Оценка напряженности поствакцинального иммунитета против кори, краснухи, паротита, дифтерии, гепатита В у детей с ювенильным идиопатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Любимова Наталья Андреевна

• Любимова Наталья Андреевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Любимова Наталья Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ И ДАННЫЕ МЕЖДУНАРОДНОГО ОПЫТА ВАКЦИНАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие сведения

1.2. Причины нарушения графика вакцинации у детей с ревматическими заболеваниями

1.3. Безопасность вакцинации

1.4. Опыт вакцинации детей с ревматическими заболеваниями

1.4.1. Вакцинация против гепатита А

1.4.2. Вакцинация против гепатита В

1.4.3. Вакцинация против вируса папилломы человека

1.4.4. Вакцинация против сезонного гриппа

1.4.5. Вакцинация против пневмококка

1.4.6. Вакцинация против менингококка

1.4.7. Вакцинация против столбняка и дифтерии

1.4.8. Вакцинация против кори, краснухи и паротита

1.4.9. Вакцинация против вируса ветряной оспы (VZV)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Определение уровня антител

2.3. Потенциальные предикторы отсутствия/сохранения поствакцинального иммунитета

2.4. Статистический анализ

2.5. Этическая экспертиза

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая характеристика пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и состояние поствакцинального иммунитета

3.2. Клинико-фармакологические особенности течения ювенильного идиопатического артрита у пациентов с полной и неполной вакцинацией против кори, паротита, краснухи и дифтерии

3.3. Факторы риска отсутствия защитного уровня антител против кори, краснухи, эпидемического паротита, дифтерии, гепатита В у детей с ювенильным идиопатическим артритом

3.4. Оценка эффективности и безопасности вакцинации против кори, краснухи, эпидемического паротита, и дифтерии у пациентов с ЮИА, среди пациентов, продолживших вакцинироваться после начала ЮИА

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Сохранность поствакцинальных антител

4.1.1. Гепатит В

4.1.2. Дифтерия и столбняк

4.1.3. Корь, краснуха, паротит

4.2. Бустерная вакцинация пациентов с ювенильным идиопатическим артритом на фоне иммуносупрессивной терапии, в том числе генно - инженерных биологических препаратах

4.3. Причины неполной вакцинации у пациентов с ревматическими заболеваниями

4.4. Клинические примеры

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка напряженности поствакцинального иммунитета против кори, краснухи, паротита, дифтерии, гепатита В у детей с ювенильным идиопатическим артритом»

Актуальность темы исследования

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - наиболее часто встречаемое хронически текущее ревматическое заболевание детского возраста с распространенностью между 16 и 150 на 100 000 детского населения, которое может приводить к значительной инвалидизации [1]. ЮИА представляет собой группу родственных, генетически неоднородных, фенотипически разнообразных иммуновоспалительных расстройств, поражающих суставы и другие структуры, требующих длительной дорогостоящей иммуносупрессивной терапии [2]. Длительное применение иммуносупрессивных препаратов, эскалация режимов лечения, наличие признаков иммуносенесценции, означает, что многие пациенты могут иметь измененный «защитный» иммунный ответ (т. е. подавление Т и В-клеток), измененный гомеостаз Т-лимфоцитов или неадекватную возрасту функцию тимуса, что может иметь значение для вакцинального ответа и приводить к увеличению риска инфекционных заболеваний [3, 4, 5]. Интеркуррентные инфекции не только приводят к обострению ЮИА, но и требуют отмены проводимой терапии, что также негативно влияет на достижение или поддержание статуса неактивного состояния болезни, существенно повышая финансовые затраты, связанные с лечением такого пациента [6]. Необходимо проведение адекватных профилактических мер, основанных на особенностях иммунного ответа у данной когорты пациентов, к которым в первую очередь относится вакцинация, необходимая для уменьшения заболеваемости вакциноуправляемыми инфекциями в данной группе пациентов и снижения частоты инфекционных осложнений.

Цель исследования

Разработать алгоритм персонифицированной вакцинопрофилактики детей с ювенильным идиопатическим артритом на основании данных о напряженности

поствакцинального иммунитета и исследования возможных причин его снижения.

Задачи исследования

1. Оценить охват вакцинацией пациентов с разными формами ЮИА.

2. Изучить напряженность поствакцинального иммунитета против кори, краснухи, эпидемического паротита, гепатита В и дифтерии у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в зависимости от пола, возраста дебюта и субтипа ЮИА.

3. Изучить возможные причины неполного графика вакцинации, и его влияние на сохранность протективного уровня антител.

4. Выявить влияние разных видов иммуномодулирующей терапии на уровни поствакцинальных антител у пациентов с ЮИА.

5. Изучить эффективность и безопасность вакцинации против кори, краснухи, эпидемического паротита (ЭП), дифтерии у детей с ЮИА.

6. Разработать алгоритм изучения состояния вакцинального иммунитета у детей с ЮИА и сформировать подходы к вакцинации таких пациентов.

Научная новизна исследования

В исследовании впервые выполнена комплексная оценка состояния поствакцинального иммунитета у детей с разными вариантами ювенильного идиопатического артрита, получающих различные виды терапии, включая генно-инженерную терапию. Впервые изучен охват вакцинацией пациентов с разными вариантами ЮИА.

Показано, что вероятность неполной вакцинации повышается среди пациентов с более тяжелыми вариантами течения ЮИА, ранним дебютом, длительностью терапии метотрексатом более трех лет, использованием генно-инженерной биологической терапии.

Выявлено, что неполный комплекс вакцин приводил к уменьшению концентрации поствакцинальных антител и увеличению доли детей без

защитного титра антител. Выявлено, что неполный комплекс вакцин против кори, краснухи и паротита (ККП) имели 42% больных ЮИА и 85% против дифтерии.

Показано, что наибольший охват вакцинацией против ККП имели пациенты с энтезит-ассоциированным вариантом артрита, тогда как охват вакцинацией против дифтерии был примерно одинаков при разных вариантах ЮИА.

Установлено, что основные причины отказа от вакцинации/ревакцинации после постановки диагноза ЮИА были связаны с нежеланием родителей из - за риска обострения ЮИА, либо рекомендациями медработников воздержаться от проведения ревакцинации.

Доказано, что такие факторы, как неполная вакцинация, системный вариант ЮИА, терапия метотрексатом и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), являются предикторами отсутствия протективного уровня антител.

На исследуемой выборке пациентов установлено, что вакцинация пациентов с ЮИА против ККП и дифтерии эффективна и безопасна.

Установлено двукратное преобладание пациентов с защитным титром антител по сравнению с теми, кто отказался от ревакцинации против дифтерии. Показано, что метотрексат и ГИБП были предикторами отказа от ревакцинации против дифтерии.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования показывают реальную картину охвата вакцинацией детей с ЮИА, а также долю пациентов не имеющих протективного уровня поствакцинальных антител. Наличие факторов риска, связанных с неполной вакцинацией, а также факторов риска отсутствия протективного уровня антител у детей с ЮИА позволит оптимизировать процесс вакцинации таких пациентов для их защиты от вакциноуправляемых инфекций. Результаты исследования позволяют выбрать группу пациентов с ЮИА, которым показано регулярное определение уровня поствакцинальных антител, а также дают возможность создать алгоритм персонализированной вакцинопрофилактики пациентов с

ЮИА на основании клинических данных, оценки наличия или отсутствия факторов риска, полноты охвата вакцинацией.

Результаты диссертационного исследования используются в работе стационаров города, таких как Клиника ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ, ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней федерального медико-биологического агентства» (г. Санкт-Петербург), ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ (г. Санкт-Петербург), СПб ГБУЗ «Детская больница №2 Святой Марии Магдалины», а также в работе практикующих ревматологов детских поликлиник и консультативно-диагностических центров, врачей иммунологов-аллергологов кабинетов вакцинопрофилактики детских поликлиник. Отдельные положения диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие протективного уровня, либо низкие уровни антител против кори, эпидемического паротита, дифтерии и гепатита В являются частыми у пациентов с ЮИА.

2. Основными причинами отсутствия защитного уровня антител являются юношеский артрит с системным началом, терапия генно-инженерными биологическими препаратами, метотрексатом и неполный график вакцинации.

3. Вакцинация детей с ЮИА против кори, краснухи, ЭП и дифтерии эффективна и безопасна.

Апробация и внедрение материалов

Результаты диссертационного исследования доложены на: Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге-2019» (устный доклад); II Всероссийском Конгрессе Детских Ревматологов, 7-9

октября 2020 г. (устный доклад, отмеченный дипломом III степени на конкурсе молодых ученых); Зимней школе по педиатрической ревматологии, 12.12.2019, г. Москва (устный доклад); Конференции детских ревматологов Сибирского Федерального округа, «Вакцинопрофилактика у детей с ревматическими заболеваниями, получающих ГИБП», 17.11.2020, Томск (устный доклад); European League Against Rheumatism Congress 2019, Madrid, Spain, 12-15.06.2019, poster «Anti-vaccine antibody levels in juvenile idiopathic arthritis patients: preliminary data in 90 patients» (poster); Pediatric Rheumatology European Congress 2020, Prague, Check Republic, 23-25.09.2020 «The main factors, associated with incomplete vaccination against measles, parotitis, rubella, and diphtheria in 170 juvenile idiopathic arthritis patients» (poster); European League Against Rheumatism Congress 2020, Frankfurt, Germany, 03-06.06. 2020, «The main factors, associated with incomplete vaccination against measles, parotitis, rubella, and diphtheria in 170 juvenile idiopathic arthritis patients» (poster); European League Against Rheumatism Congress 2021, Paris, France, 02-05.06.2021, «Risk factors of non-protective levels of antibodies to vaccines in patients with juvenile idiopathic arthritis» (poster); III Всероссийском Конгрессе Детских Ревматологов, 22-24 апреля 2021 г. «Факторы риска, приводящие к отсутствию протективного уровня антител после рутинной вакцинации против кори, краснухи, ЭП, гепатита В и дифтерии у детей с ювенильным идиопатическим артритом» (устный доклад).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Все пациенты, включенные в исследование, были осмотрены автором лично, у части пациентов автор была лечащим врачом. Самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, составлен план исследования, составлена модель исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; собраны и проанализированы данные о вакцинальном анамнезе всех детей, внесенных в исследуемую когорту, проведено клиническое

обследование, самостоятельно выполнена обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 128 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 14 рисунками. Список цитируемой литературы включает 149 источников, из них 20 публикации в отечественной литературе и 129 публикаций в международной литературе.

ГЛАВА 1. ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ И ДАННЫЕ МЕЖДУНАРОДНОГО ОПЫТА ВАКЦИНАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С

РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие сведения

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - артрит неизвестной этиологии, длительностью более чем 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов [7].

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) является наиболее часто встречаемым, хронически текущим ревматическим заболеванием детского возраста с распространенностью между 16 и 150 на 100 000 детского населения, которое приводит к значительной инвалидности [1].

ЮИА представляет собой группу родственных, генетически неоднородных, фенотипически разнообразных иммуновоспалительных расстройств, поражающих суставы и другие структуры [2]. Распространенность ювенильного артрита на территории Российской Федерации у детей до 18 лет достигает 62,3, первичная заболеваемость — 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков, соответственно, 116,4 и 28,3, у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6. Смертность — в пределах 0,5-1 % [7]. Считается, что распространенность ЮИА часто недооценивается [8].

По данным литературы, распространенность ЮИА в мире составляет от 0,07 до 4,01 на 1000 детей, заболеваемость от 0,008 до 0,226 на 1000 детей в год, в зависимости от региона [9]. Наиболее часто встречаемым является олигоартикулярный вариант (суммарный показатель заболеваемости 3,7 [3,5-3,9] и распространенности 16,8 [15,9; 17,7]/100000) [10]. ЮИА может приводить к замедлению нормального роста, к длительной инвалидности и снижению качества жизни [11, 12].

Частота, возраст дебюта и распределение по полу субтипов ювенильного идиопатического артрита согласно классификации Международной лиги

ассоциаций ревматологов ювенильного идиопатического артрита ILAR (Таблица 1) [1].

Таблица 1 - Международная классификация ЮИА ILAR, 2001 г. [1]

Субтипы ЮИА Частота* Возраст начала Распределение по полу

Системный артрит 4 - 17% На протяжении всего детства Д. = М.

ЮИА олигоартикулярный 27- 56 % Раннее детство; пик в 2-4 Д>>>М.

вариант года

ЮИА полиартикулярный 2- 7 % Позднее детство или юность Д>>М.

вариант серопозитивный по РФ

(+)

ЮИА полиартикулярный 11-28 % Двухфазное распределение; Д>>М.

вариант серонегативный по РФ ранний пик в 2-4 года и

(-) более поздний пик в 6-12 лет

Энтезит - ассоциированный 3- 11 % Позднее детство или юность М>> Д.

артрит

Псориатический артрит 2- 11% Двухфазное распределение; ранний пик в 2-4 года и более поздний пик в 9-11 лет Д>м.

Недифференцированный артрит 11- 21% - -

Примечание: *По отношению ко всем случаям ювенильного идиопатического артрита. Д.- девочки. М. - мальчики. ЮИА - ювенильный идиопатический артрит. РФ - ревматоидный фактор.

Согласно классификации ILAR у каждого субтипа ЮИА имеются свои дефиниции:

а) Системный артрит - артрит, сопровождающийся зафиксированной лихорадкой в течение минимум 2 недель в сочетании с 2 или более нижеперечисленными признаками: 1) летучая, эритематозная, перемежающаяся сыпь; 2) серозит; 3) лимфаденопатия (генерализованная); 4) спленомегалия и/или гепатомегалия. Критерии исключения: 1) Псориаз у родственников первой линии или у ребенка; 2) артрит, у мальчиков старше 6 лет, ассоциированный с антигеном НЬАВ27; 3) наличие у родственников первой степени родства: переднего увеита, артрита ассоциированного с энтезитом, синдрома Рейтера, анкилозирующего

спондилита, сакроилеита при наличии воспалительных заболеваний кишечника; 4) выявление ревматоидного фактора > 2 анализах в течение 3 мес.

б) Олигоартикулярный вариант - артрит с вовлечением в течение первых 6 месяцев болезни 1-4 суставов. Выделяют 2 подтипа: 1. Персистирующий олигоартикулярный: артрит, поражающий в течение всего течения болезни 1-4 суставов. 2. Распространившийся олигоартикулярный: имеет место поражение > 5 суставов через 6 месяцев болезни. Критерии исключения: 1) псориаз у родственников первой линии или ребенка; 2) артрит, у мальчиков > 6 лет с выявленным НЬА В27 антигеном,; 3) наличие у родственников первой степени родства: переднего увеита, артрита ассоциированного с энтезитом, синдрома Рейтера, анкилозирующего спондилита, сакроилеита при наличии воспалительных заболеваний кишечника; 4) выявление ревматоидного фактора > 2 анализах в течение 3 мес.; 5)наличие системного артрита.

в) Полиартикулярный вариант (РФ-негативный) - артрит с вовлечением > 5 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания, тест на РФ - отрицательный. Критерии исключения: 1) псориаз у родственников первой линии или ребенка; 2) артрит, у мальчиков > 6 лет, с выявленным НЬА В27 антигеном; 3) наличие у родственников первой степени родства: переднего увеита, артрита ассоциированного с энтезитом, синдрома Рейтера, анкилозирующего спондилита, сакроилеита при наличии воспалительных заболеваний кишечника; 4) выявление ревматоидного фактора > 2 анализах в течение 3 мес.; 5) наличие системного артрита.

г) Полиартикулярный вариант (РФ- позитивный) - артрит с вовлечением > 5 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания, с положительным тестом на РФ в 2 тестах в течение 3 месяцев. Критерии исключения: 1) псориаз у родственников первой линии или ребенка; 2) артрит, у мальчиков > 6 лет, с выявленным НЬА В27 антигеном; 3) наличие у родственников первой степени родства: переднего увеита, артрита ассоциированного с энтезитом, синдрома Рейтера, анкилозирующего спондилита, сакроилеита при наличии

воспалительных заболеваний кишечника; 4) выявление ревматоидного фактора > 2 анализах в течение 3 мес.; 5) наличие системного артрита.

д) Псориатический артрит - артрит с псориазом или артрит с наличием 2 симптомов: 1) изменение ногтей, синдром «наперстка», онихолизис; 2) дактилит;

3) псориаз у родственников первой линии. Критерии исключения: 1) артрит, у мальчиков > 6 лет, с выявленным НЬА В27 антигеном; 2) наличие у родственников первой степени родства: переднего увеита, артрита ассоциированного с энтезитом, синдрома Рейтера, анкилозирующего спондилита, сакроилеита при наличии воспалительных заболеваний кишечника;

4) выявление ревматоидного фактора > 2 анализах в течение 3 мес.; 5) наличие системного артрита.

е) Артрит, ассоциированный с энтезитом - артрит и энтезит, или артрит или энтезит с 2 из нижеперечисленных признаков: а) боль в спине воспалительного генеза и/или пальпаторная болезненность илеосакральных сочленений ; б) выявление НЬА В27; в) дебют артрита у мальчика после 6 лет; г) отягощенная наследственность у родственников первой линии родства в виде наличия: сакроилеита при наличии воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилита, артрита, ассоциированного с энтезитом, синдром Рейтера или острого переднего увеита. Критерии исключения: 1) псориаз у родственников первой линии или ребенка; 2) выявление в течение 3 мес. РФ не менее чем в двух анализах; 3) наличие системного артрита.

ж) Недифференцированный артрит - артриты неизвестной этиологии, не соответствующие критериям какой-либо из вышеперечисленных категорий или отвечающие критериям более чем одной из категорий [13].

Патогенетические аспекты

Этиология ювенильного идиопатического артрита неизвестна. Иммунновоспалительные заболевания являются результатом сложного сочетания клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных реакций, в которых действуют множественные эффекторные механизмы [2]. Системный

артрит считается аутовоспалительным заболеванием, в связи с отсутствием аутоантител. В свою очередь аутоантитела часто встречаются при олигоартрите (антинуклеарные антитела) и РФ - положительном полиартрите (^М-ревматоидный фактор). При этих нарушениях представляется вероятным, что гуморальная иммунная система занимает центральное место в патогенезе заболевания [2]. Различные эффекторные механизмы приводят к презентации антиген-презентирующими клетками (дендритными, макрофагами, В лимфоцитами и др.) и Т лимфоцитами, антигена. Взаимодействие антиген-презентирующей клетки с лимфоцитами CD4+- приводит к синтезу ими различных цитокинов, что вызывает клональную экспансию Т лимфоцитов и стимулирует пролиферацию В лимфоцитов. В связи с чем активируется процесс синтеза иммуноглобулина G плазматическими клетками, повышается активность естественных киллеров (МК) и макрофагов. Предполагают, что антигенспецифические Т-клетки играют центральную роль в патогенезе ЮИА [14, 15].

По-видимому, существует гетерогенность в цитокиновых профилях пациентов в пределах одного и того же подтипа ЮИА и независимо от активности заболевания, что наглядно демонстрируется на примере системного варианта, суставных форм, а также энтезит-ассоциированного и псориатического артритов [14, 16].

Часто самые высокие уровни интерлейкина -1 (ИЛ-1) и интерлейкина -6 (ИЛ-6) отмечались у пациентов с системным вариантом ЮИА [17]. Довольно последовательным является вывод о том, что концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6 в сыворотке крови коррелируют с активностью заболевания и системными особенностями в этой группе пациентов [17].

Терапия

Выбор наиболее эффективной и одновременно безопасной схемы лечения важен для обеспечения раннего контроля ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) и сохранения удовлетворительного качества жизни. Эффективность

биологических агентов, а также стандартных модифицирующих болезнь препаратов хорошо документирована при лечении ЮИА. Несмотря на их высокую пользу, эти препараты могут повышать риски инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных инфекций.

Основными лекарственными средствами, используемыми в детской ревматологии, являются препараты, подавляющие воспалительные и иммунные реакции. Мишенями их терапевтического воздействия являются преимущественно метаболические пути арахидоновой кислоты, а также клетки иммунной системы и их продукты [2, 14, 16, 17].

Для лечения ювенильного артрита разработан широкий спектр препаратов таких как: препараты, модифицирующие симптомы заболевания, модифицирующие течение заболевания и препараты, контролирующие течение заболевания.

1. Симптом-модифицирующие противоревматические препараты Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим эффектами, в связи с тем, что данная группа лекарственных средств приводит к подавлению провоспалительных простагландинов в очаге воспаления.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) традиционно используются в терапии всех форм ЮИА. Однако их применение в качестве монотерапии более 2 месяцев не рекомендуется, при сохранении активности заболевания [18].

Глюкокортикоиды - имеют стероидную природу и обладают высокой противово спалительной активно стью.

Также оказывают влияние на углеводный, липидный и водно-электролитный обмены. Известно, что более высокие дозы кортикостероидов, особенно при длительных курсах, могут вызывать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что может привести к повышенной восприимчивости к инфекциям, к таким как: бактериальные инфекции (целлюлит), вирусные инфекции (ветряная оспа) и грибковые инфекции (кандидоз) и т. д. [19]. При

оценке систематического обзора побочных эффектов пероральных кортикостероидов у детей выявлено, что в пяти исследованиях сообщалось о 21 пациенте, умершем в результате инфекции. Инфекция была самой частой причиной смерти, на которую приходилась половина смертей. Большинство детей (девять пациентов) умерли после поступления в реанимацию с вирусом ветряной оспы [20 - 24].

2. Болезнь-модифицирующие противоревматические препараты А) Нецитотоксические:

- Сульфасалазин - конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающие, соответственно, противовоспалительной и антимикробной активностью;

- Циклоспорин А - иммунодепрессант, селективно действующий на Т-лимфоциты;

- Лефлуномид - иммунодепрессант, оказывающий антипролиферативное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. При применении описаны побочные эффекты, в виде респираторных инфекций (пневмония, ринит, синусит) и инфекции мочевыводящих путей. [25]

Б) Цитотоксические: - метотрексат (МТТ) - цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Конечный период полувыведения (Т1/2) дозозависимый и составляет 3-10 ч при введении низких и 8-15 ч — высоких доз метотрексата. Полиглутаматы метотрексата ингибируют аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид трансформилазу, что приводит к увеличению высвобождения аденозина; аденозин связывается с рецепторами клеточной поверхности и подавляет многие воспалительные и иммунные реакции. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидробиоптерина до тетрагидробиоптерина, что приводит к разъединению синтазы оксида азота и повышенной чувствительности Т-клеток к апоптозу, тем самым уменьшая иммунные ответы. Метотрексат подавляет активацию ядерного фактора-кВ, увеличивая как высвобождение аденозина, так и активацию аденозинового рецептора А 2 а, а также ингибируя восстановление

дигидробиоптерина до тетрагидробиоптерина. Метотрексат увеличивает экспрессию длинной межгенной некодирующей РНК p21 (lincRNA-p21), которая представляет собой многофункциональную длинную некодирующую РНК, которая прямо и косвенно регулирует множество критических иммунных и воспалительных процессов. Модулируя клеточно-специфические сигнальные пути, Метотрексат подавляет важные провоспалительные свойства основных клеточных линий, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита, включая Т-клетки, макрофаги, эндотелиальные клетки и фибробластоподобные синовиоциты. Среди побочных эффектов описаны: оппортунистические инфекции (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная) [26].

3. Генно-инженерные биологические препараты

- ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа): Адалимумаб - рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична иммуноглобулинуG1 (IgG1) человека. Селективно связываясь с ФНО, блокирует взаимодействие с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами, и нейтрализует функции ФНО. Изменяет ответные биологические реакции, которые контролируются ФНО, включая изменения молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов. Снижает показатели С-реактивного белка, СОЭ, сывороточных цитокинов (ИЛ-6), матриксных металлопротеаз 1 и 3. Всасывается медленно. Биодоступность при однократном п/к введении 40 мг — 64%. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) — 5 дней. Стационарная концентрация вещества в крови (Css) при п/к введении 40 мг 1 раз в 2 нед. — 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне приема метотрексата). Объем распределения при в/в введении — 4,7-6 л. Концентрация в синовиальной жидкости — 31-96% от сывороточной. При увеличении дозы (20, 40, 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю п/к) отмечено линейное увеличение концентраций в конце интервала дозирования. Выводится медленно. Клиренс — 12 мл/ч; пропорционально зависит от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Клиренс и Т У существенно не изменяются при дозах 0,25-10 мг/кг. Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс. Т У в/в и п/к введении - 2 недели (10-20 дней). Побочные эффекты: при лечении адалимумабом наблюдались случаи развития туберкулеза, грибковой и других оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом [27].

Этанерцепт - механизм действия этанерцепта, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО. Из организма этанерцепт выводится медленно. T1/2 составляет около 80 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0.066 л/ч, что несколько ниже его значения 0.11 л/ч у здоровых добровольцев. При применении этанерцепта сообщалось об инфекционных и паразитарных заболеваниях. Очень часто встречались инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, циститы, инфекции кожи); нечасто - серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции); редко - микобактериальные инфекции, включая туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные, атипичные микобактериальные, вирусные инфекции и заболевания, вызванные Legionella); единичные случаи — инфекции, вызванные Listeria, активация гепатита В [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Любимова Наталья Андреевна, 2021 год

- —н

i 11 1 1 II /

- |р=0,314 р=0,374

> ni 1 НН-----Н-+ -Н- +....... —ш—Р у f

0 2 4 Б 8 10 12 14 15 18 Время с последней вакцинации ККП

-НПВС

.... МТТ -ГИБ1П+/-МТТ

Рисунок 11 - Сохранность защитного уровня антител против краснухи у пациентов с ЮИА, получавшие разные виды терапии

Рисунок 12 - Сохранность защитного уровня антител против дифтерии у пациентов с ЮИА, получавшие разные виды терапии

Рисунок 13 - Сохранность защитного уровня антител против гепатита В у пациентов с ЮИА, получавшие разные виды терапии

Установлено, что пациенты, не имевшие защитного уровня антител против эпидемического паротита, имели более низкий охват вакцинацией (56% против 67%, р <0,05). Пациенты, не имевшие защитного уровня антител против дифтерии, также имели более низкий охват вакцинацией (38% против 61%, р <0,01), а также большую продолжительность терапии метотрексатом 3,3 [1,4; 6,7] против 1,8 [1,0; 2,9] года, р <0,01) и генно-инженерными биологическими

препаратами 3,1 [1,1; 5,4] против 0,9 [0,0; 1,9] года, р <0,05) по сравнению с пациентами, сохранившими защитный уровень антител.

Основные факторы риска наличия не протекторных уровней антител против специфических вакцин приведены ниже (Таблица 11-14).

Факторами риска отсутствия защитного уровня антител против кори были неполная вакцинация, терапия ГИБП, включая последовательное применение более чем одного ГИБП, а также комбинированная терапия несколькими видами иммуносупрессивных препаратов.

Таблица 11 - Параметры многофакторного регрессионного анализа, ассоциированные с отсутствием защитного уровня антител против кори у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Параметры в ОР (95% ДИ) Р

сЮИА 0,608 1,84 (0,84; 4,03) 0,128

Число доз вакцины 0,212 0,77 (0,51; 1,17) 0,222

ГКС 1,434 1,54 (0,91; 2,61) 0,104

МТТ -0,15 0,86 (0,39;1,88) 0,703

ГИБП 0,701 2,02 (1,22; 3,32) 0,006

ГИБП, смена 0,454 1,57 (1,13;2,2) 0,007

Комбинированная терапия 0,883 2,42 (1,38; 4,25) 0,002

Неполная вакцинация 0,469 1,6 (0,45; 2,68) 0,074

Увеит -0,413 0,66 (0,26; 1,66) 0,378

Примечание: сЮИА - ювенильный идиопатический артрит, системный вариант; ГКС - глюкокортикостероиды; МТТ - метотрексат; ГИБП - генно - инженерный биологический препарат.

Среди изучаемых факторов не выявлено достоверных предикторов, влияющих на отсутствие защитного титра антител против краснухи (Таблица 12).

Таблица 12 - Параметры многофакторного регрессионного анализа, ассоциированные с отсутствием защитного уровня антител против краснухи у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Параметры в ОР (95% ДИ) Р

сЮИА -0,001 0,99 (0,05; 18,6) 0,995

Число доз вакцины 1,31 3,71 (0,48;28,8) 0,210

ГКС -0,307 0,736 (0,11;4,88) 0,736

МТТ 0,426 1,53 (0,08;28,64) 0,776

ГИБП 0,800 2,26 (0,5;9,87) 0,293

ГИБП смена 0,604 1,82 (0,71;4,7) 0,213

Комбинированная терапия 0,733 2,08 (0,4; 10,8) 0,384

Неполный график вакцинации 0,461 1,59 (0,34;7,39) 0,557

Увеит -0,245 0,78 (0,06; 10,4) 0,852

Примечание: сЮИА - ювенильный идиопатический артрит, системный вариант; ГКС - глюкокортикостероиды; МТТ - метотрексат; ГИБП - генно - инженерный биологический препарат.

Факторами риска отсутствия защитного уровня антител против эпидемического паротита были неполная вакцинация, терапия ГИБП (Таблица 13). Факторами риска отсутствия защитного уровня антител против дифтерии были неполная вакцинация, число вакцин против дифтерии, терапия ГИБП, включая последовательное применение более чем одного ГИБП, а также терапия системными глюкокортикостероидами. Системный артрит имел пограничный уровень достоверности, как фактор, влияющий на отсутствие защитного уровня антител против дифтерии (Таблица 14).

Таблица 13 - Параметры многофакторного регрессионного анализа, ассоциированные с отсутствием защитного уровня антител против эпидемического паротита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Параметры в ОР (95% ДИ) Р

сЮИА 0,357 1,43 (0,53;3,95) 0,492

Число доз вакцины 0,02 1,02 (0,61;1,71) 0,942

ГКС -0,09 0,31 (0,45;1,84) 0,799

МТТ 0,439 1,55 (0,49;4,88) 0,453

ГИБП 0,565 1,76 (0,98; 3,15) 0,057

ГИБП, смена 0,333 1,4 (0,93; 2,09) 0,104

Комбинированная терапия 0,366 1,44 (0,77; 2,69) 0,250

Неполный график вакцинации 0,693 2,0 (1,12; 3,58) 0,020

Увеит 0,121 1,13 (0,46; 2,76) 0,791

Примечание: сЮИА - ювенильный идиопатический артрит, системный вариант; ГКС - глюкокортикостероиды; МТТ - метотрексат; ГИБП - генно - инженерный биологический препарат.

Таблица 14 - Параметры многофакторного регрессионного анализа, ассоциированные с отсутствием защитного уровня антител против дифтерии у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Параметры в ОР (95% ДИ) Р

сЮИА 0,714 2,04 (0,91;4,59) 0,08

Число доз вакцины -0,304 0,74 (0,54; 1,01) 0,057

ГКС 0,636 1,89 (1,1; 3,24) 0,02

МТТ 0,705 2,02 (0,71; 5,76) 0,187

ГИБП 0,511 1,67 (0,99; 2,8) 0,053

ГИБП, смена 0,338 1,4 (0,98; 2,0) 0,062

Комбинированная терапия 0,472 1,6 (0,9; 2,85) 0,108

Неполный график вакцинации 0,788 2,.2 (1,29; 3,75) 0,004

Увеит -0,02 0,98 (0,44; 2,16) 0,951

Примечание: сЮИА - ювенильный идиопатический артрит, системный вариант; ГКС - глюкокортикостероиды; МТТ - метотрексат; ГИБП - генно - инженерный биологический препарат.

Фактором риска отсутствия защитного уровня антител против гепатита В был системный артрит (Таблица 15).

Таблица 15 - Параметры многофакторного регрессионного анализа, ассоциированные с отсутствием защитного уровня антител против гепатита В у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Параметры в ОР (95% ДИ) Р

сЮИА 0,922 2,52 (1,27;5,0) 0,008

Число доз вакцины -0,259 0,77 (0,34;1,76) 0,538

ГКС 0,294 1,34 (0,77;2,32) 0,295

МТТ - 0,518 0,6 (0,31; 1,15) 0,122

ГИБП 0,181 1,2 (0,75; 1,92) 0,453

ГИБП, смена 0,103 1,11 (0,78;1,58) 0,572

Комбинированная терапия 0,339 1,4 (0,85; 2,32) 0,187

Неполный график вакцинации -0,259 0,77 (0,34;1,76) 0,538

Увеит 0,112 1,12 (0,54; 2,33) 0,765

Примечание: сЮИА - ювенильный идиопатический артрит, системный вариант; ГКС - глюкокортикостероиды; МТТ - метотрексат; ГИБП - генно - инженерный биологический препарат.

3.4. Оценка эффективности и безопасности вакцинации против кори, краснухи, эпидемического паротита, и дифтерии у пациентов с ЮИА, среди пациентов, продолживших вакцинироваться после начала ЮИА

Из 170 пациентов, отобраны пациенты, кто продолжил вакцинироваться против кори, краснухи и эпидемического паротита (п=19) и дифтерии (п=25), либо отказался от вакцинации против ККП (п=39) и дифтерии (п=51), в связи с развитием ЮИА. При сравнении характеристик пациентов, продолживших и

отклонивших плановую вакцинацию против ККП не получено достоверных различий в особенностях течения ЮИА и проводимой терапии, за исключением более старшего возраста включения в исследование и большей продолжительности ЮИА у пациентов, выполнивших ревакцинацию против ККП. Не выявлено достоверных различий в титрах антител и доле пациентов, не имеющих защитного титра антител против кори, краснухи и эпидемического паротита между сравниваемыми группами. Пациенты с олигоартритом, как наиболее легким вариантом ЮИА, чуть чаще вакцинировались на фоне ЮИА, чем пациенты с полиартритом или системным артритом (различия статистические не достоверны). Не было отмечено серьезных нежелательных явлений, либо обострений артрита в 3 месячные сроки после ревакцинации (Таблица 16).

Среди пациентов с ЮИА, продолживших вакцинироваться против дифтерии, выявлен ряд закономерностей. Чаще продолжали вакцинироваться пациенты с менее тяжелым течением ЮИА, реже получавшие метотрексат, меньше нуждавшиеся как в первичном назначении ГИБП, так и в переключении между ГИБП. Вакцинация против дифтерии была эффективной, о чем свидетельствует практически двукратное преобладание пациентов с защитным титром антител по сравнению с теми, кто отказался от ревакцинации (Таблица 17). Серьезных нежелательных явлений, а также обострений ЮИА в 3-месячные сроки после вакцинации не зафиксировано. Нами было установлено, что метотрексат ОШ=9,5 (95%ДИ: 1,004; 90,3) и ГИБП ОШ=4,4 (95%ДИ: 1,6; 12,1) были предикторами отказа от ревакцинации против дифтерии.

Таблица 16 - Характеристика пациентов и состояние поствакцинального иммунитета у детей с ЮИА, продолживших вакцинироваться против кори, краснухи, эпидемического паротита или отказавшихся от вакцинации после

начала ЮИА

Параметр Вакцинация против ККП Р

продолжена (п=19) отклонена(п=39)

Пол, мужской, п (%) 5 (26,3 %) 10 (25,6%) 0,956

Возраст дебюта ЮИА, г. 4,6 (3;5) 3,3 (3,0; 4,4) 0,057

Возраст включения в исследование, г. 11,6 (10,7;15,7) 8,9 (7,0; 11,9) 0,008

Продолжительность ЮИА, г. 6,9 (6,3;11,6) 5,5 (3,2; 8,8) 0,031

Подтипы ЮИА олигоартрит, п (%) полиартрит, п (%) системный артрит, п (%) 11 (57,9%) 4 (21,1%) 1 (5,3 %) 19 (48,7%) 15 (38,5%) 2 (5,1%) 0,532

Антитела против кори, IgG, Ме/мл 0,2 (0,01; 0,6) 0,16 (0,0; 0,46) 0,775

Пациенты, имеющие защитный титр против кори, п (%) 9 (47,4%) 19 (48,7%) 0,923

Антитела против краснухи, IgG, Ме/мл 58,1 (40,3;172,2) 62,2 (26,1; 119,6) 0,593

Пациенты, имеющие защитный титр против краснухи, п (%) 18 (94,7) 38 (97,4%) 0,597

Антитела против паротита, IgG, Ме/мл 2,2 (0,9;5,1) 2,4 (0,0; 5,1) 0,947

Пациенты, имеющие защитный титр против паротита, п (%) 14 (73,7%) 28 (71,8%) 0,879

Время с последней вакцинации против ККП, г. 4,8 (4,3;6,8) 5,3 (3,6; 7,3) 0,772

Терапия ГКС, п (%) 2 (10,5) 10 (25,6%) 0,182

Терапия метотрексатом, п (%) 17 (89,5) 38 (97,4%) 0,199

Продолжение таблицы 16 - Характеристика пациентов и состояние поствакцинального иммунитета у детей с ЮИА, продолживших вакцинироваться против кори, краснухи, эпидемического паротита или отказавшихся от вакцинации после начала ЮИА

Длительность терапии метотрексатом, г. 4,5 (2,2;8,7) 4,0 (2,2; 7,7) 0,993

Терапия ГИБП, п (%) 10 (52,6%) 23 (58,9%) 0,647

Длительность терапии ГИБП, г 4,7 (0,9;6,7) 3,8 (0,9; 5,4) 0,583

Применение более чем одного ГИБП, последовательно, п (%) 2/10 (20,0%) 7/23 (30,4%) 0,537

Приложение: ЮИА - ювенильный идиопатический артрит, ГИБП - генно -инженерный биологический препарат, ГКС - глюкокортикостероиды.

Таблица 17 - Характеристика пациентов и состояние поствакцинального иммунитета у детей с ЮИА, продолживших вакцинироваться против дифтерии или отказавшихся от вакцинации после начала ЮИА

Параметр Вакцинация против Дифтерии р

продолжена (п=25) отклонена (п=51)

Пол, мужской, п (%) 12 (48,0%) 16 (31,4%) 0,158

Возраст дебюта ЮИА, г. 5,0 (4,1;6,5) 5,1 (3,0; 11,4) 0,820

Возраст включения в исследование, г. 11,6 (9,8; 16,0) 13,8 (11,0; 15,8) 0,670

Продолжительность ЮИА, г. 6,5 (4,9; 8,2) 6,2 (3,6; 9,5) 0,699

Продолжение таблицы 17 - Характеристика пациентов и состояние поствакцинального иммунитета у детей с ЮИА, продолживших вакцинироваться против дифтерии или отказавшихся от вакцинации после начала ЮИА

Подтипы ЮИА олигоартрит, п (%) полиартрит, п (%) системный артрит, п (%) 11 (44,0%) 8 (32,0%) 1 (4,0%) 20 (39,2%) 22 (43,1%) 3 (5,9%) 0,678

Антитела против дифтерии, IgG, Ме/мл 0,14 (0,07; 0,34) 0,06 (0,02; 0,22) 0,695

Пациенты, имеющие защитный титр против дифтерии, п (%) 15 (60,0%) 18 (35,3%) 0,041

Время с последней вакцинации, г. 5,6 (3,6; 10,3) 6,7 (4,0; 10,7) 0,025

Терапия ГКС, п (%) 4 (16,0%) 16 (31,4%) 0,153

Терапия метотрексатом, п (%) 21 (84,0%) 50 (98,4%) 0,020

Длительность терапии метотрексатом 3,1 (1,6; 5,8) 5,1 (2,6; 8,7) 0,027

Терапия ГИБП, п (%) 10 (40,0%) 38 (74,5%) 0,003

Длительность терапии ГИБП, г. 1,9 (1,0; 4,1) 3,4 (2,6; 8,7) 0,674

Применение более чем одного ГИБП, последовательно, п (%) 1/9 (11,1%) 9/29 (31,0%) 0,009

Приложение: ЮИА - ювенильный идиопатический артрит, ГИБП - генно -инженерный биологический препарат, ГКС - глюкокортикостероиды.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Целью настоящего исследования было оценить сохранность поствакцинального иммунитета против кори, краснухи, эпидемического паротита, гепатита В и дифтерии у ранее вакцинированных по Национальному календарю профилактических прививок пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и выявить возможные взаимосвязи между получаемой базисной терапией, наличием неполного графика вакцинации и показателями уровней антител.

Нестабильная ситуация в отношении вакцинации в мире, отсутствие четких регламентов по проведению вакцинопрофилактики у иммуносупрессированных пациентов, появление все новых вспышек «вакциноуправляемых» заболеваний, и возникновение новых вирусов, приводящих к пандемиям, являются стимулом к изучению эффективности и безопасности вакцинации у пациентов «высокого риска». Вакцинация является эффективной мерой, приводящей к успешному снижению заболеваемости и смертности на международном уровне [79]. Эффективность вакцинации убедительно продемонстрирована в борьбе с широко распространенными «управляемыми» инфекционными заболеваниями, особенно такими как натуральная оспа, полиомиелит и дифтерия [121, 122]. Согласно оценкам, до появления и широкого использования вакцин против кори это заболевание ежегодно являлось причиной миллионов смертей. Значительный прогресс в сокращении заболеваемости и смертности от кори был достигнут в результате увеличения охвата вакцинацией двумя дозами вакцины, содержащей коревой компонент, а также за счет проведения кампаний массовой вакцинации, называемых дополнительными мероприятиями по иммунизации [123]. Имеются руководства по адаптации национальных программ иммунизации здоровых детей в различных странах мира. Пациентов с ревматологическими

заболеваниями Европейская лига против ревматизма призывает вакцинировать в соответствии с рекомендациями EULAR [82].

Согласно данным рекомендациям при наличии показаний в соответствии с национальными руководящими принципами неживые вакцины могут быть назначены детям, получающим глюкокортикостероиды, болезнь-модифицирующих антиревматические препараты и/или ингибиторы ФНО-а. Для обеспечения адекватного иммунного ответа рекомендуется определять концентрацию патогенспецифических антител после вакцинации у всех пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикостероидов (>2 мг/кг или >20 мг/сут. в течение >2 недель) или ритуксимаб. Пациентам с показаниями к вакцинации против пневмококка или гриппа рекомендуется по возможности проводить вакцинацию перед применением ритуксимаба. Рекомендуется придерживаться национальных рекомендаций по вакцинации живыми аттенуированными вакцинами, если только пациенты не получают высоких доз болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов, высоких доз глюкокортикостероидов или генно-инженерных биологических препаратов. Бустеры вакцинации против ККП могут быть рассмотрены у пациентов, получающих метотрексат <15 мг/м2 в неделю или низкие дозы глюкокортикостероидов. Рекомендуется придерживаться национальных рекомендаций по вакцинации против вируса гепатита В, столбняка, дифтерии, коклюша, гемофильной инфекции, пневмококка и менингококка.

Вакцинация здоровых детей в России осуществляется согласно Национальному календарю профилактических прививок РФ, и соответствует следующим декретированным срокам: для гепатита В: первая, вторая и третья вакцинации проводятся по схеме 0-1-6 (мес.); для дифтерии первая, вторая, третья вакцинация проводится по схеме 3- 4,5- 6 мес., первая ревакцинация в 18 мес., вторая и третья ревакцинация в 6-7 лет и в 14 лет, соответственно, для краснухи, кори и паротита вакцинация осуществляется в 12 мес., ревакцинация в 6 лет [72]. Так наибольший интерес в когорте пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, представляет бустерная вакцинация против дифтерии

и кори, краснухи и паротита, учитывая эпидемиологическую распространенность ювенильного идиопатического артрита. Важно отметить, что большинство пациентов с ЮИА заболевают еще в возрасте до 7 лет и данная группа детей, учитывая, частый медотвод от вакцинации со стороны лечащих врачей, пропускают как минимум 2 ревакцинации против дифтерии. Неполный комплекс вакцин против дифтерии в данном исследовании имел место в выборке у 37,5% детей младше 6 лет, у 48,2% детей в возрасте 6-14 лет и у 59,1% детей старше 14 лет.

Учитывая, что возраст дебюта олигоартикулярного варианта ЮИА приходится в среднем на 4,0 года, то данная когорта детей не имеет также и ревакцинации против краснухи, паротита и крайне контагиозного вируса кори [124]. В данном исследовании в выборке неполный комплекс вакцин против ККП выявлен у 50 детей старше 6 лет (32,5%). При этом, как правило, у этих пациентов не проводится измерений уровней антител к вакцинам.

Известно, что для предотвращения циркуляции вирусов необходимо иметь очень высокую долю людей с уровнем защитных антител. Популяционный охват вакцинацией детей младшего возраста необходимый для блокирования передачи инфекции, составляет приблизительно 95% для кори, 90% для паротита и 85% для краснухи [125]. Для поддержания подобной доли популяции с протективным уровнем антител к вакциноуправляемым инфекциям необходимо не только иметь высокий статистический охват вакцинацией, но и понимание особенностей сохранности поствакцинального иммунитета у пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе у пациентов с ревматическими заболеваниями, учитывая, особенности их терапии и течения основного заболевания. Известно, что пациенты с ревматическими заболеваниями, требуют более пристального иммунологического надзора, как группа подверженная к возникновению более низких уровней антител.

4.1. Сохранность поствакцинальных антител

4.1.1. Гепатит В

В исследовании Szczygielska I. у детей с аутоиммунными ревматологическими заболеваниями в 25 (50%) случаях не было обнаружено защитной концентрации анти-HBsAb, в том числе концентрация ниже 10 мМЕ/мл у 18 (36%) детей и отсутствие анти-HBsAb (0 мМЕ/мл) у 7 (14%) детей. Не было обнаружено статистически значимой корреляции между временем после последней вакцинации и концентрацией антител в обеих группах.

Кроме того, не выявлено статистически значимой корреляции между продолжительностью лечения и концентрацией антител [126].

Szczygielska I. и коллеги выявили отсутствие защитной концентрации антител против HBs у 22 обследованных пациентов 39,3%. Статистически значимой корреляции между временем после последней вакцинации и концентрацией антител против HBs не наблюдалось. Также не наблюдалось статистически значимой корреляции между возрастом исследуемых детей и концентрацией антител [127]. В проспективном исследовании Маг^ et а1., включавшем 89 пациентов с ЮИА, полностью вакцинированных против гепатита В (титр определен до начала иммуносупрессивной терапии) и 89 человек контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу обнаружено, что в группе ЮИА только 55% имели иммунитет к НВУ, в то время как в контрольной группе 92% [88]. В данном исследовании защитный уровень IgG против гепатита В отсутствовал у 50% исследуемой когорты пациентов. Эти исследования и данная работа показали, что среди детей с ЮИА почти половина не имеет защитных уровней антител против HBs. В данном исследовании в группе пациентов основными предикторами, влияющими на антитела к гепатиту В, являлись системный вариант ЮИА и терапия ГИБП.

4.1.2. Дифтерия и столбняк

В Санкт-Петербурге в 2019 году протективный уровень антител против дифтерии имели 96,9% здоровых детей и 94,1-94,9% взрослых, по официальным Российским данным, что совпадает с данными Центра по контролю за заболеваниями, Атланта, США [128]. У пациентов с ЮИА уровень антидифтерийных (0Ш=0,1; 0,06-0,2) и противостолбнячных антител (0Ш=0,1; 0,05-0,3) был ниже у пациентов с ЮИА по сравнению с контрольной группой [112].

Вгипдег et а1. в когорте из 29 пациентов, ранее вакцинированных против дифтерии и столбняка, в возрасте 2-5 лет, с полиартикулярным ЮИА, получавших подкожно абатацепт, выявил, что защитный уровень антител против дифтерии был у 26 (89,7%). Не выявлено влияния метотрексата и низких доз кортикостероидов на уровень антител [113]. В данном исследовании защитный уровень антител против дифтерии был выявлен у 51,8 % пациентов с ЮИА. Но необходимо учитывать, что в исследовании Вгипдег et а1. дети на момент включения были младшего или дошкольного возраста. А по результатам ранее проведенных исследований, известно, что чем старше возраст пациентов с ЮИА, а соответственно и больше времени прошло с момента последней вакцинации, тем больше вероятность иметь низкие титры антител [3, 88]. Различий в показателях серопротекции против дифтерии между вариантами течения ЮИА в данном исследовании, равно как и в предыдущем исследовании, не наблюдалось [112]. В данном исследовании неполная вакцинация, длительность приема метотрексата и ГИБП влияли на уровень антител против дифтерии.

4.1.3. Корь, краснуха, паротит

Не^ек с группой коллег в крупном эпидемиологическом исследовании в Нидерландах, выявили следующие закономерности: специфичная для вакцины средняя геометрическая концентрация антител против кори были выше у

пациентов с ЮИА, в то время как против эпидемического паротита, краснухи, дифтерии была ниже, чем в контрольной группе. При этом у пациентов с системным ЮИА наблюдались значительно более низкие концентрации антител против кори и паротита, а применение метотрексата и глюкокортикостероидов не оказало никакого влияния на специфичные средние геометрические концентрации антител. Наблюдалась слабая отрицательная корреляция между дозой метотрексата и концентрацией антител против паротита, краснухи, дифтерии, но не для кори. Исследователями не выявлено никакой связи между дозой глюкокортикостероидов и концентрацией антител [112].

Davidkin и соавторы выявили, что в общей сложности 95%, 74% и 100% из 183 вакцинированных здоровых оставались серопозитивными против кори, паротита и краснухи, соответственно, через 20 лет после первой вакцинации MMR [129].

Уровень серопротекции у больных ЮИА составил 93,9% к кори, 85,1% к паротиту и 89,8% к краснухе по сравнению со здоровыми контрольными группами: 87,4%, 85,0% и 90,3% соответственно [112].

По официальной статистике в Санкт-Петербурге вакцинацию против кори, краснухи и эпидемического паротита получили 97,4-99,6% населения разного возраста, однако количество людей без протективного уровня антител в 2019 году было выше и составило от 6,3 до 17,9% у детей и 5-27,1% у взрослых (18-49 лет). В данном исследовании только 57,7% пациентов с ЮИА имели протективный противокоревой уровень антител, что ниже ранее опубликованных эпидемиологических данных. Неполная вакцинация и лечение ГИБП влияют на уровень антител против кори у пациентов в данном исследовании. Уровень серопротекции против паротита был относительно высоким в данном исследовании - 80%, но ниже эпидемиологических данных [130]. Основными предикторами непротективного уровня антител против паротита, аналогично кори, были неполная вакцинация и лечение ГИБП.

Ситуация с напряженностью поствакцинального иммунитета против краснухи выглядит более оптимистичной, как в когорте детей с ЮИА в данном исследовании, так и в популяции. Количество серонегативных людей в населении Санкт-Петербурга в 2019 году составило от 2,1% до 4,8% у детей и 3,0-8,2% у взрослых (18-49 лет) [130]. В проведенном исследовании в когорте 98,2% пациентов с ЮИА имели защитный уровень антител к краснухе. Титры антител не зависели от числа вакцинаций, и были аналогичны как популяционным данным, так и результатам предыдущих исследований по изучению напряженности поствакцинального иммунитета у детей с ЮИА.

Интересно, что высокий защитный уровень антител к краснухе можно было измерить в течение 20 лет даже после 1 дозы вакцины [131, 132]. В приведенном исследовании не представлялось возможным выявить факторы риска нарушения поствакцинального иммунитета против краснухи из-за небольшого объема выборки пациентов с непротективным уровнем антител.

4.2. Бустерная вакцинация пациентов с ювенильным идиопатическим артритом на фоне иммуносупрессивной терапии, в том числе генно -инженерных биологических препаратах

В ретроспективном обсервационном многоцентровом когортном исследовании Не^ек е1 а1., включавшем 207 пациентов с ЮИА, находившихся на различной иммуносупрессивной терапии (метотрексат, БМПП, ГИБП: анти-ФНОа) и НПВС, при оценке активности заболевания и применяемых лекарственных средств в течение 6 месяцев до вакцинации и через 6 месяцев после вакцинации, не наблюдалось увеличения активности заболевания или изменения тактики терапии, в том числе у 49 пациентов, использующих метотрексат, явных случаев заражения корью отмечено не было. Приведенные результаты коррелируют с данными полученными и в настоящем исследовании [133].

Аналогичные данные получены при сборе ретроспективных данных о пациентах с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) и другими ревматическими заболеваниями, которые получали живые аттенуированные бустерные вакцинации против кори-паротита-краснухи (MMR) или кори-паротита-краснухи и ветряной оспы (MMR/V) на фоне иммуносупрессивной терапией. Данные из 13 детских ревматологических центров в 10 странах, включали информацию о 234 пациентах. За время наблюдения не было выявлено ни одного случая кори, краснухи, эпидемического паротита или ветряной оспы. Также ни у одного из пациентов не зафиксировано обострения заболевания, в том числе у пациентов с высокой активностью заболевания [117]. Подобные результаты получены Heijstek et al. при бустерной вакцинации, проведенной у 68 пациентов с ЮИА. Не наблюдалось ухудшения ЮИА, а сама ревакцинация была иммуногенной [116]. Borte с соавторами в течение 6 месяцев после ревакцинации MMR также не наблюдали увеличения активности заболевания или изменения тактики терапии у пациентов с ЮИА [115].

Важно знать, что дети с РЗ могут иметь более низкий уровень антител после вакцинации, если они даже не получали иммуносупрессивных препаратов [3, 88, 94].

Вакцина против гепатита В может быть рекомендована для всех детей с ослабленным иммунитетом, в связи с безопасностью и эффективностью при использовании [84, 85, 134]. Японский колледж ревматологии и японский колледж гепатологии рассматривают вакцинацию против гепатита В для не иммунизированных пациентов с ЮИА в стадии ремиссии, продолжающейся 3 мес. [85, 134].

В литературе также имеются исследования о вакцинации больных с ревматическими заболеваниями, в том числе с ЮИА. В исследованиях по эффективности и безопасности вакцинации против гриппа, ветряной оспы, пневмококка, вируса папилломы человека у больных не выявлено повышенного риска обострений, связанного с вакцинацией [81, 135, 136].

И в данном исследовании при ретроспективной оценке серьезных нежелательных явлений, а также обострений ЮИА в 3-месячные сроки после вакцинации не зафиксировано. По данным литературы активность заболевания обычно не влияет на выработку и поддержание антител [114, 137, 138]. В настоящем исследовании оценить подобную корреляцию не представлялось возможным, поскольку, многие дети, включенные в исследование, находились в медикаментозно - индуцированной ремиссии.

Главный нерешенный вопрос заключается в том, какие противоревматические препараты больше влияют на уровень антител к вакцинам. В предыдущих исследованиях отрицательного влияния метотрексата и кортикостероидов на антитела к вакцинам против кори, паротита, краснухи, дифтерии и столбняка выявлено не было [84, 97, 112, 113, 115, 139], однако другие исследования показали противоположные данные [85, 111, 127]. В приведенном исследовании основными предикторами, негативно влиявшими на протективный уровень антител, были неполная вакцинация, лечение ГИБП, и применение метотрексата. Кортикостероиды не влияли на уровень антител, возможно благодаря их кратковременному применению. По результатам данного и выполненных ранее исследований стоит подчеркнуть, что вакцинация и ревакцинация больных ЮИА эффективна, безопасна и должна поощряться, особенно у пациентов с неполной вакцинацией или с низким уровнем поствакцинальных антител.

4.3. Причины неполной вакцинации у пациентов с ревматическими

заболеваниями

Выявлено несколько проблем в процессе вакцинации и поддержании антивакцинных антител. Многие пациенты (около 40%), у которых артрит развился рано (до 6-7 лет), часто пропускают следующие плановые прививки, например против кори, эпидемического паротита, дифтерии, столбняка [140]. Как правило,

большинство пациентов с олигоартритом и половина пациентов с РФ -негативным полиартритом находятся в группе риска неполной вакцинации [124]. Неполная вакцинация обычно является проблемой для пациентов с ревматическими заболеваниями. В проведенном исследовании неполная вакцинация против MMR была у 42%, а против дифтерии - у 50% пациентов. В словенском исследовании 35% из 187 детей с ревматическими заболеваниями имели неполную вакцинацию. В основном отсутствовали вакцины против дифтерии и вторая доза ККП, аналогично группе в проведенном исследовании [141].

В Канаде среди 200 детей с ЮИА полная вакцинация по графику была только у 52% пациентов в возрасте до 2,5 лет, у 68% - в возрасте до 10,5 лет и у 61% -при последнем посещении клиники. Уровень охвата вакцинацией по отдельным вакцинам в целом был хорошим, за исключением низкого охвата вакцинацией против кори, паротита и краснухи в течение последних 2,5 лет (58%) [78]. В другом исследовании в Канаде, включавшем 82 ребенка с ЮИА (65%), системной красной волчанкой (9%) и ювенильным дерматомиозитом (5%) были также зафиксированы отклонения от графика вакцинации. Так, вакцинация против гриппа была пропущена в 40% случаев в группе 1 -3 лет, в 18% случаев в группе 4-9 лет и в 27% случаев в группе 10-17 лет. Вакцинация против гепатита В была пропущена у 4% детей в группе 10-17 лет. Девять пациентов сообщали о предыдущих побочных реакциях на вакцинацию против гриппа (n=5), кори, паротита и краснухи (n=2), гепатита В (n=2) и ветряной оспы (n=2). При изучении анализа пропуска/отмены плановой вакцинации (38%) установлены следующие причины: активная стадия заболевания (26%), рекомендации против получения прививок от сотрудника системы здравоохранения (23%), неуверенность в том, следует ли вводить вакцину (19%), опасения по поводу рецидива заболевания (13%) и/или побочных эффектов после вакцинации (5%).

Пациенты с ревматическими заболеваниями и их родители отметили следующие информационные пробелы, повлиявшие на своевременную вакцинацию: 1) риски и противопоказания для вакцинации при детских

ревматических заболеваниях, 2) незнание сроков и методов вакцинации. Напоминания о предстоящей вакцинации родителями были определены, как полезные, причем неоднократные и с использованием современных методов коммуникации, таких как электронная почта [142].

У пациентов с детскими ревматическими заболеваниями (д=187) полный охват вакцинацией был у 91,9%, 70,3%, 66,7% и 64,7% пациентов в возрасте 5, 10, 18 лет и при их последнем посещении клиники, соответственно. Наиболее часто пропускаемыми вакцинами были гепатит В и вторая доза вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи. Наиболее распространенной пропущенной необязательной вакциной была вакцина против ротавируса. Основными причинами отказа от вакцинации (д=39; 20,9%) были: мнение лечащего ревматолога (д=21), течение активного заболевания (д=14), мнение педиатра (д=11), страх рецидива заболевания (д=9), нежелательные явления после предыдущих прививок и страх последующих (д=6). Другие распространенные причины включали частые простудные заболевания (д=3) и другие сопутствующие заболевания (п=2) [141].

В Российском ретроспективном исследовании вакцинального статуса детей с ЮИА было установлено, что все дети были однократно привиты в раннем неонатальном периоде вакциной БЦЖ-М. В последующем нарушения графика вакцинации (незаконченная схема первичной серии иммунизации, отсутствие необходимых по возрасту бустерных вакцин) отмечены у 32/44 (73%) детей, что существенно превышает данные европейских и североамериканских исследований [143].

Вакцинации с отклонениями от Национального календаря еще до манифестации основного заболевания имели место у 18 (56%) детей, у 14 (44%) вакцинация откладывалась в связи с установленным ревматическим заболеванием. Каждый пятый пациент с ЮИА (23%) либо вообще не вакцинировался в течение жизни (кроме прививки БЦЖ-М, проводимой в родильном доме), либо получил однократную дозу инактивированной вакцины (АКДС или против гепатита В), а каждый пятый пациент с ЮИА (23%) не был

привит против кори, краснухи, паротита, столько же — против полиомиелита. Не вакцинированы против коклюша-дифтерии-столбняка или получили только одну дозу вакцины еще (23%) пациентов, не иммунизированы против гепатита В 27%. Дополнительная внекалендарная вакцинация против гемофильной инфекции была проведена 9% детей; против гриппа однократно прививались 5% пациентов, при этом не было зарегистрировано ни одного серьезного поствакцинального осложнения. Вакцинация, как пусковой фактор развития ревматического заболевания, по мнению родителей была в 16% случаев, причем только в 7% случаях связь вакцинации с дебютом ЮИА представлялась возможной: у 2 детей в течение 7 дней после вакцинации АКДС и у 1 - в поствакцинальном периоде (до 28 сут.) прививки против кори, краснухи, паротита [143]. Аналогичные изменения описаны и у других иммуносупрессированных пациентов, помимо вышеописанных пациентов с ЮИА.

Основной причиной неполной вакцинации были рекомендации врачей «пропустить» или «отсрочить» очередную вакцину. Охват вакцинацией детей дошкольного возраста был таким же, как и у здоровых детей, и ниже у подростков с ЮИА. Охват вакцинацией против дифтерии составил 24-79% для столбняка и дифтерии и 60-75% для MMR. Более частые случаи неполной вакцинации были среди пациентов с полиартикулярным и системным ЮИА по сравнению с олигоартикулярными и получавшими иммуносупрессивную терапию пациентами по сравнению с детьми без иммуносупрессии [144]. Полученные результаты в проведенном исследовании схожи. Минимальный охват вакцинацией наблюдался у пациентов с иммуносупрессивной терапией (биологические препараты, метотрексат) по сравнению с пациентами без иммуносупрессивной терапии (только НПВП), однако в группе риска по неполной вакцинации оказались дети с олигоартритом из-за раннего возраста дебюта и отказа последующей вакцинации, в отличие от результатов иностранных коллег, где в группе риска оказались более тяжелые пациенты, а не пациенты с более ранним возрастом дебюта ЮИА.

Интересно, что неполная вакцинация в основном негативно влияет на поддержание уровня антител против кори, паротита и дифтерии, не оказывая существенного влияния на другие вакциноспецифические антитела.

В настоящем исследовании в когорте пациентов основные причины прерывания или пропуска вакцинации были связаны с родительским страхом перед обострением ЮИА и мнением родителей о том, что ювенильный идиопатический артрит развился после введения той или иной вакцины, а также мнением российских медицинских работников, рекомендовавших отказ от последующей вакцинации. Аналогичная ситуация наблюдалась в Канаде, где 38% из 82 детей с ревматическими заболеваниями пропустили вакцинацию (43,5% из 207 детей с ревматическими заболеваниями) из-за страха родителей или рекомендации врачей [142]. Существует много опасений со стороны пациентов, их родителей, а также медицинских работников по поводу безопасности вакцинации у детей с ослабленным иммунитетом, например с ЮИА [75, 76].

У многих врачей были опасения и неуверенность в отношении роли вакцин в обострении ЮИА, которые проявлялись в прерывании или смещении сроков вакцинации. Врачи рекомендовали откладывать плановую вакцинацию до наступления определенного периода, например, до стабилизации заболевания или наступления более длительной ремиссии, или пренебрегать какой-то определенной вакциной [76]. Врачи первичной медицинской помощи и некоторые детские ревматологи, к сожалению, действуют таким же образом.

В данном исследовании показано, что дети с более агрессивной иммуносупрессией, как правило, получали меньшее число вакцин, тогда как именно они представляют собой наибольшую группу риска по развитию инфекционных осложнений. Инфекционные осложнения у таких пациентов, наоборот, являются причиной пропуска противоревматической терапии и, следовательно, нарушению толерантности иммунной системы при использовании ГИБТ, обострению заболевания. Безопасность вакцинации была одним из важных факторов отсрочки или отказа от вакцинации как у здоровых

детей, так и у детей, имевших сопутствующие заболевания во многих странах, таких как Китай, США, Австралия [78, 145 - 147].

В данном исследовании пациенты с возрастом дебюта ЮИА младше четырех лет имели риск неполной вакцинации против кори, краснухи, эпидемического паротита (ОШ=12,2 (5.0; 29.9), р=0,0000001) и дифтерии (ОШ=1,9 (0,9; 3,8), р=0,08). Аналогично возрасту дебюта заболевания, длительность ЮИА более 3 лет также была фактором риска неполной вакцинации против кори, краснухи, паротита (ОШ=4,4; (2,0; 9,9) и дифтерии (ОШ=3,4; (1,8; 6,5), р=0,0002), как и влияние применения ГИБП на вакцинацию против кори, краснухи, эпидемического паротита (ОШ=2,5 (1,3; 4,9), р=0,008) и против дифтерии (ОШ=2,4 (1,3; 4,4), р=0,006). Обычно охват вакцинацией коррелирует с возрастом пациента. У старших детей больше пропущенных вакцин [141].

В зависимости от возраста у пациентов в данном исследовании не было выявлено достоверных различий в охвате вакцинацией: 65% -65% -80% для вакцины против кори, краснухи, эпидемического паротита и 45% -46,7% -54,6% для дифтерии у пациентов в возрасте 2-7 лет, 8-12 лет и 13-17 лет, соответственно.

В настоящем исследовании при проведении субанализа детей, заболевших до ревакцинации против ККП, установлено, что часть детей продолжала прививаться несмотря на наличие ЮИА. При последующем наблюдении установлено, что пациенты прекратившие вакцинироваться и продолжившие вакцинацию, существенно не отличались по демографическому составу, проводимой терапии и субтипам артрита.

Пациенты, даже получившие иммуносупрессию, могут надежно и безопасно прививаться, несмотря на разные виды противоревматической терапии.

Среди детей, не получивших ревакцинацию против ККП, наибольшую группу риска составили пациенты, заболевшие в возрасте до 4 лет — это, как правило, дети, родители которых считали, что ЮИА развился после очередной вакцинации.

Необходимо проведение просветительской работы среди медицинских работников разного уровня, оказывающих помощь детям с ревматическими заболеваниями, а также среди родителей пациентов с ЮИА, имеющих риски неполной вакцинации, направленной на уменьшение страха перед вакцинацией и позволяющие максимально защитить детей от интеркуррентных инфекций и связанных с ними, обострений ЮИА.

В соответствии с рекомендациями EULAR и опубликованными данными о вакцинальном статусе, мы можем настоятельно рекомендовать регулярно проверять индивидуальный график вакцинации пациента, а у пациентов с неполной вакцинацией и пациентов с факторами риска низкого уровня защитных антител регулярно проверять уровень поствакцинальных антител и поощрять пациентов и их семьи продолжать вакцинацию по индивидуальной программе [82].

Необходимо обеспечить простые алгоритмы для врачей первичного звена по введению прививок, рутинному контролю антител. Так, согласно полученным данным дети с ювенильным идиопатическим артритом, находящиеся на иммуносупрессивной терапии метотрексатом могут продолжить вакцинироваться в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок с динамическим контролем концентраций патоген-специфических антител, принимая во внимание подходы догоняющей схемы вакцинации (catchup vaccination), а также необходимость введения дополнительных бустерных доз.

Дети с ювенильным идиопатическим артритом, находящиеся на ГИБТ и/или отличных от метотрексата БМПП, требуют контроля концентраций патоген-специфических антител для адекватного подбора индивидуального графика прививок с учетом показаний и противопоказаний, с соблюдением национальных рекомендаций и решением вопроса о необходимости бустерной вакцинации с контролем специфических поствакцинальных антител в среднем через 3 - 5 лет.

Дети с ювенильным идиопатическим артритом, ранее вакцинированные согласно Национальному календарю профилактических прививок при наличии факторов риска отсутствия протективного уровня специфических

поствакцинальных антител:

- системный артрит

- длительная терапия глюкокортикостероидами

- терапия метотрексатом и/или генно-инженерными биологическими препаратами, требуют контроля концентрации патоген-специфических антител в среднем через 3 - 5 лет, с рассмотрением вопроса о необходимости бустерной вакцинации с учетом показаний и противопоказаний (Рисунок 14).

Отсутствие полного графика вакцинации у пациента согласно Национальному календарю профилактических прививок для детей

да

терапия Метотрексатом в дозе 10 - 15 мг/м*2/нед.

да

Проведение вакцинации согласно Национальному календарю профилактических прививок для детей

Наличие фактора(- ов) риска отсутствия протективного уровня поствакцинальных антител у ранее вакцинированного пациента согласно Национальному календарю профилактических прививок для

детей - системный артрит - длительная терапия глюкокортикостероидами - терапия метотрексатом и/или генно- инженерными биологическими

__препаратами —

да

Терапия ГИБП и/или иными БМПП

Контроль уровней антител против кори паротита дифтерии и гепатита В

-о-

Отсутствие протективного уровня антител

О

Контроль уровня антител 1 раз в 3 - 5 лет

Проведение вакцинации согласно Национальному календарю профилактических прививок для детей с учетом противопоказаний и бустерной вакцинации

Рисунок 14 - Алгоритм персонифицированной вакцинопрофилактики против кори, краснухи, ЭП, дифтерии, гепатита В у пациентов с ЮИА

4.4. Клинические примеры

Пример № 1. Пациентка - 18.01.2018 года рождения. Диагноз: М08.2. Юношеский артрит с системным началом (Юношеский артрит с системным началом с активными системными проявлениями, с признаками гемофагоцитарного синдрома в дебюте). В возрасте 1 г. 6 мес. диагностирован системный тип ЮИА. Диагноз выставлен согласно классификации ILAR.

Девочка получала терапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с ювенильным артритом: пульс - терапия метилпреднизолоном из расчета 20 мг/кг № 3, в динамике ребенок переведен на пероральный прием преднизолона из расчета 1 мг/кг. Инициирована иммуносупрессивная терапия метотрексатом из расчета 15 мг/м2 - 7,5 мг/нед. п/к. В динамике полностью отменен преднизолон, продолжена иммуносупрессивная монотерапия метотрексатом с пересчетом дозы на площадь тела. С 2020 г. зафиксирована клинико - лабораторно -инструментальная ремиссия по основному заболеванию. До заболевания девочка вакцинирована по возрасту. Принято решение о возобновлении вакцинации согласно Национальному календарю профилактических прививок для детей. Проведено определение уровней IgG к кори, краснухи, паротиту, дифтерии и гепатиту В. Выявлены защитные уровни антител (корь, IgG 1,91 МЕ/мл; паротит, IgG КП 2,87; краснуха, IgG 49,08 МЕ/мл; дифтерия, IgG 0,75 МЕ/мл; анти HBs, IgG 10,93 мМЕ/мл). Ребенку проведено однократное введение многокомпонентного препарата - Пентаксим 0,5 мл в/м (вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша

ацеллюлярная (бесклеточный компонент), полиомиелита инактивированная, инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b (Hib) конъюгированная). В течение 3 мес. после вакцинации за ребенком проводилось клиническое наблюдение, оценивалась динамика лабораторных показателей (гемограмма, СОЭ, СРБ). С момента введения вакцины не зафиксировано поствакцинальных осложнений, нежелательных явлений, обострения основного заболевания.

Пример № 2. Пациентка - 25.04.2010 года рождения. Диагноз: M08.4 Пауциартикулярный юношеский артрит. (Ювенильный идиопатический артрит, олигоартикулярный вариант, персистирующий тип, серонегативный, АНФ (+)). В возрасте 3,5 лет диагностирован пауциартикулярный юношеский артрит. Диагноз выставлен согласно классификации ILAR. Девочка получала терапию в

соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с ювенильным артритом: нестероидные противовоспалительные препараты, в динамике внутрисуставное введение глюкокортикостероидов. В связи с неэффективностью ранее проводимой терапии, инициирован метотрексат в дозе 15 мг/м2, первое введение от 10.10.14 г. С конца 2015 г. зафиксирована клинико-лабораторно-инструментальная ремиссия по основному заболеванию на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии метотрексатом. До дебюта заболевания девочка вакцинирована по возрасту. Принято решение о возобновлении вакцинации согласно Национальному календарю профилактических прививок для детей. Проведено определение уровней IgG к кори, краснухи, паротиту, дифтерии и гепатиту В, которое показало отсутствие протективного титра IgG против кори (корь, IgG 0,06 МЕ/мл; паротит, IgG КП 1,14; краснуха, IgG 60,99 МЕ/мл; дифтерия, IgG 0,68 МЕ/мл; анти HBs, IgG 16,58 мМЕ/мл). Девочке однократно введен препарат - MMR II 0,5 мл п/к (живая ослабленная вакцина от кори, паротита и краснухи). За время наблюдения в течение 3 мес. после вакцинации ребенку проводилось клиническое обследование, оценивалась динамика лабораторных показателей (гемограмма, СОЭ, СРБ). С момента введения вакцины не зафиксировано поствакцинальных осложнений, нежелательных явлений, обострения основного заболевания.

Пример № 3. Пациентка, 27.09.2006 года рождения. Диагноз: M08.3 Юношеский полиартрит (серонегативный). (Ювенильный идиопатический артрит, полиартикулярный вариант, серонегативный, АНФ (-)). В 2016 г. выставлен вышеописанный диагноз согласно классификации ILAR.

Девочка получала терапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с ювенильным артритом: нестероидные противовоспалительные препараты, в динамике внутрисуставные введения глюкокортикостероидов, терапия метотрексатом с

апреля 2016 г. в дозе 15 мг/м*2/нед., с периодическими приемами НПВС. В 2018 г. в связи с сохранение гуморальной активности, признаков полиартрита, инициирована ГИБТ: энбрелом, первое введение 07.12.18 г. В динамике ребенок находился на комбинированной иммуносупрессивной терапии ГИБП: энбрел 50 мг/нед. с метотрексатом в дозе 15 мг/м*2/нед. С 2019 г. зафиксирована клинико -лабораторно -инструментальная ремиссия по основному заболеванию. До дебюта заболевания девочка прививалась по возрасту. Проведено определение уровней IgG к кори, краснухи, паротиту, дифтерии и гепатиту В. Выявлено отсутствие протективного уровня IgG против гепатита В (корь, IgG 0,29 МЕ/мл; паротит, IgG КП 3,89; краснуха, IgG 26,10 МЕ/мл; дифтерия, IgG 0,32 МЕ/мл; анти HBs, IgG 0,00 мМЕ/мл). В связи с чем ребенку проведена вакцинация препаратом Регевак 0,5 мл в/м (вакцина против гепатита В, рекомбинантная) по схеме 0 - 1 - 6. В период наблюдения за ребенком в течение 3 мес. после завершения схемы вакцинации, не зафиксировано поствакцинальных осложнений, нежелательных явлений, обострения основного заболевания.

Вакцинацию нужно рассматривать в индивидуальном порядке, взвешивая риск инфекций и гипотетический риск инфицирования после вакцинации.

Междисциплинарная коммуникация между ревматологом, иммунологом и врачами первичной медико-санитарной помощи и медицинскими работниками по-прежнему необходима для улучшения ситуации с охватом вакцинами пациентов с РЗ.

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У детей с ревматическими заболеваниями может быть более низкий уровень антител к вакцинам и необходим регулярный контроль, особенно у детей с неполной вакцинацией и получающих метотрексат и биологические препараты. Эта информация необходима для подбора индивидуального графика вакцинации, особенно у пациентов с факторами риска.

Необходимо проведение просветительской работы среди медицинских работников разного уровня, оказывающих помощь иммуносупрессированным детям, а также среди родителей пациентов с ревматическими заболеваниями, направленной на уменьшение страха перед вакцинацией. Это позволит максимально защитить детей от интеркуррентных инфекций и связанных с ними, обострений ЮИА. Требуется дальнейшее изучение эффективности и безопасности вакцинации у детей с ревматическими заболеваниями как фактора способствующего изменению отношения врачей и родителей пациентов к вакцинации пациентов с ревматическими заболеваниями.

Вакцинация детей — это важнейшая глобальная практика общественного здравоохранения, которая ежегодно спасает от двух до трех миллионов жизней, но многие дети не получают всех рекомендованных вакцин. Для достижения и поддержания соответствующих показателей охвата программы вакцинации опираются на людей, обладающих достаточной осведомленностью о вакцинации. Очные информационные или образовательные мероприятия должны широко использоваться для того, чтобы помочь родителям понять, почему вакцины важны; объяснить, где, как и когда получить доступ к услугам; а также устранить нерешительность и озабоченность по поводу безопасности или эффективности вакцин. Такие мероприятия могут носить интерактивный характер и могут быть адаптированы к конкретным группам населения [148]. В мае 2017 года министры здравоохранения ВОЗ из 194 стран одобрили новую резолюцию об усилении иммунизации. В резолюции содержится настоятельный

призыв к странам усилить роль национальных программ иммунизации, а также совершенствовать системы мониторинга и эпидемического надзора. Резолюция призывает расширять иммунизацию детей более старшего возраста, увеличивать финансирование и укреплять международное сотрудничество [149].

Ограничения исследования

Основные ограничения настоящего исследования связаны с различиями пациентов с ЮИА в возрасте, в вариантах течения ЮИА, в подходах к лечению и временном разрыве между последней вакцинацией и набором в исследование. Различные возраст начала и продолжительность заболевания до получения образцов являются дополнительными факторами, влияющими на выживаемость вакцинных антител.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что пациенты с ЮИА имеют неполный комплекс вакцин против ККП (42% пациентов) и дифтерии (50%). Вакцинация против ККП выполнена 69,9% пациентов с олигоартритом, 68,9% с полиартритом, 62,5% с системным артритом, 85% с энтезит-ассоциированным артритом. Вакцинация против дифтерии была выполнена 50,7% пациентов с олигоартритом, 45,9% с полиартритом, 62,5% с системным артритом, 50% с энтезит-ассоциированным артритом.

2. Пациенты с ЮИА имеют сниженный поствакцинальный иммунитет. Защитный уровень антител выявлен у 50% пациентов против гепатита В, у 51,8% против дифтерии, у 57,7% против кори, у 80% против ЭП и 98,2% против краснухи.

3. Установлено, что основными причинами отказа от продолжения вакцинации после постановки диагноза ЮИА были нежелание родителей из-за риска обострения ЮИА, либо рекомендации медработников разного уровня, включая лечащих врачей - ревматологов, воздержаться от проведения вакцинации. Неполный комплекс вакцинации против ККП и дифтерии у пациентов с ЮИА связан с более ранним возрастом дебюта, длительностью ЮИА, продолжительностью терапии метотрексатом, применением ГИБП, а также применением более одного ГИБП в анамнезе, что указывает на связь неполной вакцинации с более тяжелым течением ЮИА. Неполная вакцинация является причиной отсутствия защитного уровня антител против кори у 50% детей с ЮИА, у 30% против эпидемического паротита и у 60% детей против дифтерии.

4. Доказано, что терапия метотрексатом и генно-инженерными биологическими препаратами оказывает негативное влияние на уровни антител против вакциноуправляемых инфекций.

5. Результаты данного исследования показывают, что вакцинация против ККП и дифтерии пациентов с ЮИА эффективна и безопасна. Отмечено двукратное

преобладание пациентов с защитным титром антител по сравнению с теми, кто отказался от ревакцинации против дифтерии.

6. На основании полученных данных разработан алгоритм персонифицированной вакцинопрофилактики пациентов с ЮИА, включающий определение факторов риска и уровни антител к вакцинам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех пациентов с ЮИА необходимо проводить оценку наличия факторов риска сниженного поствакцинального иммунитета, таких как тщательный сбор вакцинного анамнеза на предмет наличия неполной вакцинации, наличие юношеского артрита с системным началом, возраст дебюта и длительность ювенильного идиопатического артрита, наличие терапии метотрексатом и генно-инженерными биологическими препаратами для выявления групп пациентов, нуждающихся в определении антител против вакциноуправляемых инфекций.

2. Показана динамическая оценка активности ЮИА, коррекция терапии для достижения ремиссии перед планируемой вакцинацией. Рекомендовано проведение плановой вакцинации/ревакцинации пациентам в ремиссии или с низкой активностью заболевания.

3. Показано проведение плановой вакцинации в случае ее отсутствия в анамнезе, а ревакцинации в случае непротективного уровня антител против конкретной вакцины.

4. Показан ежемесячный осмотр ревматолога, клинико-лабораторный контроль с динамической оценкой активности ЮИА в ближайшие три месяца после вакцинации для своевременной диагностики возможных нежелательных явлений, таких как обострение ЮИА и ранней коррекции терапии.

5. Необходимо проведение просветительских мероприятий о важности, эффективности и безопасности вакцин среди родителей и пациентов с ЮИА. Необходимо регулярное ознакомление медицинских работников о наличии национальных и международных клинических рекомендаций по вакцинации пациентов с ревматическими заболеваниями, формирование позитивного отношения к вакцинации на основе принципов доказательной медицины в области вакцинопрофилактики.

6. Показано динамическое исследование уровня антител против вакциноуправляемых инфекций с частотой 1 раз в 3-5 лет.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

анти- HBs (анти-HBsAb) - суммарные антитела к поверхностному антигену

вируса гепатита В Antibodies to Hepatitis B Surface Antigen)

БМПП - болезнь-модифицирующие противоревматические препараты

ВЗК- воспалительные заболевания кишечника

ГИБТ - генно - инженерная биологическая терапия

ГИБП - генно - инженерные биологические препараты

ГКС - глюкокортикостероиды

ИЛ - 1,4,6 и т.п - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-у - интерферон - гамма

ККП (MMR) - корь, краснуха, паротит

МАС - синдром макрофагальной активации

МТТ - метотрексат

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЗ - ревматологические заболевания

РФ (+/-) - ревматоидный фактор

РФ - Российская Федерация

СГТ - средние геометрические титры

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности

СКВ - системная красная волчанка

Css - стационарная концентрация вещества в крови

T1/2 - период полувыведения

Tmax - время достижения максимальной концентрации TCmax - время достижения максимальной концентрации ФНОа- блокаторы фактора некроза опухоли альфа ЮДМ - ювенильный дерматомиозит ЮИА- ювенильный идиопатический артрит

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini // The Lancet. — Vol. 9563, № 369. — P. 767-778.

2. Cassidy, J.T. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed / J.T. Cassidy. — Philadelphia: Saunders, 2011.

3. Mayerl, C. Immunosenescence and juvenile idiopathic arthritis / C. Mayerl, M. Prelog // Autoimmun Rev. — 2012. — Vol. 11, № 5. — P. 297-300.

4. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study / M.F. Doran, C.S. Crowson, G.R. Pond [et al.] // Arthritis Rheum 2002. — Vol. 46. —P. 228793.

5. Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy / T. Gl uck, B. Kiefmann, M. Grohmann [et al.] // J Rheumatol. — 2005. — Vol. 32. — P. 147380.

6. Hurd, A. Infectious Complications in Juvenile Idiopathic Arthritis / A. Hurd, T. Beukelman // Current Rheumatology Reports. — 2013. — Vol. 15, № 5.

7. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология / под ред. А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой; Науч. центр здоровья детей РАМН, Первый Московский гос. мед. ун-т им. И.М. Сеченова. — М.: ПедиатрЪ, 2013. — 120 с.

8. Angelo, R. Juvenile idiopathic arthritis / R. Angelo, M. Alberto // Lancet 2007. — Vol. 369. — P. 767-778.

9. Manners, P. J. Worldwide prevalence of juvenile arthritis: why does it vary so much? / P.J. Manners, C. Bower // J Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 1520-1530.

10. Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis: A systematic review / S. Thierry, B. Fautrel, I. Lemelle, F. Guillemin // Joint Bone Spine. — 2014. — Vol. 81, № 2. — P. 112-117.

11. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study / H.E. Foster, N. Marshall, A. Myers [et al.] // Arthritis Rheum 2003. — Vol. 48. — P. 767-775.

12. Packham, J.C. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome / J.C. Packham, M.A. Hall // Rheumatology. — 2002. — Vol. 41. — P. 1428-1435.

13. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R.E. Petty, T.R. Southwood, P. Manners [et al.] // J Rheumatol. — 2004. — Vol. 31. — P. 390-392.

14. Алексеева, Е.И. Ювенильный идиопатический артрит: клиническая картина, диагностика, лечение / Е.И. Алексеева // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14, № 1. — P. 78-94.

15. Grom, A.A. T-cell and T-cell receptor abnormalities in the immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis / A.A. Grom, R. Hirsch // Current Opinion in Rheumatology. — 2000. — Vol. 12, № 5. — P. 420-424.

16. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с ювенильным артритом [Электронный ресурс]. — Союз педиатров России, 2013 г. — Режим доступа: http://zdravalt.ru/ upload/iblock/216/2166ac4aaa64c3cd6acbc957ce258c96.pdf.

17. Juvenile Idiopathic Arthritis / K. Barut, A. Adrovic, S. §ahin, O. Kasap?opu // Balkan Medical Journal. — 2017. — Vol. 34, № 2. — P. 90-101.

18. American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features / T. Beukelman, N.M. Patkar, K.G. Saag [et al.] //Arthritis Care Res. — 2011. — Vol. 63. — P. 465-482.

19. Katzung, B.G. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition / B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor. — New York: McGraw-Hill Education, 2009.

20. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group / B.C. Bostrom, M.R. Sensel, H.N. Sather [et al.] // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 3809-3817.

21. Dowell, S.F. Severe varicella associated with steroid use / S.F. Dowell, J.S. Bresee // Pediatrics. — 1993. — Vol. 92. — P. 223-228.

22. Steroid Therapy and Fatal Varicella in a Nephrotic Patient; A Necropsy case with Atypical Rash / K. Fujita, N. Sanae, H. Yoshioka [et al.] // Pediatr Int. Blackwell Publishing Ltd. — 1983. — Vol. 25. — P. 322-325.

23. Fatal varicella in steroid-dependent asthma / H.J. Silk, L. Guay-Woodford, A.R. Perez-Atayde [et al.] // J Allergy Clin Immunol. — 1988. — Vol. 81. — P. 47-51.

24. Fatal visceral varicella-zoster virus infection without skin involvement in a child with acute lymphoblastic leukemia / A. Matsuzaki, A. Suminoe, Y Koga [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. — 2008. — Vol. 25. — P. 237-242.

25. Лефлуномид (Leflunomidum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/mnn_index_id_2 819. htm.

26. Метотрексат (Methotrexatum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/mnn_index_id_955. htm.

27. Адалимумаб (Adalimumabum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/mnn_index_id_3674. htm.

28. Этанерцепт (Etanerceptum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet. ru/mnn_index_id_5482. htm.

29. Инфликсимаб (Infliximabum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/mnn_index_id_3033. htm.

30. Иларис® (Ilaris) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/tn_index_id_50576. htm.

31. Актемра® (Actemra®) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www. rl snet.ru/tn_index_id_42216. htm.

32. Ритуксимаб (Rituximabum) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http s: //www. rlsnet. ru/mnn_index_id_2695. htm.

33. Berthold, E. Continuation of TNF blockade in patients with inflammatory rheumatic disease. An observational study on surgical site infections in 1,596 elective orthopedic and hand surgery procedures / E. Berthold, P. Geborek, A. Gulfe // Acta Orthop. — 2013. — Vol. 84. — P. 495-501.

34. Immunosuppressive therapy does not increase operative morbidity in patients with Crohn's disease / A.C. Bafford, S. Powers, C. Ha [et al.] // J Clin Gastroenterol. 2013. — Vol. 47. — P. 491-495.

35. Siddiqui, M.A. The efficacy and tolerability of newer biologics in rheumatoid arthritis: best current evidence / M.A. Siddiqui // Curr Opin Rheumatol. — 2007. — Vol. 19, № 3. — P. 308-313.

36. Vaccinations in patients with immune-mediated inflammatory diseases / J.-F. Rahier, M. Moutschen, A. Van Gompel [et al.] // Rheumatology. — 2010. — Vol. 49, № 10. — P. 1815-1827.

37. Smith, E.M.D. The development and assessment of biological treatments for children / E.M.D. Smith, H.E. Foster, M.W. Beresford // Br J Clin Pharmacol. — 2015. — Vol. 79, № 3. — P. 379-394.

38. Adalimumab versus adalimumab and methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: long-term data from the German B.I.KER registry / A. Klein, I. Becker, K. Minden [et al.] // Scand J Rheumatol. — 2019. — Vol. 48. — P. 95-104.

39. Gea-Banacloche, J.C. Monoclonal Antibody Therapeutics and Risk for Infection / J.C. Gea-Banacloche, G.A. Weinberg // The Pediatric Infectious Disease Journal. — 2007. — Vol. 26, № 11. — P. 1049-1052.

40. Giancane, G. Opportunistic infections in immunosuppressed patients with juvenile idiopathic arthritis: analysis by the Pharmachild Safety Adjudication Committee / G. Giancane, F.J. Swart, E. Castagnola [et al.] // Arthritis Res Ther. — 2020. — Vol. 22. — P. 71.

41. Yi-Chen Hsin Risk of Tuberculosis in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan / Yi-Chen Hsin, Lai-Zhen Zhuang, Kuo-Wei Yeh // PLoS One. — 2015. — Vol. 10, № 6. — P. e0128768.

42. TB infection in children receiving genetically engineered biologic drugs / V. Aksenova, N. Klevno, E. Dementjeva, A. Kazakov // European Respiratory Journal. — 2019. — Vol. 54. — P. A3626.

43. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management / M.A. Gardam, E.C. Keystone, R. Menzies [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. — 2003. — Vol. 3, № 3. — P. 148-155.

44. Salvana, E.M.T. Infectious Complications Associated with Monoclonal Antibodies and Related Small Molecules / E.M.T. Salvana, R.A. Salata // Clinical Microbiology Reviews. — 2009. — Vol. 22, № 2. — P. 274-290.

45. Biologics in children's autoimmune disorders: efficacy and safety / L. Breda, M. Del Torto, S. De Sanctis, F. Chiarelli // European Journal of Pediatrics. — 2010. — Vol. 170, № 2. — P. 157-167.

46. Comparative risk of infections among real-world users of biologics for juvenile idiopathic arthritis: data from the German B.I.KER registry / F. Thiele, A. Klein, D. Windschall, A. Hospach [et al.] // Rheumatology International. — 2021. — Vol.41. — P. 751-762.

47. Rates of Hospitalized Bacterial Infection Associated With Juvenile Idiopathic Arthritis and Its Treatment / T. Beukelman, F. Xie, L. Chen [et al.] // Arthritis & Rheumatism. — 2012. — Vol. 64, No. 8. — P. 2773-2780.

48. The frequency of infections in patients with juvenile idiopathic arthritis on biologic agents: 1-year prospective study / D. Aygun, S. Sahin, A. Adrovic [et al.] // Clin Rheum. — 2019. — Vol. 38. — P. 1025-1030.

49. Clinical course and therapeutic approach to varicella zoster virus infection in children with rheumatic autoimmune diseases under immunosuppression / R. Leuvenink, F. Aeschlimann, W. Baer [et al.] // Pediatric Rheumatology. — 2016. — Vol. 14, № 1.

50. Primary varicella infection in children with systemic juvenile idiopathic arthritis under tocilizumab therapy / T. Nozawa, K. Nishimura, A. Ohara [et al.] // Modern Rheumatology. — 2019. — Vol. 29, № 3. — P. 558562.

51. Incidence of Selected Opportunistic Infections Among Children With Juvenile Idiopathic Arthritis / T. Beukelman, F. Xie, W. John [et al.] // Arthritis & Rheumatism. — 2013. — Vol. 65, No. 5. — P. 1384-1389.

52. Long-Term Safety and Effectiveness of Etanercept in Children With Selected Categories of Juvenile Idiopathic Arthritis / E.H. Giannini, N.T. Ilowite, D.J. Lovell [et al.] // Arthritis & Rheumatism. — 2009. — Vol. 60, No. 9. — P. 2794-2804.

53. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German J.I.A Registry / G. Horneff, F. De Bock, I. Foeldvari [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2009. — Vol. 68, № 4. — P. 519-525.

54. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis / D.J. Lovell, A. Reiff, N.T. Ilowite [et al.] // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58, № 5. — P. 14961504.

55. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis / N. Ruperto, D.J. Lovell, R. Cuttica [et al.] // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56, № 9. — P. 3096-3106.

56. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis / N. Ruperto, D.J. Lovell, P. Quartier [et al.] //Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62, № 6. — P. 1792-1802.

57. Initiation of tumor necrosis factor-alpha antagonists and the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases / C.G. Grijalva, L. Chen, E. Delzell [et al.] // JAMA. — 2011. — Vol. 306, № 21. — P. 2331-2339.

58. TNF-alpha antagonist use and risk of hospitalization for infection in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis / M.A. Lane, J.R. McDonald, A.L. Zeringue [et al.] // Medicine. — 2011. — Vol. 90, № 2. — P. 139-145.

59. The comparative risk of serious infections among rheumatoid arthritis patients starting or switching biological agents / J.R. Curtis, F. Xie, L. Chen [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2011. — Vol. 70, № 8. — P. 1401-1406.

60. Use of a disease risk score to compare serious infections associated with antitumor necrosis factor therapy among high- versus lower-risk rheumatoid arthritis patients / J.R. Curtis, F. Xie, L. Chen [et al.] // Arthritis Care Res. — 2012. — Vol. 64, № 10. — P. 1480-1489.

61. Horneff, G. Biologic-associated infections in pediatric rheumatology / G. Horneff // Curr Rheumatol Rep. — 2015. — Vol. 17. — P. 66.

62. Measles. World Health Organization. Immunization coverage [Электронный-ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/measles.

63. Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens / M.J. Mina, T. Kula, Y. Leng [et al.] // Science. — 2019. — Vol. 366, № 6465. — P. 599-606.

64. The average cost of measles cases and adverse events following vaccination in industrialised countries [Электронный ресурс] / H. Carabin, W. John Edmunds, U. Kou [et al.] // BMC Public Health. — 2002. — Vol. 2, № 1. — Режим доступа: https://doi.org/10.1186/1471-2458-2-22.

65. Measles outbreak associated with vaccine failure in adults - Federated States of Micronesia, February-August 2014 / L. Breakwell, E. Moturi, L. Helgenberger [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2015. — Vol. 64. — P. 10881092.

66. World Health Organization. Immunization coverage. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/immunization-coverage.

67. Reasons for non-vaccination and incomplete vaccinations among children in Pakistan / A. Riaz, S. Husain, M.T. Yousafzai [et al.] // Vaccine. — 2018. — Vol. 36, № 35. — P. 5288-5293.

68. Measles in Canada between 2002 and 2013 / G. De Serres, S. Desai, A. Shane [et al.] // Open Forum Infect Dis. — 2015. — Vol. 15. — P. ofv048.

69. Bordetella pertussis in sporadic and outbreak settings in Alberta / S. Fathima, C. Ferrato, B.E. Lee [et al.] // BMC Infect Dis. — 2014. — Vol. 14. — P. 48.

70. Determinants of low measles vaccination coverage in children living in an endemic area /A. Lo Vecchio, M.D. Cambriglia, M.C. Fedele [et al.] // Eur J Pediatr. — 2019. — Vol. 178, № 2. — P. 243-251.

71. Determinants of non- vaccination and incomplete vaccination in Canadian toddlers / N.L. Gilbert, H. Gilmour, S.E. Wilson [et al.] // Hum Vaccin Immunother. — 2017. — Vol. 13, № 6. — P. 1-7.

72. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. N 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям" (с изменениями и дополнениями). Приложение N 1. Национальный календарь профилактических прививок [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https : //docs. cntd. ru/document/499086215.

73. Blanchard-Rohner, G. Vaccination in Children With Autoimmune Disorders and Treated With Various Immunosuppressive Regimens: A Comprehensive Review and Practical Guide [Электронный ресурс] / G. Blanchard-Rohner // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12. — Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.711637.

74. Gl ück, T. Vaccination in patients with chronic rheumatic or autoimmune diseases / T. Glück, U. Müller-Ladner // Clin Infect Dis. — 2008. — Vol. 46. — P. 145965.

75. Conti, F. Vaccination and autoimmune rheumatic diseases / F. Conti, S. Rezai, G. Valesini // Autoimmun Rev. — 2008. — Vol. 8, № 2. — P. 124-128.

76. Davies, K. British Paediatric Rheumatology Group. Immunization in rheumatic diseases of childhood: an audit of the clinical practice of British Paediatric Rheumatology Group members and a review of the evidence / K. Davies, P. Woo // Rheumatology. — 2002. — Vol. 41, № 8. — P. 937-941.

77. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases / V. Furer, C. Rondaan, M.W. Heijstek [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2020. — Vol. 79. — P. 39-52.

78. Vaccination coverage in children with juvenile idiopathic arthritis followed at a paediatric tertiary care centre / M.P. Morin, C. Quach, E. Fortin, G. Chedeville // Rheumatology. — 2012. — Vol. 51, № 11. — P. 2046-2050.

79. Crawford, N.W. Adverse events following immunizations: fact and fiction / N.W. Crawford, J.P. Buttery // Paediatrics and Child Health. — 2013. — Vol. 23, № 3. — P. 121-124.

80. Schattner, A. Consequence or coincidence? / A. Schattner // Vaccine. — 2005. — Vol. 23, № 30. — P. 3876-3886.

81. Alfayadh, N.M. Vaccinations Do Not Increase Arthritis Flares in Juvenile Idiopathic Arthritis: A Study of the Relationship between Routine Childhood Vaccinations on the Australian Immunisation Schedule and Arthritis Activity in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis [Электронный ресурс] / N.M. Alfayadh, P.J. Gowdie, J.D. Akikusa [et al.] // Hindawi International Journal of Rheumatology. — 2020. — Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2020/1078914.

82. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases / M.W. Heijstek, L.M. Ott de Bruin, M. Bijl [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2011. — Vol. 70. — P. 1704-1712.

83. Evaluation of immune response to hepatitis A vaccination and vaccine safety in juvenile idiopathic arthritis / M. Erguven, B. Kaya, O.Y. Hamzah [et al.] // Journal of the Chinese Medical Association. — Vol. 74, № 5. — P. 205-208.

84. Kasapcopur, O. Hepatitis B vaccination in children with juvenile idiopathic arthritis / O. Kasapcopur // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. 63, № 9. — P. 1128-1130.

85. The safety and effectiveness of HBV vaccination in patients with juvenile idiopathic arthritis controlled by treatment / Y. Nerome, H. Akaike, Y Nonaka [et al.] // Modern Rheumatology. — 2015. — Vol. 26, № 3. — P. 368-371.

86. Hepatitis B vaccination in juvenile systemic lupus erythematosus. M.B. Aytac, O. Kasapcopur, M. Aslan [et al.] // Clin Exp Rheumatol. — 2011. — Vol. 29, № 5. — P. 882-886.

87. Hepatitis B immunity and response to booster vaccination in children with inflammatory bowel disease treated with infliximab / J. Moses, N. Alkhouri, A. Shannon [et al.] // Am J Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107, № 1. — P. 133138.

88. Markedly decreased antibody titers against hepatitis B in previously immunised children presenting with juvenile idiopathic arthritis / D. Maritsi, G. Vartzelis, A. Soldatou [et al.] // Clin Exp Rheumatol. — 2013. — Vol. 31, № 6. — P. 969973.

89. Assessment of anti-HBs antibody concentration in children with juvenile idiopathic arthritis treated with biological drugs, vaccinated against viral type B hepatitis in infancy / I. Szczygielska, E. Hernik, A. Gazda [et al.] // Rheumatology. — Vol. 58, № 1. — P. 15-20.

90. Hepatitis B vaccination response of treatment-naive patients with juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / F. Qakmak, M. Qakan, F. Demir [et al.] // Rheumatol Int. — 2021. — Режим доступа: https://doi.org/10.1007/s00296-021 -04833-3.

91. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patients with juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled observational cohort study / M.W. Heijstek, M. Scherpenisse, N. Groot [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — Vol. 73, № 8. — P. 1500-1507.

92. Safety and immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in female Systemic Lupus Erythematosus patients aged 12 to 26 years /A. Soybilgic, K.B. Onel, T. Utset [et al.] // Pediatr Rheumatol Online J. — 2013. — Vol. 11. — P. 29.

93. Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Patients With Systemic Lupus Erythematosus: A Case-Control Study / C.C. Mok, L.Y. Ho, L.S. Fong, C.H. To [et al.] // PMID. — P. 22589375.

94. Immunogenicity of the bivalent human papillomavirus vaccine in adolescents with juvenile systemic lupus erythematosus or juvenile dermatomyositis / M.W. Heijstek, M. Scherpenisse, N. Groot [et al.] // J Rheumatol. — 2013. — Vol. 40, № 9. — P. 1626-1627.

95. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study / L. Arnheim-Dahlstrom,

B. Pasternak, H. Svanstrom [et al.] // BMJ. — 2013. — Vol. 347. — P. f5906.

96. Immunogenicity, safety and tolerability of MF59-adjuvanted seasonal influenza vaccine in children with juvenile idiopathic arthritis / L. Dell'Era, F. Corona,

C. Daleno [et al.] // Vaccine. — 2012. — Vol. 30, № 5. — P. 936-940.

97. Safety and response to influenza vaccine in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis receiving tocilizumab / T. Shinoki, R. Hara, U. Kaneko [et al.] // Modern Rheumatology. — 2012. — Vol. 22, № 6. — P. 871-876.

98. Prospective surveillance study of acute respiratory infections, influenza-like illness and seasonal influenza vaccine in a cohort ofjuvenile idiopathic arthritis patients / L.M. Carvalho, F.E. de Paula, R.V.D. Silvestre [et al.] // Pediatric Rheumatology. — 2013. — Vol. 11, № 1. — P. 10.

99. Safety and efficacy of influenza vaccination in a prospective longitudinal study of 31 children with juvenile idiopathic arthritis / N. Toplak, V. Subelj, T. Kveder [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2012. — Vol. 30. — P. 436-444.

100. Effective seroconversion and safety following the pandemic influenza vaccination (anti-H1N1) in patients with juvenile idiopathic arthritis / N.E. Aikawa, L.M. Campos, C. Goldenstein-Schainberg [et al.] // Scand J Rheumatol. — 2013. — Vol. 42, № 1. — P. 34-40.

101. Shimizu, M. Relapse of systemic juvenile idiopathic arthritis after influenza vaccination in a patient receiving tocilizumab / M. Shimizu, K. Ueno, A. Yachie // Clin Vaccine Immunol. — 2012. — Vol. 19, № 10. — P. 17001702.

102. Influenza vaccination in children with chronic rheumatic diseases and long-term immunosuppressive therapy / F. Kanakoudi-Tsakalidou, M. Trachana, P. Pratsidou-Gertsi [et al.] // Clin Exp Rheumatol. — 2001. — Vol. 19, № 5. — P. 589-594.

103. Immune response to influenza vaccine in children with inflammatory bowel disease / Y Lu, D.L. Jacobson, L.A. Ashworth [et al.] // Am J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, № 2. — P. 444-453.

104. Immune response to influenza vaccine in pediatric patients with inflammatory bowel disease / P. Mamula, J.E. Markowitz, D.A. Piccoli [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 5, № 7. — P. 851-856.

105. Immunogenicity of influenza vaccine in children with pediatric rheumatic diseases receiving immunosuppressive agents / C. Ogimi, R. Tanaka, A. Saitoh, T. Oh-Ishi // Pediatr Infect Dis J. — 2011. — Vol. 30, № 3. — P. 208-211.

106. Aikawa, N.E. Glucocorticoid: major factor for reduced immunogenicity of2009 influenza A (H1N1) vaccine in patients with juvenile autoimmune rheumatic disease / N.E. Aikawa, L.M. Campos, C.A. Silva // J Rheumatol. — 2012. — Vol. 39, № 1. — P. 167-173.

107. Woerner, A. Immune response to influenza vaccination in children treated with methotrexate or/and tumor necrosis factor-alpha inhibitors / A. Woerner, M.J. Sauvain, C. Aebi // Hum Vaccin. — 2011. — Vol. 7, № 12. — P. 12931298.

108. Campos, L.M. High disease activity: an independent factor for reduced immunogenicity of the pandemic influenza a vaccine in patients with juvenile systemic lupus erythematosus / L.M. Campos, C.A. Silva , N.E. Aikawa // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2013. — Vol. 65, № 7. — P. 1121-1127.

109. Farmaki, E. The effect of anti-TNF treatment on the immunogenicity and safety of the 7-valent conjugate pneumococcal vaccine in children with juvenile idiopathic arthritis / E. Farmaki, F. Kanakoudi-Tsakalidou, V. Spoulou // Vaccine. — 2010. — Vol. 28, № 31. — P. 5109-5113.

110. Солошенко, М.А. Профилактика пневмококковой инфекции у детей с ювенильным идиопатическим артритом [Электронный ресурс] / М.А. Солошенко, Е.И. Алексеева. — 2018. — Режим доступа: http://nczd.ru/wp-content/uploads/2018/10/avto-soloshenko.pdf.

111. Kinetics of the long-term antibody response after meningococcal C vaccination in patients with juvenile idiopathic arthritis: a retrospective cohort study / S.P. Stoof, M.W. Heijstek, K.M. Sijssens // Ann Rheum Dis. — 2014. — Vol. 73, № 4. — P. 728-734.

112. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study / M.W. Heijstek, P.G. van Gageldonk, G.A. Berbers, N.M. Wulffraat // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2011. — Vol. 71, № 6. — P. 948-954.

113. Maintenance of antibody response to diphtheria/tetanus vaccine in patients aged 2-5 years with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis receiving subcutaneous abatacept [Электронный ресурс] / H.I. Brunner, N. Tzaribachev, G.V. Cornejo [et al.] // Pediatric Rheumatology. — 2020. — Vol. 18, № 1. — Режим доступа: https://doi.org/10.1186/s12969-020-0410-x.

114. Kashef, S. Antigen-specific antibody response in juvenile-onset SLE patients following routine immunization with tetanus toxoid / S. Kashef, F. Ghazizadeh, A. Derakhshan // Iran J Immunol. — 2008. — Vol. 5, № 3. — P. 181-184.

115. Efficacy of measles, mumps and rubella revaccination in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept / S. Borte, U.G. Liebert, M. Borte, U. Sack // Rheumatology. — 2008. — Vol. 48, № 2. — P. 144-148.

116. Effects of the Live Attenuated Measles-Mumps-Rubella Booster Vaccination on Disease Activity in Patients With Juvenile Idiopathic Arthritis / M.W. Heijstek, S. Kamphuis, W. Armbrust [et al.] // JAMA. — 2013. — Vol. 309, № 23. — P. 2449.

117. Live attenuated MMR/V booster vaccines in children with rheumatic diseases on immunosuppressive therapy are safe: Multicenter, retrospective data collection / Y Uziel, V. Moshe, B. Onozo [et al.] // Vaccine. — 2020. — Vol. 38, N 9. — P. 2198-2201.

118. Pileggi, G.S. Safety and immunogenicity of varicella vaccine in patients with juvenile rheumatic diseases receiving methotrexate and corticosteroids / G.S. Pileggi, C.B.S. de Souza, V.P.L. Ferriani // Arthritis Care & Research. — 2010. — Vol. 62, № 7. — P. 1034-1039.

119. Barbosa, C.M.P.L. Immune response and tolerability of varicella vaccine in children and adolescents with systemic lupus erythematosus previously exposed to varicella-zoster virus / C.M.P.L. Barbosa, M.T.R.A. Terreri, P.O. Rosario // Clin Exp Rheumatol. — 2012. — Vol. 30, № 5. — P. 791-798.

120. MU 3.1.2943-11 Методические указания. 3.1. Профилактика инфекционных болезней. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/1200088401.

121. Fine, P.E. Global poliomyelitis eradication: status and implications / P.E. Fine, U.K. Griffiths // The Lancet. — 2007. —Vol. 369, № 9570. — P. 1321-1322.

122. Plotkin, S.L. A short history of vaccination / S.L. Plotkin, S.A. Plotkin // Vaccines. — 2013. — P. 1-13.

123. Иммунологические основы иммунизации, Модуль 7: корь. Обновление, 2020 г. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/331533/9789241516655-rus.pdf.

124. Sansonetti, P.J. Measles 2018: a tale of two anniversaries / P.J. Sansonetti // EMBO Mol Med. — 2018. — Vol. 10. — P. e9176.

125. Nokes, D.J. Measles, mumps, and rubella vaccine: what coverage to block transmission? / D.J. Nokes, R.M. Anderson // Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 1374.

126. Assessment of the level of vaccine-induced anti-HBs antibodies in children with inflammatory systemic connective tissue diseases treated with immunosuppression / I. Szczygielska, E. Hernik, M. Kwiatkowska [et al.] // Reumatologia. — 2015. — Vol. 53. — P. 56-60.

127. Assessment of anti-HBs antibody concentration in children with juvenile idiopathic arthritis treated with biological drugs, vaccinated against viral type B hepatitis in infancy / I. Szczygielska, E. Hernik, A. Gazda [et al.] // Rheumatology. — Vol. 58, № 1. — P. 15-20.

128. Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 21: Tetanus. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, 2015. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.cdc.gov/ vaccines/ pubs/pinkbook/downloads/tetanus.pdf.

129. Persistence of Measles, Mumps, and Rubella Antibodies in an MMR Vaccinated Cohort: A 20 Year Follow up / I. Davidkin, S. Jokinen, M. Broman [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. — 2008. — Vol. 197, № 7. — P. 950-956.

130. Эпидемиологический надзор [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http ://78. rospotrebnadzor. ru/sanepidobstan.

131. Bottiger, M. Twenty years' experience of rubella vaccination in Sweden: 10 years of selective vaccination (of 12-year-old girls and of women postpartum)