«Оценка стабильности молекулярной ремиссии и качества жизни больных хроническим миелолейкозом при отмене терапии ингибиторами тирозинкиназ». тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Петрова Анна Николаевна

• Петрова Анна Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Петрова Анна Николаевна

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Объем и структура работы

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Успехи терапии ИТК

1.2 Внедрение молекулярно-генетического метода оценки ответа на терапию

1.3 Проблемы длительной терапии ИТК

1.4 Первые клинические исследования по изучению ремиссии без лечения

1.5 Изменение критериев включения и возобновления терапии в более поздних клинических исследованиях

1.6 Прекращение терапии ИТК2

1.7 Прогностические факторы сохранения РБЛ

1.8 Повторное прекращение терапии

1.9 Механизмы поддержания ремиссии без лечения

1.10 Безопасность пациентов, участвующих в клинических исследованиях РБЛ

1.11 Синдром отмены терапии ИТК

1.12 Оценка качества жизни пациентов во время терапии ИТК и после ее прекращения

1.13 Категории пациентов, у которых невозможно ведение в ремиссии без лечения

1.14 Нерешенные вопросы наблюдения без терапии ИТК

1.15 Заключение

Глава 2. Пациенты и методы исследования

2.1 Критерии включения и дизайн исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Выживаемость без потери БМО

3.2 Повторная попытка прекращения терапии ИТК

3.3 Динамика молекулярного ответа после прекращения терапии ИТК

3.3.1 Выживаемость без потери БМО от момента потери МО4

3.4 Факторы, ассоциированные с сохранением молекулярной ремиссии после прекращения терапии ИТК

Однофакторный анализ

3.4.1 Демографические показатели: пол, возраст

3.4.2 Прогностические шкалы Sokal, ЕЦ^

3.4.3 Терапия, предшествующая отмене лечения

3.4.4 Предшествующая резистентность к иматинибу

3.4.5 Глубина МО перед прекращением терапии

3.4.5 Длительность терапии ИТК

3.4.6 Длительность глубокого МО

3.5 Факторы, ассоциированные с сохранением молекулярной ремиссии после прекращения терапии ИТК

Многофакторный анализ

3.6 Восстановление молекулярного ответа после возврата на терапию ИТК

3.7 Синдром отмены терапии ИТК

3.7.1 Характеристика синдрома отмены

3.7.2 Факторы, ассоциированные с развитием синдрома отмены

3.7.3 Взаимосвязь молекулярного рецидива после отмены терапии ИТК и развития синдрома отмены

3.8 Качество жизни больных ХМЛ перед прекращением терапии ИТК

3.8.1 Качество жизни больных ХМЛ перед прекращением терапии ИТК по сравнению с условно здоровыми респондентами

3.8.2 Качество жизни больных ХМЛ до отмены терапии ИТК в зависимости от возраста

3.8.3 Качество жизни больных ХМЛ до отмены терапии ИТК в зависимости от токсичности терапии ИТК

3.8.4 Качество жизни больных ХМЛ до отмены терапии ИТК в зависимости от сопутствующих заболеваний

3.8.5 Факторы, влияющие на показатели качества жизни больных ХМЛ до отмены терапии ИТК

Многофакторный анализ

3.9 Качество жизни больных ХМЛ в динамике после прекращения терапии ИТК

3.9.1 Динамика показателей качества жизни у больных ХМЛ через 3мес наблюдения без терапии в зависимости от предшествующей токсичности ИТК

3.9.2 Динамика показателей качества жизни у больных ХМЛ через 3 месяца наблюдения без терапии ИТК в зависимости от сопутствующих заболеваний

3.9.3 Качество жизни у больных ХМЛ без терапии ИТК в зависимости от

наличия синдрома отмены

3.9.4 Динамика показателей качества во всей группе больных ХМЛ в течение 12 месяцев после отмены терапии ИТК

3.10 Качество жизни у больных ХМЛ после возобновления терапии ИТК вследствие молекулярного рецидива

3.11 Уровень тревожности больных ХМЛ

Глава 4. Обсуждение собственных результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение 1. Опросники по оценке качества жизни

Опросник SF-36

Шкала ZARS

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Оценка стабильности молекулярной ремиссии и качества жизни больных хроническим миелолейкозом при отмене терапии ингибиторами тирозинкиназ».»

Введение Актуальность темы

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, развитие которого обусловлено специфической генетической перестройкой (Филадельфийской хромосомы, Ph-хромосомы), вовлекающей 9 и 22 хромосомы. В результате транслокации t(9;22) происходит слияние регуляторного домена BCR с ферментативным доменом ABL, что приводит к возникновению гена BCR-ABL, который кодирует патологический белок BCR-ABL-тирозинкиназу с аберрантной активностью. Эта активированная киназа управляет множеством сигнальных путей, играющих ключевую роль в развитии ХМЛ: нарушением апоптоза, увеличением пролиферации, нарушением адгезии и взаимодействия клеток со стромой [22].

Разработка препаратов, целенаправленно блокирующих BCR-ABL-тирозинкиназу, - ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) - явилась огромным успехом в лечении больных ХМЛ [27]. По данным длительного наблюдения больных ХМЛ, 10-ти летняя общая выживаемость в результате терапии иматинибом составила 83% [34], а в результате терапии иматинибом и ИТК 2 поколения (ИТК2) - 77% [3].

По мере увеличения продолжительности терапии у значительного числа больных ХМЛ остаточную популяцию лейкемических клеток удается выявить только высокочувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, определяющей уровень химерного транскрипта BCR-ABL [13, 29]. По данным исследований, к 5 году терапии иматинибом у более чем 60% больных ХМЛ достигается глубокий молекулярный ответ (МО) [34]. При терапии ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб), уже через 3 года лечения удается получить глубокий МО у 35-50% больных [47, 40]. Глубокий МО или как минимум МО4 констатируют при уровне BCR-ABL<0,01% по международной шкале [5, 10]. В регистре ХМЛ по состоянию на 2016 г доля больных с глубоким МО составляла 41% при терапии иматинибом и ИТК2 [8].

Результаты клинических исследований по наблюдению за больными без терапии ИТК показали, что при стабильном глубоком МО возможно безопасное прекращение лечения при условии регулярного мониторинга уровня экспрессии BCR-ABL. Выживаемость без молекулярного рецидива в течение 2 лет после отмены ИТК, по результатам разных исследований, составляет примерно 40-60% [37]. По данным опыта федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ Гематологии» МЗ РФ), при ретроспективном наблюдении больных, прекративших лечение по разным причинам, 2х-летняя выживаемость без терапии составила 39% [6]. Такие различия в выживаемости без терапии могут быть обусловлены разными критериями отбора пациентов и разными определениями понятия молекулярного рецидива.

Факторы, влияющие на стабильность сохранения ремиссии без лечения (РБЛ) активно изучаются в клинических исследованиях, однако, имеющиеся в настоящее время данные противоречивы.

В течение последних нескольких лет появились сообщения о взаимосвязи длительности терапии ИТК и продолжительности глубокого МО перед отменой с более высокой вероятностью сохранения РБЛ [51, 48, 84, 43]. Сообщалось, также, что пациенты с уровнем молекулярного ответа МО4.5 и глубже имеют больше шансов на успешную отмену ИТК по сравнению с больными, имеющими глубину ответа МО4 на момент отмены [48, 59, 63].

В двух крупных исследованиях по прекращению лечения ИТК во 2 линии (STOP 2G-TKI, ENESTop) получены противоположные данные относительно значимости предшествующей резистентности к иматинибу для поддержания ремиссии без лечения [72, 55].

Остается неясным влияние на вероятность сохранения РБЛ демографических параметров (пол, возраст), группы риска Sokal, вида и линии предшествующего лечения (иматиниб, ИТК2).

Поиск клинических факторов и анализ полученных результатов важен для определения группы пациентов, имеющих наибольшую вероятность сохранения молекулярной ремиссии без терапии.

У больных ХМЛ с глубоким МО, длительно получающих лечение ИТК, клиническая симптоматика и жалобы связаны не с основным заболеванием, а с НЯ терапии и сопутствующей патологией. Информация о субъективной оценке самими пациентами с ХМЛ своего самочувствия на сегодняшний день недостаточно изучена, и может быть собрана с помощью заполнения больными опросников качества жизни. Предполагается, что прекращение терапии ИТК может улучшить качество жизни пациентов, однако по данным исследований в 20-30% случаев наблюдается синдром отмены, проявляющийся возникновением или ухудшением ранее существующего болевого синдрома в суставах, мышцах и костях [75]. Причины возникновения и взаимосвязь описанного явления с сопутствующими заболеваниями не изучены.

При отмене лечения оценка динамики симптомов позволит судить об обратимости НЯ, течении сопутствующих заболеваний и влиянии их на качество жизни больных и получить дополнительные данные о значимости прекращения приема ИТК у пациентов с глубоким МО.

Цель исследования

Выявить факторы, ассоциированные с сохранением молекулярной ремиссии, и оценить качество жизни у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом после отмены терапии ИТК.

Задачи исследования

1. Определить выживаемость без потери большого молекулярного ответа после отмены терапии ИТК у больных ХМЛ.

2. Выявить факторы, ассоциированные с сохранением молекулярной ремиссии у больных ХМЛ после отмены терапии ИТК.

3. Охарактеризовать клинические проявления синдрома отмены терапии ИТК у больных ХМЛ, выявить факторы, ассоциированные с его развитием и проанализировать взаимосвязь его развития с сохранением молекулярной ремиссии.

4. Исследовать показатели качества жизни у больных ХМЛ со стабильным глубоким молекулярным ответом до отмены терапии ИТК.

5. Оценить изменения показателей качества жизни у больных ХМЛ в течение года после отмены терапии ИТК.

Научная новизна исследования

Впервые в рамках проспективного исследования доказана возможность сохранения ремиссии без лечения после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ у 51% больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом. При динамическом исследовании уровня транскрипта ВСЯ-АКЬ у больных ХМЛ после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ установлена гетерогенность кинетики остаточного лейкозного клона и охарактеризован уровень минимальной остаточной болезни, при котором не требуется возобновление лечения. Оценка клинических и молекулярно-генетических факторов, связанных со стабильностью молекулярной ремиссии без лечения, позволила разработать научно обоснованные критерии ведения больных без приема ингибиторов тирозинкиназ. Впервые выполнена оценка параметров качества жизни больных ХМЛ после отмены терапии ИТК.

Практическая значимость работы

Установлена безопасность ведения больных ХМЛ со стабильным низким уровнем минимальной остаточной болезни в ремиссии без терапии. Отмена лечения позволила уменьшить число НЯ, обусловленных терапией ИТК, что ассоциировалось с улучшением качества жизни. Развитие синдрома отмены ИТК у больных ХМЛ являлось обратимой и контролируемой терапией ситуацией, и не оказало негативного влияния на исход наблюдения без лечения. Определена группа пациентов, которые имеют максимальное преимущество от использования данного

подхода и разработаны практические рекомендации по ведению больных ХМЛ после отмены терапии ИТК.

Алгоритм наблюдения больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом без терапии ИТК включен в методические рекомендации по лечению ХМЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании проведенного проспективного исследования установлена безопасность отмены терапии ИТК у больных ХМЛ с предшествующим стабильным глубоким МО при условии регулярного молекулярного мониторинга, возможность наблюдения без терапии у половины больных и восстановление большого молекулярного ответа (БМО) у всех больных после возобновления лечения в случае молекулярного рецидива.

2. Большая длительность терапии ИТК и глубина МО как минимум 4,5 являются благоприятными факторами сохранения РБЛ; уровень транскрипта BCR-АВЦ после отмены ИТК является определяющим фактором для прогнозирования молекулярного рецидива.

3. Прекращение терапии ИТК оказывает положительное влияние на качество жизни больных ХМЛ в связи с разрешением явлений токсичности и частичным регрессом симптомов сопутствующих заболеваний. Развитие костно-мышечного болевого синдрома после прекращения терапии ИТК представляет собой преходящее и контролируемое нежелательное явление, не требующее возобновления приема ИТК.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов работы подтверждена изучением научной литературы, использованием стандартных молекулярно-генетических методов исследования в соответствии с российскими и международными рекомендациями. В исследование включено достаточное количество больных для осуществления корректной статистической обработки полученных данных.

Полученные результаты представлены в виде устных и стендовых докладов, тезисов на конгрессах, съездах и конференциях: на IV Конгрессе гематологов России (Москва, 2018 г), на 23-м конгрессе Европейского общества гематологов (Стокгольм, 2018 г), на 24-м конгрессе Европейского общества гематологов (Амстердам, 2019 г), на 60-м съезде Американского общества гематологов (Сан-Диего, 2018 г), на 61-м съезде Американского общества гематологов (Орландо, 2019 г), на VI Евразийском гематологическом форуме (Москва, 2019 г), на 7-м съезде Общества гематологической онкологии (Хьюстон, 2019 г), на Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической гематологии» (Санкт-Петербург, 2019 г).

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ: 7 полнотекстовых статей, из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований; 12 тезисов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 рисунками и 12 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 95 литературных источников: 8 отечественных и 87 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Успехи терапии ИТК

Кардинальное изменение прогноза при ХМЛ стало возможно благодаря внедрению первого ИТК (иматиниб) а затем и ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб). Частота прогрессирования заболевания снизилась [7], а общая выживаемость больных ХМЛ значительно возросла, более того, отмечается тенденция к увеличению летальности у этих пациентов от причин, не связанных с ХМЛ [15].

По данным отечественных и зарубежных авторов у больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, получавших терапию иматинибом в первой линии лечения, 10-летная общая выживаемость составляет 85—87% [34, 83, 90]. Результаты исследований, проводимых в крупных научных центрах, часто лучше, чем результаты реальной клинической практики, однако данные популяционных регистров также подтверждают повышение выживаемости у больных ХМЛ с внедрением ИТК. Относительная 5-ти летняя выживаемость за первое десятилетие применения ИТК составила около 70%, тогда как в предшествующий период времени, когда применение интерферона-альфа (ИФН-а) или выполнение аллогенной трансплантации костного мозга были стандартами лечения ХМЛ, относительная выживаемость пациентов была ниже на 10-20% [70].

В результате применения современной терапии ИТК относительная выживаемость больных ХМЛ в настоящее время близка к таковой в общей популяции. Учитывая, что в развитых странах средний возраст популяции постоянно увеличивается, можно предположить, что заболеваемость ХМЛ будет расти, а количество пациентов - неуклонно увеличиваться. Ежегодно в Европе диагностируется 5000 новых случаев болезни. По прогнозам исследований в США пик распространенности ХМЛ будет достигнут в 2050г, количество пациентов увеличится в 9 раз по сравнению с 2000г и составит примерно 180 000 [35]. Учитывая эти данные, пожизненное обеспечение ИТК все возрастающего числа

больных становится ощутимым финансовым бременем для государства и, довольно часто, для самих пациентов с ХМЛ.

1.2 Внедрение молекулярно-генетического метода оценки ответа на

терапию

В исследовании 3 фазы IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), где изучалась эффективность иматиниба по сравнению с терапией ИФН-a и цитарабином, полный цитогенетический ответ (ПЦО; отсутствие диагностической транслокации 9;22 во всех метафазах при стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ)) наблюдался у 73,8% пациентов, получавших иматиниб против 8,5% пациентов на терапии ИФН-а [64]. На терапии ИТК был достигнут настолько низкий уровень минимальной остаточной болезни (МОБ), что у большинства пациентов при использовании СЦИ уже после 6 месяцев лечения иматинибом диагностическая транслокация не выявлялась, и для оценки ответа на лечение требовался более чувствительный метод [77]. Такой терапевтический успех ИТК способствовал широкому внедрению молекулярного мониторинга методом количественной ПЦР в режиме реального времени (RQ-PCR), определяющей уровень химерного транскрипта BCR-ABL с чувствительностью 10-4- 10-5. Целевые показатели ответа на терапию все больше стали основываться на результатах молекулярных исследований, что было изложено в соответствующих зарубежных руководствах [29, 10] и российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХМЛ [5].

Достижение БМО (уровень BCR-ABL < 0,1%) в первый год терапии ИТК -это приоритетная цель лечения, так как предполагает очень высокий уровень выживаемости без прогрессии [5, 10]. У части пациентов, достигших БМО, продолжение терапии ИТК ведет к постепенному углублению МО, вплоть до неопределяемого уровня транскрипта BCR-ABL [7]. Порог определяемого уровня МОБ зависит от чувствительности используемого метода анализа. Поэтому было принято решение уйти от понятия неопределяемого уровня МОБ к фиксированным значениям глубины МО [21]. Понятие глубокого МО в настоящее время включает в

себя: глубокий МО4 (уровень BCR-ABL < 0,01%), глубокий МО4.5 (уровень BCR-ABL < 0,0032%) и глубокий M05.0 (уровень BCR-ABL < 0,001%). При неопределяемом уровне BCR-ABL, глубина ответа определяется количеством копий контрольного гена ABL [21].

Вероятно, при эффективной терапии уровень МОБ должен снижаться до тех пор, пока лечение продолжается. Следует отметить более высокий процент достижения глубокого МО4.5 при применении терапии ИТК2 по сравнению с иматинибом, что было показано в клинических исследованиях ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients) и DASISION (Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients). В исследовании 3 фазы ENESTnd частота достижения МО4.5 за 5 лет терапии составляла 54% при применении нилотиниба в дозе 600мг против 31% при применении иматиниба в дозе 400мг [31]. В исследовании DASISION, в котором сравнивалась эффективность терапии дазатинибом в дозе 100мг с иматинибом в дозе 400 мг, МО4.5 был достигнут за 5 лет терапии в 42% случаев против 33%, соответственно [20].

1.3 Проблемы длительной терапии ИТК

Больным ХМЛ показано продолжение лечение непрерывно в течение многих лет, и со временем на первый план для них выходит проблема токсичности ИТК. У пациентов, получавших терапию различными ИТК, приблизительно в одной трети случаев наблюдается средней степени тяжести и тяжелые побочные эффекты, обусловленные приемом ИТК [93]. Важно, что тяжесть побочных эффектов не уменьшалась с течением времени. Исследование качества жизни и симптомов, ассоциированных с заболеванием, выявило у пациентов с ХМЛ в возрасте до 60 лет, получавших терапию иматинибом, нарушение как физического, так и психического состояния; у больных старше 60 лет состояние здоровья соответствовало возрастным нормам [23].

В результате длительной терапии ИТК2 постепенно нарастает частота менее распространенных, но более тяжелых НЯ, возникающих в течение месяцев и даже

лет лечения. Среди таких НЯ: плевральный выпот и легочная гипертензия при терапии дазатинибом [42] и сосудистые события (ишемическая болезнь сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения) при лечении нилотинибом [17]. Иматиниб относительно безопасен в плане возникновения таких серьезных побочных эффектов, однако описаны случаи прогрессирующего снижения клубочковой фильтрации [95]. Для женщин детородного возраста, больных ХМЛ, важным фактом является установленная в исследованиях тератогенность ИТК [65].

Очевидно, что для многих пациентов с ХМЛ при стабильной глубокой ремиссии заболевания актуальна возможность безопасного прерывания лечения ИТК и наблюдения без терапии [85].

1.4 Первые клинические исследования по изучению ремиссии без

лечения

Сохранение стабильно низкого уровня МОБ без необходимости продолжения терапии принято обозначать термином РБЛ.

В 2002г Ма^Ьоп и коллеги докладывали о результатах наблюдения без лечения небольшой группы пациентов, достигших ПЦО и полного МО (неопределяемого уровня ВСЯ-А^) при применении терапии ИФН-а. Выживаемость без потери ПЦО не отличалась в группе больных, прекративших лечение по сравнению с контрольной группой пациентов, продолжавших получать терапию ИФН-а, и составила 53% [52].

В 2004г французской группой исследователей было организовано пилотное исследование ^ТШ-Рйо^ по прекращению терапии иматинибом у 12 пациентов, имеющих в течение длительного времени неопределяемый уровень ВСЯ-А^. Результатом являлось сохранение молекулярной ремиссии у 6 (50%) пациентов при сроке наблюдения 24 месяца [81].

Возможность длительного наблюдения большой группы больных ХМЛ (п = 100) без терапии ИТК впервые была описана в проспективном многоцентровом исследовании STIM ^Тор ГМяйтЬ). В исследование включались пациенты,

получавшие терапию иматинибом не менее 3х лет, у которых в течение 2х лет и более сохранялся неопределяемый уровень МОБ. Половина пациентов до терапии иматинибом получала лечение ИФН-а. Молекулярным рецидивом считали появление определяемого уровня МОБ, что подтверждалось двукратно. Вероятность поддержания глубокого МО в течение как минимум 12 месяцев составила 41% [51]. Последующее наблюдение этой группы пациентов (исследование STIM-1) подтвердило стабильность сохранения ремиссии без лечения в течение длительного срока: 5-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 38% [24].

В австралийском исследовании TWISTER сообщалось о практически идентичных исследованию STIM результатах у 40 пациентов со схожими клиническими характеристиками: 5-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 42,7% [79]. В обоих исследованиях (STIM и TWISTER) отмечено, что у большинства пациентов с молекулярным рецидивом был восстановлен глубокий МО в течение 3-6 месяцев после возобновления терапии иматинибом. В TWISTER лечение возобновлялось при потере отрицательного уровня МОБ в двух последовательных анализах; в STIM - при 10-ти кратном (1 логарифм) увеличении уровня BCR-ABL.

Таким образом, первые исследования выявили основные важные закономерности при наблюдении больных ХМЛ после прекращения терапии ИТК: 1) большинство молекулярных рецидивов (до 95%) происходили в первые 6 месяцев после прекращения лечения, а на более поздних сроках наблюдения такие случаи были единичными; 2) глубокий МО восстанавливался при возобновлении терапии, что доказывало безопасность применения подхода наблюдения без лечения.

1.5 Изменение критериев включения и возобновления терапии в более поздних клинических исследованиях

Во французском наблюдательном исследовании A-STIM (According-STIM) в группе из 80 пациентов использовали те же критерии включения, что и в более ранних исследованиях, однако в A-STIM впервые использовали менее строгое определение молекулярного рецидива, как критерия для возобновления лечения [82]

Пациенты, потерявшие неопределяемый уровень транскрипта BCR-ABL, оставались под наблюдением без терапии и возобновляли лечение иматинибом только при потере БМО (BCR-ABL>0,1%). При этом доля пациентов, сохранявших БМО, составила 61% при сроке наблюдения 2 года. Примечательно, что у половины пациентов, сохранявших РБЛ, периодически или постоянно определялся транскрипт BCR-ABL в периферической крови, однако в течение более чем 2х лет у этих больных не произошло потери БМО. Результаты A-STIM продемонстрировали, что появление/сохранение низкого уровня транскрипта BCR-ABL после прекращения лечения не обязательно должно расцениваться как рецидив заболевания и являться показанием к возобновлению терапии.

Согласно результатам корейского исследования KIDS (Korean Imatinib Discontinuation Study), которое включало 90 пациентов получавших иматиниб, 59% больных сохраняли БМО в течение 2-х лет после отмены терапии [94]. Как и в других исследованиях по прекращению терапии иматинибом, у большинства больных потеря БМО происходила вскоре после отмены терапии: медиана (Ме) времени до потери БМО составила 3,3 месяца.

В 2013г французская группа исследователей опубликовала промежуточные результаты исследования STIM2, которое включало только пациентов, получавших иматиниб de novo, без предшествующей терапии ИФН-а. Предварительный анализ показал частоту РБЛ, схожую с таковой в исследованиях KIDS и A-STIM - около 60% [54]. Так как в настоящее время все пациенты получают ИТК de novo, клинические исследования, подобные STIM2, дали возможность изучить значение терапии иматинибом и шкалы риска Sokal для поддержания РБЛ без влияния на результат эффектов предшествующей терапии ИФН-а.

В самом крупном (n=821) международном многоцентровом исследовании EURO-SKI впервые в отличие от более ранних исследований критерием включения являлся глубокий МО4 длительностью не менее 1 года; длительность терапии ИТК составляла не менее 3-х лет. Показанием для возобновления лечения являлась потеря БМО. В EURO-SKI включались пациенты, получавшие терапию иматинибом (как de novo, так и после ИФН-а), нилотинибом и дазатинибом в любой линии

терапии, однако пациенты с предшествующей резистентностью к терапии ИТК исключались из исследования. Исследование в настоящий момент продолжается. По результатам предварительного анализа выживаемость без молекулярного рецидива снижалась с течением времени, и составила 60%, 56%, 49% и 47% на 6, 12, 24 и 36 месяцев соответственно [84]. Результаты EURO-SKI выявили вероятность развития рецидивов на отдаленных сроках наблюдения без терапии (более 2-х лет) и подтвердили необходимость регулярного молекулярного мониторинга в течение всего периода наблюдения без терапии.

1.6 Прекращение терапии ИТК2

Исследования по прекращению терапии ИТК2 стартовали относительно недавно, но результаты нескольких из них уже опубликованы. Данные представляют большой интерес, так как терапия ИТК2 в первой линии при ХМЛ ассоциирована с более быстрым снижением уровня транскрипта BCR-ABL и более высокой частотой достижения глубокого МО в сравнении с иматинибом [31, 54]. Переход на нилотиниб во вторую линию лечения также повышает вероятность достижения глубокого МО [36]. Эти данные позволили предположить, что терапия ИТК2 может повысить вероятность успеха применения стратегии ремиссии без лечения. Однако в настоящий момент в исследованиях не получено информации о повышении вероятности сохранения РБЛ после прекращения терапии дазатинибом или нилотинибом по сравнению с иматинибом.

Прекращение терапии нилотинибом проводилось в нескольких исследованиях. В проспективное исследование ENESTfreedom включались больные, получавшие нилотиниб в 1 линии терапии и достигшие МО4.5. После фазы консолидации, длившейся 1 год, 190 пациентов, сохранивших в течение этого времени глубокий МО4.5, вступили в фазу наблюдения без терапии [33]. В исследовании ENESTор также после 1 года консолидации наблюдались без терапии 126 больных, получавших нилотиниб во 2-ю линию терапии после непереносимости или неудачи лечения иматинибом [57]. Потеря БМО являлась критерием возобновления лечения в обоих исследованиях. По предварительным результатам, частота сохранения РБЛ

через 12 месяцев наблюдения составляла 51% в ENESTfreedom и 58% в ENESTop. Следует отметить, что при сравнении групп пациентов, перешедших на нилотиниб во 2 линии терапии вследствие резистентности и непереносимости, не было получено статистически значимых различий в частоте РБЛ [57].

Однако в других исследованиях по прекращению терапии ИТК2 фактор предшествующей резистентности имел значение для сохранения ремиссии без терапии. Проспективное исследование DADI (Dasatinib Discontinuation trial) включало 63 пациента, получавших дазатиниб во 2 линии терапии [39]. Прерыванию лечения предшествовала фаза консолидации в течение 1 года. Большинство пациентов были переведены на терапию дазатинибом из-за непереносимости иматиниба либо по их собственному желанию; лишь у 21% были признаки резистентности по критериям ELN [10]. Лечение возобновлялось при потере МО4, подтвержденной однократно. Частота ремиссии без лечения составила 58% среди пациентов, перешедших на дазатиниб вследствие непереносимости, тогда как у пациентов с резистентностью или субоптимальным ответом на иматиниб - лишь 8%.

Более низкая частота РБЛ у пациентов на 2 линии терапии после неудачи терапии иматинибом также наблюдалась по данным французского исследования STOP 2G-TKI [72]. Исследование включало пациентов, получавших нилотиниб или дазатиниб в 1 или последующие линии терапии в течение 3х лет и более при длительности МО 4.5 не менее 2х лет. При этом негативное влияние резистентности к иматинибу в анамнезе было менее выражено. Так, частота РБЛ к 12 месяцам наблюдения составила 42% у пациентов, переведенных на ИТК2 из-за субоптимального ответа или резистентности к иматинибу, против 67% пациентов с оптимальным ответом, переведенных на терапию ИТК2 вследствие непереносимости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петрова Анна Николаевна, 2020 год

Список литературы

1. Ионова Т.И. Показатели качества жизни, профиль симптомов и клинический эффект терапии второй линии дазатинибом у больных хроническим миелолейкозом при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом: результаты 2-летнего мониторинга / Ионова Т.И., Никитина Т.П., Ломаиа Е.Г., Кучма Г.Б., Мачюлайтене Е.Р., Усачёва Е.И., Шнейдер Т.В., Родионова А.Ю., Курбатова К.А. // Онкогематология. - 2015. - Т. 10. - №. 3. С. 18-27.

2. Куцев С.И. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. / Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. // Онкогематология. - 2008/ - №4. - С. 17-25.

3. Лямкина А.С. Опыт терапии хронического миелолейкоза в Новосибирской области, четырнадцать лет наблюдений: результаты и сложности / Лямкина А.С., Поспелова Т.И., Маслова Л.М., Шпагина Л.А., Курбетьева Т.Н., Дараган Е.В., Науменко О.В., Юданов А.В. // Вестник ВолГМУ. - 2018. - №. 4 (68).

4. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ, хронический миелолейкоз [электронный ресурс]. URL: http: //cr. rosminzdrav.ru/#! /recomend/120.

5. Туркина А.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза / Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А., Челышева Е.Ю., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В., Голенков А.К., Поспелова Т.И., Шухов О.А., Фоминых М.С., Гусарова Г.А., Кузьмина Л.А., Абдуллаев А.О., Мартынкевич И.С. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2017. - Т. 10. - №. 3. С 294 - 316

6. Туркина А.Г. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ / Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А., Гусарова Г.А., Быкова А.В., Шухов О.А., Петрова А.Н., Вахрушева М.В., Горячева С.Р., Колосова Л.Ю., Красикова П.С., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С., Абдуллаев А.О., Судариков А.Б., Савченко В.Г. // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. - №. 12. - С. 86-96.

7. Туркина А.Г. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы / Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). - 2013. - Т. 85. - №. 7. - С. 4-9.

8. Туркина А.Г. Регистр больных ХМЛ в РФ: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике / Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К., Шуваев В.А., Напсо Л.И., Крылова И.В., Саврилова А.М., Сафуанова Г.Ш., Коробкин А.В., Клиточенко Т.Ю., Бурнашева Е.В., Васильев Е.В., Сендерова О.М., Федорова Е.Ю., Ялунина Л.М., Нехай Е.К., Кучма Г.Б., Лямкина А.С., Щедрова Н.Г. // Клиническая онкогематология. - 2017. -Т.10. - №3. - С. 390-401

9. Alikian M. Next-generation sequencing-assisted DNA-based digital PCR for a personalized approach to the detection and quantification of residual disease in chronic myeloid leukemia patients / Alikian, M., Ellery, P., Forbes, M., Gerrard, G., Kasperaviciute, D., Sosinsky, A., Mueller, M., Whale, A. S., Milojkovic, D., Apperley, J., Huggett, J. F., Foroni, L., Reid, A. G. // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2016. -Т. 18. - №. 2. - С. 176-189.

10. Baccarani M. European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / Baccarani, M., Deininger, M. W., Rosti, G., Hochhaus, A., Soverini, S., Apperley, J. F., Cervantes, F., Clark, R. E., Cortes, J. E., Guilhot, F., Hjorth-Hansen, H., Hughes, T. P., Kantarjian, H. M., Kim, D. W., Larson, R. A., Lipton, J. H., Mahon, F.X., Martinelli, G., Mayer, J., Müller, M.C., Hehlmann, R. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - Т. 122. - №. 6. - С. 872-884.

11. Berger M. G. Longer treatment duration and history of osteoarticular symptoms predispose to tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome / Berger, M.G., Pereira, B., Rousselot, P., Cony-Makhoul, P., Gardembas, M., Legros, L., Escoffre-Barbe, M., Nicolini, F. E., Saugues, S., Lambert, C., Réa, D., Guerci-Bresler, A., Giraudier, S., Guilhot, J., Saussele, S., Mahon, F. X. (France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques) // British journal of haematology. - 2019. - Т. 187. - №. 3. - С. 337-346.

12. Branford S. Diagnosis and monitoring of chronic myeloid leukemia by qualitative and quantitative RT-PCR / Branford S, Hughes T. // Methods in molecular medicine. -2006. - T.125. - 69-92.

13. Branford S. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria / Branford, S., Seymour, J. F., Grigg, A., Arthur, C., Rudzki, Z., Lynch, K., Hughes, T. // Clinical Cancer Research. - 2007. - T.13. - №. 23. - C. 70807085.

14. Breccia M. Adherence and future discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic phase chronic myeloid leukemia. A patient-based survey on 1133 patients / Breccia, M., Efficace, F., Sica, S., Abruzzese, E., Cedrone, M., Turri, D., Gobbi, M., Carella, A. M., Gozzini, A., Usala, E., Cavazzini, F., Danise, P., Tiribelli, M., Binotto, G., Pregno, P., Bocchia, M., Gaidano, G., Crugnola, M., Bonifacio, M., Avanzini, P., Alimena, G. // Leukemia research. - 2015. - T. 39. - №. 10. - C. 1055-1059.

15. Brunner A.M. Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis / Breccia M., Efficace, F., Sica, S., Abruzzese, E., Cedrone, M., Turri, D., Gobbi, M., Carella, A. M., Gozzini, A., Usala, E., Cavazzini, F., Danise, P., Tiribelli, M., Binotto, G., Pregno, P., Bocchia, M., Gaidano, G., Crugnola, M., Bonifacio, M., Avanzini, P., Alimena, G. // Cancer. - 2013. - T. 119. - №. 14. - C. 2620-2629.

16. Buchdunger E. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors / Buchdunger, E., Cioffi, C. L., Law, N., Stover, D., Ohno-Jones, S., Druker, B. J., & Lydon, N. B. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2000. - T. 295. - №. 1. - C. 139-145.

17. Chai-Adisaksopha C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis / Chai-Adisaksopha C., Lam W., Hillis C. // Leukemia & lymphoma. - 2016. - T. 57. - №. 6. - C. 1300-1310.

18. Choeyprasert W. Adverse effects of imatinib in children with chronic myelogenous leukemia / Choeyprasert W, Yansomdet T, Natesirinilkul R, Wejaphikul K, Charoenkwan P. // Pediatrics International. - 2017. - T. 59. - №. 3. - C. 286-292.

19. Clark R. E. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial / Clark, R.E., Polydoros, F., Apperley, J.F., Milojkovic, D., Pocock, C., Smith, G., Byrne, J. L., de Lavallade, H., O'Brien, S. G., Coffey, T., Foroni, L., Copland, M. // The Lancet Haematology. - 2017. - T. 4. - №. 7. -C. e310-e316.

20. Cortes J. E. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial / Cortes, J. E., Saglio, G., Kantarjian, H. M., Baccarani, M., Mayer, J., Boque, C., Shah, N. P., Chuah, C., Casanova, L., Bradley-Garelik, B., Manos, G., Hochhaus, A. // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - T. 34. - №. 20. - C. 2333.

21. Cross N. C. P. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia / Cross, N. C., White, H. E., Colomer, D., Ehrencrona, H., Foroni, L., Gottardi, E., Lange, T., Lion, T., Machova Polakova, K., Dulucq, S., Martinelli, G., Oppliger Leibundgut, E., Pallisgaard, N., Barbany, G., Sacha, T., Talmaci, R., Izzo, B., Saglio, G., Pane, F., Müller, M. C., Hochhaus, A. // Leukemia. - 2015. - T. 29. - №. 5. - C. 999-1003.

22. Deininger M.W.N. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / Deininger M.W.N., Goldman J. M., Melo J. V. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2000. - T. 96. - №. 10. - C. 3343-3356.

23. Efficace F. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population / Efficace, F., Baccarani, M., Breccia, M., Alimena, G., Rosti, G., Cottone, F., Deliliers, G. L., Barate, C., Rossi, A. R., Fioritoni, G., Luciano, L., Turri, D., Martino, B., Di Raimondo, F., Dabusti, M., Bergamaschi, M., Leoni, P., Simula, M. P., Levato, L., Ulisciani, S., GIMEMA // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. -2011. - T. 118. - №. 17. - C. 4554-4560.

24. Etienne G. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia / Etienne, G., Guilhot, J., Rea, D., Rigal-Huguet, F., Nicolini, F., Charbonnier, A., Guerci-Bresler, A., Legros, L., Varet, B., Gardembas, M., Dubruille, V., Tulliez, M., Noel, M. P., Ianotto, J. C., Villemagne, B., Carré, M., Guilhot, F., Rousselot, P., Mahon, F. X. // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - T. 35. -№. 3. - C. 298-305.

25. Fava C. Observational study of CML Italian patients who discontinued TKIs / Fava, C., Rege-Carmbrin, G., Dogliotti, I., Cerrano, M., Berchialla, P., Rosti, G., Abruzzese, E. // Blood. - 2017. - T. 130. - №. Supplement 1. - C. 1616-1616.

26. Galimberti S. Increased values of the circulating PDGFß sustains the" withdrawal syndrome" after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients affected by chronic myeloid leukemia / Galimberti, S., Fontanelli, G., Barsotti, S., Ricci, F., Guerrini, F., Baratè, C. // Blood cells, molecules & diseases. - 2015. - T. 55. - №. 3. - C. 211-212.

27. Gambacorti-Passerini C. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis / Gambacorti-Passerini, C., le Coutre, P., Mologni, L., Fanelli, M., Bertazzoli, C., Marchesi, E., Di Nicola, M., Biondi, A., Corneo, G. M., Belotti, D., Pogliani, E., Lydon, N. B. // Blood cells, molecules & diseases. - 1997. - T. 23. - №. 3. - C. 380-394.

28. Giona F. Treatment free remission after imatinib discontinuation is possible in paediatric patients with chronic myeloid leukaemia / Giona, F., Saglio, G., Moleti, M. L., Piciocchi, A., Rea, M., Nanni, M., Marzella, D., Testi, A. M., Mariani, S., Laurino, M., Diverio, D., Gottardi, E., & Foà, R. // British journal of haematology. - 2015. - T. 168. -№. 2. - C. 305-308.

29. Hochhaus A. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / Hochhaus, A., Saussele, S., Rosti, G., Mahon, F. X., Janssen, J., Hjorth-Hansen, H., Richter, J., Buske, C., ESMO Guidelines Committee // Annals of Oncology. - 2017. - T. 28. - №. suppl_4. - C. iv41-iv51.

30. Hochhaus A. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia / Hochhaus, A., Baccarani, M., Silver, R. T., Schiffer, C., Apperley, J. F., Cervantes, F., Clark, R. E., Cortes, J. E., Deininger, M. W., Guilhot, F., Hjorth-Hansen,

H., Hughes, T. P., Janssen, J., Kantarjian, H. M., Kim, D. W., Larson, R. A., Lipton, J. H., Mahon, F.X., Mayer, J., Nicolini, F., Niederwieser D., Pane F., Radich J.P., Rea D., Richter J., Rosti G., Rousselot P., Saglio G., Saußele S., Soverini S., Steegmann J.L., Turkina A., Zaritskey A., Hehlmann R. // Leukemia. - 2020. - T. 34. -№. 4. - C. 966-984.

31. Hochhaus A. et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial //Leukemia. - 2016. - T. 30. - №. 5. - C. 1044-1054.

32. Hochhaus A. Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTfreedom trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase / Hochhaus, A., Casares, M. T. G., Stentoft, J., Conneally, E., Garcia-Gutierrez, V., Gattermann, N., Giles, F. J. // Blood. - 2016. - T. 128. A. 3066.

33. Hochhaus A. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study / Hochhaus, A., Masszi, T., Giles, F. J., Radich, J. P., Ross, D. M., Gómez Casares, M. T., Hellmann, A., Stentoft, J., Conneally, E., García-Gutiérrez, V., Gattermann, N., Wiktor-Jedrzejczak, W., le Coutre, P. D., Martino, B., Saussele, S., Menssen, H. D., Deng, W., Krunic, N., Bedoucha, V., Saglio, G. // Leukemia. - 2017. - T. 31. - №. 7. - C. 15251531.

34. Hochhaus A. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia / Hochhaus, A., Larson, R. A., Guilhot, F., Radich, J. P., Branford, S., Hughes, T. P., Baccarani, M., Deininger, M. W., Cervantes, F., Fujihara, S., Ortmann, C. E., Menssen, H. D., Kantarjian, H., O'Brien, S. G., Druker, B. J., IRIS Investigators // New England Journal of Medicine. - 2017. - T. 376. - №. 10. - C. 917-927.

35. Huang X., Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy / Huang X., Cortes J., Kantarjian H. // Cancer. - 2012. - T. 118. - №. 12. - C. 3123-3127.

36. Hughes T. P. Deep molecular responses achieved in patients with CML-CP who are switched to nilotinib after long-term imatinib / Hughes, T. P., Lipton, J. H., Spector, N., Cervantes, F., Pasquini, R., Clementino, N. C., Dorlhiac Llacer, P. E., Schwarer, A. P., Mahon, F. X., Rea, D., Branford, S., Purkayastha, D., Collins, L., Szczudlo, T., Leber, B.

// Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2014. - T. 124. - №. 5. -C. 729-736.

37. Hughes T.P. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML / Hughes T.P., Ross D.M. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2016. - T. 128. - №. 1. - C. 17-23.

38. Ilander M. Early disease relapse after tyrosine kinase inhibitor treatment discontinuation in CML is related both to low number and impaired function of NK-cells / Ilander, M. M., Olsson-Stromberg, U., Lahteenmaki, H., Tiina, K., Koskenvesa, P., Soderlund, S., Malm, C. // Blood. The Journal of the American Society of Hematology. -2014. - T.124. A. 812.

39. Imagawa J. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial / Imagawa, J., Tanaka, H., Okada, M., Nakamae, H., Hino, M., Murai, K., Ishida, Y., Kumagai, T., Sato, S., Ohashi, K., Sakamaki, H., Wakita, H., Uoshima, N., Nakagawa, Y., Minami, Y., Ogasawara, M., Takeoka, T., Akasaka, H., Utsumi, T., Uike, N., DADI Trial Group // The Lancet Haematology. - 2015. - T. 2. - №. 12. - C. e528-e535.

40. Jabbour E. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / Jabbour, E., Kantarjian, H. M., Saglio, G., Steegmann, J. L., Shah, N. P., Boque, C., Chuah, C., Pavlovsky, C., Mayer, J., Cortes, J., Baccarani, M., Kim, D. W., Bradley-Garelik, M. B., Mohamed, H., Wildgust, M., Hochhaus, A. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2014. - T. 123. - №. 4. - C. 494-500.

41. Kadowaki N. Discontinuation of nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained deep molecular responses for at least 2 years: a multicenter phase 2 stop nilotinib (Nilst) trial / Kadowaki, N., Kawaguchi, T., Kuroda, J., Nakamae, H., Matsumura, I., Miyamoto, T., Shimokawa, M. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2016. - T. 128. A.790

42. Kantarjian H.M. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) /

Kantarjian, H. M., Shah, N. P., Cortes, J. E., Baccarani, M., Agarwal, M. B., Undurraga, M. S., Wang, J., Ipina, J. J., Kim, D. W., Ogura, M., Pavlovsky, C., Junghanss, C., Milone, J. H., Nicolini, F. E., Robak, T., Van Droogenbroeck, J., Vellenga, E., Bradley-Garelik, M. B., Zhu, C., Hochhaus, A. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. -2012. - T. 119. - №. 5. - C. 1123-1129.

43. Katagiri S. Low body weight and body mass index may be associated with musculoskeletal pain following imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia / Katagiri, S., Tauchi, T., Ando, K., Okabe, S., Gotoh, M., Ohyashiki, K. // Leukemia research reports. - 2017. - T. 7. - C. 33-35.

44. Kim D. Interim results of the Canadian Tyrosine Kinase Inhibitor Discontinuation trial for 2nd attempt of treatment free remission: treatment free remission accomplished by dasatinib (TRAD) / Kim, D., Bence-Bruckler, I., Forrest, D. L., Savoie, L., Couban, S., Busque, L., Paulson, K. // Blood. - 2017. - T. 130. - №. Supplement 1. - C. 1622-1622.

45. Kimura S. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial / Kimura, S., Imagawa, J., Murai, K., Hino, M., Kitawaki, T., Okada, M., Tanaka, H., Shindo, M., Kumagai, T., Ikezoe, T., Uoshima, N., Sato, T., Watanabe, R., Kowata, S., Hayakawa, M., Hosoki, T., Ikeda, K., Kobayashi, T., Kakinoki, Y., Nishimoto, T., DADI Trial Group // The Lancet Haematology. - 2020. - T. 7. - №. 3. - C. e218-e225.

46. Laneuville P. When to stop tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia //Current treatment options in oncology. - 2018. - T. 19. - №. 3. - C. 15.

47. Larson R.A. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up / Larson, R.A., Hochhaus, A., Hughes, T. P., Clark, R. E., Etienne, G., Kim, D. W., Flinn, I. W., Kurokawa, M., Moiraghi, B., Yu, R., Blakesley, R. E., Gallagher, N. J., Saglio, G., Kantarjian, H. M. // Leukemia. - 2012. - T. 26. - №. 10. - C. 2197-2203.

48. Lee S.E. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID

study / Lee, S. E., Choi, S. Y., Song, H. Y., Kim, S. H., Choi, M. Y., Park, J. S., Kim, H. J., Kim, S. H., Zang, D. Y., Oh, S., Kim, H., Do, Y. R., Kwak, J. Y., Kim, J. A., Kim, D. Y., Mun, Y. C., Lee, S.E., Chang, M. H., Park, J., Kwon, J. H., Kim, D.W. // Haematologica. - 2016. - T. 101. - №. 6. - C. 717-723.

49. Legros L. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia / Legros, L., Nicolini, F. E., Etienne, G., Rousselot, P., Rea, D., Giraudier, S., Guerci-Bresler, A., Huguet, F., Gardembas, M., Escoffre, M., Ianotto, J. C., Noël, M. P., Varet, B. R., Pagliardini, T., Touitou, I., Morisset, S., Mahon, F. X., French Intergroup for Chronic Myeloid Leukemia // Cancer. - 2017. - T. 123. - №. 22. - C. 4403-4410.

50. Mahon F.X. Deep molecular response in chronic myeloid leukemia: the new goal of therapy? / Mahon F.X., Etienne G. // Clinical Cancer Research. - 2014. - T. 20. - №. 2. - C. 310-322

51. Mahon F. X. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) / Mahon, F. X., Réa, D., Guilhot, J., Guilhot, F., Huguet, F., Nicolini, F., Legros, L., Charbonnier, A., Guerci, A., Varet, B., Etienne, G., Reiffers, J., Rousselot, P., Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques // lancet oncology. - 2010. - T. 11. - №. 11. - C. 1029-1035.

52. Mahon F.X. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa / Mahon F.X., Delbrel X., Cony-Makhoul P., Fabères C., Boiron J. M., Barthe C., Bilhou-Nabéra, C., Pigneux, A., Marit, G., Reiffers, J. // Journal of clinical oncology. - 2002. - T. 20. - №. 1. - C. 214220.

53. Mahon F. X. Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTop trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase / F.X. Mahon, C.M. Boquimpani, N. Takahashi, N. Benyamini, N. Cristina, D. Clementino, V. Shuvaev, S. Ailawadhi, J.H. Lipton, A. Turkina, E. B. Moiraghi, F.E. Nicolini, J. Dengler, T. Sacha, D.W. Kim, R. Fellague-Chebra, S. Acharya, P. Brandt, A. Gnanasakthy, Y. Jin, T. P. Hughes // Blood. - 2016. - T. 128. A.1891.

54. Mahon F.X. Preliminary report of the STIM2 study: a multicenter stop imatinib trial for chronic phase chronic myeloid leukemia de novo patients on imatinib / Mahon F.X. F.E. Nicolini, M.P. Noël, M. Escoffre, A. Charbonnier, D. Rea, V. Dubruille, B. R. Varet, L. Legros, A. Guerci, G. Etienne, F. Guilhot, S. Dulucq, P. Rousselot, J. Guilhot // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - T. 122. - № 21. -

C. 654.

55. Mahon F.X. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study / Mahon, F.X., Boquimpani, C., Kim, D. W., Benyamini, N., Clementino, N., Shuvaev, V., Ailawadhi, S., Lipton, J. H., Turkina, A. G., De Paz, R., Moiraghi, B., Nicolini, F. E., Dengler, J., Sacha, T., Takahashi, N., Fellague-Chebra, R., Acharya, S., Wong, S., Jin, Y., Hughes, T. P. // Annals of internal medicine. - 2018. - T. 168. - №. 7. - C. 461-470.

56. Mahon F.X. Treatment-free remission in CML: who, how, and why? // Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book. -2017. - T. 2017. - №. 1. - C. 102-109.

57. Mahon F.X. ENESTop 192-Weeks Results: Treatment-Free Remission (TFR) in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) After Stopping Second-Line Nilotinib / Mahon F.X, C. Boquimpani, N. Takahashi, N. Benyamini, N. C.

D. Clementino, V. Shuvaev, J. H. Lipton, A. Turkina, R. De Paz Arias, B. Moiraghi, F.E. Nicolini, J. Dengler, T. Sacha, Dong-Wook Kim, R. Fellague-Chebra, R. Tiwari, C. Bouard, T.P. Hughes // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2019. - T.19. - №. Supplement 1. - C. 288-289.

58. Millot F. Imatinib cessation in children and adolescents with chronic myeloid leukemia in chronic phase / Millot, F., Claviez, A., Leverger, G., Corbaciglu, S., Groll, A. H., Suttorp, M. // Pediatric blood & cancer. - 2014. - T. 61. - №. 2. - C. 355-357.

59. Mori S. Age and d PCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: The ISAV study / Mori, S., Vagge, E., le Coutre, P., Abruzzese, E., Martino, B., Pungolino, E., Elena, C., Pierri, I., Assouline, S., D'Emilio, A., Gozzini, A., Giraldo, P., Stagno, F., Iurlo, A., Luciani, M., De Riso, G., Redaelli, S., Kim, D. W., Pirola, A.,

Mezzatesta, C., Gambacorti-Passerini, C. // American journal of hematology. - 2015. - T. 90. - №. 10. - C. 910-914.

60. Mori S. Imatinib Suspension and Validation (ISAV) study: final results at 79 months / Mori, S., le Coutre, P., Abruzzese, E., Martino, B., Pungolino, E., C. Elena, M. Bergamaschi, S. Assouline, E. Di Bona, A. Gozzini, M. Andrade, F. Stagno, A. Iurlo, D.W. Kim, M. Luciani, A. Pirola, M. L. Bonanomi, P. Crivori, R. Piazza, C. Gambacorti-Passerini // Blood. - 2018. - T. 132. - №. Supplement 1. - C. 461-461.

61. Mumprecht S. Programmed death 1 signaling on chronic myeloid leukemia-specific T cells results in T-cell exhaustion and disease progression / Mumprecht, S., Schürch, C., Schwaller, J., Solenthaler, M., Ochsenbein, A. F. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2009. - T. 114. - №. 8. - C. 1528-1536.

62. NCI CTCAE ver 4 [Electronic resource]. URL: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE 4.03/CTCAE 4.03 2010-0614 QuickReference 5x7.pdf . Publish Date: May 28, 2009

63. Nicolini F.E. Evaluation of residual disease and TKI duration are critical predictive factors for molecular recurrence after stopping Imatinib first-line in chronic phase CML Patients / Nicolini, F.E., Dulucq, S., Boureau, L., Cony-Makhoul, P., Charbonnier, A., Escoffre-Barbe, M., Rigal-Huguet, F., Coiteux, V., Varet, B., Dubruille, V., Lenain, P., Rousselot, P., Rea, D., Guerci-Bresler, A., Legros, L., Liu, J., Gardembas, M., Ianotto, J. C., Turlure, P., Johnson-Ansah, H., Mahon, F.X. // Clinical Cancer Research. - 2019. - T. 25. - №. 22. - C. 6606-6613.

64. O'Brien SG. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / O'Brien, S.G., Guilhot, F., Larson, R. A., Gathmann, I., Baccarani, M., Cervantes, F., Cornelissen, J. J., Fischer, T., Hochhaus, A., Hughes, T., Lechner, K., Nielsen, J. L., Rousselot, P., Reiffers J., Saglio G., Shepherd J., Simonsson B., Gratwohl A., Goldman J.M., Kantarjian H., IRIS Investigators // New England Journal of Medicine. - 2003. - T. 348. - №. 11. - C. 994-1004.

65. Palani R. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia / Palani R., Milojkovic D., Apperley J. F. // Chronic Myeloid Leukemia. - Springer, Cham. - 2016. -C. 161-175.

66. Papalexandri A. Blast crisis of CML after TKI discontinuation in a patient with previous stable deep molecular response: is it safe to stop? / Papalexandri, A., Saloum, R., Touloumenidou, T., Papathanasiou, M., Lalayanni, C., Baldoumi, E., Demosthenous, C., Zerva, P., Koutra, M. G., Athanasiadou, A., Anagnostopoulos, A. // HemaSphere. - 2018.

- T. 2. - №. 6. -e 157.

67. Park J.S. Change of health-related profiles after Imatinib cessation in chronic phase chronic myeloid leukemia patients / Park, J.S., Lee, S.., Jeong, S. H., Jang, E. J., Choi, M. Y., Kim, H. J., Kim, Y. K., Kim, S. H., Zang, D. Y., Oh, S., Koo, D. H., Kim, H., Do, Y. R., Kwak, J. Y., Kim, J. A., Kim, D. Y., Mun, Y. C., Lee, W. S., Chang, M. H., Park, J., Kim, D.W. // Leukemia & lymphoma. - 2016. - T. 57. - №. 2. - C. 341-347.

68. Petinati N. A. Multipotent mesenchymal stromal cells in patients with chronic myeloid leukemia before discontinuation of tyrosine kinase inhibitors / Petinati, N.A., Petrova, A.N., Chelysheva, E.Y., Shukhov, O.A., Bykova, A.V., Nemchenko, I.S., Sats, N.V., Turkina, A.G., Drize, N.I. // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2019.

- T. 167. - №. 4. - C. 580-583.

69. Pfirrmann M. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia / Pfirrmann, M., Baccarani, M., Saussele, S., Guilhot, J., Cervantes, F., Ossenkoppele, G., Hoffmann, V. S., Castagnetti, F., Hasford, J., Hehlmann, R., Simonsson, B. // Leukemia. - 2016. - T. 30. - №. 1. - C. 48-56.

70. Pulte D. Population level survival of patients with chronic myelocytic leukemia in Germany compared to the US in the early 21st century / Pulte, D., Barnes, B., Jansen, L., Eisemann, N., Emrich, K., Gondos, A., Hentschel, S., Holleczek, B., Kraywinkel, K., Brenner, H., GEKID Cancer Survival Working Group // Journal of hematology & oncology. - 2013. - T. 6. - №. 1. - C. 70.

71. Radich J.P., Deininger M., Abboud C.N. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Chronic Myeloid Leukemia Version I 2019 / Radich, J. P., Deininger, M., Abboud, C. N., Altman, J. K., Berman, E., Bhatia, R., Bhatnagar, B., Curtin, P., DeAngelo, D. J., Gotlib, J., Hobbs, G., Jagasia, M., Kantarjian, H. M., Maness, L., Metheny, L., Moore, J. O., Pallera, A., Pancari, P., Patnaik, M., Purev, E., Sundar, H. // J Natl Compr Canc Netw. - 2018. - T. 16. - №. 9. - C. 1108-35.

72. Rea D. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study / Rea, D., Nicolini, F. E., Tulliez, M., Guilhot, F., Guilhot, J., Guerci-Bresler, A., Gardembas, M., Coiteux, V., Guillerm, G., Legros, L., Etienne, G., Pignon, J. M., Villemagne, B., Escoffre-Barbe, M., Ianotto, J. C., Charbonnier, A., Johnson-Ansah, H., Noel, M. P., Rousselot, P., Mahon, F.X., France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2017. - T. 129. - №. 7. - C. 846-854.

73. Rea D. Low Natural Killer (NK) Cell Counts and Functionality Are Associated With Molecular Relapse After Imatinib Discontinuation In Patients (pts) With Chronic Phase (CP)-Chronic Myeloid Leukemia (CML) With Undetectable BCR-ABL Transcripts For At Least 2 Years: Preliminary Results From Immunostim, On Behalf Of STIM Investigatorsea / Rea D., Dulphy, N., Henry, G., Guilhot, J., Guilhot, F., Nicolini, F. E., Toubert, A. // Blood. - 2013. - T.122 (21): A.856.

74. Rea D. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia / Rea D., Cayuela J. M. // International journal of hematology. - 2018. - T. 108. - №. 4. - C. 355-364.

75. Richter J. Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome? / Richter, J., Soderlund, S., Lübking, A., Dreimane, A., Lotfi, K., Markevarn, B., Sjalander, A., Saussele, S., Olsson-Stromberg, U., Stenke, L. // Journal of Clinical Oncology. - 2014. -T. 32. - №. 25. - C. 2821-2823.

76. Ross D. M. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study / Ross, D. M., Masszi T., Gómez Casares M. T., Hellmann A., Stentoft, J., Conneally E., Garcia-Gutierrez V., Gattermann, N., le Coutre, P. D., Martino, B., Saussele, S., Giles, F. J., Radich, J. P., Saglio, G., Deng, W., Krunic, N., Bédoucha, V., Gopalakrishna P., Hochhaus A. // Journal of cancer research and clinical oncology. -2018. - T. 144. - №. 5. - C. 945-954.

77. Ross D.M. Limited clinical value of regular bone marrow cytogenetic analysis in imatinib-treated chronic phase CML patients monitored by RQ-PCR for BCR-ABL / Ross

D.M., Branford S., Moore S., Hughes T.P. // Leukemia. - 2006. - T. 20. - №. 4. - C. 664670.

78. Ross D.M. Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR / Ross D.M., Branford, S., Seymour, J. F., Schwarer, A. P., Arthur, C., Bartley, P. A., Slader, C., Field, C., Dang, P., Filshie, R. J., Mills, A. K., Grigg, A. P., Melo, J. V., Hughes, T. P.. Leukemia. - 2010. - T. 24. - №. 10. - C. 1719-1724.

79. Ross D.M. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study / Ross, D. M., Branford, S., Seymour, J. F., Schwarer, A. P., Arthur, C., Yeung, D. T., Dang, P., Goyne, J. M., Slader, C., Filshie, R. J., Mills, A. K., Melo, J. V., White, D. L., Grigg, A. P., Hughes, T.P. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - T. 122. - №. 4. - C. 515-522.

80. Ross D.M. Minimal residual disease: the advantages of digital over analog polymerase chain reaction / Ross D.M., Branford S. // Leukemia & lymphoma. - 2011. -T. 52. - №. 7. - C. 1161-1163.

81. Rousselot P. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years / Rousselot P., Huguet F., Rea D., Legros L., Cayuela J.M., Maarek O., Blanchet O., Marit G., Gluckman E., Reiffers J., Gardembas M., Mahon F.X. // Blood. - 2007. - T. 109. - №. 1. - C. 58-60.

82. Rousselot P. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease / Rousselot, P., Charbonnier, A., Cony-Makhoul, P., Agape, P., Nicolini, F. E., Varet, B., Gardembas, M., Etienne, G., Rea, D., Roy, L., Escoffre-Barbe, M., Guerci-Bresler, A., Tulliez, M., Prost, S., Spentchian, M., Cayuela, J. M., Reiffers, J., Chomel, J. C., Turhan, A., Guilhot, J., Mahon, F.X. // Journal of clinical oncology. - 2014. - T. 32. - №. 5. - C. 424-430.

83. Sasaki K. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective

clinical trials / Sasaki, K., Strom, S. S., O'Brien, S., Jabbour, E., Ravandi, F., Konopleva, M., Borthakur, G., Pemmaraju, N., Daver, N., Jain, P., Pierce, S., Kantarjian, H., Cortes, J.

E. // The Lancet Haematology. - 2015. - T. 2. - №. 5. - C. e186-e193.

84. Saussele S. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial / Saussele S., Richter J., Guilhot J., Gruber F.X., Hjorth-Hansen H., Almeida A., Janssen J., Mayer J., Koskenvesa P., Panayiotidis P., Olsson-Strömberg U., Martinez-Lopez J., Rousselot P., Vestergaard H., Ehrencrona H., Kairisto V., Machová Poláková K., Müller M.C., Mustjoki S., Berger M.G., EURO-SKI investigators // The Lancet Oncology. - 2018. - T. 19. - №. 6. - C. 747-757.

85. Saußele S. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia / Saußele S., Richter J., Hochhaus A., Mahon F.X. // Leukemia. - 2016. - T. 30. - №. 8. -C. 1638-1647.

86. Schepers K. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemic niche / Schepers K., Pietras E.M., Reynaud D., Flach J., Binnewies M., Garg T., Wagers A.J., Hsiao E.C., Passegué E. // Cell stem cell. -2013. - T. 13. - №. 3. - C. 285-299.

87. Schepers K. Normal and leukemic stem cell niches: insights and therapeutic opportunities / Schepers K, Campbell T.B., Passegue E. // Cell Stem Cell. - 2015. - T. 16. - №. 3. - C. 254-267.

88. Shah N.P. Dasatinib discontinuation in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) and stable deep molecular response (DASFREE) / Shah N.P., García-Gutiérrez V., Jiménez-Velasco A., Larson S., Saussele S., Rea D., Mahon

F.X., Levy M.Y., Gómez-Casares M.T., Pane F., Nicolini F.E., Mauro M.J., Sy O., Martin-Regueira P., Lipton J.H. // Blood. - 2017. - T. 130. - №. Supplement 1. - C. 314314.

89. Shah N.P. Updated 18-Month Results from Dasfree: A Study Evaluating Dasatinib Discontinuation in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) and Deep Molecular Response (DMR) / Shah N.P., García Gutiérrez

J.V., Jiménez-Velasco A., Larson S., Saussele S., Rea D., Nicolini F.E // Blood. - 2018. -T. 132(Supplement 1): - C.4253-4253.

90. Shukhov O. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis / Shukhov O., Chelysheva E., Gusarova G., Lazareva O., Turkina A. // Haematologica. - 2015. - T. 100. - №. S1. - C. 437-437.

91. Sokal J.E. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia / Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., Tura S., Gomez G.A., Robertson J.E., Tso C.Y., Braun T.J., Clarkson B.D., Cervantes F. // Blood. - 1984. - T 63. - № 4. - C. 789799

92. Takahashi N. Two-year consolidation by nilotinib is associated with successful treatment free remission in chronic myeloid leukemia with MR4. 5: subgroup analysis from STAT2 trial in Japan / Takahashi N., Nakaseko C., Nishiwaki K., Wakita H. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2016. - T.128. - A1889.

93. Williams L. A. Measuring the symptom burden associated with the treatment of chronic myeloid leukemia / Williams L.A., Garcia Gonzalez A.G., Ault P., Mendoza T. R., Sailors M.L., Williams J.L., Huang F., Nazha A., Kantarjian H.M., Cleeland C.S., Cortes J. E. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - T. 122. - №. 5. - C. 641-647.

94. Yhim H.Y. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia who have received front-line imatinib mesylate therapy and achieved complete molecular response / Yhim H.Y., Lee N.R., Song E.K., Yim C.Y., Jeon S.Y., Shin S., Kim J. A., Kim H.S., Cho E.H., Kwak J.Y. // Leukemia research. - 2012. - T. 36. - №. 6. - C. 689-693.

95. Yilmaz M. Estimated glomerular filtration rate changes in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors / Yilmaz M., Lahoti A., O'Brien S., Nogueras-González G.M., Burger J., Ferrajoli A., Borthakur G., Ravandi F., Pierce S., Jabbour E., Kantarjian H. Cortes J.E. // Cancer. - 2015. - T. 121. - №. 21. - C. 38943904.

Приложение 1. Опросники по оценке качества жизни Опросник SF-36

Инструкция: этот опросник содержит вопросы, касающиеся Ваших взглядов на свое здоровье. Предоставленная информация поможет следить за тем, как Вы себя чувствуете и насколько хорошо справляетесь со своими обьгаными нагрузками. Ответьте на каждый вопрос, помечая выбранный Вами ответ так, как это указано. Если Вы не уверены в том, как ответить на вопрос, пожалуйста, выберите такой ответ, который точнее всего отражает Ваше мнение.

1. В целом Вы оценили бы состояние Вашего здоровья как (обведите одну цифру): Отличное 1.

Очень хорошее 2. Хорошее 3.

Посредственное 4. Плохое 5.

2. Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад? (обведите одну цифру) Значительно 1.

лучше, чем года назад

Несколько лучше, 2. чем год назад Примерно такое 3. же, как год назад Несколько хуже, 4. чем год назад Гораздо хуже, чем 5. год назад

3. Следующие вопросы касаются физических нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение своего обычного дня. Ограничивает ли Вас состояние Вашего здоровья в настоящее время в выполнении перечисленных ниже физических нагрузок? Если да, то в какой степени? (обведите одну цифру)

Да, значительно ограничивает 1

а. Тяжелые физические нагрузки. Такие как бег, поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта

б. Умеренные физические нагрузки, такие как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы или ягоды

в. Поднять или нести сумку с продуктами

г. Подняться пешком по лестнице на несколько пролетов

д. Подняться пешком по лестнице на один пролет

е. Наклониться, встать на колени, присесть на корточки

Да, немного ограничивает 2

2 2

Нет, совсем не ограничивает 3

2

1

3

1

2

3

1

2

3

ж. Пройти расстояние более одного 1 2 3 километра

з. Пройти расстояние в несколько кварталов 1 2 3

и. Пройти расстояние в один квартал 1 2 3 к. Самостоятельно вымыться, одеться 1 2 3

4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего.' (обведите одну цифру в каждой строке)

да нет

а. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или 1 2 другие дела

б. Выполнили меньше, чем хотели 1 2

в. Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида 1 2 работы или другой деятельности

г. Были трудности при выполнении своей работы или других дел (например, 1 2 они потребовали дополнительных усилий)

5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние (например, подавленность или беспокойство) вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего: (обведите одну цифру в каждой строке)

да нет

а. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или 1 2 другие дела

б. Выполнили меньше, чем хотели 1 2

в. Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1 2

6. Насколько Ваше физическое или эмоциональное состояние в течение последних 4 недель мешало Вам проводить время с семьей, друзьями, соседями или в коллективе? (обведите одну цифру)

Совсем не мешало 1.

Немного 2.

Умеренно 3.

Сильно 4.

Очень сильно 5.

7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели?

(обведите одну цифру)

Совсем не испытывал(а) 1.

Очень слабую 2.

Слабую 3.

Умеренную 4.

Сильную 5.

Очень сильную 6.

8. В какой степени боль в течение последних 4 недель мешала Вам заниматься Вашей нормальной работе (включая работу вне дома и по дому)? (обведите одну цифру) Совсем не мешало 1. Немного 2.

Умеренно Сильно Очень сильно

3.

4.

5.

9. Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствуют Вашим ощущениям. Как часто в течение последних 4 недель... (обведите одну цифру в каждой строке)

Все Большую Часто Иногда Редко Ни

A. Вы чувствовали себя бодрым(ой)? Б. Вы сильно нервничали?

B. Вы чувствовали себя таким(ой) подавленным(ой), что ничто не могло Вас взбодрить?

Г. Вы чувствовали себя спокойным(ой) и

умиротворенным(ой)?

Д. Вы чувствовали себя полным(ой) сил и

энергии

Е. Вы чувствовали себя упавшим(ой) духом и печальным(ой)?

Ж. Вы чувствовали себя измученным(ой)? 3. Вы чувствовали себя счастливым(ой) И. Вы чувствовали себя уставшим(ой)?

время часть

времени 1 2

2 2

4 4 4

разу

6 6 6

2 2 2

4 4 4

6 6 6

10. Как часто за последние 4 недели Ваше физическое или эмоциональное состояние мешало Вам активно общаться с людьми (навещать друзей, родственников и т.п.) (обведите одну цифру)

1. 2.

3.

4.

5.

Все время

Большую часть времени

Иногда

Редко

Ни разу

11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляется по отношению к вам каждое из нижеперечисленных утверждений?... (обведите одну цифру в каждой строке)

A. Мне кажется, что я более склонен к болезням, чем другие

Б. Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых

B. Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится

Г. У меня отличное здоровье

Определенно верно

1

В

основном верно 2

2

Не знаю В Определ

основном енно неверно неверно

4

5

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

3

1

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

Шкала ZARS

Ниже приведены 20 утверждений, которые могут быть связаны с Вашим самочувствием. Пожалуйста, внимательно прочитайте каждое утверждение и определите, насколько оно соответствует тому, как Вы себя чувствовали в течение последней недели. Для каждого утверждения выбранную Вами цифру обведите кружком.

1. Чувствую себя более нервным и 1 тревожным, чем обычно

2. Испытываю чувство страха совершенно 1 без причины

3. Легко огорчаюсь или впадаю в панику 1

4. У меня ощущение, что я не могу собраться 1 и взять себя в руки

5. У меня ощущение полного благополучия, 4 я чувствую, что со мной не случится ничего плохого

6. Мои руки и ноги дрожат и трясутся 1

7. У меня бывают головные боли, боли в шее 1 и спине

8. Чувствую разбитость и быстро устаю 1

9. Я спокоен, могу сидеть спокойно без 4 особых усилий

10. У меня бывает ощущение учащенного 1 сердцебиения

11. У меня бывают приступы 1 головокружения

12. У меня бывают приступы слабости 1

13. Я дышу свободно 4

14. Я испытываю ощущение онемения и 1 покалывания в пальцах рук и ног

15. У меня бывают боли в желудке и 1 диспепсические расстройства

16. У меня частые позывы на 1 мочеиспускание

17. Мои руки обычно сухие и теплые 4

18. Мое лицо горит и краснеет 1

19. Я легко засыпаю и сплю глубоким и 4 освежающим сном

20. Меня мучают ночные кошмары 1

Очень редко Редко Значительную Большую часть времени часть

времени или

постоянно 1 2 3 4

2 2

2 2

2 3

2 3 2

3 2 3

3 3

3 2

3 2 3

2 3 2

4 4

4 4

4 1

4 1 4

1 4 1

2

3

4

3

2

1

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4