Роль полиморфизма гена апоптоза Р53 у больных ювенильным идиопатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Кожевников, Алексей Николаевич

• Кожевников, Алексей Николаевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кожевников, Алексей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава I: Обзор литературы

1.1. Ювенильный идиопатический артрит - определение, классификация, морфология, патогенез и принципы терапии у детей

1.2. Ген Р53 и апоптоз

1.3. Нарушение апоптоза при ЮИА

Глава II: Общая характеристика больных и методов исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Общие и специальные методы исследования

Глава III: Результаты исследования

3.1. Клинико-лабораторная характеристика детей с ЮИА

3.2. Полиморфизмы гена Р53 у детей с ЮИА

3.2.1. Распределение частот генотипов у детей с различными вариантами ЮИА

3.2.2. Полиморфизм Arg72Pro и клинико-лабораторные показатели активности и характер течения ЮИА

3.2.3. Анализ медикаментозной терапии ЮИА у детей

3.2.4. Влияние полиморфизма Arg72Pro на формирование «активного» артрита и клинико-медикаментозной ремиссии ЮИА

3.2.5. Распределения частот генотипов полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp и G13964C гена Р53 у детей с ЮИА

Глава IV: Обсуждение

Выводы

Список литературы

Приложение

Список используемых сокращений:

ACR - Ассоциация Коллегии Ревматологов

ACRpedi 30,50,70,90 - критерий эффективности терапии у детей с ЮИА DAS - Шкала активности заболевания

EULAR - Европейская Лига Ассоциации Ревматологов против Ревматизма

JADAS - Критерий активности артрита у детей с ЮИА

ILAR - Международная антиревматическая лига

Arg (А) - аргинин

С - цитозин

G - гуанин

Pro (Р) - пролин

Ехоп - экзон, участок гена содержащий информацию Intron - интрон, участок гена не содержащий информации bp (нп) - нуклеотидная пара del (d) - делеция ins (i) - инсерция

CD - рецепторы на поверхности клетки IL - интерлейкин

RASF - синовиальный фибробласт при РА

TNF - фактор некроза опухоли

СО - синовиальная оболочка

MTX - метотрексат

SSA - сульфасалазин

БПВП - базисная противовоспалительная терапия

ГКС - глюкокортикостероидный препарат.

НПВС - нестероидный противовоспалительный препарат

РФ - ревматоидный фактор

ЮИА - Ювенильный идиопатический артрит

ЮРА - Ювенильный ревматоидный артрит

ЮХА - Ювенильный хронический артрит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма гена апоптоза Р53 у больных ювенильным идиопатическим артритом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - это часто встречаемое хроническое воспалительное заболевание суставов у детей, мультифакторной природы, которое характеризуется длительным прогрессирующим течением, приводящее к развитию контрактур и потери функции суставов. В основе заболевания лежит хронический прогрессирующий воспалительный процесс внутренней оболочки капсулы сустава, проявляющийся синовиальной гиперплазией с клеточной инфильтрацией тканей, который приводит к деструкции хряща и костной ткани [4,62,119,171]. Распространенность заболевания в различных странах составляет от 16 до 150 случаев на 100000 населения. ЮИА достоверно встречается чаще таких известных заболеваний как лейкемия, сахарный диабет и воспалительные заболевания кишечника [61]. Смертность детей от осложнений артрита в некоторых регионах достигает 2%. Двигательные нарушения вследствие воспалительных контрактур имеют от 30 до 40% детей на первом году заболевания, а стойкая инвалидность в отдельных группах достигает 10% несмотря на применение современной антицитокиновой терапии и других лекарственных средств [7,8,106,209].

Следовательно, необходимость прогнозирования характера течения ЮИА и его осложнений, выбор адекватной противоревматической терапии у ребенка на раннем этапе заболевания является актуальной задачей современного здравоохранения [44,51,58,201,207].

ЮИА включает несколько клинических форм артритов, объединенных между собой в группы на основании характера и исхода клинического течения, инструментальных и лабораторных признаков, имеющих различные патогенетические механизмы развития (ILAR 2001, 2004). Клиническая гетерогенность ЮИА определяется мультифакторной природой заболевания и развивается на основе генетической предрасположенности под

воздействием внешних факторов среды. За последнее десятилетие расшифрован ряд генов провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-la, IL-6, IL2RA/CD25, IL12A), внутриклеточных белков и их рецепторов (CTLA-4, PTPN22, SLC11A1, IRF-J, COG6, LPP, ATXN2), а также антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA), ассоциированных со степенью риска возникновения ЮИА в различных популяциях и этнических группах [72,101,103,144,176,185].

В настоящее время активно изучаются молекулярные основы развития и поддержания хронического воспаления в суставе. Снижение чувствительности клеток к Р53-зависимому пути апоптоза возможно является одним из ключевых механизмов, нарушения которых приводят к поддержанию хронического воспаления [131,170,187,196]. Рядом исследователей получены данные о некоторых полиморфных вариантах гена Р53, связанных с изменением экспрессии гена и функциональной активности белка. Известно три основных полиморфных варианта гена Р53: Arg72Pro 4 exon, ins/del 16bp intron 3, G13964C intron 6. В экспериментальных условиях было выявлено, что линии клеток с белком p53Arg в отличие от р53Рго обладают более быстрым эффекторным проапоптотическим действием. Сочетанное влияние нескольких полиморфных локусов гена Р53 в определенных условиях значительно изменяют чувствительность клеток к /\53-зависимому апоптозу [59,73,182,211,214].

К настоящему времени не известна частота распределения полиморфных вариантов гена Р53 у детей с ЮИА и их связь с различными вариантами клинического течения заболевания и полом.

Проведение исследования, позволяющего выявить клинико-инструментальные, лабораторные показатели и молекулярно-генетические маркеры прогнозирования характера клинического течения и исходов ЮИА у детей с различными вариантами заболевания представляется своевременным и актуальным на сегодняшний день.

Цель исследования

Выявить факторы прогнозирования характера течения и исходов различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей на основе комплексного анализа результатов клинико-инструментального, лабораторного и молекулярно-генетического обследования.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, инструментальные, лабораторные показатели характера течения ювенильного идиопатического артрита у обследованных детей и выделить различные группы на основании международных критериев ILAR.

2. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp, G13964C гена Р53 у детей с ювенильным идиопатическим артритом и у детей группы сравнения и изучить характер распределения их частот.

3. Провести сравнительный анализ распределения полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp, G13964C гена Р53 и их генотипов в группах детей с различными вариантами течения ювенильного идиопатического артрита в зависимости от пола, показателей активности артрита, характера суставного поражения и наследственной отягощенности по ревматологическим заболеваниям.

4. Провести анализ клинико-инструментальных и лабораторных показателей активности ювенильного идиопатического артрита у детей в зависимости от результатов молекулярно-генетического тестирования гена Р53 и выявить группы риска по наиболее тяжелому варианту течения ювенильного идиопатического артрита с исходом в артроз.

5. Провести комплексный анализ результатов клинико-инструментального, лабораторного и молекулярно-генетического обследования детей с ювенильным идиопатическим артритом и разработать способы

прогнозирования «активного» артрита и клинико-медикаментозной ремиссии заболевания.

Научная новизна исследования

1. Впервые в России проведено исследование полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp, G13964C гена Р53 у детей с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Получено распределение частот изученных полиморфных вариантов и генотипов гена Р53 в зависимости от клинико-рентгенологических, инструментальных и лабораторных показателей активности артрита, пола.

2. Впервые у девочек с ювенильным идиопатическим артритом выявлен различный характер клинического течения и исходы заболевания в зависимости от носительства изученных аллелей гена Р53 и их сочетания.

3. Впервые на основании комплексного анализа результатов клинико-инструментального, лабораторного и молекулярно-генетического обследования выявлены группы риска детей по наиболее неблагоприятному варианту течения ювенильного идиопатического артрита с исходом в артроз.

Практическая значимость

1. Молекулярно-генетическое тестирование гена Р53 наряду с клинико-инструментальными и лабораторными методами обследования больных ЮИА может быть рекомендовано в качестве метода для практического применения с целью прогнозирования характера клинического течения и исходов заболевания.

2. Предложенный метод молекулярно-генетического тестирования полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp, G13964C гена Р53 наряду с анализом ряда других «генов-кандидатов» в будущем может быть использован для разработки тест-систем медико-генетического консультирования больных ЮИА.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети с ювенильным идиопатическим артритом имеют различный характер клинического течения и исходы заболевания в зависимости от носительства полиморфных вариантов Arg72Pro, ins/del 16bp и G13964C и их сочетаний гена Р53 и пола.

2. Оценка риска формирования «активного» артрита и неблагоприятного исхода у детей с ювенильным идиопатическим артритом на фоне проводимой терапии должна проводиться на основании комплексного анализа результатов клинико-инструментального, лабораторного, молекулярно-генетического обследования и с учетом половых различий.

3. Выход в клинико-медикаментозную ремиссию ювенильного идиопатического артрита зависит от времени начала противоревматической терапии, характера суставного поражения и носительства полиморфного варианта аллеля Arg72 в гомозиготном состоянии гена Р53 и пола.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (С-Петербург, 2011 г.), V Региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения-2012» (С-Петербург, 2012г.), IV Российской научно-практической конференции «Аллергологические и иммунопатологические заболевания -проблема XXI века» (С-Петербург, 2012г.), VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013 г), I Международном Форуме «Молекулярная медицина -новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» (С-Петербург, 2013 г), XVIII Европейском конгрессе детских ревматологов под эгидой PRES - 2011 (Брюгге - 2011 г), Международном конгрессе Европейского общества генетики человека ESHG-2013 (Париж -2013г).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященный роли влияния нарушения апоптоза в патогенезе ЮИА, механизмах хронического воспаления. Сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы исследования для проведения научной работы (клинико-биохимический, рентгенологический, иммунологический, генетический). Был разработан план исследования. Автор осуществлял набор, клинический осмотр и динамическое наблюдение за пациентами в соответствии с планом исследования. Освоил молекулярно - генетические методы (выделение ДНК, амплификация, ПДРФ-анализ, электрофорез в геле) и самостоятельно выполнил все исследования полиморфизма Arg72Pro 4 exon, ins/del 16bp intron 3 и G13964C intron 6 гена Р53. Была разработана электронная база для статистической обработки данных и последующего анализа. На основании полученных результатов и их анализа были сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением общей характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования и их обсуждения, выводов, указателя литературы и приложения. Диссертация содержит 41 отечественных и 177 зарубежных источников литературы, проиллюстрирована 38 таблицами, 43 рисунками. Работа дополнена фотографиями суставов детей, изображениями результатов рентгенографии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии суставов, документированными данными артроскопии и морфологического обследования. Представлен клинический пример.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, 3 из которых, работы в ведущих рецензируемых научных журналах,

рекомендованных для основных результатов диссертационных исследований, 9 статей и тезисов, 3 из которых в иностранной печати.

ГЛАВА I: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ювенильный идиопатический артрит.

1.1.1. Определение

Слово "rheuma" греческого происхождения, и буквально обозначает: "вещество, которое течет", то есть, жидкость, вызывающая различные болезни. Guillaume Baillou утверждал, что "артрит в суставе - это ревматизм во всем организме", давая тем самым понять, что всего лишь проявление системного процесса. Первое клиническое описание ревматоидного артрита относится к 1800 году, когда A.J.Landre-Beauvais описал картину ревматоидного артрита, но назвал болезнь вариантом подагры — "простая астеническая подагра" (goutte asthenique primitif). В последующем B.Brodie описал медленное прогрессирование синовита путем вовлечения суставной сумки и влагалища сухожилия, a A.B.Garrod в 1858 году предложил термин "ревматоидный артрит" [13]. Первое подробное клиническое описание полиартикулярного варианта ювенильного артрита было представлено M.V.Cornil в 1861 году на примере 29-летней женщины с дебютом заболевания в 12-летнем возрасте. В 1880 году M.S.Diamant-Berger представил первый клинический обзор 35 случаев ювенильного артрита с подробным описанием дебюта, характера течения и исхода заболевания. Ювенильный артрит, как «особую форму болезни суставов, встречающуюся у детей», впервые описал George Frederick Still в 1897 году. А термин «ювенильный ревматоидный артрит» впервые был введен в практику J.A.Coss и R.H.Boots в 1946 году [130]. Этот термин стал основным для обозначения хронических воспалительных заболеваний суставов у детей вплоть до 90-х годов XX столетия, и рассматривался как самостоятельная нозологическая форма неизвестной этиологии со сложными аутоиммунными процессами патогенеза, начинающаяся до 16-летнего возраста.

Ювенильный артрит (ЮА) - это гетерогенная группа заболеваний, неуточненной этиологии, которая характеризуется прогрессирующим поражением суставов, приводящее к инвалидности, значительно влияющие

на образ жизни ребенка, на состояние его здоровья, адаптацию в семье и в кругу здоровых сверстников, снижающие качество его жизни. В понятие ювенильный артрит вкладывается хронический воспалительный процесс суставов, неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет, при исключении иной суставной патологии. Группа ЮА считаются наиболее частыми хроническими инвалидизирующими заболеваниями у детей ревматического профиля, которые могут приводить к значительным функциональным нарушениям и слепоте [4,18,28,31,38,70,108]. По данным зарубежных исследователей распространенность ювенильных артритов составляет от 3,8 до 165,1 на 100000 детей в возрасте 0-16 лет [58]. Распространенность ЮА у детей до 18 лет на территории РФ достигает 62,3 на 100000, первичная заболеваемость составляет 16,2 на 100000. У детей старше 14 лет показатели распространенности и первичной заболеваемости составляют соответственно 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6 на 100000 детей [3,21,30]. Соотношение по полу варьирует в зависимости от подтипа заболевания. Пик заболеваемости олиго и полиартикулярным вариантом приходится на возраст 2-6 лет, где превалируют девочки в соотношении 3:1. Пик распространенности энтезит-ассоциированного артрита и серопозитивного варианта артрита приходится на возраст не менее 8-9 лет. Смертность детей от осложнений ЮИА - в пределах 0,5 - 1% [10,31,108,138].

1.1.2. Классификация ювенильного артрита

На разных континентах в обозначении заболевания суставов у детей использовался широкий спектр терминов: болезнь Стилла, ювенильный артрит (ЮА), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), инфекционный неспецифический артрит, ювенильный хронический артрит (ЮХА), деформирующий артрит, ювенильный идиопатический артрит (ЮИА). В Российской Федерации термин ювенильного артрита (ЮА) является лишь обобщающим и включает в себя согласно МКБ X (международная

классификация болезней 10 пересмотра) лишь несколько форм: ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хронический артрит (ЮХА), ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС), псориатический артрит (ПсА) и другие формы. В современной детской ревматологии большинством западноевропейских стран с успехом используются три разработанные классификационные системы: классификация ЮРА Американской Ассоциация Коллегии Ревматологов (АСЯ) предложенная в 1977г., классификация ЮХА Европейской Лиги Против Ревматизма (ЕШ-АЯ) 1977г. и классификация ЮИА Международного Конгресса Ассоциации Ревматологов (1ЬАЯ) 1997, 2001гг. (табл. 1.1) [18,23,73,74].

Таблица 1.1

Классификации ювенильных артритов_

АСЯ (1977) ЕЦЪА11 (1977) 1ЬА11 (2001)

Ювенильный ревматоидный артрит - системный вариант - полиартикулярный - олигоартикулярный Ювенильный хронический артрит - системный вариант - полиартикулярный - юв. ревматоидный артрит - олигоартикулярный - юв. псориатический артрит - юв. анкилозирующий артрит Ювенильный идиопатический артрит - системный вариант - полиартикулярный РФ+ - полиартикулярный РФ- олигоартикулярный - персистирующий - распространенный - псориатический артрит - энтезит-ассоциированный артрит - другие артриты

Согласно классификации 1ЬАЯ термины ювенильный ревматоидный артрит и ювенильный хронический артрит было предложено устранить и называть все хронические воспалительные заболевания суставов у детей ювенильный идиопатический артрит (ЮИА). Последний определялся как артрит неустановленной причины, присутствующий в течение 6 недель, возникший до 16 летнего возраста при исключении других заболеваний [81]. Особенностью классификации 1ЬАЯ является выделение в отдельную группу псориатического артрита и ювенильный анкилозирующий спондилит, введение понятия «энтезит-ассоциированного» артрита.

В основе классификационных критериев стоит идея попытки прогнозирования течения артрита в обособленной группе, выработка тактики терапии и наблюдения, и формирование прогноза исхода

патологического воспалительного процесса. С другой стороны, несмотря на существование множества терминологических обозначений, классификационных и диагностических критериев для ювенильного артрита, не всегда удается с уверенностью утверждать, с каким артритом мы имеем дело. Зачастую этому не помогает даже длительное наблюдение за больными. К примеру ранее агрессивное начало заболевания с развитием эрозивно-деструктивного полиартрита требует от врача-педиатра адекватной терапии и порой не вызывает затруднений в трактовке диагноза. Существующая группа недифференцированных артритов остается в поле зрения специалистов длительное время. В литературе имеется ряд публикаций, посвященных отдаленным исходам ЮА, обычно описываемым как ретроспективный анализ. Еще больше усложняет ситуацию тот факт, что при длительном течении заболевания педиатры нередко сталкиваются с совершенно непредсказуемым течением болезни. Кажущийся тяжелым вариант ЮИА оказывается не таким уж серьезным в перспективе и наоборот [29,41,108,142]. Поэтому для формирования прогноза необходима оценка эволюции заболевания в совокупности с использованием уже накопленных данных о течении болезни, а разработка маркеров неблагоприятного прогноза позволила бы выделить группу детей, которые нуждались бы в ранней агрессивной терапии. В своих работах профессор И.М.Воронцов выделял несколько вариантов эволюции ювенильного хронического артрита в зависимости от дебюта заболевания. Олигоартикулярный вариант артрита способен трансформироваться в хронический увеит при затихании суставного синдрома, а также возможно и присоединение клиники сакроилеита у мальчиков при ассиметричном артрите нижних конечностей, что может приводить к развитию болезни Бехтерева, или нарастанию числа вовлеченных суставов с переходом в полиартикулярный вариант. Однако обратный процесс регрессии заболевания невозможен, а уменьшение числа воспаленных суставов не будет свидетельствовать о переходе из полиартрита в олигоартрит, а указывает на затихание воспалительного

процесса [10]. В.И.Пуринь утверждал, что окончательный вариант течения суставного синдрома формируется более чем у половины детей в первые 6 месяцев заболевания, при этом остается небольшая группа детей сформировать прогноз течения болезни которых, не возможно даже по истечению 5 летнего срока наблюдения [27].

Классификация ювенильного идиопатического артрита (ILAR 1997; 2001; the Edmonton revision 2004) Критерии исключения, используемые в современной классификации:

a. Псориаз или наличие псориаза у родственников первой линии.

b. Артрит у мальчиков HLAB27 + с дебютом с 6-летнего возраста.

c. Анкилозирующий спондилит, энтезит-ассоциированный артрит, сакроилеит с ВЗК, синдром Рейтера или острый передний увеит, или наличие одного из данных заболеваний у родственников первой линии.

d. Наличие ревматоидного фактора, определяемого в двух последующих лабораторных исследованиях в течение 3 месяцев.

e. Системный артрит.

КЛА ССИФИКАЦИЯ

1. Системный артрит - это артрит одного или нескольких суставов, или наличие предшествующей лихорадки более 2 недель, сочетающийся с одним или более признаками:

- перемежающаяся летучая эритематозная сыпь,

- генерализованная лимфоаденопатия,

- гепатомегалия и/или спленомегалия,

- серозит.

Исключение: a,b,c,d

2. Олигоартрит - это артрит с поражением 1-4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни. Выделяют 2 субтипа:

1. Персистирующий олигоартрит: артрит с поражением не более 4 суставов на протяжении всего заболевания.

2. Распространяющийся олигоартрит: артрит с поражением более чем 4-х суставов после первых 6 месяцев болезни.

Исключения: а,Ь,с,с!,е

3. Серонегативный полиартрита (РФ-) - это артрит с поражением 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев болезни, тест на РФ отрицательный.

Исключение а,Ь,с,с1,е

4. Серопозитивный полиартрита (РФ+) - это артрит с поражением 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев болезни, тест на РФ положительный как минимум в 2-х исследованиях в течение первых 6 месяцев заболевания.

Исключения: а, Ь, с, е.

5. Псориатический артрит - это артрит и псориаз, или только артрит с наличием не менее двух признаков:

1. Дактилит

2. Онихолизис ногтевого ложа

3. Псориаз у родственников первой линии Исключение: Ь, с, с1, е.

6. Энтезит-ассоциированный артрит - это артрит и энтезит, или только артрит или только энтезит в сочетании с двумя признаками:

1. наличие анамнестических или клинических данных сакроилеита и/или воспалительных болевых явлений пояснично-крестцовой области

2. Наличие антигена НЬАВ27

3. Лицо мужского пола с дебютом заболевания с 6-летнего возраста

4. Передний острый увеит

5. Анкилозирующий спондилит, энтезит-ассоциированный артрит, сакроилеит с ВЗК, синдром Рейтера или острый передний увеит, или наличие одного из данных заболеваний у родственников первой линии. Исключения: а, ё, е.

7. Недифференцированный артрит - артрит не соответствующий полностью предложенным критериям или соответствующий 2-м или более критериям одновременно.

Сбор более полной информации о клинической модели артрита может также включать возраст начала заболевания, подробное описание характера и численности поражения суставов, наличие АНФ, увеита и полной панели НЬА. Но эти параметры не являются частью классификации ЮНА.

1.1.3. Патогенез и морфологическая картина ювенильного идиопатического артрита В настоящее время единой теории происхождения ювенильного артрита не существует. За более чем 100 летний период исследования ювенильного артрита были выявлены многочисленные этиологические факторы, разработаны теории происхождения заболевания, однако ни одна из них не была доказана. Гетерогенность ювенильного артрита объясняется вовлечением множества факторов в этиопатогенез заболевания, разнообразием экспрессированных генов. Современное понимание сложности механизмов заболевания определяют ювенильный артрит как последствие влияния факторов внешней среды на генетически восприимчивых индивидуумов, которые проявляются нарушением различной степени взаимодействия врожденной и приобретенной иммунной системы. Однако, не исключается роль и антиген-зависимого аутоиммунного процесса воспаления, цитокинового механизма в развитии заболевания [42,84,130,140,165]. Ряд авторов, исходя из патогенетических механизмов, определяют ЮИА как прогрессирующий хронический воспалительный процесс одного или нескольких суставов, который приводит к развитию контрактур с характерной гистологической картиной в виде лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации синовиальной оболочки, пролиферацией синовиальных фибробластов с формированием паннуса [98,171,210].

Синовиальная оболочка строение и функции

Синовиальная оболочка (СО) - это ткань производная мезенхимы, разграничивающая жидкостную часть среды и фиброзную капсулу сустава, которая выстилает внутреннюю поверхность сустава, образуя карманы и сумки. СО представлена поверхностным слоем синовиоцитов, подлежащей соединительной тканью и сосудами [154]. Синовиоциты - это покровные клетки, среди которых различают два вида клеток: А-клетки или синовиальные макрофаги и В-клетки - синовиальные фибробласты, отличающиеся происхождением, строением и функциональными возможностями. Синовиоциты обычно располагаются в 2-3 ряда, окруженные жидкостным матриксом, они не отграничены слоем базальной мембраны, однако отделены «химическим» барьером мембранных пептидаз, которые препятствуют распространению регуляторных молекул и цитокинов в подлежащие ткани. СО неоднородна в пределах одного сустава, над участками жировой ткани, в области связок и сухожилий синовиоциты обычно расположены более широко, преимущественно в один слой, однако в нагружаемых областях клетки более тесно прилегают друг к другу, образуя несколько рядов. Вместе с этим изменяется и степень васкуляризации в зависимости от участка локализации и вида подлежащей ткани [55,205]. Функции синовиальной оболочки заключаются в постоянном продуцировании синовиальной жидкости, которая заполняет полость сустава, выполняя метаболическую, трофическую и локомоторную функции. По характеру структур 1.А.Кег предложил различать ареолярный, адипозный и фиброзный тип синовиальной оболочки. Ареолярный или сосудистый тип покрывает наиболее подвижные участки суставной сумки, имеет обильное кровоснабжение и глубокий коллаген-эластический слой. Адипозный тип выстилает полости в области жировых складок, коллаген-эластический слой выражен слабо и содержит большое количество жировых клеток. Фиброзный тип имеет мощно развитый коллаген-эластический слой, вплетающийся в соединительнотканные участки фиброзной капсулы, и

находится на участках сращения капсулы сустава с сухожилиями, связками, а также на пограничных участках с суставным хрящом. Поверхность синовиальной оболочки неровная, имеются складки, борозды, ворсинки [24]. Синовиальный макрофаг (А-клетка) - это клетка, производная моноцитопоэза костного мозга, не отличающаяся от широкого круга тканевых макрофагов, способная к дифференцировке in situ, с малой способностью к пролиферации. Клетки экспрессируют на поверхности рецепторы CD 163 и CD68, но лишены CD14. Макрофаги поверхностного слоя, в отличие от клеток глубоких слоев, экспрессируют CD 16 FcgRIIIA иммуноглобулин F с рецептор, принимающий участие в иммунном ответе. Число клеток резко увеличивается при развитии картины хронического воспаления при ЮИА, РА. Активный синовиальный фибробласт синтезирует основные провоспалительные цитокины (JL-1, IL-6, IL-8, TNF-а), колониестимулирующие факторы роста и металлопротеазы (ММР) [121]. Синовиальный фибробласт (.В-клетка, RASF) - это клетка мезенхимального происхождения, CD86-, CD55+, способная к колонизационному росту и глубокому проникновению в хрящевой матрикс. Функция В-клеток заключается в постоянном синтезе гиалуроновой кислоты и ее производных, секретируемых в синовиальную жидкость, а также участие в катаболизме протеогликанов и коллагена [24,161]. Данная клетка лишена поверхностных антигенов HLA-DR, однако способна приобретать функции иммунокомпетентной стволовой клетки, синтезировать широкий спектр цитокинов, хемоаттрактантов и металлопротеаз [109,146,186]. Кроме регуляторных молекул, активация синовиоцитов возможна цитокин-независимым путем через группу рецепторов TLR (Toll-like receptor), лигандами которых может выступать пептидогликан клеточной стенки бактерий. Увеличение экспрессии на поверхности фибробластов рецепторов TLR-2 происходит под влиянием провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1а и IL-18 [65,166,179].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кожевников, Алексей Николаевич, 2013 год

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Абраменко И.В., Завгородняя A.B. Индукция р53-зависимого апоптоза под действием ионизирующего излучения в лимфоидных клетках больных B-клеточным хроническим лимфолейкозом. /Абраменко И.В., Завгородняя A.B., Балан В.И., Крячок И.А., Чумак A.A. //Онкология. 2008. № 2. С.225-229.

2. Азов М.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А. Апоптоз клеток миокарда крыс при генетически обусловленной артериальной гипертензии. //Биологические мембраны. 2012. №4. С.227-230.

3. Алексеева Е. И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. //Лечащий врач. 2011. №8. С.84-89.

4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. Для врачей, преподавателей, науч. сотр. [под общ. ред. A.A. Баранова] М.: Веди, 2007. 360 с.

5. Алешкин В.А., Ложкина А.Н., Загородняя Э.Д.. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных сотрудников. Чита, 2004. 79 с.

6. Алексеева Е.И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей. //Качество жизни. Медицина. 2008. № 1. С. 14-17.

7. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Проблемы ревматических болезней в Российской Федерации. /Баранов A.A., Алексеева Е.И., Шувалова М.П., Сырцова Л.Е. //Росс, педиатр, журн. 2003. №5. С. 4-10.

8. Баранов A.A., Баженовая Л.К. Детская ревматология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2002. 336 с.

9. Баташвили Ш.М., Богданова Е.В. Клинико-лабораторная оценка патологии височно-нижнечелюстного сустава у детей и подростков при

ювенильном идиопатическом артрите. //Труды XXX Юбилейной итоговой конференции молодых учёных МГМСУ. 2008. С. 42.

10. Воронцов И. М., Иванов P.C. Ювенильный хронический артрит и ревматоидный артрит у взрослых. Методическое пособие, ЛПМИ 1987г. 78с.

11. Воропаева E.H. Полиморфизм генов р53, XRCC1 и CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами: Дис.... канд. мед. наук. Новосибирск, 2007г. 178 с.

12. Гервас П.Ф., Добреев В.А., Васильева М.В. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии НМРЛ IIIA-B стадии. //Сибирский онкологический журнал. 2009. №1 С. 48-49.

13. Грехов P.A., Харченко С.А., Сулейманова Г.П. Лечение ревматоидного артрита: рекомендации для пациентов [под редакцией проф. И.А.Зборовской]. НИИ КиЭР РАМН, 2011г. 55с.

14. Дубиков А.И. Малые молекулы - регуляторы апоптоза клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом //Научно-практическая ревматология. 2006. №6 С. 4-8.

15. Казначеев К.С., Белявская В.А., Ляхович В.В., Поспелова Т.И. Варианты полиморфных изменений генов р53, XRCC1 и XPD у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Биллютень Сибирской Медицины. 2008. Приложение 1. С.47-53.

16. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый С.В. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М.:Эксмо, 2008. 496 с.

17. Кельцев В.А. Ювенильный идиопатический артрит. Монография Самара: Содружество, 2005. 214 с.

18. Кузьмина H.H., Салугина С.О., Никишина И.П. Ювенильный артрит XXI век. Как мы сегодня понимаем терминологические и

классификационные аспекты. //Научно-практическая ревматология. 2006. №4. С. 86-96.

19. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Габай В.Л. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 192с.

20. Лялина В.В., Шехтер А.Б. Артроскопия и морфология синовитов. М.: Наука, 2007. 108 с.

21. Макарова Т.П., Сенек С.А. Ювенильный ревматоидный артрит: современные аспекты. //Казанский мед.журн. 2004. №4. С.291-297

22. Матвеева Н.Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы. //Тихоокеанский медицинский журнал. 2003 №4. С. 12-16.

23. Новик Г.А. Ювенильные артриты - опыт диагностики и лечения. / Новик Г.А., Абакумова Л.Н., Летенкова Н.М., Слизовский Н.В., Слизовская H.H. //Лечащий врач. 2008. №4. С. 23-27.

24. Павлова В.Н., Павлов Г.Г., Шостак H.A. Сустав: морфология, клиника, диагностика, лечение. М.: ООО «МИА», 2011г. 552с.

25. Петросян Э.К. Влияние полиморфизма гена р53 на течение и исходы хронического гломерулонефрита у детей и подростков. /Петросян Э.К., Ильенко Л.И., Цыгин А.Н. Шестаков А.Е., Носиков В.В. //Педиатрия. 2006. №5. С. 4-7.

26. Поздеева H.A. Комплексное лечение детей с поражением коленного сустава при ювенильном артрите. / Поздеева H.A.., Овсянкин H.A., Юрьев В.В. СПб.: 2011. 184с.

27. Пуринь В.И. Диагноз, лечение и прогноз хронических артритов у детей: Автореф. дис.... докт. мед. наук. СПб., 1999. 48 с.

28. Салугина С.О., Катаргина Л.А., Старикова A.B. Ревматические заболевания и поражение глаз у детей. //Педиатрия. Современные проблемы профилактической медицины. 2003. Приложение 3. С. 90-95.

29. Салугина С.О., Кузьмина H.H., Филиппова Н.В. Современные подходы к диагностике ювенильных артритов. //Научно-практическая ревматология. 2008, №4. С. 65-71.

30. Самсыгиной Г. А., Щербаковой М. Ю. Кардиология и ревматология детского возраста. Учебное пособие. М.: Медпрактика, 2004. 744 с.

31. Слизовский Н.В., Масалова В.В., Зинченко М.А. Артриты у детей. Учебное пособие [под редакцией И.М. Воронцова]. СПб: издательство ГПМА, 2004. 67 с.

32. Сотникова Н.Ю. Регуляция Fas-индуцированного апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови и плаценты при задержке роста плода. /Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Посисеева Л.В., Веденеева М.В. // Цитокины и воспаление. 2006. № 3. С. 10-15.

33. Спицина Е.В. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1: Автореф. дис.... канд. биол. наук. Москва, 2008, 24 с.

34. Стадников A.A., Канюков В.Н., Горбунов A.A. Значение программированной гибели клетки (апоптоза) в процессах гистогенеза и цитодифференцировки // Вестник ОГУ. 2007 №78. С.163-165.

35. Степанова Н. А., Висмонт Ф. И. Нарушения иммунологической реактивности (патофизиологические аспекты). Учеб. метод, пособие. Минск: БГМУ, 2010. 44 с.

36. Стрижкова С.Н., Кирбятьева E.H. Роль апоптоза в патогенезе аллергических заболеваний. // Вестник ОГУ. 2003 №3. С. 146-150.

37. Струков А.И, Серов В.В. Патологическая анатомия. Учебник. М.: Медицина, 1995. 697 с.

38. Уланова Е.А., Григорьева И.В., Козловский И.В. Некоторые особенности личности детей, больных ревматоидным артритом. //Клиническая медицина. 2000 №1. С. 34-36.

39. Федота A.M. Анализ полиморфизма кодона 72 гена Р53 у больных с различными формами псориаза. /Федота A.M., Солодянкин А.С., Рыжко П.П, Рощенюк JI.B., Воронцов В.М. //Актуальные проблемы акушерства и гинекологии, клинической иммунологии и медицинской генетики. 2011 №22. С.324-332.

40. Хайрутдинов В. Р. Особенности распределения аллелей 72 кодона гена р53 у больных псориазом. //Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-западного региона. Медицинский академический журнал. 2004.№ 3. С. 72-73

41. Шостак Н.А. Ранний ревматоидный артрит и место лефлуномида в его лечении. // Врач. 2005 №5. С.39-42.

42. Adams A, Lehman TJ. Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. // Curr Opin Rheumatol. 2005 №17. P.612-616.

43. Agarwal S, Misra R, Aggarwal A. Induction of metalloproteinases expression by TLR ligands in human fibroblast like synoviocytes from juvenile idiopathic arthritis patients. // Indian J Med Res. 2010 №131. P. 771779

44. American College of Rheumatology, Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. // Arthritis Rheum. 2002 №46 - P.328-346.

45. Ara S, Lee PSY, Hansen MF et al. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene // Nucleic Acids Research. 1990 №18. P.4961

46. Arabshahi B, Cron RQ. Temporomandibular joint arthritis in juvenile idiopathic arthritis: the forgotten joint. // Current Opinion in Rheumatology 2006 №5. P.490^495.

47. Arends MJ, Morris RG, Wyllie AH. Apoptosis. The role of the endonuclease. //Am J Pathology. 1990 №136. P.593-608.

48. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. //Ann Rheum Dis. 2007 №66. P.l 137-1142.

49. Avcin T, Cimaz R, Falcini F et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in juvenile idiopathic arthritis. // Ann Rheum Dis. 2002 №61. P.608.

50. Bach JF. Infections and autoimmune diseases //J Autoimmun. 2005 №25. P.74-80.

51. Bader-Meunier B, Wouters C, Job-Deslandre C et al. Guidelines for diagnosis and treatment of oligoarticular and polyarticular juvenile idiopathic arthritis. //Arch. Pediatr. 2010 №17(7). P. 1085-1089.

52. Baeten D, Demetter P, Cuvelier C et al. Comparative study of the synovial histology in rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, and osteoarthritis: influence of disease duration and activity. //Ann Rheum Dis. 2000 №59. P.945-953.

53. Bai L, Zhu WG. P53: structure, function and therapeutic applications //J. Cancer Mol. 2006 №2(4). P.141-153.

54. Barash J, Goldzweig O. Possible role of streptococcal infection in flares of juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. 2007;57. P.877-880.

55. Bassleer R, Lhoest-Ganthier M-P, Renard A-M et al. Histological structure and functions of synovium // In Franchimont P (ed): Articular Synovium. Basel, Karger. 1982. P 1.

56. Behrens EM, Beukelman T, Gallo L et al. Evaluation of the presentation of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: data from the Pennsylvania systemic onset juvenile arthritis registry (PASOJAR). //Journal of Rheumatology. 2008 №35. P.343-348.

57. Berger M, Stahl N, del Sal G. Mutations in proline 82 of p53 impair its activation by Pinl and Chk2 in response to DNA damage. //Mol. Cell. Biol. 2005 №25. P.5380-5388

58. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG et al. 2011 American college of rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. //Arthritis Care & Research. 2011 №63. P.465-482.

59. Bonafe M, Salvioli M, Barbi C et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death. //Cell Death. Differ. 2004 №11(9). P.962-973.

60. Bromley M, Wolley DE. Histopathology of the rheumatoid lesion // Arthritis and Rheumatism - 1984 №27(8) - P.857-863.

61. Canadian Paediatric Society, Canadian Paediatric Surveillance Program: Results (Ottawa: Public Health Agency of Canada, 2010). 2009. P.26

62. Cassidy JT, Petty RE. Juvenile rheumatoid arthritis. // In: Textbook of pediatric rheumatology, 4th ed [Cassidy JT, Petty RE (Eds)], WB Saunders Company, Philadelphia. 2001. P.233.

63. Ceponis A, Hietanen J, Tamulaitiene M et al. A comparative quantitative morphometric study of cell apoptosis in synovial membranes inM psoriatic, reactive and rheumatoid arthritis. //Rheumatology. 1999 №38. P.431-440.

64. Chen X. P53 modulation of the DNA damage response. //Journal of cellular biochemistry. 2007 №100(4). P.883-896.

65. Cho ML, Ju JH, Kim HR et al. Toll-like receptor 2 ligand mediates the upregulation of angiogenic factor, vascular endothelial growth factor and interleukin-8/CXCL8 in human rheumatoid synovial fibroblasts. //Immunol Lett. 2007 №108. P.121-128.

66. Cho S, Choi EJ. Apoptotic signaling pathways: caspases and stress-activated protein kinases. //Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2002 №35 P.24-27.

67. Cimaz R, Lehman TJA, Asherson R. Children with juvenile idiopathic arthritis. // J. Rheumatol. 2003 №30(4). P.825-828.

68. Van Cruchten S, Van den Broeck W. Morphological and biochemical aspects of apoptosis, oncosis and necrosis. //Anat.Histol.Embryol. 2002 №31. P.214-223

69. Cunnane G, FitzGerald O, Hummel KM et al. Collagenase, cathepsin B and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis. // Rheumatology. 1999 №38. P.34-42.

70. H. Dempster, M. Porepa, N. Young. The clinical meaning of functional outcome scores in children with juvenile arthritis. //Arthr. Rheum. 2001 №8(44) P. 1768-1774.

71. Denault JB, Salvesen GS. Caspases: keys in the ignition of cell death. //Chem Rev. 2002 №102(12). P.4489-500.

72. Donn RP, Barrett JH, Farhan A et al. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to juvenile idiopathic arthritis. //British Paediatric Rheumatology Study Group. Arthritis Rheum. 2001 №44. P.802-810.

73. Dumont P, Leu J, Delia Pietra AC et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. // Nat. Genet. 2003 №33. P.357-365.

74. Duffy CM, Colbert RA, Laxer RM et al. Nomenclature and classification in chronic childhood arthritis. //Arthritis and Rheumatism. 2005 №52. P.382-385.

75. Effros RB. Genetic alterations in the ageing immune system: impact on infection and cancer.// Mech Ageing Dev. 2003 №124(1). P.71-77.

76. Elhail M, Wipffl J, Bazeli R et al. Radiological cervical spine involvement in young adults with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. //Rheumatology (Oxford). 2013 №52(2). P.267-275.

77. Ellis JA, Munro JE, Ponsonby AL. Possible environmental determinants of juvenile idiopathic arthritis. // Rheumatology. 2010 №49. P.411-425.

78. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. // Toxicol Pathol. -2007 №35(4)-P.495-516.

79. Ezra DB, Cohen E, Maftzir G. Uveitis in children and adolescents. //Br J Ophthalmol. 2005 №89 P.444-448.

80. Falschlehner C, Schaefer U, Walczak H. Following TRAIL'S path in the immune system. // Immunology. 2009 №127. P.145-154.

81. Fantini F. Classification of chronic arthritides of childhood (juvenile idiopathic arthritis): criticisms and suggestions to improve the efficacy of the Santiago-Durban criteria. // J Rheumatol. 2001 №28. P.456-459.

82. Faustman D, Davis M. TNF receptor 2 pathway: drug target for autoimmune diseases. // Nature reviews. Drug discovery. 2010 №9. P.483-493.

83. Fili S, Karalaki M, Schaller B. Therapeutic implications of osteoprotegerin. //Cancer Cell International. 2009 №9. P.26

84. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis // Nature. - 2003 №423. P.356-361.

85. Firestein GS, Zvaifler NJ. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis. // Arthritis and Rheumatism. 1990 №33. P.768-773.

86. Frank AK, Leu JI, Zhou Y et al. The codon 72 polymorphism of p53 regulates interaction with NF-{kappa}B and transactivation of genes involved in immunity and inflammation. //Mol Cell Biol. 2011 №31(6). P.1201-1213.

87. Fujimoto M, Serada S, Mihara M et al. Interleukin-6 blockade suppresses autoimmune arthritis in mice by the inhibition of inflammatory Thl7 responses. // Arthritis Rheum. 2008 №58. P.3710-3719.

88. Gattorno M, Prigione I, Moranti F et al. Phenotypic and functional characterization of CCR7+ and CCR7- CD4+ memory T cells homing to the joints in juvenile idiopathic arthritis. //Arthritis Res Ther. 2005 №7. P.256-267.

89. Gay S, Gay RE, Koopman WJ. Molecular and cellular mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis: two cellular mechanisms explain joint destruction? // Annals of the Rheumatic Diseases. 1993 №52. P.39-44

90. Ghavamil S, Hashemi M, Ande SR et al. Apoptosis and cancer: mutations within caspase genes. // Med Genet. 2009 №46. P.497-510.

91. Giovannetti A, Pierdominici M, Iorio A Di et al. Apoptosis in the homeostasis of the immune system and in human immune mediated diseases. //Current Pharmaceutical Design. 2008 №14. P.253-268

92. Green DR, Ferguson TA. The role of Fas ligand in immune privilege. //Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 №2. P.917-24.

93. Gudkov AV, Komarova EA. Pathologies associated with the p53 response. //Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 № 2(7). P. 1-26.

95. Gurova KV, Hill JE, Guo C, et al. Small molecules that reactivate p53 in renal cell carcinoma reveal a NF-kappaB-dependent mechanism of p53 suppression in tumors. // Proc Natl Acad Sei USA. 2005 №102(48) P. 1744817453.

96. Gustafsson AB, Gottlieb RA. Bcl-2 family members and apoptosis, taken to heart. //Am J Physiol Cell Physiol. 2007 №292. P.C45-C51.

97. Habiba HM, Shaheenb DA, Elsedfyc GO et al. Clinical, laboratory and radiological predictors of extension of oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: a prospective study. // Int J Clin Pediatr. 2012 №1. P.76-81

98. Hahn YS, Kim JG. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis. //Korean J Pediatr. 2010 №53(11). P.921-930.

99. Henderson B, Revell PA, Edward JC et al. Synovial lining cell hyperplasia in rheumatoid arthritis: dogma and fact. //Annals of the Rheumatology Disease. 1988 №47. P.348-349.

100. Hinks A, Barton A, John S et al. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: further support that PTPN22 is an autoimmunity gene. // Arthritis Rheum. 2005 №52. P. 1694-1699.

101. Hinks A, Ke X, Barton A et al. Association of the IL2RA/CD25 gene with juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. 2009 №60. P.251-257.

102. Hinks A, Martin P, Flynn E et al. Subtype specific genetic associations for juvenile idiopathic arthritis: ERAP1 with the enthesitis related arthritis subtype and IL23R with juvenile psoriatic arthritis. //Arthritis Research & Therapy. 2011 №13. P. 12

103. Hinks A, Cobb J, Martin P et al. Replication of the association of the COG6 gene with juvenile idiopathic arthritis (JIA) // Pediatr Rheumatol Online J. -2011 №9.P.281.

104. Hinks A, Martin P, Flynn E et al. Investigation of type 1 diabetes and coeliac disease susceptibility loci for association with juvenile idiopathic arthritis. // Ann Rheum Dis. 2010 №69. P.2169-2172.

105. Hitchon CA, El-Gabalawy HS. The histopathology of early synovitis. //Clin Exp Rheumatol. 2003 №21. P.28-36.

106. Hoffart C, Sherry DD. Early identification of juvenile idiopathic arthritis // Journal of Musculoskeletal Medicine. 2010 №27. P.52-56.

107. Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET et al. Structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain. //Nature. 1996 №384. P.638-641.

108. Huang JL. New advances in juvenile idiopathic arthritis. //Chang Gung Med J. 2012 №35(1) P.l-14.

109. Huber LC, Distler O, Tarner I et al. Synovial fibroblasts: key players in rheumatoid arthritis. // Rheumatology. 2006 №45. P.669-675

110. Hudson JD, Shoaibi MA, Maestro R et al. A proinflammatory cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity. J Exp Med. - 1999; 190 - P. 1375-82.

111. Hutcheson J, Perlman H. Apoptotic Regulators and RA. //Current Rheumatology Reviews. 2008 №4. P.254-258.

112. Hyrich KL, Lai SD, Foster HE et al. Disease activity and disability in children with juvenile idiopathic arthritis one year following presentation to pediatric rheumatology: results from the childhood arthritis prospective study. // Rheumatology (Oxford). 2010 №49(1). P. 116-122.

113. Igney FH and Krammer PH.. Death and anti-death: tumour resistance to apoptosis. // Nature Reviews.Cancer. 2002 №2. P.277-288

114. Inazuka M, Tahira T, Horiuchi T et al. Analysis of p53 tumour suppressor gene somatic mutations in rheumatoid arthritis synovium. //Rheumatology (Oxford). 2000 №39. P.262-266.

115. Itoh K, Hase H, Kojima H et al. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts. // Rheumatology. 2004 №43. P.277-285.

116. Kammouni W, Wong K, Ma G et al. Regulation of apoptosis in fibroblast like synoviocytes by the hypoxia-induced Bcl-2 family member Bel 2/adenovirus E1B 19-kd protein-interacting protein 3. // Arthritis & Rheumatism. 2007 №9. P.2854-2863.

117. Kamohara H, Matsuyama W, Shimozato O et al. Regulation of TRAIL and TRAIL receptor expression in human neutrophils. //Immunology. 2004 №111. P.186-194.

118. Kerr JFR, Winterford CM, Harmon BV. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy. // Cancer. 1994 №73. P.2013-2026.

119. Kim KH, Kim DS. Juvenile idiopathic arthritis: Diagnosis and differential diagnosis. // Korean J Pediatr. 2010 №53. P.931-935.

120. Kim KS. Multifunctional role of Fas-associated death domain protein in apoptosis. //Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2002 №35. P.l-6.

121. Kinne RW, Stuhlmüller B and Burmester GR. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Macrophages. //Arthritis Research & Therapy. 2007 №9. P.224

122. de Kleer IM. T cell regulation in Juvenile Idiopathic Arthritis: Controlling chronic inflammation by pulling the right strings. // Proefschrift Universiteit. 2004. 260 p.

123. Komarova EA, Krivokrysenko V, Wang K et al. P53 is a suppressor of inflammatory response in mice. //The FASEB Journal.2005; 19. P.1030-1032.

124. Kong YY, Feige U, Sarosi I et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. //Nature 1999 №402. P.304-309.

125. Kraan MC, Haringman JJ, Post WJ et al. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis. //Rheumatology. 1999 №38. P.1074-1080.

126. Krammer PH, Dhein J, Walczak H et al. The role of APO-1-mediated apoptosis in the immune system. // Immunological reviews. 1994 №142. P.175-191.

127. Krenn V, Morawietz L, Burmester GR et al. Synovitis score: discrimination between chronic low-grade and high-grade synovitis. // Histopathology. 2006 №49. P.358-364.

128. Kruithof E, Baeten D, De Rycke L et al. Synovial histopathology of psoriatic arthritis, both oligo- and polyarticular, resembles spondyloarthropathy more than it does rheumatoid arthritis. //Arthritis Research & Therapy. 2005 №7. P.569-580

129. Laptenko O and Prives C. Transcriptional regulation by p53: one protein, many possibilities. //Cell Death Differention. 2006 №13. P.951 -961.

130. Lawrence C and Parish AB. An historical approach to the nomenclature of rheumatoid arthritis. //Arthritis & Rheumatism. 1963 №6. P. 138-158.

131. Lee CS, Portek I, Edmonds J et al. Synovial membrane p53 protein immunoreactivity in rheumatoid arthritis patients. //Ann Rheum Dis. 2000 №59(2). P. 143-145.

132. Logunov DY, Scheblyakov DV, Zubkova OV et al. Mycoplasma infection suppresses p53, activates NF-kappaB and cooperates with oncogenic Ras in rodent fibroblast transformation. //Oncogene. 2008 №27. P.4521-4531.

133. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. //N Engl J Med. 2000 №342. P.763-769.

133. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Ring J et al. Caspase-dependent and caspase-independent cell death pathways in yeast. //Biochemical and Biophysical Research Communications. 2009 №382. P.227-231.

134. Macaya A. Apoptosis in the nervous system. //Rev-Neurol. 1996 №24 P. 1356-1360.

135. Macchioni P, Nicoli D, Casali B et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 in Italian rheumatoid arthritis patients. //Clin Exp Rheumatol. 2007 №25. P. 416-421.

136. Machner A, Baier A, Wille A et al. Higher susceptibility to Fas ligand induced apoptosis and altered modulation of cell death by tumor necrosis factor - a . in periarticular tenocytes from patients with knee joint osteoarthritis. //Arthritis Research & Therapy. 2003 №5. P.253-261.

137. Magni-Manzoni S, Pistorio A, Labo E et al. A longitudinal analysis of physical functional disability over the course of juvenile idiopathic arthritis. //Ann. Rheum. Dis. 2008 №67. P.l 159-1164.

138. Martini A, Lovell DJ. Juvenile idiopathic arthritis: state of the art and future perspectives. //Ann Rheum Dis. 2010 №69. P. 1260-1263.

139. Massa M, Mazzoli F, Pignatti P et al. Proinflammatory responses to self HLA epitopes are triggered by molecular mimicry to Epstein-Barr virus proteins in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. //Arthritis Rheum. 2002 №46. P.2721-2729.

140. Mclnnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. //Nat Rev Immunol. 2007 №7. P.429-442.

141. Micheau O, Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. //Cell. 2003 №114(2). P.181-190.

142. Michels H, Häfner R, Morhart R et al. Five years follow up of a prospectic cohort juvenile chronic arthritis with recent onset. //Clinical Rheumatology. 1987 №6. P.87-92.

143. Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T. Evidence for the role of Thl7 cell inhibition in the prevention of autoimmune diseases by anti-interluekin-6 receptor antibody. //Biofactors. 2009 №35. P.47-51.

144. Miterski B, Drynda S, Boschow G et al. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis. //BMC Genet. 2004 №5. P. 2.

145. Moodley D, Mody GM, Chuturgoon AA et al. Functional analysis of the p53 codon 72 polymorphism in black South Africans with rheumatoid arthritis - a pilot study. //Clin Rheumatol. 2010 №29. P. 1099-1105.

146. Muller-Ladner U, Ospelt C, Gay S et al. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Synovial fibroblasts. //Arthritis Research & Therapy. 2007 №9. P.223

147. Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. //Science. 1995 №267. P. 14491456.

148. Nistala K, Woo P, Wedderburn LR. Juvenile idiopathic arthritis. /In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, Mclnnes IB, Ruddy S, Sergent JS, editors. // Kelley's textbook of rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2008. P. 1657-1676.

149. Nordal EB, Zak M, Aalto K et al. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. //Ann Rheum Dis. 2012 №71. P.l 122-1127.

150. Oguz F, Akdeniz C, Unuvar E et al. Parvovirus B19 in the acute arthropathies and juvenile rheumatoid arthritis. // J Paediatr Child Health. 2002 №38. P.358-362.

151. Ojeda JM, Ampuero S, Rojas P et al. P53 codon 72 polymorphism and risk of cervical cancer. // Biol Res. 2003 №36. P.279-283.

152. Olson JC. Juvenile idiopathic arthritis: an update. //Wiscinsin Medical Journal. 2003 №7. P.45-50

153. Ou LS, See LC, Wu CJ et al. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis // Clin Rheumatol. 2002 №21. P.52-56.

154. O'Connell JX. Pathology of the synovium. // Am J Clin Pathol. 2000 №114. P.773-784

155. O'Prey J, Crighton D, Martin AG et al. P53-mediated induction of Noxa and p53AIPl requires NF-kappaB. //Cell Cycle. 2010 №9. P.947-952.

156. O'Rahilly R, Gardner E: The embryology of movable joints. In the joints and synovial fluid, vol. 1. Edited by Sokoloff L. New York: Academic Press. 1978. P.105-176.

157. Packham JC, Hall MA. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. //Oxford Journals Medicine Rheumatology. 2002 №41. P. 1428-143 5.

158. Palao G, Santiago B, Galindo B et al. Down-regulation of FLIP sensitizes rheumatoid synovial fibroblasts to Fas-mediated apoptosis. //Arthritis & Rheumatism. 2004 №50. P.2803-2810.

159. Paleolog EM. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. //Arthritis Res. 2002 №4 P.81-90.

160. Pando JA, Duray P, Yarboro C et al. Synovitis occurs in some clinically normal and asymptomatic joints in patients with early arthritis // Journal of Rheumatology. 2000 №27. P. 1848-1854.

161. Pap T, Muller-Lander U, Gay RE et al. Fibroblast biology. Role of synovial fibroblast in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. //Arthritis Res. 2000 №2. P.361-367

162. Paul P. P53 over expression in synovial tissue patients with early and longstading rheumatoid arthritis compared with patients with reactive arthritis and osteoarthritis. //Arthritis & Rheumatism. 1999 №42. P. 948-953

163. Peter ME, Krammer PH. The CD95(APO-l/Fas) DISC and beyond. //Cell Death Differ. 2003 №10. P.26-35.

164. Petty RE, Southwood TR, Manners P et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. // J.Rheumatol. 2004 №31. P.390-392.

165. Phelan JD, Thompson SD and Glass DN. Susceptibility to JRA/JIA: complementing general autoimmune and arthritis traits. //Genes and Immunity. 2006 №7. P. 1-10.

166. Pierer M, Rethage J, Seibl R et al. Chemokine secretion of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 2 ligands. // J Immunol. 2004 №172. P. 1256-1265.

167. Prabhu AS, Bala S. Approach to a child with monoarthritis. //Indian J Pediatr. 2010 №77 P.997-1004

168. Prochazkova J, Kylarova D, Vranka P et al. Comparative study of apoptosis-detecting techniques: TUNEL, apostain, and lamin B. //BioTechniques. 2003 №35. P.528-534.

169. Pundt N, Peters MA, Wunrau C et al. Susceptibility of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts to FasL and TRAIL-induced apoptosis is cell cycle-dependent. //Arthritis Research & Therapy. 2009 №11. P. 16.

170. Rastogi RP, Sinha R and Sinha RP. Apoptosis: molecular mechanisms and pathogenicity. // EXCLI Journal. 2009 №8. P. 155-181

171. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. //Lancet. 2007 №369. P.767-778.

172. Ravelli A. Macrophage activation syndrome. //Current Opinion in Rheumatology. 2002 №14. P.548-552

173. Ravelli A, Varnier GC, Oliveira S et al. Antinuclear antibody positive patients should be grouped as a separate category in the classification of juvenile idiopathic arthritis. //Arthritis Rheum. 2011 №63. P.267-275.

174. Reme T, Travaglio A, Gueydon E et al Mutations of the p53 tumour suppressor gene in erosive rheumatoid synovial tissue. //Exp Immunol. 1998 №111. P.353-358.

175. Rooney M, Condrell D, Quinlan W et al. Analysis of the histologic variation of synovitis in rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum. 1988 №31. P.956-963.

176. Rosen P, Thompson S and Glass D. Non-HLA gene polymorphisms in juvenile rheumatoid arthritis. //Clin Exp Rheumatol. 2003 №21. P.650-656.

177. Ruprecht CR, Gattorno M, Ferlito F et al. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3+ regulatory T cells in inflamed synovial. //J.Exp.Med. 2005 №11. P.1793-1803.

178. Rubio-Moscardo F, Blesa D, Mestre C et al. Characterization of 8p21.3 chromosomal deletions in B-cell lymphoma: TRAIL-R1 and TRAIL-R2 as candidate dosage-dependent tumor suppressor genes. //Blood. 2005 №106. P.3214-3222.

179. Ruth JH, Haas CS, Park CC et al. CXCL16-mediated cell recruitment to rheumatoid arthritis synovial tissue and murine lymph nodes is dependent upon the MAPK pathway. //Arthritis Rheum. 2006 №54. P.765-778.

180. Sakamuro D, Sabbatini P, White E et al. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest. //Oncogene. 1997 №15. P.887-898.

181. Salvador G, Sanmarti R, Garcia-Peiro A et al. P53 expression in rheumatoid and psoriatic arthritis synovial tissue and association with joint damageio //Ann Rheum Dis. 2005 №64. P. 183-187

182. Sallivan A, Syed N, Gasco M et al. Polymorphism in wildtype p53 modulates response to chemotherapy in vitro and invivo. //Oncogene. 2004 №23. P.3328-3337.

183. Sarastea A., Pulkkic K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis. //Cardiovascular Research. 2000 №45. P.528-537

184. Scoumanne A and Chen X. Protein methylation: a new regulator of the p53 tumor suppressor. // Histol. Histopathol. 2008 №23. P. 1143-1149.

185. Seldin MF, Shigeta R, Laiho K et al. Finnish case-control and family studies support PTPN22 R620W polymorphism as a risk factor in rheumatoid arthritis, but suggest only minimal or no effect in juvenile idiopathic arthritis. //Genes Immun. 2005 №8. P.720-722.

186. Smolewska E, Cebula B, Brozik H et al. Relationship between impaired apoptosis of lymphocytes and distribution of dendritic cells in peripheral blood and synovial fluid of children with juvenile idiopathic arthritis // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2008 №56. P.283-289.

187. Song J, Sapi E, Brown W et al. Expression of Fas and Fas ligand during pregnancy, lactation- and involution and its potential role during mammary gland remodeling. // J. Clin. Invest. 2000 №106. P. 1209-1224.

188. Soussi T, Dehouche K, and Beroud C. P53 website and analysis of p53 gene mutations in human cancer: forging a link between epidemiology and carcinogenesis. //Hum. Mutat. 2000 №2. P.205-213.

189. Sprick MR, Walczak H. The interplay between the Bcl-2 family and death receptor-mediated apoptosis. //Biochimica et Biophysica Acta. 2004 №1644. P.125-132

190. St'ephan JL, Kon'e-Paut I, Galambrun C et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. //Rheumatology. 2001 №11. P. 1285-1292.

191. Szekanecz Z and Koch AE. Vascular involvement in rheumatic diseases: 'vascular rheumatology'. //Arthritis Research & Therapy. 2008 №10. P.224

192. Suliman A, Lam A, Datta R, Srivastava RK. Intracellular mechanisms of TRAIL: apoptosis through mitochondrial-dependent and -independent pathways. //Oncogene. 2001 №20. P.2122-2133.

193. Sumida T, Hasunuma T, Asahara H. Rheumatoid Arthritis and Apoptosis. // Internal Medicine. 1998 №37. P. 184-188

194. Tak PP, Bresnihan B: The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis: advances from synovial biopsy and tissue analysis. //Arthritis Rheum. 2000 №43. P.2619-2633.

195. Takemura G, Fujiwara H. Morphological aspects of apoptosis in heart diseases. // J. Cell. Mol. Med. 2006 №10. P.56-75.

196. Taubert H, Thamm B, Meye A et al. The p53 status in juvenile chronic arthritis and rheumatoid arthritis. //Clin Exp Immunol. 2000 №122. P.264-269.

197. Thomas M, Kalita A, Labrecque S. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. //Mol. Cell Biol. 1999 №19. P. 1092-1100

198. Thomson W and Donn R. Juvenile idiopathic arthritis genetics-what's new? What's next? //Arthritis Res. 2002 №4. P.302-306.

199. Tolboom T, Pieterman E, van der Laan WH et al. Invasive properties of fibroblast-like synoviocytes: correlation with growth characteristics and expression of MMP-1, MMP-3, and MMP-10. //Ann Rheum Dis. 2002 №6. P.1975-1980.

200. Trauth BC, Klas C, Peters AM et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. //Science. 1989 №245. P.301-305.

201. Vilca I, Munitis GP, Pistorio A et al. Predictors of poor response to Methotrexate in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial. //Ann. Rheum. Dis. 2010 №69. P.1479-1483.

202. Vogelstein B and Kinzler KW. P53 function and dysfunction. //Cell. 1992 №70. P.523-526

203. Wajant H. The Fas signaling pathway: more than a paradigm. //Science. 2002 №296. P.1635-1636.

204. Wakisaka S, Suzuki N, Takeba Y et al. Modulation by proinflammatory cytokines of Fas/Fas ligand-mediated apoptotic cell death of synovial cells in

patients with rheumatoid arthritis. //Clin Exp Immunol. 1998 №114. P. 119128.

205. Walsh D, Mapp P, Wharton J et al. Neuropeptide degrading enzymes in normal and inflamed human synovium. //Am J Pathology. 1993 №142. P.1610.

206. Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006 №20. P. 279-300.

207. Wallace CA, Giannini EH, Spalding SG et al. The effects of early aggressive therapy in JIA: results of the TREAT study. //Pediatric Rheumatology. 2012 №10. A.56.

208. Wang-Gohrke S, Becher H, Kreienberg R et al. Intron 3 16bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years. // Pharmacogenetics. 2002 №3. P.269-272.

209. Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. //Rheum Dis Clin North Am. 2007 №33. P.441-470.

210. Wilkinson N, Jackson G, Gardner-Medwin J et al. Biologic therapies for juvenile arthritis. //Arch Dis Child. 2003 №88. P. 186-191.

211. Wu X., Zhao H., Amos C.I. et al. P53 genotypes and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity. // J. Natl. Cancer Inst. 2002 №94. P.681-690.

212. Yamanaka H, Goto K, Miyamoto K. Scoring evaluation for histopathological features of synovium in patients with rheumatoid arthritis during anti-tumor necrosis factor therapy. //Rheumatol Int. 2010 №30. P.409-413.

213. Yamanishi Y. P53 tumor suppressor gene mutations in fibroblast-like synoviocytes from erosion synovium and non-erosion synovium in rheumatoid arthritis. //Arthritis Research & Therapy. 2005 №7. P. 12-18.

214. Yamanishi Y, Boyle DL, Pinkoski MJ et al. Regulation of joint destruction and inflammation by p53 in collagen-induced arthritis. //American Journal of Pathology. 2002 №160. P. 123-130.

215. Yeung RS. The osteoprotegerin/osteoprotegerin ligand family: role in inflammation and bone loss. // J Rheumatol. 2004 №;31. P.844-846.

216. Zhang H, Gao G, Clayburne G et al. Elimination of rheumatoid synovium in situ using a Fas ligand 'gene scalpel'. //Arthritis Research & Therapy. 2005 №7. P.1235-1243.

217. Zhou P., Qian L., and Iadecola C. Nitric oxide inhibits caspase activation and apoptotic morphology but does not rescue neuronal death. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2005 №25. P.348-357.

218. Zimmermann KC, Green DR. How cells die: apoptosis pathways. // J Allergy Clin Immunol. 2001 №108. P.99-103.