Прогнозирование эффективности таргетной терапии на основании биологических характеристик хронического миелолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Фоминых, Михаил Сергеевич

• Фоминых, Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Фоминых, Михаил Сергеевич

Введение...........................................................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы. Современные взгляды на принципы прогнозирования эффективности таргетной терапии и механизмы развития резистентности у больных хроническим миелолейкозом........................................................................12

1.1 Определение, этиология, распространенность, патогенез и стадии хронического миелолейкоза.........................................................................12

1.2 Современные подходы к терапии хронического миелолейкоза...............13

1.3 Определение групп риска и критерии оценки ответа на проводимую терапию...........................................................................................................15

1.4 Клиническая значимость мутаций киназного домена гена BCR-ABL......19

1.5 Клиническое значение дополнительных хромосомных аберраций.........26

1.6 Влияние сочетанного обнаружения дополнительных хромосомных аномалий и мутаций гена BCR-ABL.............................................................29

1.7 Индивидуализация терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом.......................................................................31

Глава 2. Методы исследования и характеристика пациентов...................................34

2.1 Дизайн исследования....................................................................................34

2.2 Характеристика исследуемой группы пациентов......................................35

2.3 Методы исследования...................................................................................41

2.3.1 Клинические и инструментальные методы........................................41

2.3.2 Метод цитогенетического анализа......................................................43

2.3.3 Метод флуоресцентной на стекле гибридизации (FISH)..................45

2.3.4 Метод качественного определения химерного гена BCR-ABL.........46

2.3.5 Метод количественного определения экспрессии гена BCR-ABL.... 50

2.3.6 Метод анализа мутационного статуса гена BCR-ABL.......................51

2.4 Статистическая обработка данных..............................................................54

Глава 3. Результаты исследований...............................................................................55

3.1 Оценка влияния динамики уровня экспрессии гена BCR-ABL на

результаты терапии ......................................................................................55

3.1.1 Определение прогностической способности динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ....................................................................55

3.1.2 Оценка влияния динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ в течение первых трех месяцев терапии для достижения большого молекулярного ответа на 12 месяцев терапии в обучающей выборке...................................................................................................56

3.1.3 Оценка влияния динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ и частота достижения оптимального ответа в контрольной группе...59

3.2 Исследование значения дополнительных хромосомных аберраций и мутаций киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ для выживаемости больных хроническим миелолейкозом.......................................................................63

3.2.1 Анализ влияния дополнительных хромосомных аномалий на выживаемость........................................................................................63

3.2.2 Исследование значения точечных мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ..............72

3.2.3 Сочетание дополнительных хромосомных аберраций в Ph-положительных клетках и мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ............................78

3.3 Программа прогнозирования эффективности таргетной терапии больных хроническим миелолейозом.......................................................81

Обсуждение ...................................................................................................................82

Выводы..........................................................................................................................91

Практические рекомендации........................................................................................92

Список сокращений и условных обозначений...........................................................94

Список литературы .......................................................................................................95

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование эффективности таргетной терапии на основании биологических характеристик хронического миелолейкоза»

Введение Актуальность исследования

Достижения в понимании молекулярно-биологических особенностей развития хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), внедрение терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), системы контроля эффективности терапии, молекулярный анализ механизмов резистентности явились основой для разработки современных принципов лечения онкогематологических заболеваний.

Применение первого ингибитора тирозинкиназ - иматиниба в клинической практике в течение последнего десятилетия позволило кардинально повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая 8-летняя выживаемость у больных хронической фазой (ХФ) ХМЛ составляет 85%, выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК) - 92%, что было недоступно при использовании предшествующих методов лечения [45]. Частота прогрессирования болезни при длительной 5-8 летней терапии иматинибом не превышает 0,5%. Общая 5-летняя выживаемость больных, достигших раннего молекулярного ответа (ВСЯ-ЛВЬ <10% ) к 3 месяцам терапии, составляет 95% [63].

Однако, только около половины больных ХМЛ при терапии иматинибом достигают оптимальных ответов на лечение и подвержены минимальному риску развития рецидива и смерти, связанной с прогрессированием заболевания. Резистентность к проводимой терапии ИТК развивается на различных этапах лечения. Основой развития резистентности могут быть как несоблюдение протокола терапии и необоснованные перерывы в лечении, так и биологически обусловленные механизмы (ВСЯ-ЛВЬ-зависимые или независимые), требующие дополнительного пристального внимания [12]. Вклад некоторых из них до сих пор является не до конца изученным, а полученные данные, в ряде случаев, -противоречивыми. Больные с резистентностью к иматинибу требуют своевременного переключения на терапию ИТК второго поколения (ИТК2), а в некоторых случаях проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических

стволовых кроветворных клеток (аллоТГСК), сопряженной с ограничениями по возрасту, значимыми рисками летальности и инвалидизации [140].

Основными причинами резистентности ХМЛ к терапии таргетными препаратами являются:

- точечные мутации киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ, которые приводят к конформационным изменениям ВСЯ-ЛВЬ-тирозинкиназы и неэффективности ИТК;

- обнаружение дополнительных хромосомных аберраций (ДХА).

О роли мутаций и ДХА в развитии резистентности за последние годы накоплено довольно много данных, но частота, спектр и их прогностическое значение остаются малоизученными. Известно, что развитие точечных мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ ассоциировано с высокой вероятностью прогрессии заболевания и меньшей выживаемостью больных [3]. Обнаружение ДХА также связано с прогрессией ХМЛ в фазу акселерации и бластного криза [5, 36, 37]. В большинстве имеющихся рекомендаций наличие ДХА на момент диагностики расценивается как предупреждение, в то время как появление ДХА в ходе лечения рассматривается как неудача терапии. Вместе с этим, частота и клиническое значение сочетания ДХА и точечных мутаций ВСЯ-ЛВЬ в настоящее время изучены недостаточно [90, 105, 150].

Существующие прогностические шкалы определения групп риска учитывают фазу заболевания на момент диагностики и не оценивают скорость элиминации опухолевого клона и переносимость проводимой терапии [65, 66, 143]. У части больных низкой группы риска оптимальный ответ не достигается по разным причинам: неудовлетворительная переносимость лечения (токсичность), резистентность, низкая приверженность к терапии. Гематологическая и негематологическая токсичность, которая развивается в ходе терапии, очень часто приводит к временной отмене ИТК, что в свою очередь снижает эффективность лечения.

Именно поэтому большое количество исследований в последние годы направлены на разработку персонализированной терапии ХМЛ, основанной на

индивидуальных характеристиках опухоли [25, 64]. Таким образом, исследование биологических причин резистентности, динамики индивидуального ответа на терапию, для раннего предотвращения прогрессирования заболевания в продвинутые фазы и достижения оптимального результата лечения у пациентов с ХМЛ остается актуальной проблемой.

Степень разработанности темы

Накоплено большое количество данных, свидетельствующих о негативном влиянии ДХА и мутаций киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ на частоту прогрессирования и выживаемость у больных с ХМЛ. Тем не менее, существующая классификация ДХА основана только на частоте их встречаемости. Имеющиеся результаты влияния «значимых» и комплексных ДХА в Ph-положительных клетках противоречивы. Значение обнаруженных мутаций киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ хорошо изучено у больных ХМЛ с резистентностью к терапии иматинибом. Данные по значимости мутаций у больных ХМЛ, получающих терапию ИТК2, ограничены достижением цитогенетических или молекулярных ответов. Также, в литературе отсутствуют сведения о прогностическом значении сочетанного обнаружения ДХА и точечных мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ. Общепринятые прогностические шкалы и суррогатные маркеры раннего ответа на лечение для определения эффективности терапии не учитывают индивидуальную скорость элиминации опухолевого клона и переносимость проводимой терапии.

Цель исследования

Разработать программу прогнозирования эффективности таргетной терапии больных хроническим миелолейкозом на основе анализа динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ, дополнительных хромосомных аберрации и точечных мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ.

Задачи исследования

1. Оценить возможность прогнозирования эффективности таргетной терапии больных хроническим миелолейкозом на основании динамики уровня экспрессии гена БСЯ-АБЬ в течение первых трех месяцев лечения.

2. Определить частоту обнаружения дополнительных хромосомных аберраций в Р^положительных клетках и их влияние на общую выживаемость и летальность, связанную с прогрессией хронического миелолейкоза.

3. Выявить взаимосвязь мутаций киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ с общей выживаемостью и частотой летальных исходов, обусловленных прогрессированием у больных хроническим миелолейкозом.

4. Проанализировать общую выживаемость и летальность, связанную с прогрессированием хронического миелолейкоза при сочетанном выявлении дополнительных хромосомных аберраций и мутаций гена БСЯ-АБЬ.

5. Разработать программу прогнозирования эффективности таргетной терапии больных хроническим миелолейкозом, основанную на оценке индивидуальных биологических характеристик опухоли.

Научная новизна исследования

По результатам исследования впервые продемонстрирована целесообразность использования динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ в течение первых трех месяцев лечения для прогнозирования эффективности терапии больных хроническим миелолейкозом.

Получены новые данные о взаимосвязи комплексных дополнительных хромосомных аномалий в Р^положительном клоне, а также сочетания дополнительных хромосомных аберраций и мутаций в киназном домене гена ВСЯ-ЛВЬ с уменьшением общей выживаемости и увеличением частоты летальных

исходов, связанных с прогрессией заболевания у пациентов с хроническим миелолейкозом.

Установлена ассоциация между обнаружением точечных мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ и увеличением рисков прогрессирования заболевания и летальных исходов по причине прогрессии хронического миелолейкоза.

Впервые разработана программа прогнозирования эффективности таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом на основании биологических характеристик опухоли.

Практическая значимость работы

Разработан способ прогнозирования эффективности терапии у больных хроническим миелолейкозом с использованием методики определения динамики уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ. Установлена необходимость сочетанного цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга терапии хронического миелолейкоза для выявления комплексных дополнительных хромосомных аберраций в Ph-положительных клетках и мутаций гена ВСЯ-ЛВЬ. Доказано негативное влияние сочетания дополнительных хромосомных аномалий в Ph-положительных клетках и мутаций киназного домена гена ВСЯ-ЛВЬ на общую выживаемость и летальность, связанную с прогрессированием хронического миелолейкоза. Предложена и обоснована программа прогнозирования эффективности таргетной терапии больных хроническим миелолейкозом, основанная на оценке индивидуальных биологических характеристик опухоли.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамика уровня экспрессии гена ВСЯ-ЛВЬ в течение первых 3 месяцев лечения может использоваться для прогнозирования эффективности дальнейшей терапии больных хроническим миелолейкозом.

2. Комплексные дополнительные хромосомные аберрации в Ph-положительных клетках являются фактором, оказывающим влияние на выживаемость и летальность, связанную с прогрессированием хронического миелолейкоза.

3. Мутации гена BCR-ABL увеличивают частоту летальных исходов у больных вследствие прогрессирования хронического миелолейкоза и уменьшают общую выживаемость при терапии ингибиторами тирозинкиназ.

4. Сочетание дополнительных хромосомных аберраций и мутаций в киназном домене гена BCR-ABL негативно влияет на общую выживаемость и летальность от прогрессии хронического миелолейкоза.

5. Оценку вероятности достижения оптимального ответа у больных хроническим миелолейкозом целесообразно проводить с использованием программы прогнозирования эффективности таргетной терапии.

Степень достоверности, публикации и апробация диссертации

Степень достоверности обусловлена проведением исследований у большой группы больных (359 пациентов), использованием достоверных методов исследования, качеством проведения лабораторных анализов и статистической обработкой полученных результатов.

Всего по теме диссертации опубликована 21 научная работа, включая тезисы в сборниках конференций, из которых - 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук.

Материалы диссертации представлены на Научном совещании исследовательской группы ХМЛ (Russian Investigators Group - RING, Москва, 2014), Научном совещании Европейского общества по борьбе с лейкозами (ELN Frontiers, Берлин, Германия, 2014), 56-ом Ежегодном собрании Американского общества гематологов (56th American Society of Hematology Annual Meeting, Сан-

Франциско, США, 2014), 57-ом Ежегодном Собрании Американского Общества Гематологов (57th American Society of Hematology Annual Meeting, Орландо, США, 2015), 20-ом Конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (20th Congress of European Hematology Association, Вена, Австрия, 2015), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генетика опухолей кроветворной системы» (Санкт-Петербург, 2015), III Конгрессе Гематологов России (Москва, 2016), 21-ом Конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (21st Congress of European Hematology Association, Копенгаген, Дания, 2016).

Личный вклад автора

Автором лично проведены: анализ источников литературы, планирование диссертационного исследования, сбор анамнеза, обследование, установление диагноза, назначение терапии и последующий мониторинг лечения пациентов. Также выполнялся сбор биологических образцов путем взятия крови, выполнение стернальных пункций, участие в проведении и интерпретации результатов цитогенетических и молекулярно-генетических исследований.

Диссертантом лично проведены создание базы данных, последующий статистический анализ, обобщение и интерпретация полученных результатов исследования, подготовка к публикации тезисов и статей по теме работы. Самостоятельно представлял результаты исследования в печатных публикациях, выступлениях на научных конференциях.

Внедрение результатов исследования в практику

Программа прогнозирования эффективности таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом используется в практической и научно-исследовательской деятельности клинического отдела «Химиотерапия гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга»

Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства». Положения диссертации применяются в образовательной деятельности Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства».

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания методов и характеристики пациентов, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 163 источника литературы. Работа включает 27 рисунков и 19 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы. Современные взгляды на принципы прогнозирования эффективности таргетной терапии и механизмы развития резистентности у больных хроническим миелолейкозом

1.1 Определение, этиология, распространенность, патогенез и стадии

хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз является клональным миелопролиферативным новообразованием, развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Этиология заболевания до сих пор не установлена. Имеется ряд предположений, что может вызывать генетическую нестабильность, но пока ни одно из них не подтверждено [2, 3].

ХМЛ - редкое заболевание, число первичных больных в год составляет приблизительно 1:100 000 взрослого населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 30 - 50 лет, около 30% больных составляют больные старше 60 лет [8].

Уникальная особенность ХМЛ - это наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация (9;22), так называемая филадельфийская хромосома (Ph), приводящая к образованию патологического химерного гена BCR-ABL [3]. Белок p210 - продукт деятельности этого гена представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Обнаружение Ph-хромосомы и/или гена BCR-ABL является обязательным условием для подтверждения диагноза ХМЛ.

Известно, что точка разрыва в гене BCR 22-й хромосомы чаще всего находится в большой M-BCR зоне между экзонами e12-e16 (также имеющих название Ь1-Ь5), в то время как в гене ABL 9-й хромосомы эта точка находится в экзоне a2. Результатом транслокации является образование слитного гена BCR-ABL с транскриптом e13a2 (Ь2а2) и e14a2 (Ь3а2) [123]. Гораздо реже в процесс вовлекается малый кластерный регион m-BCR, при этом выявляется транскрипт e1a2 [15, 73, 119, 129]. Другие транскрипты, такие как e19a2, e2a2, e1a3, e6a2,

e13a3 (b2a3), и e14a3 (b3a3) встречаются еще реже [15, 94, 106, 121, 156]. Транскрипты e13a2 (b2a2) и e14a2 (b3a2) кодируют белок массой 210 кДА (p210BCR-ABL), e1a2 - 190 кДА (p190BCR-ABL), а e19a2 - 230 кДА (p230BCR-ABL). Однозначных данных о различиях во влиянии тех или иных транскриптов гена BCR-ABL на течение ХМЛ не получено [48, 95, 97, 153]. В ходе одного исследования было доказано, что заболевание с вариантом транскрипта e1a2 протекает более агрессивно и чаще прогрессирует в продвинутые фазы [154]. Качественное определение варианта транскрипта крайне важно на этапе диагностики - это играет большую роль для возможности дальнейшего мониторинга заболевания.

В течение ХМЛ выделяют три фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ), фазу акселерации (ФА) и фазу бластного криза (БК), заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе лечения [3]. Наибольшее распространение среди исследователей, в том числе в клинических исследованиях, получили критерии European LeukemiaNet (ELN). Предложенные в 2008, критерии ВОЗ кардинально отличаются от критериев ELN - количеством определяемых бластных клеток в крови и костном мозге, а также отсутствием в них критерия обнаружения дополнительных хромосомных аберраций [19, 151]. Медиана продолжительности жизни для продвинутых фаз: ФА и БК составляет в среднем 6 - 12 месяцев [1, 6, 34, 56].

1.2 Современные подходы к терапии хронического миелолейкоза

Целью современной терапии ХМЛ является максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона. Стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК), которые обладают таргетным механизмом воздействия на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки.

Применение ИТК в течение последних 15 лет позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Первым препаратом из этой группы стал

иматиниб, его открытие совершило настоящий переворот в лечении ХМЛ. В 2000 году было начато многоцентровое рандомизированное исследование 3-й фазы IRIS по сравнению иматиниба с интерфероном-альфа в комбинации с малыми дозами цитозара у больных ХМЛ в ХФ, после чего иматиниб был одобрен в качестве терапии первой линии [117]. По результатам этого исследования 8-летняя общая выживаемость (ОВ) при лечении иматинибом составляет 85%, выживаемость без прогрессирования до ФА и БК - 92% [45]. Частота прогрессирования в продвинутые фазы при терапии иматинибом более 5 лет - не превышает 0,5% в год. Иматиниб относится к ингибиторам тирозинкиназ первого поколения (ИТК1), и назначается в качестве терапии первой линии большинству впервые выявленных больных ХМЛ.

Вместе с тем, при терапии иматинибом, у части пациентов с ХМЛ оптимальный ответ не достигается, либо бывает утерян вследствие резистентности или непереносимости [19]. Это в свою очередь приводит к увеличению риска прогрессирования заболевания.

С учетом успеха иматиниба были продолжены поиски новых препаратов для терапии ХМЛ и, начиная с 2006 г., зарегистрированы к применению препараты ИТК2: нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб [53, 83, 110]. По результатам международных клинических исследований данные препараты были первоночально одобрены у пациентов с ХМЛ при резистентности и непереносимости иматиниба, а нилотиниб и дазатиниб также и в качестве терапии первой линии, когда была доказана их более высокая эффективность в сравнении с иматинибом [17, 19, 57, 67, 83, 110].

По существующим рекомендациям терапия ИТК должна проводиться в постоянном и непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента, незамедлительно после подтверждения диагноза. Зачастую именно от этих факторов зависит успех терапии и увеличение продолжительности жизни пациентов с ХМЛ.

Несмотря на высокую эффективность ИТК, у некоторых больных наблюдается первичная или вторичная резистентность к проводимой терапии.

Возможными причинами развития резистентности могут быть как несоблюдение протокола терапии и необоснованные перерывы в лечении, так и биологически обусловленные механизмы (BCR-ABL-зависимые или независимые) [12]. К сожалению, далеко не все механизмы резистентности при ХМЛ могут быть оценены в реальной клинической практике [125]. Резистентные больные ХМЛ требуют своевременного переключения на терапию ИТК2, а в некоторых случаях проведения аллоТГСК [140].

Показаниями к проведению аллоТГСК у больных в ХФ ХМЛ являются неудача терапии ИТК2, выявление мутации T315I [3, 19]. Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереносимости терапии ИТК 1-3 линии должна проводиться с учетом факторов риска прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска аллоТГСК. У больных в ХФ ХМЛ до терапии ИТК обсуждение HLA-типирования целесообразно у больных из группы предупреждения с высокой группой риска прогрессии ХМЛ (выявление «клинически значимых» ДХА в Ph-положительных клетках) при условии низкого риска трансплантационных осложнений и наличии родственного донора [60]. Пациентам в БК ХМЛ рекомендовано проведение аллоТГСК от родственного или неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [140].

1.3 Определение групп риска и критерии оценки ответа на проводимую

терапию

С целью раннего выявления больных ХМЛ с высоким риском прогрессирования заболевания и развития резистентности к терапии введено понятие групп риска, применяемое к больным только с ХФ ХМЛ. В настоящее время в клинической практике широко используют следующие прогностические шкалы: Sokal, Hasford/EURO, EUTOS [65, 66, 143]. В 2015 г. были опубликованы данные по применению новой шкалы (ELTS - The EUTOS long-term survival score) для прогнозирования ответа на терапию у больных ХМЛ при длительном

применении иматиниба, которая основана на таких характеристиках как: возраст, размеры селезенки (в см из-под края реберной дуги), количество бластов и тромбоцитов в крови [120]. Отличительной и главной особенностью этой шкалы является то, что она учитывает летальность, связанную только с прогрессией ХМЛ. Группы риска по всем вышеупомянутым шкалам рассчитываются в момент диагностики заболевания и не имеют возможности динамической оценки или рестадирования риска в ходе терапии ИТК.

В дополнение к перечисленным выше шкалам согласно рекомендациям по диагностике и лечению ХМЛ БЬК и Российского Национального гематологического общества (РНГО) в качестве прогностических маркеров используют результаты оценки гематологического, цитогенетического и молекулярно-генетического ответа на определенных сроках терапии (3, 6 и 12 месяцев лечения) [3, 17, 19]. Подробные характеристики видов ответов представлены в таблице 1.1 [18, 19].

В зависимости от объема лейкемического клона на каждом сроке, эффект терапии 1-й линии может быть расценен как оптимальный, предупреждение и неудача терапии (таблица 1.2). Неудача терапии предполагает низкую вероятность длительной выживаемости без прогрессии и является показанием к ее смене [102].

В данных рекомендациях делается акцент на то, что экспрессия гена ВСЯ-

1С

ЛВЬ° >10% после 3 месяцев терапии ИТК свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и после подтверждения данного факта при повторном молекулярном исследовании необходимо решить вопрос о переключении на 2-ю линию терапии

тс

ИТК. Содержание ВСЯ-ЛВЬ менее 10% через 3 месяца терапии обозначено как ранний молекулярный ответ (РМО). Согласно последним данным - больные с РМО достигают 95% ОВ к 5-и годам терапии [63].

Таблица 1.1 Виды ответов на терапию ИТК у больных ХМЛ

Вид ответа Определение

Гематологический

Полный гематологический ответ (ПГО) • Лейкоциты менее 10х109/л • Базофилы крови менее 5% • Отсутствие в крови миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов • Тромбоциты менее 450х109/л • Селезенка не пальпируется

Цитогенетический

Полный (ПЦО) РИ хромосома в метафазах не определяется (РИ+ 0%)

Частичный (ЧЦО) РИ хромосома в 1-35% метафаз (РИ+ 135%)

Малый (МЦО) РИ хромосома в 36-65% метафаз (РИ+ 36-65%)

Минимальный (МинЦО) РИ хромосома в 66-95% метафаз (РИ+ 66-95%)

Отсутствие (нет ЦО) РИ хромосома в более 95% метафаз (РИ+ >95%)

Молекулярный

Большой молекулярный ответ (БМО) (МО3,0) Соотношение BCR-ABL/ABL<0,1% и >0,01% по международной шкале (IS)

Молекулярный ответ (МО) МО40 Соотношение BCR-ABL/ABL <0,01 и >0,0032% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL >1,0х104

МО45 Соотношение BCR-ABL/ABL <0,0032% и >0,001% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL >3,2х104

МО5,0 Соотношение BCR-ABL/ABL <0,001% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL >1,0х105

Таблица 1.2 Критерии ответа на терапию различными ИТК в первой линии

[3, 19]

Продолжительность Ответ на терапию

лечения ИТК РНГО БЬК

Оптимальный ответ

ПГО РИ+ <35% (ЧЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ <10% РИ+ <35% (ЧЦО) и/или ВСЯ-ЛВЬ™ <10%

Предупреждение

3 месяца РИ+ 36% - 65% (МЦО) РИ+ 36% - 95% и/или ВСЯ-ЛВЬ™ >10%

Неудача

Нет ПГО Нет ПГО и/или

РИ+ >65% (менее МЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ >10% РИ+ >95% (менееМинЦО)

Оптимальный ответ

РИ+ 0% (ПЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ <1% РИ+ 0% (ПЦО) и/или ВСЯ-ЛВЬ™ <1%

Предупреждение

6 месяцев РИ+ 1% - 35% (ЧЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ 1% - 10% РИ+ 1% - 35% (ЧЦО) и/или ВСЯ-ЛВЬ™ 1% - 10%

Неудача

РИ+ >35% (менее ЧЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ >10% потеря РИ+ >35% (менее ЧЦО) и/или ВСЯ-ЛВЬ™ >10%

достигнутого ранее ответа

Оптимальный ответ

РИ+ 0% (ПЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ <0,1% ВСЯ-ЛВЬ™ <0,1% (БМО)

Предупреждение

12 месяцев РИ+ 0% (ПЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ 0,1 - 1% ВСЯ-ЛВЬ™ 0,1 - 1%

Неудача

РИ+ >0% (менее ПЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ >1% потеря достигнутого РИ+ >0% (менее ПЦО) ВСЯ-ЛВЬ™ >1%

ранее ответа

Оптимальный ответ

ВСЯ-ЛВЬ1с <0,1% (БМО) или

лучше

Предупреждение

Далее в любой момент ДХА/РЬотр (-7 или 7д-)

Неудача

Потеря ПГО Потеря ПЦО Потеря БМО Мутации ВСЯ-ЛВЬ ДХА/РЬполож

1.4 Клиническая значимость мутаций киназного домена гена БСЯ-ЛБЬ

Около 30-40% больных ХМЛ не достигают оптимального ответа на проводимую терапию иматинибом, основной причиной чего является резистентность к лечению. Резистентность к терапии может быть первичной (отсутствие оптимального ответа на проводимую терапию) или вторичной (потеря достигнутого ранее ответа). Известно, что резистентность может развиваться на различных этапах таргетной терапии.

В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХМЛ Российского Национального гематологического общества под первичной резистентностью понимают отсутствие полного гематологического ответа (ПГО), РИ+ >65% (менее МЦО) и/или недостижение РМО (БСЯ-ЛБЬ15 >10%) к 3 месяцам терапии; РИ+ >35% (менее ЧЦО) и БСЯ-ЛБЬ>10% к 6 месяцам; РИ+ >0% (менее ПЦО) и/или БСЯ-ЛБЬ15 >1%

к 1 году лечения. Вторичная резистентность включает в себя потерю ПГО, ПЦО и большого молекулярного ответа (БМО), появление мутаций гена БСЯ-ЛБЬ и дополнительных хромосомных аберраций в РИ+ клетках, а также прогрессию заболевания в продвинутые фазы - ФА и БК [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фоминых, Михаил Сергеевич, 2016 год

Список литературы

1. Абдулкадыров, К.М. Клиническая гематология: справочник / К.М. Абдулкадыров. - СПб: Питер, 2006. - 448 с.

2. Абдулкадыров, К.М. Хронический миелолейкоз / К.М. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, О.А. Рукавицын. - СПб: Специальная литература, 1998. - 464 с.

3. Абдулкадыров, К.М. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза / К.М. Абдулкадыров, А.О. Абдуллаев, Л.Б. Авдеева, и др. // Вестник гематологии. - 2013. - Т. 9, №3. - С. 4-41.

4. Виноградова, О.Ю. Клональные хромосомные аномалии в РИ-негативных клетках у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ / О.Ю. Виноградова, Е.А. Асеева, А.Л. Неверова // Клиническая онкогематология. - 2010. - Т. 3, №4. - С. 336-346.

5. Виноградова, О.Ю. Влияние различных хромосомных аномалий в РИ-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ / О.Ю. Виноградова, Е.А. Асеева, А.В. Воронцова, и др. // Онкогематология. - 2012. - Т. 4. - С. 24-34.

6. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 280 с.

7. Горбунова, А.В. Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом / А.В. Горбунова, Т.Л. Гиндина, Е.В. Морозова, и др. // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т. 6, №4, С. 445450.

8. Куликов, С.М. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009-2012 гг / С.М. Куликов, О.Ю. Виноградова, Е.Ю. Челышева, и др. // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, №7. - С. 24-30.

9. Куцев, С.И. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза / С.И. Куцев, М.В. Вельченко // Клиническая онкогематология. -2008. - Vol. 1, №3. - P. 190-199.

10. Мартынкевич, И.С. Дополнительные хромосомные аберрации у пациентов с хроническим миелолейкозом / И.С. Мартынкевич, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, и др. // Гематология и трансфузиология. - 2007. - T. 52, №2. - C. 28-35.

11. Российский регистр по лечению ХМЛ в рутинной клинической практике. -Режим доступа: http://rcml.ru/.

12. Туркина, А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе / А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов, и др. // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 1, №5. - С. 13-21.

13. Фоминых, М.С. Прогностическое значение снижения индивидуального уровня BCR-ABL в течение первых трех месяцев терапии для достижения большого молекулярного ответа у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / М.С. Фоминых, В.А. Шуваев, К.М. Абдулкадыров, и др. // Медицинская генетика. - 2015. - Т. 14(4), №154. - С. 31-32.

14. Челышева, Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза / Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 7.- C. 4-9.

15. Andrikovics, H. First and second line imatinib treatment in chronic myelogenous leukemia patients expressing rare e1a2 or e19a2 BCR-ABL transcripts / H. Andrikovics, S. Nahajevszky, A. Szilvasi, et al. // Hematol. Oncol. - 2007. - Vol. 25, №3. - P. 145-147.

16. Apperley, J.F. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: The START a trial / J.F. Apperley, J.E. Cortes, D.W. Kim, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №21. - P. 34723479.

17. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №35, - P. 6041-6051.

18. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Baccarani, S. Pileri, J.L. Steegmann, et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23, Suppl.7.

19. Baccarani, M. Review Article European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / M. Baccarani, M.W. Deininger, G. Rosti, et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122, №6. - P. 872-884.

20. Baccarani, M. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia / M. Baccarani, F. Pane, G. Saglio // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, №2. - P. 161-169.

21. Baccarani, M. Molecular Monitoring and Mutations in Chronic Myeloid Leukemia: How to Get the Most out of Your Tyrosine Kinase Inhibitor / M. Baccarani, S. Soverini, C. De Benedittis // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. -2014. - Vol. 34 - P. 167-175.

22. Branford, S. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis / S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh, et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102, №1, P. 276283.

23. Branford, S. Chronic Myeloid Leukemia: Molecular Monitoring in Clinical Practice / S. Branford // ASH Educ. Progr. B. - 2007. - Vol. 1. - P. 376-383.

24. Branford, S. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate - binding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib resistance / S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh, et al. // Blood. - 2014. - Vol. 99, №9. - P. 3472-3475.

25. Branford, S. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline / S. Branford, D.T. Yeung, W.T. Parker, et al. // Blood. - 2014. - Vol. 124, №4. - P. 511-518.

26. Branford, S. Early molecular response and female sex strongly predict stable undetectable BCR-ABL1, the criteria for imatinib discontinuation in patients with CML / S. Branford, D.T. Yeung, D.M. Ross, et al. // Blood. - 2013. - Vol. 121. -

P.3818-3824.

27. Bubnoff Von, N. BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia-chromosome-positive leukaemia to STI571: A prospective study / N. Von Bubnoff, F. Schneller, C. Peschel, et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359, №9305. - P. 487-491.

28. Burchert, A. Compensatory PI3-kinase/Akt/mTor activation regulates imatinib resistance development a Burchert / Y. Wang, D. Cai, N. von Bubnoff, et al. // J. Leuk. Soc. Am. Leuk. - 2005. - Vol. 19, №10. - P. 1774-1782.

29. Burgess, M.R. Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance / M.R. Burgess, B.J. Skaggs, N.P. Shah et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. -Vol. 102, №9. - P. 3395-3400.

30. Castagnetti, F. Deletions of the derivative chromosome 9 do not influence the response and the outcome of chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with imatinib mesylate: GIMEMA CML working party analysis / F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, №16. - P.2748-2754.

31. Chu, S. BCR/ABL kinase inhibition by imatinib mesylate enhances MAPkinase activity in chronic myelogenous leukemia CD34-cells / S. Chu, M. Holtz, M. Gupta // Blood. - 2004. - Vol. 103, №8. - P. 3167-3174.

32. Clark, R.E. Pharmacologic markers and predictors of responses to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia / R.E. Clark, A. Davies, M. Pirmohamed // Leuk. Lymphoma. - 2008. - Vol. 49, №4. - P. 639-642.

33. Corbin, A.S. Several Bcr-Abl kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib / A.S. Corbin, P. La Rosee, E.P. Stoffregen, et al. // Blood. -2003. - Vol. 101, №11. - P. 4611-4614.

34. Cortes, J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia / J. Cortes // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2004. - Vol. 18, №3. - P. 569-584.

35. Cortes, J. Patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses

in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis / J. Cortes, P. Rousselot, D. Kim, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, №8. -P.3207-3213.

36. Cortes, J. Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia / J. Cortes, M.E. O'Dwyer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2004. - Vol. 18, №3. - P. 671684.

37. Cortes, J.E. Prognostic significance of cytogenetic clonal eVolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy / J.E. Cortes, M. Talpaz, F. Giles, et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101, №10. - P. 3794-3800.

38. Cortes, J.E. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias / J.E. Cortes, H. Kantarjian, N.P. Shah, et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, №22. - P. 2075-2088.

39. Cortes, J.E. A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias / J.E. Cortes, D.-W. Kim, J. Pinilla-Ibarz, et al. // N. Engl. J. Med. -2013. - Vol. 369, №19. - P. 1783-1796.

40. Cortes, J. Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors / J. Cortes, E. Jabbour, H. Kantarjian, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 110, №12. - P. 4005-4011.

41. Coutre le, P. Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic cells through gene amplification / P. le Coutre, E. Tassi, M. Varella-Garcia, et al. // Blood. - 2000. - Vol. 95, №5. - P. 1758-1766.

42. Cox, D.R. Analysis of Survival Data / Cox D.R, Oakes D. - London: Chapman and Hall, 1984. - 212 p.

43. Deininger, M.W. Detection of ABL kinase domain mutations with denaturing high-performance liquid chromatography / M.W. Deininger, L. McGreevey, S. Willis, et al. // Leukemia. - 2004. - Vol. 18, №4. - P. 864-871.

44. Deininger, M.W.N. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells / M.W.N. Deininger, J. Cortes, R. Paquette, et al. // Cancer. - 2007. - Vol.

110, №7. - P. 1509-1519.

45. Deininger, M. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib / M. Deininger, S.G. O'Brien, F. Guilhot et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, №22. - P. 462.

46. Druker, B.J. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia / B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien, et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 23. - P. 2408-2417.

47. Fabarius, A. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV / A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, et al. // Blood. - 2011. -Vol. 118, №26. - P. 6760-6769.

48. Fabio, C. BCR-ABL Fusion Transcript Do Not Significantly Influence the Outcome of Chronic Myeloid Leukemia Patients In Early Chronic Phase Treated with Imatinib Mesylate: a GIMEMA CML WP Analysis / M. Baccarani, F. Castagnetti, G. Gugliotta, et al. // ASH Annu. Meet. Abstr. - 2011. - P. 1230.

49. Fine, J.P. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk / J.P. Fine, R.J. Gray // J. Am. Stat. Assoc. - 1999. - Vol. 94, №446. - P. 496509.

50. Fisher, R.A. On the interpretation of %2 from contingency tables, and the calculation of P / R.A., Fisher // J. R. Stat. Soc. - 1922. - Vol. 85, №1. - P. 87-94.

51. Fominykh, M. Prognostic value of the rate of BCR-ABL decline for patients with

chronic myelogenous leukemia in chronic phase on tyrosine kinase inhibitors treatment / V. Shuvaev, M. Fominykh, I. Martynkevich, et al. // Blood. - 2014. -Vol. 124, №21. - P. 3148.

52. Fominykh, M. The rate of BCR-ABL decline as an optimized predictor of outcome for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase on treatment with tyrosine kinase inhibitors / M. Fominykh, V. Shuvaev, I. Martynkevich, et al. // Haematologica. - 2015. - Vol. 100, №Suppl1. - P. 444.

53. Keller, G. Bosutinib: A dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia / G. Keller, P. Schafhausen, T.H. Brummendorf // Expert Rev. Hematol. - 2009. - Vol. 2, №5. - P. 489-497.

54. Gabert, J. Standardization and quality control studies of 'real-time' quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - a Europe Against Cancer program / J. Gabert, E. Beillard, V. H. J. van der Velden, et al. // Leukemia. -2003. - Vol. 17, №12. - P. 2318-57.

55. Gambacorti-Passerini, C.B. Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia-chromosome-positive leukaemias / C.B. Gambacorti-Passerini, R.H. Gunby, R. Piazza, et al. // Lancet Oncol. - 2003. - Vol. 4, №2. - P. 75-85.

56. Giles, F.J. Accelerated and blastic phases of chronic myelogenous leukemia / F.J. Giles, J.E. Cortes, H.M. Kantarjian, et al. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. -2004. - Vol. 18, №3. - P. 753-774.

57. Giuseppe Saglio, G. Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia / G. Saglio, D-W. Kim, S. Issaragrisil, et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, №24. - P. 2251-2259.

58. Gorre, M.E. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification / M.E. Gorre, M. Mohammed, K. Ellwood, et al. // Science. - 2001. - Vol. 293, №5531. - P. 876-880.

59. Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance / M.M. Gottesman // Annu. Rev. Med. - 2002. - Vol. 53. - P. 615-627.

60. Gratwohl, A. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation / A. Gratwohl, J. Hermans, J.M. Goldman, et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 352, № 9134. - P. 1087-1092.

61. Guilhot, F. Cytogenetics in CML: more important than you think / F. Guilhot // Blood. - 2016. - Vol. 127, №22. - P. 2661-2662.

62. H. Khoury, J. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure / H.J. Khoury, J.E. Cortes, H.M. Kantarjian, et al. // Blood. -2012. - Vol. 119, №15. - P. 3403-3412.

63. Hanfstein, B. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML) / B. Hanfstein, M.C. Muller, R. Hehlmann, et al. // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, №9. - P.2096-2102.

64. Hanfstein, B. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib / B. Hanfstein, V. Shlyakhto, M. Lauseker, et al. // Leukemia. - 2014. - Vol. 28, №10. - P. 1988-1992.

65. Hasford, J. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group / J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann, et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90, №11. - P. 850-858.

66. Hasford, J. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progressionfree survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: The EUTOS score / J. Hasford, M. Baccarani, V. Hoffmann, et al. / Blood. - 2011. - Vol. 118, №3. -P. 686-692.

67. Hochhaus, A. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic-phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up / A. Hochhaus, N.P. Shah, J.E. Cortes, et al. // J. Clin. Oncol. (2012 ASCO Annu. Meet. Proceedings). - 2012. - Vol. 30, №15 (suppl 20). - P. 6504.

68. Hochhaus, A. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy / A. Hochhaus, S. Kreil, S. Corbin, et al. // Leukemia. - Vol. 16, №11. - P. 2190-2196.

69. Hochhaus, A. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance / A. Hochhaus, P. La Rosée // Leukemia. - 2004. -Vol. 18, №8. - P. 1321-1331.

70. Hughes, T. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: Review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results / T. Hughes, M. Deininger, A. Hochhaus, et al. // Blood. - 2006.

- Vol. 108, №1. - P. 28-37.

71. Hughes, T. Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase / T. Hughes, G. Saglio, S. Branford, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №25. - P. 4204-4210.

72. Hughes, T.P. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib / T.P. Hughes, G. Saglio, H.M. Kantarjian // Blood. - 2014. - Vol. 123, №9. - P. 1353-1360.

73. Hur, M. Lymphoid preponderance and the absence of basophilia and splenomegaly are frequent in m-bcr-positive chronic myelogenous leukemia / M. Hur, E.Y. Song, S.H. Kang, et al. // Ann. Hematol. - 2002. - Vol. 81, №. 4. - P. 219-223.

74. Imagawa, J. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): A multicentre phase 2 trial / J. Imagawa, H. Tanaka, M. Okada, et al. // Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 2, №12. - P. e528-e535.

75. Iriyama, N. Shorter halving time of BCR-ABL1 transcripts is a novel predictor for achievement of molecular responses in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with dasatinib: Results of the D-first study of Kanto CML study group / N. Iriyama, S. Fujisawa, C. Yoshida, et al. // Am. J. Hematol.

- 2015. - Vol. 90, №4, P. 282-287.

76. Jabbour, E. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate / E. Jabbour, H. Kantarjian, D. Jones, et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20, №10, P. 1767-1773.

77. Jabbour, E. Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations / E. Jabbour, D. Jones, H.M. Kantarjian, et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, №10. - P. 2037-2043.

78. Jabbour, E. Management of adverse events associated with tyrosine kinase

inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia / E. Jabbour, M. Deininger, A. Hochhaus // Leukemia. - 2010. - Vol. 25, №2. - P. 201-210.

79. Jabbour, E. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / E. Jabbour, H.M. Kantarjian, G. Saglio // Blood. - 2014. - Vol. 123, №4. P. 494500.

80. Jabbour, E. Long-Term Outcomes in the Second-Line Treatment of Chronic Myeloid Leukemia / E. Jabbour, J. Cortes // Cancer. - 2001. - Vol. 117, №5. - P. 897-906.

81. Jain, P. Early responses predict better outcomes in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results with four tyrosine kinase inhibitor modalities / P. Jain, H. Kantarjian, A. Nazha, et al. Blood. -2013. - Vol. 121. P. 4867-4874.

82. Kamath, A.V. Preclinical pharmacokinetics and in vitro metabolism of dasatinib (BMS-354825): A potent oral multi-targeted kinase inhibitor against SRC and BCR-ABL / A.V. Kamath, J. Wang, F.Y. Lee // Cancer Chemother. Pharmacol. -2008. - Vol. 61, №3. - P. 365-376.

83. Kantarjian, H. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL / H. Kantarjian, F. Giles, L. Wunderle, et al. // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 354, №24. - P. 2542-2551.

84. Kantarjian, H.M. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance / H.M. Kantarjian, F. Giles, N. Gattermann, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 110, №10. - P. 3540-3546.

85. Kantarjian, H.M. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H.M. Kantarjian, N.P. Shah, J.E. Cortes, et al. // Blood. - 2012. -Vol. 119, №5. - P. 1123-1130.

86. Kaplan, E.L. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations / E.L. Kaplan, P. Meier // J. Am. Stat. Assoc. - 1958. - Vol. 53. - P. 457-481.

87. Khorashad, J.S. The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib / J.S. Khorashad, M. Anand, D. Marin, S. et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20, №4. - P. 658-663.

88. Khorashad, J.S. Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression / J.S. Khorashad, H. De Lavallade, J.F. Apperley, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, №29. - P. 4806-4813.

89. Khorashad, J.S. In vivo kinetics of kinase domain mutations in CML patients treated with dasatinib after failing imatinib / J.S. Khorashad, D. Milojkovic, P. Mehta, et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, №4. - P. 2378-2381.

90. Kim, T.D. Impact of additional chromosomal aberrations and BCR-ABL kinase domain mutations on the response to nilotinib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia / T.D. Kim, S. Turkmen, M. Schwarz, et al. // Haematologica. - 2010. - Vol. 95, №4. - P. 582-588.

91. Lavallade De, H. Imatinib for Newly Diagnosed Patients With Chronic Myeloid Leukemia: Incidence of Sustained Responses in an Intention-to-Treat Analysis / H. De Lavallade, J.F. Apperley, J.S. Khorashad, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26, №20. - P. 3358-3363.

92. Lee, S.-E. The long-term clinical implications of clonal chromosomal abnormalities in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate / S.-E. Lee, S. Y. Choi, J.-H. Bang, et al. // Cancer Genet. - 2012. - Vol. 205, №11. - P. 563-71.

93. Lee, S.-E. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study / S.-E. Lee, S. Y. Choi, H.-Y. Song, et al. // Haematologica. - 2016. - Vol. 101, №6. - P. 717-723.

94. Leibundgut, E.O. A novel BCR-ABL transcript e2a2 in a chronic myelogenous leukaemia patient with a duplicated Ph-chromosome and monosomy 7 / E.O. Leibundgut, M. Jotterand, V. Rigamonti, et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 106, №4. - P. 1041-1044.

95. Lemos de, J.A.R. Differential molecular response of the transcripts B2A2 and B3A2 to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia / J.A.R. de Lemos, C.M. de Oliveira, A.C.C. Scerni, et al. // Genet. Mol. Res. - 2005. - Vol. 4, №4. - P. 803-811.

96. Luatti, S. Additional chromosomal abnormalities in Philadelphia-positive clone: Adverse prognostic influence on frontline imatinib therapy: A GIMEMA Working Party on CML analysis / S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi, et al. // Blood. -2012. - Vol. 120, №4. - P. 761-767.

97. Lucas, C.M. Chronic myeloid leukemia patients with the e13a2 BCR-ABL fusion transcript have inferior responses to imatinib compared to patients with the e14a2 transcript / C.M. Lucas, R.J. Harris, A. Giannoudis, et al. // Haematologica. -2009. - Vol. 94, №10. - P. 1362-1367.

98. Lucas, C.M. A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials / C.M. Lucas, L. Wang, G.M. Austin // Leukemia. - 2008. - Vol. 22, №10. - P. 1963-1966.

99. M. Pepe, S. The statistical evaluation of medical tests for classification and prediction / M.S. Pepe. - Oxford: Oxford University Press, 2003. - 318 p.

100. Mahon, F.X. Evidence that resistance to nilotinib may be due to BCR-ABL, Pgp, or Src kinase overexpression / F.X. Mahon, S. Hayette, V. Lagarde, et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, №23. - P. 9809-9816.

101. Mahon, F.X. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial / F.X. Mahon, D. Rea, J. Guilhot, et al. // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11, №11. - P. 1029-1035.

102. Marin, D. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor / D. Marin, D. Milojkovic, E. Olavarria, et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, №12. - P. 4437-4444.

103. Marin, D. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia

treated with tyrosine kinase inhibitors / D. Marin, A.R. Ibrahim, C. Lucas // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, №3. - P. 232-238.

104. Marzocchi, G. Variant Philadelphia translocations: Molecular-cytogenetic characterization and prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA working party on CML analysis / G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luatti, et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117, №25/ - P. 6793-6800.

105. Meggyesi, N. Additional chromosome abnormalities, BCR-ABL tyrosine kinase domain mutations and clinical outcome in Hungarian tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myelogenous leukemia patients / N. Meggyesi, A. Kozma, G. Halm, et al. // Acta Haematol. - 2011. - Vol. 127, №1. - P. 34-42.

106. Melo, J.V. BCR-ABL gene variants / J.V. Melo // Baillieres Clin. Haematol. -1997. - Vol. 10. - P. 203-222.

107. Mian, A.A. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome- positive (Ph^) leukemias harboring the T315I mutation / A.A. Mian, A. Rafiei, I. Haberbosch, et al. // Leukemia. - 2015. - Vol. 29. - P. 1104-1114.

108. Mitelman, F. The cytogenetic scenario of chronic myeloid leukemia / F. Mitelman // Leuk. Lymphoma. - 1993. - Vol. 11, Suppl.1. - P. 11-15.

109. Mitelman, F. Non-random karyotypic evolution in chronic myeloid leukemia / F. Mitelman, P.G. Nilson, L. Brandt // Int. J. Cancer. -1976. - Vol. 18, №1. - P. 2430.

110. Moshe Talpaz, M. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias / M. Talpaz, N.P. Shah, H. Kantarjian, et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, №24. - P. 2531-2541.

111. Müller, M.C. Dasatinib treatment of chronic-phase chronic myeloid leukemia: Analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations / M.C.

Müller, J.E. Cortes, D.W. Kim, et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, №24. - P. 4944-4953.

112. Murai, K. Velocity of Early BCR-ABL Transcript Elimination as an Optimized Predictor of Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia patients in

Chronic Phase on Treatment with Dasatinib. (57th ASH Annual Meeting. Abstracts) / K. Murai, K. Yamaguchi, S. Ito, et al. // Blood. - 2015. - P. 4052.

113. Nathalie Sorel, A.B. Double-Gradient-Denaturing-Gradient Gel Electrophoresis for Mutation Screening of the BCR-ABL Tyrosine Kinase Domain in Chronic Myeloid Leukemia Patients / A.B.N. Sorel, F. Chazelas, J.-C. Chomel, et al. // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, №7. - P. 1263-1266.

114. Nicolini, F. E. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi(phi)-LMC GROUP) / F.E. Nicolini, S. Corm, Q.-H. Le, et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20, №6, P. 1061-1606.

115. Nicolini, F.E. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated leukemias Brief report Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated leukemias / F.E. Nicolini, G.W. Basak, S. Soverini, et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, №20. - P. 5697-5700.

116. Nicolini, F.E. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT) / F.E. Nicolini, A. Turkina, Z.-X. Shen, et al. // Cancer. - 2012. - Vol. 118, №1. - P. 118-126.

117. O'Brien, S.G. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S.G. O'Brien, F. Guilhot, R. Larson, et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, №11/ - P. 9941004.

118. O'Hare, T. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance / T. O'Hare, W.C. Shakespeare, X. Zhu, et al. // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16, №5. - P. 401-412.

119. Ohsaka, A. Philadelphia Leukemia Expressing Chromosome-Positive Chronic Myeloid / A. Ohsaka, A.S. Shiina, M. Kobayashi, et al. // Intern. Med. - 2002/ -Vol. 41, №12. - P. 1183-1187.

120. Pfirrmann, M. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia / M. Pfirrmann, M. Baccarani, S.

Saussele, et al. // Leukemia. - 2016. - Vol. 30, №1. - P. 48-56.

121. Popovici, C. E6a2 BCR-ABL fusion with BCR exon 5-deleted transcript in a Philadelphia positive CML responsive to Imatinib / C. Popovici, S. Cailleres, M. David, et al. // Leuk. Lymphoma. - 2005. - Vol. 46, №9. - P. 1375-1377.

122. Quintas-Cardama, A. Outcome of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, S. O'Brien, et al. // Haematologica. - 2011. - Vol. 96, №6. - P. 918-921.

123. Quintas-Cardama, A. Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, J. Cortes // Blood. - 2009. - Vol. 113, №8. - P. 1619-1630.

124. Quintas-Cardama, A. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure / A. Quintas-Cardama // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, №25. - P. 1-7.

125. Quintas-Cardama, A. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, J.E. Cortes // Cancer Control. - 2009. - Vol. 16, №2. - P. 122-131.

126. Quintas-Cardama, A. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure cancer / A. Quintas-Cardama, S.F. De Souza, H. Kantarjian et al. // Cancer. - 2009. - Vol. 115, №17. - P. 3935-3943.

127. Radich, J.P. Response and Outcomes to Nilotinib at 24 Months in Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CML-CP) and Accelerated Phase (CML-AP) with and without BCR-ABL Mutations / J.P. Radich, G. Martinelli, A. Hochhaus, et al. // Blood. - 2015. - Vol. 114, №22. - P. 1130.

128. Radich, J.P. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia, version 1.2016 / J.P. Radich, M.W. Deininger, C.N. Abbound, et al. // Natl. Compr. Cancer Netw. (NCCN). - 2016. - Режим доступа: http//www.nccn.org.

129. Ravandi, F. Chronic myelogenous leukaemia with p185 BCR/ABL expression: characteristics and clinical significance / F. Ravandi, J. Cortes, M. Albitar, et al. // Br. J. Hematol. - 1999. - Vol. 107. - P. 581-586.

130. Rea, D. Discontinuation of second generation (2G) tyrosine kinase inhibitors (TKI) in chronic phase (CP)-chronic myeloid leukemia (CML) patients with stable undetectable BCR-ABL transcripts / D. Rea, P. Rousselot, F. Guilhot, et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120. - P. 916.

131. R Gray, J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk / R.J. Gray // Ann. Stat. - 1988. - Vol. 16, №3. - P. 1141-1154.

132. Roche-Lestienne, C. Several types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment / C. Roche-Lestienne, V. Soenen-Cornu, N. Grardel-Duflos, et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100, №3. - P. 1014-1018.

133. Roche-Lestienne, C. A mutation conferring resistance to imatinib at the time of diagnosis of chronic myelogenous leukemia / C. Roche-Lestienne, J.L. Lai, S. Darre, et al. // N.Engl.J Med. - 2003. - Vol. 348, №22. - P. 2265-2266.

134. Ross, D.M. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study / D.M. Ross, S. Branford, J.F. Seymour, et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 515-522.

135. Rousselot, P. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease P. Rousselot, A. Charbonnier, P. Cony-Makhoul, et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. -Vol. 32, №5. - P. 424-430.

136. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / F. Sanger, S. Nicklen, A.R. Coulson // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1977. - Vol. 74, №12. -P.5463-5467.

137. Sanger, F. A Rapid Method for Determining Sequences in Singer Method in DNA by Primed Synthesis with DNA Polymerase / F. Sanger, A.R. Coulson // J. Mol. Biol. - 1975. - Vol. 94. - P. 441-448.

138. Sara Redaelli, R.R. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants / R.R.S. Redaelli, R. Piazza, M.M.V. Magistroni, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 27, №3. - P. 468-469.

139. Saussele, S. First interim analysis of a pan-european stop trial using standardized molecular criteria: results of the EURO-SKI trial / S. Saussele, J. Richter, J. Guilhot, et al. // Haematologica. - 2014. - Vol. 99 (Suppl.1), №LB2440.

140. Saussele, S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: Evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML study IV / S. Saussele, M. Lauseker, A. Gratwohl, et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115, №10. - P. 1880-1885.

141. Shah, N.P. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia / N.P. Shah, J.M. Nicoll, B. Nagar, et al. // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 2, №2. - P. 117-125.

142. Shah, N.P. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia / N.P. Shah, H.M. Kantarjian, D.W. Kim, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, №19. - P. 3204-3212.

143. Sokal, J.E. Prognostic discrimination in 'good-risk' chronic granulocytic leukemia / J.E. Sokal, E.B. Cox, M. Baccarani, et al. // Blood. -1984. - Vol. 63, №4. - P. 789-799.

144. Soverini, S. Denaturing-HPLC-based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib / S. Soverini, G. Martinelli, M. Amabile, et al. // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, №7. - P. 12051213.

145. Soverini, S. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with up-front cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival / S. Soverini, G. Martinelli, G. Rosti, et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, №18. - P. 41004109.

146. Soverini, S. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: By the GIMEMA working party on chronic myeloid leukemia / S. Soverini, S. Colarossi, A. Gnani, et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, №24. - P. 7374-7379.

147. Soverini, S. Review article BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet // S. Soverini, A. Hochhaus, F.E. Nicolini, et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, №5. - P. 1208-1215.

148. Soverini, S. Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the Bcr-Abl kinase domain / S. Soverini, S. Colarossi, A. Gnani, et al. // Haematologica. -2007. - Vol. 92, №3. - P. 402-404.

149. Soverini, S. Presence or the emergence of a F317L BCR-ABL mutation may be associated with resistance to dasatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemia / S. Soverini, G. Martinelli, S. Colarossi, et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, №33. - P. 51-52.

150. Schnittger, S. Associations Between Imatinib Resistance Conferring Mutations and Philadelphia Positive Clonal Cytogenetic Evolution in CML / S. Schnittger, U. Bacher, F. Dicker, et al. // Genes. Chromosomes Cancer. - 2010. - Vol. 49. -P. 910-918.

151. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, et al. - Lyon: IARC Press, 2008. - 441 p.

152. Therneau, T.M. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model / T.M. Therneau, P.M. Grambsch. - N.Y.: Springer, 2000. - 350 p.

153. Vega-Ruiz, A. Better molecular response to imatinib for patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP) carrying the b3a2 transcript compared to b2a2 / A. Vega-Ruiz, H. Kantarjian, J. Shan, et al. // ASH Annu. Meet. Abstr. - 2007. - Vol. 110. - P. 1939.

154. Verma, D. Brief report Chronic myeloid leukemia (CML) with P190 BCR-ABL: analysis of characteristics, outcomes, and prognostic significance / D. Verma, H.M. Kantarjian, D. Jones, et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, №11. - P. 22322235.

155. Verma, D. Survival outcomes for clonal evolution in chronic myeloid leukemia patients on second generation tyrosine kinase inhibitor therapy / D. Verma, H. Kantarjian, J. Shan, et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116, №11. - P. 2673-2681.

156. Verstovsek, S. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: Low levels of p230 BCR/ABL mRNA and undetectable p230 BCR/ABL protein may predict an indolent course / S. Verstovsek, H. Lin, H. Kantarjian, et al. // Cancer. - 2002. -Vol. 94, №9. - P. 2416-2425.

157. Vivante, A. High-throughput, sensitive and quantitative assay for the detection of BCR-ABL kinase domain mutations / A. Vivante, N. Amariglio, M. Koren-Michowitz, et al. // Leukemia. - 2007. - Vol. 21, №6. - P. 1318-1321.

158. Wang, J.L. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms may not be directly associated with response to imatinib in chronic myeloid leukemia / J.L. Wang, H.J. Liu, F. Li, et al. // Genet. Mol. Res. - 2015. - Vol. 14, №4. - P. 14967-14978.

159. Wang, W. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy / W. Wang, J.E. Cortes, G. Tang, et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127, №22. - P. 2742-2750.

160. Wang, Y. Adaptive secretion of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) mediates imatinib and nilotinib resistance in BCR/ABL progenitors via JAK-2/STAT-5 pathway activation / Y. Wang, D. Cai, C. Brendel, et al. // Library (Lond). - 2007. - Vol. 109, №5. - P. 2147-2155.

161. Wang, L. The early molecular response to imatinib predicts cytogenetic and clinical outcome in chronic myeloid leukaemia / L. Wang, K. Pearson, J.E. Ferguson // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 120, №6. - P. 990-999.

162. Willis, S.G. High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: Correlation with clonal cytogenetic evolution but not

response to therapy / S.G. Willis, T. Lange, S. Demehri, et al. // Blood. - Vol. 106, №6. - P. 2128-2137.

163. Yeung, D.T. Monitoring disease response in chronic-phase chronic myeloid leukemia: the age of molecular assays? / D.T. Yeung // Hematol. (Am Soc Hematol Educ Program). - 2012.- P. 111-114.