Современные методы лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Замогильная, Янна Александровна

• Замогильная, Янна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Замогильная, Янна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ_3

ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА

1.1. Морфологическая оценка степени лечебного патоморфоза сарком мягких тканей_12

1.2. Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики_15

1.3. Рентгенологические методы (рентгенография, рентгеновская ангиография, рентгеновская компьютерная томография)_18

1.4. Магнитно-резонансная томография, методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии_21

1.5. УЗИ с допплерографией_29

1.6. Методы ядерной медицины_31

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА_42

2.1. Общая характеристика больных_42

2.2. Гистологическое исследование_44

2.3. Магнитно-резонансная томография_47

2.4. Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) _51

2.5. Методика диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ)_55

2.6. УЗИ с допплерографией (УЗДГ)_56

2.7. Методы ядерной медицины_58

2.8. Методы статистического анализа_61

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ_64

3.1. Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей_64

3.2. Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей_71

3.3. Информативность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей _84

3.4. Диагностическая ценность методики диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей_96

3.5. Диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей_100

3.6. Информативность трехфазной сцинтиграфии в оценке эффекта лечения больных с

саркомами мягких тканей конечностей_103

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С СМТ КОНЕЧНОСТЕЙ И РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА

ОБСЛЕДОВАНИЯ_108

ВЫВОДЫ_116

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_118

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ_130

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные методы лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой группу редких злокачественных новообразований, отличающихся чрезвычайным разнообразием морфологического строения, локализацией и клиническим течением болезни, объединенных общим происхождением из мезодермальных тканей. По данным различных авторов [1] СМТ составляют менее 1% всех злокачественных опухолей у взрослых. В 2009 году в России количество больных с первичными злокачественными опухолями мягких тканей у взрослых составило 2,4 случая на 100 ООО населения. [2]. При этом СМТ наиболее часто поражали лиц старше 45 лет, достигая максимума (10,3 случая на 100 000 населения) в возрастной группе старше 75 лет.

СМТ по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. Они представлены большой группой злокачественных новообразований разнообразного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и, как правило, плохим прогнозом [3].

Выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей зависит от адекватно и своевременно проведенного лечения. Последние десятилетия были ознаменованы достижениями биохимии, иммуногистохимии, молекулярной биологии, внедрение которых в клиническую практику лечения СМТ способствовало разработке новых методик терапии с учетом факторов прогноза заболевания [4]. Стандартов лечения СМТ высокой степени злокачественности не существует, однако все исследования указывают на необходимость применения многокомпонентной терапии, включающей неоадъювантую (предоперационную) химиотерапию, хирургическое лечение и адъювантную химио- или химиолучевую терапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли [5]. Применение индукционной

(предоперационной)химиотерапии имеет определенные преимущества. Во-первых, ее циторедуктивный эффект позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, индукционная химиотерапия в определенных случаях способна воздействовать на скрытые метастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост. В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение лекарственного лечения в послеоперационном периоде. По различным данным применение неоадъювантной химиотерапии позволяет достичь общей 5-летней выживаемости в 59%-65% [6, 7].

«Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается гистологическое определение степени лечебного патоморфоза опухоли (СЛПО). Наиболее точная оценка ответа опухоли на проводимую терапию возможна только на оперированном материале после всех курсов предоперационной химиотерапии. Для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли. Данная система диагностики не лишена недостатков субъективного характера, как в момент отбора материала, так и при интерпретации данных [31].

На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной химиотерапии. В такой ситуации оценка эффекта проводимой химиотерапии на основании методов лучевой диагностики становится актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению непосредственных результатов за счет выявления опухолей слабо реагирующих на первоначальную схему лечения, прогнозированию локального контроля, планированию хирургического этапа лечения и целесообразности применения послеоперационной химио- или химиолучевой терапии.

На сегодняшний день в мире активно занимаются как усовершенствованием методов лучевой диагностики, так и разработкой критериев оценки эффекта индукционной химиотерапии у больных с СМТ. Наряду с традиционными методами лучевой диагностики, такими как УЗИ, ангиография [8], РКТ и МРТ-исследования [9], с этой целью стали применять УЗИ с ЦДК и контрастным усилением [10], сцинтиграфию с 99mTc-MIBI [11], динамическую МРТ с контрастным усилением [12], ПЭТ [13] и ПЭТ/КТ [14]. Некоторыми авторами были предложены МР-спектроскопия [15] и диффузно-взвешенная МРТ [16] как методы оценки эффекта предоперационной химиотерапии СМТ. На

1Я

сегодняшний день, помимо ПЭТ с F-ФДГ, наиболее перспективным методом считается динамическая МРТ с контрастным усилением и последующим построением кривых накопления/выведения контрастного вещества (KB), которые в наибольшей степени отражают наличие высоковаскуляризованных участков в опухолевом узле, коррелирующих с наличием «живой» опухолевой ткани при патоморфологическом исследовании.

Обширность и противоречивость публикуемых данных об оценке эффекта терапевтического лечения СМТ свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки.

Цель и задачи исследования Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи: 1. Разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.

2. Разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.

3. Определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования.

4. Провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.

5. Разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1,5 с) протоколов исследования для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые на основании многофакторного анализа разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффекта химиотерапевтического лечения. Впервые на основании разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ.

Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности ВКИ признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффектахимиотерапевтического лечения, так как могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффекта неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей конечностей, разработаны «решающие правила», при помощи которых разграничиваются группы больных ответивших (с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза) и не ответивших (с 1-П степенью лечебного патоморфоза) на проведенное лечение.

2. Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ.

3. Сравнительный анализ информативности «решающих правил» различных методов лучевой диагностики позволил обосновать алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей для оценки эффекта предоперационной ХТ. В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ наивысшей информативностью обладает сочетание анатомо-топографического и функционального метода, а именно стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ с динамическим контрастированием, отражающее как качественные, так и количественные признаки, а также применение отдельно трехфазной сцинтиграфии. Альтернативным алгоритмом

обследования может служить использование стандартной МРТ с оценкой качественных признаков и изменений максимального размера опухоли.

Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на съездах лучевых диагностов и научно-практических конференциях в России и Австрии. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую XT, используются в процессе мониторинга больных с саркомами мягких тканей врачами НИИ КО «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в журналах рекомендованных ВАК РФ, 3 тезисов, сделано 4 устных и 2 постерных доклада на научных конференциях.

Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (92%) с 2010 по 2013 годы, представленный в диссертации, кроме данных трехфазной сцинтиграфии, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2004 по 2009 годы и данные трехфазной сцинтиграфии проанализированы автором лично.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 16 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 11 отечественных и 150 зарубежных источников.

Глава 1

ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С

САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ. СОВРЕМЕННОЕ

СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА

Саркомы мягких тканей (СМТ) по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. Они представлены большой группой злокачественных новообразований различного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и, как правило, плохим прогнозом [3, 17]. В 2009 г. абсолютное число заболевших СМТ в России составило 3413 человек, что составляет 0,69% от всех злокачественных опухолей у мужчин и 0,66% у женщин [2].

Лечение больных СМТ до настоящего времени является недостаточно эффективным. До 1970-х гг. хирургический метод лечения являлся основным. В1940-1950 гг. при применении хирургического метода более чем у трети больных отмечалось местное рецидивирование, что привело к тому, что калечащая операция стала стандартом лечения в те годы [18, 19]. Данный подход был продиктован принципами онкологического радикализма. Тем не менее, уровень местного рецидивирования в эти годы достигал 47% [20]. При этом при соблюдении радикальности хирургического удаления опухоли и отсутствии местного рецидива, у 40-50% пациентов с большими глубоко расположенными, высокозлокачественными СМТ в различные сроки выявлялись отдаленные метастазы[4].Определенные успехи в лечении СМТ, достигнутые в 1970-1990 гг., были обусловлены усовершенствованием гистологической оценки и стадирования опухоли, использованием лучевой терапии в качестве дополнительного метода

лечения и внедрением доксорубицина и ифосфамида в арсенал лекарственной терапии[5]. Последующие 1990-2000 гг. ознаменованы достижениями биохимии, иммуногистохимии и молекулярной биологии, внедрение которых в практику лечения СМТ способствовало разработке новых методик терапии с учетом факторов прогноза заболевания [5, 21].

Тем не менее, на сегодняшний день отсутствуют единые стандарты лечения СМТ. Основным методом лечения СМТ остается хирургический, однако большинством авторов подчеркивается необходимость многокомпонентной терапии первичных и рецидивных злокачественных СМТ [4, 7, 22-26].

Применение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии (ХТ) имеет определенные преимущества. Во-первых, ее циторедуктивный эффект позволяет уменьшить размеры удаляемой опухоли и соответственно объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, неоадъювантная химиотерапия способна воздействовать на скрытые метастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост. В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение адекватного лекарственного лечения в послеоперационном периоде. По различным данным применение неоадъювантной химиотерапии позволяет достичь общей 5-летней выживаемости в 59%-65% [6, 7]. В ретроспективном исследовании Регг1 и соавт. [27] предоперационная ХТ цитостатическими препаратами доксорубицином, циклофосфамидом и дакарбазином вызвала полную, частичную или минимальную регрессию опухоли в 40% случаев.Помимо традиционно используемых доксорубицини доксорубицин-ифосфамид содержащих режимов, перспективным направлением в лечении СМТ является применение таргетных препаратов. Трабектидин оказался достаточно эффективным при саркомах мягких тканей, особенно при миксоидных липосаркомах и лейомиосаркомах. Сорафениб продемонстрировал объективные эффекты при лейомиосаркомах и ангиосаркомах. При применении Сунитиниба

была отмечена активность воздействия в отношении таких химио-резистивных сарком, как светлоклеточная и альвеолярная саркома мягких тканей [28].

Сокращение размеров опухоли в процессе предоперационного лечения, а также увеличение продолжительности жизни больных с СМТ и повышение требований к ее качеству стало предпосылками к развитию органосохраняющей хирургии с сохранением радикальности проводимых операций, которые не сопровождались увеличением частоты местных рецидивов.

В связи с чем, одной из главных задач, решением которой занимается врач онкологического учреждения, является динамическое наблюдение за больными, которые получают предоперационную ХТ. Цель мониторинга проводимой ХТ заключается в разграничении групп больных, на тех, которые отвечают на проводимое лечение и тех, кто резистентны к нему, что в свою очередь предопределяет прогноз и способствует более корректной разработке послеоперационной ХТ. Критерием оценки эффекта проведенной ХТ является определение степени лечебного патоморфоза (СЛП) опухоли, основанного на определении процентной доли сохраняющихся «живых» опухолевых клеток.

Однако нужно подчеркнуть недостатки самого гистологического исследования. Во-первых, время, необходимое на подготовку материала для гистологического исследования (от нескольких дней до недель) затягивает начало проведения послеоперационной ХТ. Во-вторых, в рутинной практике не производится исследования всего объема опухоли, а лишь отдельных ее частей. Зачастую материал в минимальном объеме берется субъективно хаотически из различных участков опухолевого узла, что должным образом не отражает произошедшие в нем изменения. Также нужно подчеркнуть, что определенный контингент больных не подвергается оперативному лечению по причине отказа от операции или нецелесообразности проведения тяжелых калечащих операций. Наиболее важной задачей является необходимость выявления группы больных резистентных или слабо реагирующих на проводимую ХТ на самых ранних этапах (после 2-3 курсов), когда гистологический анализ не применяется. Это

способствует улучшению непосредственных результатов лечения, прогнозированию локального контроля и планированию хирургического этапа лечения, а также целесообразности применения послеоперационной химио- или химиолучевой терапии.

Немаловажная роль принадлежит самой методике оценки гистологического ответа. По мнению ряда морфологов, оценка СЛП сарком мягких тканей субъективна как в момент отбора материала, так и при интерпретации данных [31].

В такой ситуации методы лучевой диагностики и ядерной медицины приобретают особую значимость в локальном контроле. В связи с чем, в настоящее время в мире ведется активный поиск диагностических методов, позволяющих наиболее объективно оценить результаты лечения с целью разработки дальнейшей тактики клинического ведения и наблюдения за больными СМТ на этапе, предшествующему гистологическому исследованию. Лучевая диагностика может отражать васкуляризацию, объемные и структурные изменения в опухоли, которые определяются различными методами с применением или без контрастного усиления: рентгенографией, рентгеновской ангиографией, рентгеновской компьютерной томографией, ультразвуковым исследованием и магнитно-резонансной томографией с различными методиками. Методы ядерной медицины, такие как трехфазная сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография, помимо васкуляризации позволяют оценивать еще и метаболические изменения в опухоли.

1.1. Морфологическая оценка степени лечебного патоморфоза сарком мягких тканей

Несмотря на разнообразный гистогенез СМТ, гистологические признаки лечебного патоморфоза для всех их форм универсальны. Морфологические изменения в ткани опухоли в ответ на лечение проходят ряд стадий, а именно некроз опухолевых клеток, резорбция очагов некроза макрофагами (скопления

ксантомных клеток на периферии очагов некроза) и замещение очагов резорбции грануляционной, фиброзной тканью, гиалином, гемосидерином и клетками воспалительного инфильтрата [36]. Лечение в разной степени действует на разные клетки опухоли, что зависит от гистологического типа опухоли и от степени ее васкуляризации. Помимо этого зоны некроза чаще затрагивают центральные зоны опухолевого узла, тогда как на периферии чаще остается клеточный компонент опухоли. Таким образом, в опухоли, подвергшейся предоперационному лечению, возможно одновременно увидеть различные виды морфологических изменений, отражающие лечебный патоморфоз - некроз, резорбцию и фиброз, однако какой-то из них преобладает в данный момент времени. По мере удлинения сроков ПХТ и количества проведенных курсов, в ткани опухоли нарастает замещение очагов некроза грануляционной, фиброзной тканью, воспалительными, ксантомными клетками, гиалином и гемосидерином. В морфологии нет единой точки зрения, что считать морфологическим субстратом лечебного патоморфоза — опухолевые клетки, подвергшиеся гибели (некрозу) или «живые» опухолевые клетки. В зависимости от ответа на этот вопрос все количественные системы оценки гистологической степени лечебного патоморфоза разделены на две группы. Системы первой группы учитывают процентную долю некроза опухолевых клеток, второй - процентную долю, которую занимают пригодные к идентификации опухолевые клетки. При этом каждая система должна иметь прогностическую ценность, а именно иметь статистически значимую связь с клиническими исходами заболевания - общей (или безрецидивной) выживаемостью и продолжительностью безрецидивного периода.

Исторически первой системой, которую использовали для количественной оценки СЛП, была четырехуровневая система НиуоБ (1977, 1982 гг.) [32]. Она была разработана для оценки лечебного патоморфоза в остеосаркомах и учитывает процентную долю некроза опухоли. В работах Нчуоб [32] и Не§у1 [33], было доказано, что доля некроза 90% и более в удаленной опухоли является наиболее достоверным критерием эффекта проведенного предоперационного

лечения, а также фактором прогноза, характеризующим показатели выживаемости и безрецидивного периода у больных с остеосаркомами. Лечебный патоморфоз в данном случае оценивался в одном срезе опухоли в плоскости максимального ее размера. Срез опухоли разделяли на отдельные сегменты, в каждом из которых определялась процентная доля некроза клеток опухоли с последующим суммарным подсчетом и усреднением данного показателя во всем срезе. Дополнительно для исследования выборочно брали материал из различных участков опухолевого узла, как правило, с зоны периферии. Таким образом, по результатам исследования данных образцов опухоли делалось заключение о степени лечебного патоморфоза во всем опухолевом узле. Система Huvos имеет два достоинства: высокая воспроизводимость результатов у разных патологов, так как очаги некроза безошибочно распознаются в опухоли, а также возможность сопоставления данных с результатами РКТ и МРТ исследований, при которых также возможна визуализация зон некроза.

Принцип, который положен в основу системы Huvos был распространен на саркомы мягких тканей. В работе Eilber и соавт. [29] было выявлено, что для группы пациентов, ответивших на лечение характерно не менее 95% некроза в опухолевом узле, а в исследовании Casper и соавт. [34] - не менее 90% некроза, что в обоих случаях коррелировало с показателями выживаемости и продолжительности безрецидивного периода. Позже появились работы [35], которые показали, что процентная доля некроза в опухоли после неоадъювантной ПХТ не имеет прогностической ценности в показателях выживаемости пациентов с СМТ. Стадийность происходящих в опухоли гистологических изменений в ответ на проводимую терапию, характеризующаяся наличием в опухолевом узле наряду с некротическими изменениями, зон фиброзной ткани, кровоизлияний, скоплений гиалина, гемосидерина и ксантомных клеток, а также дегенеративных изменений в виде кист [36] создало предпосылки к разработке системы критериев оценки СЛПО на основе процентной доли «живых» опухолевых клеток. В исследованиях Schmidt R.A. [37] и Kraybill W.G. [26] впервые предлагалось

использовать процентную долю «живых» опухолевых клеток как критерий оценки эффекта предоперационной терапии, связанный с показателями выживаемости и продолжительностью безрецидивного периода. Однако пороговые значения 15%и 25%, соответственно, в разграничении больных ответивших и не ответивших на лечение не нашло широкого применения. В 2008 году группой американских авторов [31] данная система была уточнена, пороговым значением в разграничении групп больных ответивших и не ответивших на лечение было принято 5% и менее живых опухолевых клеток. В соответствии с этой системой при I СЛП в опухоли определяется > 50% опухолевых клеток, при II - 6-49%, при III СЛП - < 5%, при IV СЛП «живые» опухолевые клетки не обнаруживаются. Выраженный лечебный патоморфоз рассматривается как важный прогностический фактор, коррелирующий с выживаемостью пациентов и меньшим риском развития локального рецидива, а также как критерий, определяющий дальнейшую схему адъювантной (послеоперационной) ПХТ [29, 30].

1.2. Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики

Первая система критериев оценки эффекта предоперационного лечения с использованием методов лучевой диагностики была предложена ВОЗ в 1979 году[38]. Система критериев ВОЗ предусматривала оценку изменений произведения двух размеров в одной проекции - максимального и перпендикулярного к нему. Были выделены четыре степени ответа опухоли на проводимое лечение, регистрируемые не менее, чем через 4 недели от начала лечения: полный ответ (CR - complete response), предусматривающий полное исчезновение опухоли, частичный ответ (PR - partial response)npn уменьшении размеров > 50%, прогрессирование заболевания (PD — progressive disease) при увеличении размеров на > 25% и отсутствие изменений (NC- по change) при изменении размеров опухоли не отвечающих критериям PR и PD. Однако данная

система оказалась неприемлемой в основном из-за отсутствия четких рекомендаций в измерении размеров опухоли и выборе контролируемых узлов [39]. В 2000 г. Система критериев ВОЗ была пересмотрена и представлена как критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST 1.0) [40]. Согласно системе RECIST 1.0 лечебный эффект оценивают по изменениям одного максимального размера опухолевого узла/суммы максимальных размеров опухолевых узлов в процессе терапии. Данная система включает в себя четыре степени ответа опухоли, однако от системы ВОЗ отличается пороговыми значениями для РК(уменынение максимального размера опухоли на > 30%) и для PD (увеличение максимального размера опухоли на > 20%). Пересмотр системы RECIST 1.0 в 2009 году затронул в основном критерии оценки общей распространенности опухолевого процесса, однако критерии оценки первичной опухоли в обновленной системе RECIST 1.1 остались прежними [41]. Несмотря на то, что система RECIST 1.0 достаточно широко применялась в течение 9 лет, некоторые ее недостатки так и не были полностью решены даже в RECIST 1.1. В RECIST 1.1 по-прежнему предлагается ориентироваться на изменения максимального размера опухоли. Однако применение цитостатических химиотерапевтических препаратов в лечении сарком, действие которых основано на приостановлении процесса образования новых и на разрушении уже существующих патологических сосудов в опухоли, не вызывает скорого уменьшения размеров опухолевого узла, являющегося признаком ответа на проводимое лечение с учетом критериев ВОЗ, RECIST1.0 и RECIST 1.1 [44, 45]. При использовании данных схем лечения размеры опухоли при эффективной химиотерапии могут оставаться прежними в течение длительного времени (до 4-6 месяцев от начала лечения), а также увеличиваться за счет зон кровоизлияний, некроза и зон кистозной дегенерации [46, 47]. Данный факт послужил предпосылкой к разработке новых критериев оценки эффекта лечения на основе новых функциональных методов лучевой диагностики (динамическая контрастная МРТ, РКТ-перфузия и ПЭТ с 18Р-ФДГ). Их отсутствие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Замогильная, Янна Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fletcher, C.D.M. WHO Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone / C.D.M. Fletcher. - Lyon: IARC Press, 2002. -312p.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ. -2011. - Т. 22, № 3. - при л. 1. - С. 54-92.

3. Putnam, J.B. Metastases from Sarcoma American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology: Soft Tissue Sarcomas / J.B. Putnam. - Hamiliton - Ontario: ВС Decker Inc, 2002. - P.266-278.

4. Бохян, Б.Ю. Возможности лекарственного лечения локализованных сарком мягких тканей / Б.Ю. Бохян // Практ. онкология. - 2004. - Т.5, N4. - С. 264267.

5. Алиев, М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей / М.Д. Алиев // Практическая онкология. - 2004. - Т.5, №4. — С. 250-255.

6. Pisters, P.W.T. Preoperative chemotherapy for stage IIIB extremity soft tissue sarcoma: long term results from single institution / P.W.T. Pisters, S.R. Patel, D.G.K. Varma et al. // J. Clin.Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 3481-3487.

7. Gortzak, E. A randomized phase II study on neo-adjuvant chemotherapy for 'high-risk' adult soft-tissue sarcoma / E. Gortzak, A. Azzarelli, J. Buesa et al. // Europ. J. Cacer. - 2001. - Vol. 37. - P. 1096-1103.

8. Olieman, A.F. Angiographic response of locally advanced soft-tissue sarcoma following hyperthermic isolated limb perfusion with tumor necrosis factor / A.F. Olieman, van RJ.Ginkel, H.J. Hoekstra et al. // Ann. Surg. Oncol. - 1997. -Vol.4, N 1.-P.64-69.

9. Vanel, D. Musculoskeletal tumors: follow-up with MR imaging after treatment with surgery and radiation therapy / D. Vanel, M.J. Lacombe, D. Couanet et al. // Radiology. - 1987. - Vol. 164, N 1. - P.243-245.

10.Lassau, N. Doppler US with perfusion software and contrast medium injection in the early evaluation of isolated limb perfusion of limb sarcomas: prospective study of 49 cases / N. Lassau, M. Lamurglia, D. Vanel et al. // Ann. Oncol. -2005.-Vol. 16. — P.1054-1060.

11.Taki, J. Evaluating benign and malignant bone and soft-tissue lesions with technetium-99m-MIBI scintigraphy / J. Taki, H. Sumiya, H. Tsuchiya et al. // J. Nucl. Med. - 1997. - Vol. 38, N 4. - P.501-506.

12.Van Rijswijk, C.S. Dynamic contrast-enhanced MR imaging in monitoring response to isolated limb perfusion in high-grade soft tissue sarcoma: initial results / Van C.S. Rijswijk, M.J. Geirnaerdt, P.C. Hogendoorn et al. // Eur. Radiol. -2003. - Vol. 13. N 8. - P. 1849-1858.

13.Vernon, C.B. FDG PET imaging guided re-evaluation of histopathological response in a patient with high-grade sarcoma / C.B. Vernon, J.F. Eary, B.P. Rubin et al. // Skeletal. Radiol. - 2003. - Vol. 32, N 3. - P.139-142.

14.1agaru, A. F-18 FDG PET and PET/CT evaluation of response to chemotherapy in bone and soft tissue sarcomas // A. Iagaru, R. Masamed, S.P. Chawla // Clin. Nucl. Med. - 2008. - Vol. 33, N 1. - P.8-13.

15. Wang, C.K. Characterization of bone and soft-tissue tumors with in vivo 1H MR Spectroscopy: Initial Results / C.K. Wang, C.W. Li, T.J. Hsieh et al. // Radiology. - 2004. - Vol. 232. - P. 599-605.

16.Dudeck, O. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging allows monitoring of anticancer treatment effects in patients with soft-tissue sarcomas / O. Dudeck, M. Zeile, D. Pink et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 2008. -Vol. 27, N5. -P.l 109-1113.

17.Singer, S. New diagnostic modalities in soft tissue sarcoma / S. Singer // Semin. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 11-22.

18.Mazanet, R. Sarcomas of soft tissues and bone / R. Mazanet, K. Antman // Cancer. - 1991. - Vol. 68. - P. 463-473.

19.Bowden, L. The principle and techniques of resection of soft parts of sarcoma / L. Bowden, R.J. Booher // Surgery. - 1958. - Vol. 44. - P. 963-977.

20.Firth, L.A. The relative roles of surgery and radiotherapy in the management of soft tissue sarcomas of adults / LA. Firth // Clin. Radiol. - 1979. -Vol.30. — P. 155-159.

21.Borden, E.C. Soft tissue sarcomas of adults. State of the traditional science / E.C. Borden, L.H. Báker, R.S. Bell et al. // Clin. Cancer Res. - 1956. - Vol. 9. -P. 194.

22.Frezza, G. Surgery and radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of extremities / G. Frezza, E. Barbieri, I. Ammendolia et al. // Ann. Oncol. — 1992.-Vol.3.-P. 93-95.

23.Makhita E. Preoperative multidisciplinary treatment with hyperthermia for soft tissue sarcoma / E. Makhita, M. Kuroda, A. Kawai et al. // Acta Med. Ocoyama. -1997. - Vol. 51, N 2. - P. 93-99.

24.Robinson, M.H. Treatment of extremity soft tissue sarcomas with surgery and radiotherapy / M.H. Robinson, L. Barr, C. Fisher et al. // Radiother. Oncol. -1990.-Vol.18.-P. 221-233.

25.Бохян Б.Ю. Предоперационная внутриартериальная инфузионная химиотерапия в лечении сарком мягких тканей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Б.Ю. Бохян. - М., 1994. - 26с.

26.Kraybill, W.G. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the management of high-risk, high-grade, soft tissue sarcomas of the extremities and body wall: Radiation Therapy Oncology Group Trial 9514 / W.G. Kraybill, J. Harris, I.J. Spiro et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.24. - P.619-625.

27.Pezzi, C.M. Preoperative chemotherapy for soft tissue sarcomas of the extremities / C.M. Pezzi, R.E. Pollock, H.L. Evans et al. // Ann. Surg. - 1990. - Vol. 211. — P. 476.

28.Феденко, A.A. Саркомы мягких тканей / A.A. Феденко, B.A. Горбунова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2011. -N4. - С. 3-11.

29.Eilber, F.C. Treatment-induced pathologic necrosis: a predictor of local recurrence and survival in patients receiving neoadjuvant therapy for high-grade

extremity soft tissue sarcomas / F.C. Eilber, G. Rosen, J. Eckardt et al. // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19, N 13.-P.3203-3209. 30.Picci, P. Chemotherapy-induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewing's sarcoma of the extremities / P. Picci, T. Bohling, G. Bacci et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. -P.1553-1559. 31 .Lucas D.R. Histologic alterations from neoadjuvant chemotherapy in high-grade extremity soft tissue sarcoma: clinicopathological correlation / D.R. Lucas, M.P. Kshirsagar, J.S. Biermann et al. // Oncologist. - 2008. - Vol. 13, N 4. - P.451-458.

32.Rosen, G. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of primary tumor to preoperative chemotherapy / G. Rosen, B. Caparros, A.G. Huvos et al. // Cancer. - 1982. - Vol. 49. - P.1221-1230.

33.Hegyi, M. Good prognosis of localized osteosarcoma in young patients treated with limb-salvage surgery and chemotherapy / M. Hegyi, A.F. Semsei, Z. Jakab et al. // Pediatr. Blood. Cancer. - 2011. - Vol. 57, N3. - P. 415-422.

34.Casper, E.S. Preoperative and postoperative adjuvant combination chemotherapy for adults with high grade soft tissue sarcoma /E.S. Casper, J.J. Gaynor, L.B. Harrison et al. // Cancer. - 1994. -Vol. 73. - P.1644-1651.

35.Menendez, L.R. Tumor necrosis has no prognostic value in neoadjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma / L.R. Menendez, E.R. Ahlmann, K. Savage et al. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2007. - Vol. 455. - P.219-224.

36.Roberge, D. Radiological and pathological response following pre-operative radiotherapy for soft-tissue sarcoma / D. Roberge, T. Skamene, A. Nahal et al. // Radiother. Oncol. -2010. - Vol.97, N3. -P.404-407.

37. Schmidt, R.A. Measurement and prediction of the short-term response of soft tissue sarcomas to chemotherapy / R.A. Schmidt, E.U.C. Ill, C. Collins et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 72, N 9. - P. 2593-2601.

38.WHO Handbook for reporting results of cancer treatment // WHO Publication, Geneva.-1979.-N48.-P. 1-45.

39.Park, J.O. Measuring response in solid tumors: comparision of RECIST and WHO response criteria / J.O.Park, S.I. Lee, S.Y. Song et al. // Jpn. J. Clin. Oncol.

- 2003. - Vol. 33. - P. 533-537.

40.Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST guidelines) / P. Therasse, S.G. Arbuck, E.A. Eisenhauer et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol.92. - P.205-216.

41.Eisenhauer, E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol.45. - P.228-247.

42.Tuma, R.S. Sometimes size doesn't matter: reevaluating RECIST and tumor response end points / R.S. Tuma // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. -Vol. 98. - P. 1272-1274.

43.Gehan, E.A. Will there be resistance to the RECIST (tumor Response Criteria in Solid Tumors) / E.A. Gehan, M.C. Tefft // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92.

- P.179-181.

44.Wahl, R.L. From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors / R.L. Wahl, H. Jacene, Y. Kasamon, M.A. Lodge // J. Nucl. Med. - 2009. -Vol. 50, Suppl 1 - P. 122S-150S.

45.Choi, H. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinibmesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings / H. Choi, C. Charnsangavej, de S. Castro Faria et al. // AJR. - 2004. -Vol. 183. -P.1619-1628.

46.Carl Jaffe C. Response assistment in clinical trials: Implications for sarcoma clinical trial design / C. Carl Jaffe // Oncologist. - 2008. - Vol.13, suppl. 2, P.14-18.

47.Choi H. Response evaluation of gastrointestinal stromal tumors / H. Choi // Oncologist. - 2008. - Vol. 13, suppl.2. - P.4-7.

48.Stacchiotti, S. High-grade soft-tissue sarcomas: tumor response assessment -pilot study to assess the correlation between radiologic and pathologic response

by using RECIST and Choi criteria / S. Stacchiotti, P. Collini, A. Messina et al. // Radiology. - 2009. - Vol. 251. - P.447-456.

49.Барышева E.B. Лучевая оценка анатомических и функциональных параметров опухолевых поражений костей и мягких тканей: дис. ... канд. мед. наук. / Е.В. Барышева - Томск, 2000. - 216с.

50.Кац Д.С., Mac К.Р., Гроскин С.А. Секреты рентгенологии / Д.С. Кац, К.Р. Mac, С.А. Гроскин; под ред. И.И.Семёнова. - М.: БИНОМ - СПб.: ДИАЛЕКТ, 2003. - С.366-368.

51.Клиническая рентгено-радиология / под ред. Г.А. Зедгенидзе. - т.4. Радионукпидная диагностика. - М.: Медицина, 1985. - 365с.

52.Gartner, L. The role of the plain radiograph in the characterization of soft tissue tumors / L. Gartner, С J. Pearce, A. Saifiiddin // Skeletal. Radiol. - 2009. - Vol. 38.-P. 549-558.

53.Shapeero, L.G. An algorithm for soft tissue tumors: current perspectives / L.G. Shapeero // Sem. Musculoskeletal. Radiol. - 1999. - Vol.3, N2. - P.207-210.

54.Carrasco, C.H. Osteosarcoma: angiographic assessment of response to preoperative chemotherapy / C.H. Carrasco, C. Charnsangavej A.K., Raymond at al. // Radiology. - 1989. - Vol. 170. - P.839-842.

55.Chuang, V.P. Radiographic and angiographic changes in osteosarcoma after intraarterial chemotherapy / V.P. Chuang, R. Benjamin, N. Jaffe et al. // AJR. -1982.- Vol.1. -P.1039-1065.

56.Cullen, J.V.V. The value of serial arteriography in osteosarcoma delivery of chemotherapy duration, and prediction of necrosis / J.V.V. Cullen, B.A. Jamroz, S.L. Stevens at al. // J. Vase. Inter. Radiol. - 2005. - Vol.16, N8. P.l 107-1119.

57.Van der Woude, H.J. Preoperative evaluation and monitoring chemotherapy in patients with high-grade osteogenic and Ewing's sarcoma: review of current imaging modalities / H.J.Van der Woude, J.L. Bloem, P.C.W. Hogendoorn // Skeletal. Radiol. - 1998. - Vol.27. -P.57-71.

58.Schepper, A.M. De Imaging of soft tissue tumors, third edition / A.M. Schepper, 2005.-P. 46-60.

59.Panicek, D.M. CT and MR imaging in the local staging of primary malignant musculoskeletal neoplasms: report of the Radiology Diagnostic Oncology Group / D.M. Panicek, C. Gatsonis, D.I. Rosenthal et al. // Radiology. - 1997. - Vol.20, N2. -P.237-246.

60.Schaefer-Prokop, С. Опорно-двигательная система. Спиральная и многослойная компьютерная томография / С. Schaefer-Prokop, U.V. Smekal, A.J. Van der Molen. - M. Прокоп, М. Галански; пер. с англ. - М.: МЕДпресс-информ., 2007. — 623с.

61.Benjamin, R.S. We should desist using RECIST, at least in GIST / R.S. Benjamin, H. Choi, H.A. Macapinlac et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. -Vol. 25. -N 13. -P.1760-1764.

62.Schuetze, S.M. Selection of response criteria for clinical trials of sarcoma treatment / S.M. Schuetze, L.H. Baker, R.S. Benjamin, R. Canetta Oncologist. -2008. - Vol. 13, suppl 2. - P.32-40.

63.Grosso, F. Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas / F. Grosso, G.D. Demetri, J.Y. Blay et al. // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24, N 18S. - abstr. 9511.

64.Yamamoto, T. Contrast-enhanced three-dimensional helical CT for soft tissue tumors in the extremities / T. Yamamoto, M. Kurosaka, T. Soejima et al. // Skeletal. Radiol. -2001. - Vol. 30. -P.384-387.

65.Siegel, M.J. Magnetic resonance imaging of musculoskeletal soft tissue masses / M.J. Siegel // Radiol.Clin. North. Am. - 2001. - Vol.39, N4. -P.701-720.

66.Sanchez R.B. Musculoskeletal neoplasms after intraarterial chemotherapy: correlation of MR images with pathologic specimens / R.B. Sanchez, S.F. Quinn, A. Walling et al. // Radiology. - 1990. - Vol. 174. - P. 237-240.

67.Erlemann, R. Response of osteosarcoma and Ewing sarcoma to preoperative chemotherapy: assessment with dynamic and static MR imaging and skeletal scintigraphy / R. Erlemann, J. Sciuk, A. Bosse et al. // Radiology. - 1990. - Vol. 175. -P.791-796.

68.Glazer, H.S. Radiation fibrosis: differentiation from recurrent tumor by MR imaging / H.S. Glazer, K.T. J. Lee, R.G. Levitt et al. // Radiology. - 1985. - Vol. 156.-P. 721-726.

69.Fletcher, B.D. Dynamic MR imaging of musculoskeletal neoplasm / B.D. Fletcher, W.E. Reddick, J.S. Taylor // Radiology. - 1997. - Vol. 200. - P.869-872.

70.Biondetti, P.R. Soft-tissue sarcomas: use of textural patterns in skeletal muscle as a diagnostic feature in postoperative MR imaging / P.R. Biondetti, R.L. Ehman // Radiology. - 1992. - Vol. 183, N 3. -P.845-848.

71.Wang, X. Therapeutic Response in Musculoskeletal Soft Tissue Sarcomas: Evaluation by Magnetic Resonance Imaging / X. Wang, M. Jacobs, L. Fayad // NMR Biomed. - 2011. - Vol. 24, N 6. - P.750-763.

72.Einarsdottir, H. Pre-operative radiotherapy in soft tissue tumors. Assessment of response by static post-contrast MRI compared with histopathology / H. Einarsdottir, J. Wejde, H. Bauer //Acta Radiol. - 2001. -Vol. 42, N1. -P. 1-4.

73.Shapeero, L.G. Dynamic contrast-enhanced MRI for soft tissue sarcomas / L.G. Shapeero, D. Vanel, K.L Verstraete // Semin. Musculoskeletal. Radiol. - 1999. -Vol. 3,N2.-P.101-113.

74.Hayes, C. Assessing changes in tumor vascular function using dynamic contrast- . enhanced magnetic resonance imaging / C. Hayes, A.R. Padhani, M.O. Leach et al. // NMR Biomed. - 2002. - Vol.15. - P. 154-163.

75.Verstraete, K.L. Benign and malignant musculoskeletal lesions: dynamic contrast-enhanced MRI - parametric "firstpass" images depict tissue vascularization and perfusion / K.L. Verstraete, Y. De Deene, H. Roels, et al. // Radiology. - 1994. - Vol. 192. -P.835-843.

76.Verstraete, K.L. Dynamic contrast-enhanced MR imaging of musculoskeletal tumors: basic principles and clinical applications / K.L. Verstraete, H.J. van der Woude, P.C.W. Hogendoorn et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 1996. - Vol. 6. -P. 311-321.

77.Brasch, R.C. New directions in the development of MR imaging contrast-media / R.C.Brasch//Radiology. - 1992.-Vol. 183.-P. 1-11.

78.Debaere, T. Osteosarcoma after chemotherapy - evaluation with contrast material enhanced subtraction MR imaging / T. Debaere, D. Vanel, L.G. Shapeero et al. // Radiology. - 1992. - Vol. 185. -P.587-592.

79.Debaere, T. Imaging assessment of the response of bone tumors to preoperative chemotherapy / T. Debaere, D. Vanel, L.G. Shapeero et al. // Clin. Orthop. Relat. Res. -1997. - Vol. 337. - P. 216-225.

80.Van der Woude, H.J. Osteosarcoma and Ewing's sarcoma after neoadjuvant chemotherapy: value of dynamic MRI in detecting viable tumor before surgery / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, K.L. Verstreate et al. // AJR. - 1995. - Vol. 165. -P.593-598.

81.Erlemann, R. Musculoskeletal neoplasms: static and dynamic Gd-DTPA-enhanced MR imaging / R. Erlemann, M.F. Reiser, P.E. Peters et al. // Radiology. -1989.-Vol. 171.-P. 767-773.

82.Fletcher, BD. Pediatric musculoskeletal tumors: use of dynamic contrast-enhanced MR imaging to monitor response to chemotherapy / B.D. Fletcher, S.L. Hanna, D.L. Fairclough, S.A. Gronemeyer // Radiology. - 1992. - Vol. 184. - P. 243-248.

83.Van der Woude, H.J. Fast dynamic contrast-enhanced MR imaging in characterization and follow-up of patients with musculoskeletal tumors / H.J. Van der Woude, K.L. Verstraete, P.C.W. Hogendoorn, A.H.M. Taminau // Radiology. -1995.-Vol. 197.-P. 463.

84. Van der Woude, H.J. Magnetic resonance imaging of the musculoskeletal system, part 9. Primary tumors / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, T.L. Jr. Pope // Clin. Orthop. - 1998. - Vol. 347. - P. 272-286.

85.Van der Woude, H.J. Contrast enhanced magnetic resonance imaging of bone marrow / H.J. Van der Woude, M. Egmont-Petersen // Semin Musculoskelet Radiol. - 2001. - Vol. 5. - P. 21 -33.

86.Verstraete, K.L. Static, dynamic and first-pass MRI of musculoskeletal lesions using gadodiamide injection / K.L. Verstraete, B. Vanzieleghem, Y. De Deene et al. // Acta Radiol. - 1995. - Vol. 36, N 1. - P. 27-36. 87.Shapeero, L.G. MR imaging in the folow-up evaluation of aggressive soft tissue tumors / L.G. Shapeero, D. Vanel // Sem. Musculoskeletal. Radiol. -1999. - Vol. 3,N2.-P. 197-205.

88.Van der Woude, H.J. Musculoskeletal tumors: does fast contrast-enhanced subtraction MR imaging contribute to the characterization? / H.J. Van der Woude, K.L. Verstraete, P.C.W. Hogendoorn et al. // Radiology. - 1998. - Vol. 208.-P. 821-828.

89.Van Rijswijk, C.S. Soft-tissue tumors: value of static and dynamic gadopentetatedimeglumine-enhanced MRI in prediction of malignancy / C.S. Van Rijswijk, M.J. Geirnaerdt, P.C. Hogendoorn et al. // Radiology. - 2004. - Vol. 233.-P. 493-502.

90.Hanna, S.L. Assessment of osteosarcoma response to preoperative chemotherapy using dynamic flash gadolinium-DTPA-enhanced magnetic-resonance mapping / S.L Hanna, D.M. Parham, D.L. Fairclough et al. // Invest. Radiol. - 1992. - Vol. 27.-P. 367-373.

91.Bonnerot, V. Factor-analysis of dynamic magnetic-resonanceimaging in predicting the response of osteosarcoma to chemotherapy / V. Bonnerot, A. Charpentier, F. Frouin et al. // Invest. Radiol. - 1992. - Vol. 27. - P. 847-855.

92.Erlemann, R. Dynamic gadolinium-enhanced MR imaging to monitor tumor response to chemotherapy / R. Erlemann // Radiology. - 1993. - Vol. 186. - P. 904.

93.Erlemann, R. Dynamic MR tomography in diagnosis of inflammatory and tumorous spaceoccupying growths of the musculoskeletal system / R. Erlemann, J. Sciuk, P. Wuisman et al. // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. - 1992. - Vol. 156. - P. 353-359.

94.Verstraete, K.L. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Imaging of soft tissue tumors / K.L. Verstraete, J.L. Bloem; ed. De A.M. Schepper. - 3-rd. - Berlin etc.: Springer, 2006. - P. 73-92.

95.Baert, A.L. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in oncology / A.L. Baert, K. Sartor. - Berlin etc.: Springer, 2005. -N. 6. - P. 81-92.

96.Stejskal, E.O.T. Diffusion mesaurements: spin echoes in the presence of time-dependent field gradient / E.O.T. Stejskal, J.E. Spin // J. Chemical. Physics. -1965.-Vol. 42.-P. 5.

97.Szafer, A. Theoretical model for water diffusion in tissues / A. Szafer, J. Zhong, J.C. Gore // Magn. Reson. Med. - 1995. - Vol. 33, N5. - P. 697-712.

98.Baur, A. Diffusion-weighted imaging of tumor recurrences and posttherapeutical soft-tissue changes in humans / A. Baur, A. Huber, S. Arbogast et al. // Eur Radiol.-2001.-Vol. 11,N5.-P. 828-833.

99.Chenevert, T.L. Diffusion MRI: a new strategy for assessment of cancer therapeutic efficacy / T.L. Chenevert, C.R. Meyer, B.A. Moffat et al. // Mol. Imaging. - 2002. - Vol. 1, N4. - P. 336-343.

100. De Keyzer, F. Dynamic contrast enhanced and diffusion-weighted MRI for early detection of tumoral changes in single-dose and fractionated radiotherapy: evaluation in a rat rhabdomyosarcoma model / F. De Keyzer, V. Vandecaveye, H. Thoney et al. // Eur. Radiol. - 2009. - Vol. 19, N 11. - P. 2663-2671.

101. Ross, B.D. Evaluation of cancer therapy using diffusion magnetic resonance imaging / B.D. Ross, B.A. Moffat, T.S. Lawrence et al. // Mol. Cancer Ther. -2003. - Vol. 2, N 6. - P. 581-587.

102. Schnapauff, D. Diffusion-weighted echo-planar magnetic resonance imaging for assessment of tumor cellularity in patients with soft-tissue sarcomas / D. Schnapauff, M. Zeile, M.B. Niederhagen et al. // J. Magn. Reson. Imaging. -2009.-Vol. 29,N6.-P. 1355-1359.

103. Uhl, M. Evaluation of tumor necrosis during chemotherapy with diffusion-weighted MR-imaging: preliminary results in osteosarcomas / M. Uhl, U.

Saueressig, G. Koehler et al. // Pediatr. Radiol. - 2006. - Vol. 36, N 12. - P. 1306-1311.

104. Le Bihan, D. Diffusion MR imaging: clinical applications / D. Le Bihan, R. Turner, P. Douek, N. Patronas // AJR. - 1992. - Vol. 159, N 3. - P. 591-599.

105. Einarsdottir, H. Diffusion-weighted MRI of soft tissue tumors / H. Einarsdottir, M. Karlsson, J. Wejde, H.C. Bauer // Eur Radiol. - 2004. - Vol. 14, N6.-P. 336-343.

106. Vossen, J.A. Role of functional magnetic resonance imaging in assessing metastatic leiomyosarcoma response to chemoembolization / J.A. Vossen, I.R. Kamel, M. Buijs et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2008. - Vol. 32, N 3. -P. 347-352.

107. Oka, K. The value of diffusion-weighted imaging for monitoring the chemotherapeutic response of osteosarcoma: a comparison between average apparent diffusion coefficient and minimum apparent diffusion coefficient / J.A. Vossen, I.R. Kamel, M. Buijs et al. // Skeletal. Radiol. - 2010. - Vol. 39, N 2. -P. 141-146.

108. Van der Woude, H.J. Changes in tumour perfusion induced by chemotherapy in bone sarcomas: color Doppler flow imaging compared with contrast enhanced MR imaging and three-phase bone scintigraphy / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, J. Schipper et al. // Radiology. - 1994. - Vol. 191. - P. 421431.

109. Bramer, J.A. Color Doppler ultrasound as a prognostic factor in osteosarcoma / J.A. Bramer, F.M. Gubler, M. Maas et al. // Sarcoma. - 2002. -Vol. 6.-P. 51.

110. Bramer, J.A. Colour Doppler ultrasound predicts chemotherapy response, but not survival in paediatric osteosarcoma / J.A. Bramer, F.M. Gubler, M. Maas et al. // Pediatr. Radiol. - 2004. - Vol. 34, N 8. - P. 614-619.

111. Adler, R.S. Evaluation of soft-tissue masses using segmented color Doppler velocity images: preliminary observations / R.S. Adler, D.S Beil., J.C. Bamber et al. // AJR. - 1999. - Vol. 172. - P. 781-788.

112. Van der Woude, H.J. Treatment of high-grade bone sarcomas with neoadjuvant chemotherapy: the utility of sequential color Doppler sonography in predicting final histologic response / H.J. Van der Woude, J.I. Bloem, J.A. Van Oostayen etal. // AJR. - 1995. - Vol. 165.-P. 125-133.

113. Van der Woude HJ., Vanderschueren G. Ultrasound in musculoskeletal tumors with emphasis on its role in tumor follow-up / H.J. Van der Woude, G. Vanderschueren // Radiol. Clin. North. Am. - 1999. - Vol. 37. - P. 753-766.

114. Ширяев, C.B. Ядерная медицина в онкологии // Энциклопедия клинической онкологии: Основные средства и методы диагностики и лечения злокачественных новообразований / С.В. Ширяев; гл. ред. М.И. Давыдов. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С. 117-125.

115. Hicks, R.J. Functional imaging techniques for evaluation ofsarcomas / R.J. Hicks // Cancer Imaging. - 2005. - Vol. 5. - P. 58-65.

116. Lepanto, P.B. Gallium-67 scans in children with solid tumours / P.B. Lepanto, J. Rosenstock, P. Littman et al. // AJR. - 1976. - Vol. 126. - P. 176186.

117. Britton, J. Tallium activation of the (Na+-K+) activated ATP-ase of rabbit kidney / J. Britton, M. Blank // Biochem. Biophys. Acta. - 1968. - Vol. 159.-P. 160-166.

118. Lin, J. Quantitative evaluation of thallium-201 uptake in predicting chemotherapeutic response of osteosarcoma / J. Lin, W.T. Leung, S.K. Ho et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1995. - Vol. 22. - P. 553-555.

119. Ohtomo, K. Thallium-201 scintigraphy to assess effect of chemotherapy in osteosarcoma / K. Ohtomo, S. Terui, R. Yokoyama et al. // J. Nucl. Med. - 1996. -Vol.37.-P. 1444-1448.

120. Maini, C.L. Thallium-201 scintigraphy and chemotherapeutic response in rhabdomyosarcoma / C.L. Maini, A. Tofani, R. Sciuto et al. // Clin. Nucl. Med. -1994.-Vol. 19.-P. 607-610.

121. Nadel, H.R. Thallium-201 for oncological imaging in children / H.R. Nadel // Semin. Nucl. Med - 1993. - Vol. 23, N 3. - P.243-254.

122. Menendez, L.R. Thallium-201 scanning for the evaluation of osteosarcoma and soft-tissue sarcoma. A study of the evaluation and predictability of the histological response to chemotherapy / L.R. Menendez, B.M. Fideler, J. Mirra // J. Bone. Joint. Surg. Am. - 1993. - Vol. 75, N 12. - P. 1880-1881.

123. Choong, P.F. Thallium-201 scintigraphy- a predictor of tumour necrosis in soft tissue sarcoma following preoperative radiotherapy / P.F. Choong, I. Nizam, S.Y. Ngan et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2003. - Vol. 29. - P.908-915.

124. Kostakoglu, L. Correlation of the findings of thallium-201 chloride scans with those of other imaging modalities and histology following therapy in patients with bone and soft tissue sarcomas / L. Kostakoglu, D.M. Panicek, C.R. Divgi et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1996. - Vol. 23, N11. - P. 1558.

125. Ramanna, L. Thallium-201 scinigraphy in bone sarcoma: comparison with gallium-67 and technetium-MDP in the evaluation of chemotherapeutic response / L. Ramanna, A. Waxman, G. Binney et al. // J. Nucl. Med. - 1990. - Vol. 31. P. 567-572.

126. Southee, A.E. Gallium imaging in metastatic and recurrent soft-tissue sarcoma / A.E. Southee, W.D. Kaplan, M.S. Jochelson et al. // J. Nucl. Med. -1992. - Vol. 33, N 9. - P. 1594-1599.

127. Tsan, M.F. Mechanism of gallium-67 accumulation in tumors / M.F. Tsan, U. Scheffel // J. Nucl. Med. - 1986. - Vol. 27. - P. 1215-1219.

128. Kinuya, S. Hypoxia as a factor for 67Ga accumulation in tumour cells / S. Kinuya, X.F. Li, K. Yokoyama et al. // Nucl. Med. Commun. - 2004. - Vol.25, N1. -P.49-53.

129. Anghileri, L.J. On the mechanism of accumulation of 67-gallium by tumors / L.J. Anghileri, M. Heidbreder // Oncology. - 1977. - Vol.34. - P. 74-77.

130. Misaki, T. Fever of unknown origin: re-evaluation of 67Ga scintigraphy in detecting causes of fever / T. Misaki, A. Matsui, F. Tanaka et al. // Nippon. Igaku. Hoshasen. Gakkai. Zasshi. - 1990. - Vol.50, N6. - P.655-660.

131. Basu, S. Functional imaging of inflammatory diseases using nuclear medicine techniques / S. Basu, H. Zhuang, D.A. Torigian et al. // Semin. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 39, N2. - P. 124-145.

132. Estes, D.N. Primary Ewing sarcoma: follow-up with Ga-67 scintigraphy / D.N. Estes, H.L. Magill, E.I. Thompson et al. // Radiology. - 1990. - Vol. 177, N 2. -P.449-53.

133. Bernard, B.F. 99mTc-MIBI, 99mTc-tetrofosmin and 99mTc-Q12 in vitro and in vivo / B.F.Bernard, E.P. Krenning, W.A. Breeman et al. // Nucl. Med. Biol. - 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 233-240.

134. Nagaraj, N. Clinical usefulness of serial Tc99m sestamibiscintigraphy in evaluating tumor response to preop chemotherapy in patients with bone and soft tissue sarcomas / N. Nagaraj, G. Ashok, A. Waxman et al. // J. Nucl. Med. -1995. - Vol. 36, N 5. - P. 129P abstr.

135. Moustafa, H. 99mTc-MIBI in the assessment of response to chemotherapy and detection of recurrences in bone soft tissue tumours of the extremities / H. Moustafa, R. Riad, W. Omar et al. // QJ. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 47. - P. 5157.

136. Soderhmd, V. Comparison of technetium-99m-tetrofosmin uptake by musculoskeletal sarcomas / V. Soderhmd, C. Jonsson, H.C. Bauer et al. // J. Nucl. Med. - 1997. - Vol. 38, N 5. - P. 682-686.

137. Bender, H. Detection of multidrug resistance with Tc-99m sestamibi / H. Bender, E. Friedrich, P.O. Zamora, H.J. Biersack // J. Nucl. Med. - 1995. -Vol. 36,N5.-P. 129P abstr.

138. Ciarmiello, A. Tc-99m-sestamibi efflux and P-glycoprotein expression in human breast carcinoma / A. Ciarmiello, S. Del Vecchio, M.I. Potena et al. // J. Nucl. Med. - 1995. - Vol. 36, N 5. - P. 129P abstr.

139. Kaye, S.B. The multidrug resistance phenotype / S.B. Kaye // Br. J. Cancer. - 1988. - Vol. 58. - P.691-694.

140. Cardon, C.C. Expression of multidrug-resistance gene product(p-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C.C. Cardon, J.B. O'Brien, J. Boccia et al. // J. Histochem. Cytochem. - 1990. - Vol. 38. - P. 1144-1150.

141. Del Vecchio, S. In vivo detection of multidrug-resistant (MDR1) phenotype by 99m-Tc sestamibi scan in untreated breast cancer patients / S. Del Vecchio, A. Ciarmiello, M.I. Potena et al. // Eur. J. Nucl.Med. - 1997. - Vol. 37. -P. 286 -289.

142. Burak, Z. 99mTc-MIBI imaging as a predictor of therapy response in osteosarcoma compared with multidrug resistance-associated protein and P-glycoprotein expression / Z. Burak, J.L. Moretti, O. Ersoy et al. // J. Nucl. Med. -2003. - Vol. 44, N 9. - P. 1394-1401.

143. Oda, Y. Expression of MDRl/p-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein in childhood solid tumours / Y. Oda, I. Rose, K. Radig et al. // Virchows Arch. - 1997. - Vol. 30, N 2. - P. 99-105.

144. Oda, Y. Expression of multidrug-resistance-associated protein gene in human soft-tissue sarcomas / Y. Oda, R. Schneider-Stock, J. Rys et al. // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 122, N 3. - P. 161-168.

145. Vergote, J. Comparison of the kinetics of active efflux of 99mTc-MIBI in cells with P-glycoprotein-mediated and multidrug-resistance protein-associated multidrug-resistance phenotypes / Y. Oda, R. Schneider-Stock, J. Rys et al. // Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol.252, N1. - P. 140-146.

146. Bar-Sever, Z. Tc-99m MIBI to evaluate children with Ewing's sarcoma / Z. Bar-Sever, I.J. Cohen, L.P. Connolly et al. // Clin. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 25, N6.-P. 410-413.

147. Caner, B. Technetium-99m-MIBI uptake in benign and malignant bone lesions: a comparative study with technetium-99m-MDP / B. Caner, M. Kitapcl, M. Unlu et al. // J. Nucl. Med. - 1992. - Vol. 33. - P. 319-324.

148. Schomacker, K. Use of myocardial imaging agents for tumor diagnosis a success story? / K. Schomacker, H. Schicha // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. -Vol. 27.-P. 1845-1865.

149. Knapp, E.L. Diagnostic imaging update: soft tissue sarcomas / E.L. Knapp, M.J. Kransdorf, G.D. Letson // Cancer control. - 2005. - Vol.12, N1. - P.22-26.

150. Dimitrakopoulou-Strauss, A. Positron emission tomography (PET) with F-18-deoxyglucose (FDG) in soft tissue sarcomas / A. Dimitrakopoulou-Strauss, M. Shwarzbach, F. Willeke et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 27, N. 8. -P.1182.

151. Jones, D.N. Monitoring of neoadjuvant therapy response of soft-tissue and musculoskeletal sarcoma using fluorine-18-FDG PET / D.N. Jones, G.B. McCowage, H.D. Sostman et al. // J. Nucl. Med. - 1996. - Vol. 37, N 9. - P. 1438-1444.

152. Bredeila, M.A. Caputo G.R., Steinbach L.S. Value of FDG positron emission tomography in conjunction with MR imaging for evaluating therapy response in patients with musculoskeletal sarcomas / M.A. Bredeila // AJR. -2002.-Vol. 179.-P. 1145-1150.

153. Evilevitch, V. Reduction of glucose metabolic activity is more accurate than change in size at predicting histopathologic response to neoadjuvant therapy in high-grade soft-tissue sarcomas / V. Evilevitch, W.A. Weber, W.D. Tap et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 3. P. 715-720.

154. Garcia, R. Compraison of fluotine-18-FDG PET and technetium-99m-MIBI SPECT in evaluation of musculoskeletal sarcomas / R. Garcia, E.E. Kim, F.C. Wong, et al. // J. Nucl. Med. - 1996. - Vol. 37. - P. 1476-1479.

155. Dehtashti, F. Benign versus malignant intraosseous lesions: discrimination by means of PET with 2-[F-18] fluoro-2-deoxy-D-glucose / F. Dehtashti, B.A. Siegel, L.K. Griffeth et al. // Radiology. -1996. - Vol. 200. - P. 243-247.

156. Schuetze, S.M. Use of positron emission tomography in localized soft tissue sarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy / S.M. Schuetze, B.P. Rubin, C. Vernon et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 339-348.

157. Kasper, B. The use of positron emission tomography in soft tissue sarcoma patients under therapy with trabectedin / B. Kasper, T. Schmitt, P. Wuchter et al. // Mar Drugs. - 2009. - Vol. 7. - P. 331-340.

158. Benz, M.R. Combined assessment of metabolic and volumetric changes for assessment of tumor response in patients with soft-tissue sarcomas / M.R. Benz, M.S. Allen-Auerbach, F.C. Eilber et al. // J. Nucl. Med. - 2008. - Vol. 49. - P. 1579-1584.

159. Dimitrakopoulou-Strauss, A. Prediction of chemotherapy outcome in patients with metastatic soft tissue sarcomas based on dynamic FDG PET (dPET) and a multiparameter analysis / A. Dimitrakopoulou-Strauss, L.G. Strauss, G. Egerer et al. // Eur. J. Nucl. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 37. - P. 1481-1489.

160. Yanagawa, T. Carbon-11 choline positron emission tomography in musculoskeletal tumors: comparison with fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography / Yanagawa T., Watanabe H., Inoue T. et al. // J. Comput. Tomogr. - 2003. - Vol. 27, N 2. - P. 175-182.

161. Глазкова, Т.Г. Оценка качества методов диагностики и прогноза в медицине / Т.Г. Глазкова // Вестник ОНЦ АМН России. - 1994. - №2. - С. 311.