in health and Type 2 Diabetes// Diabetes. —2002 February—Vol. 11. —P. 1

85. Huang Т.К., Jonson M.S.,Goran М.1./ Development of a prediction equation for insulin sensetivity from anthropometry and fasting insulin in prepubertal and ealy pubertal children. // Diabetes Care. — July 2002,— Vol. 25,—№7.—P.1203-10

86. Yong-Human D., Schlundt D.G., Herman L., De Luca F., Counts D./ Evaluation of the insulin resistance syndrome in 5 to 10-j ear-old overweight obese African- American children //Diabetes Care. —2001 Aug., —Vol. 24 (8). —P.1359-64.

87. Kahn, C.R./ Insulin resistance, insulin insensitivity and insulinresposiveness a nessesery distinction. //Metabolism.—1978,— Vol.27.— P. 1893-1902

88. Kalhan R., Puthawala K., Agarwal S.,Amini S.B., Kalhan S.CM Altered lipid profile, leptin, insulin and offspring of South Asian immigrants in The United States. // Metabolism.— 2001 Oct.,—Vol. 50(10). —P.l 197-202

89. Kloppel G at all /Islet pathologenesis of type 1 and 2diabetes revisited// Pathol. Res. — 1985,— Vol.4.—P. 110-125105Krentz. Andrew J.// Insulin resistance.// A Clinical Handbook. — 2002.—190 p.

90. Lean М.Е./ Clinical handbook of weight menagement.// Martin Dunitz 1998,—.113 p.

91. Lee G.N., Proenca R., Montez J.M., Carrol K.M.,Darvishzadeh J.D., Lee J.I, at al./ Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice.// Nature.— 1996,—Vol.379.—P.632-5.

92. Levy J.C., Matthews D.R., Herman М.Р./ Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program.// Diabetes Care. — 1998,—Vol. 21.—P. 2191-2.

93. Levy E., Levy P., LepenC./The economic costs of obesity A the French situation//International Journal of obesity.—1995,—Vol.19. —P.790-792

94. Lonnqvist F., Arner P., Nordforst L.,Schalling M./ Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects./ Nat. Vtd. — 1995,— Vol.1.—P.950-93

95. Luciano A., Zoppi G./ The lipid status, insulinemia and fat mass in 40 childrenwith essential obesity //Pediatr Med Chir. — 1995 May-Jun,—Vol. 17, (3).—P. 19-21

96. Luciano A., Zoppi G./ Blood insulin values after the oral glucose tolerance test (OGTT) and the body composition in 30 obese children // Pediatr Med Chir. — 1994 Sep-Oct.,—Vol. 16(5). —P.471-3

97. McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I. et al./ Diagnosing insulin resistance in the general population.// Diabetes Care. — 2001,—Vol. 24.—P. 460-4.

98. Manuel J. Castilio / Simple assessment of insulin sensitivity and secretion.// Department of Medical Physiology, School of Medicine, University of Granada, Spain.— 2003.—12 p.

99. Mari A, Pacini G, Murphy E, Ludvik B. Nolan J.J. /А model-based method for assessing insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test. //Diabetes Care. —2001,—Vol. 24.—P. 539-48

100. Matsuda M, DeFronzo R A / Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerans testing.// Diabetes Care.— 1999, — Vol 22, № 9. — P.1462—71

101. Mijailovic V., Mecic D., Mijailovi M./ Effects of childhood and adolescencent obesity on morbidity in adult life.// Pediatr Endocrinol Metab.— 2001,—Vol. 14, Suupl 5.—P. 1339-44

102. Montague C.T., Prins J.B., Sanders I.,Digby J.E.,O Rahilly S./ Depot-and sex specific differencec in human leptin m RNA expression: implication for the control of regional fat distribution.// Diabetes.— 1997,—Vol. 46.—P.342-7

103. Nelson В., Koning J.,Buse M.G./Glucose and glucosamininduced resistance of 3T3-L1 adipocytes.// ADA 58-th Scientific Sessions, June 13-16, —1998

104. Panarotto D., Ardilouze J-L., Tessier D./ Reduction of plasma leptin concentration after a 75-g oral glucose challenge in individuals with varios levels of glucose tolerance// ADA 58-th Scientific Sessions, June 13-16, — 1998

105. Pederson О.// Genetics of insulin resistence.// Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes.—1999,— Vol.107.—P. 113-118.

106. Pi-Sunyer,X., LaFerrere, В., Arrone, L.J., Bray, G.A. /Obesity: a modern day epidemic// Jornal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1999,—Vol.84.—P.3-7

107. Porte D. Jr./ Normal physiology and phenotypic characterization of beta-cell function in subjects at risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Diabetic Med. — 1996,—Vol. 13 (suppl 6). — P.25-32.

108. Reaven G.M./ Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease.// Diabetes. — 1988,—Vol. 37.—P. 1595-607.

109. Reaven G.M., Chen YDI, Hollenbeck CB et al. /Plasma insulin, C-peptide, and proinsulin concentration in obese and nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance.// J Clin Endocrinol Metab.— 1993,—Vol. 76.—P. 44-8.

110. Ripamonti G., De Medici C., Guzzaloni G., Moreni G., Ardizzi A., Morabito F ./Impaired glucose tolerance in obesity in children and adolescents.//Minerva Med. — 1991 Jun.,—Vol.82(6). —P.345-8

111. Roberts L., Haycox A., Obesity. About the size of it. Health Serv J. — 1999 Jul 8, — Vol.109 (5662).—P. 28-9

112. Ronnemaa Т., Karonen S.N., Rissanen A., Koskenvuo M., Koivisto V.A./ Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity.// Ann Intern Med. —1997,—Vol.126.— P.26-31

113. Rosenbloom A.L., Young R.S., Joe J.R., Winter W.E./ Emerging epidemic of type II diabetes in youth.// Diabetes Care.—1999,—Vol.22.— P.345-353

114. Steinberger J., Moorehead C., Katch V., Rocchini AP./ Relationship between insulin resistence and abnormal lipid profile in obese adolescencents // J.Pediatr. — 1995 Dec.,—Vol. 127 (6). —P. 1009-11

115. Stumvoll M.; Mitracou, Asimina M.D.; Pimenta, Walkyria at all./ Use the Oral Glucose Toleranse Test to Assess Insulin Release and Insulin Sensetivity.// Diabetes Care.— March 2000, —Vol. 23(3). —P. 295-301

116. Taylor S.I. / Molecular mechanisms of insulin resistens: Lessons from patiens with mutations in insulin reseptor gene.// Diabetes.—1992, —Vol.41.— P. 1473-79

117. Tanner J.W., Davies P.W.S./Pediatrics.// 107: 317, — 1985.

118. Tripathy D., Carlsson M., Almgren P. et al. /Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to glucose tolerance: lessons from the Botnia Study//. Diabetes.—2000,—Vol. 49.—P. 975-80.

119. Tzeng T.F., Chen J.H., Hsiao P.J., Hsieh M.C., Shin S.J. /Insulin action and insulin secretion in newly diagnosed type 2 diabetic patients// Kaohsiung J Med Sci. —2001 Sep.,—Vol. 17(9). —P.468-74

120. Uwaifo G.I., Fallon E.M., Chin J. at all./ Indices of insulin action, disposal, and secretion derived from fasting samples and clamps in normal glucose- tolerant black and white children// Diabetes Care. —2002,—Vol. 25(11).—P. 2081-87

121. Valle M., Gascon F., Martos R., Ruz F.G./ Metabolic cardiovascular syndrome in obese prepubertal children: the role of high fasting insulin levels. // Metabolism.— 2002 Apr.,—Vol. 51 (4). —P. 423-8

122. Vanhala M. /Childhood weight and metabolic syndrome in adults // Ann Med. —1999 Aug., —Vol.31 (4). —P. 236-9

123. Vanhala M., Vanhala P., Kumpusalo E.M., Halonen P., Takal J./ Relationship between obesity from childhood to adulthood and the metabolic syndrome: population based study. //BMJ. —1998.—P.317-319

124. Voss L.D., Jeffery A.N., Metcalf B.S. and al./ Predicting insulin resistance in in contemporale children: gents, gestation or carrent weight? The Ealy Bird study// Diabetologia. —2002,—Vol. 45:Supl 2. I-VII, —P. A-91

125. Walker M, Fulcher G.R. and Alberti K.G.M.M./The Assessment of Insulin Action in vivo.//Internetional Texbook of Diabetes Mellitus. Second Edition.— 1997.—P.595-600

126. Waine C. / Obesity and weight management in primary care//Blackwell Sciens. — 2002.—118p.

127. Zhang F., Babinski M.B., Beals J.M. at al./ Cristal structure of the obese protein leptin-ЕЮО.// Nature. —1997,— Vol 387.— P.206-923

128. Ziegler O., Quilliot D., Guerci В., Droun P./ Macronutriens, fat, mass, fatty acid flux and insulin sensetivity.// Diabetes Metab. —2001Apr., — Vol 27, (2Pt2). —P.261—270