Роль метаботропных глутаматных рецепторов I группы в формировании толерантности нейронов мозга к гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Беляков, Александр Витальевич

• Беляков, Александр Витальевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Беляков, Александр Витальевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гипоксия и реоксигенация.

1. 1. 1. Экспериментальные модели.

1. 1.2. Клеточные реакции, вызываемые гипоксией.

1. 1.3. Способы и молекулярные мишени нейропротективного воздействия.

1. 2. Гипоксическое прекондиционирование.

1.2. 1. Общие представления.

1. 2. 2. Роль Са сигналинга цитоплазмы.

1. 2. 3. Роль Са2+ сигналинга эндоплазматического ретикулума.

1. 2. 4. Роль Са2+-зависимого/независимого сигналинга митохондрий.

1. 2. 5. Са2+- опосредованная регуляция транскрипционной активности.

1. 2. 6. Участие глутаматных рецепторов в формировании гипоксической толерантности.

1.3. Гипобарическая гипоксия и ее применение в прекондиционировании.

1. 4. Глутаматные рецепторы мозга.

1.4. 1. Ионотропные глутаматные рецепторы.

1. 4. 2. Метаботропные глутаматные рецепторы.

1. 4. 3. Локализация ImGluRs.

1. 4. 4. Сигнальные механизмы ImGluRs.

1. 4. 5. Нейротоксичность ImGluR в гипоксии/ишемии.

1. 4. 6. Участие ImGluR в формировании антигипоксической протекции.

2. Материал и методы.

2. 1. Животные.

2. 2. Гипобарическая гипоксия in vivo.

2. 3. Исследования на переживающимх срезах пириформной коры мозга крыс.

2. 3. 1. Приготовление и инкубация переживающих срезов мозга.

2. 3. 2. Определение динамики флуоресценции связанного внутриклеточного Са2+.

2. 3. 3. Определение динамики флуоресценции свободного внутриклеточного Са

2. 3. 4. Аноксия in vitro.

2. 4. Применение агонистов и антагонистов глутаматных рецепторов.

2. 5. Иммуноблоттинг.

2. 6. Иммуноцитохимия.

2. 7. Математическая обработка данных.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Воздействие гипоксии на Са2+ -опосредуемую сигнальную трансдукцию глутаматных рецепторов.

3. 1. 1. Конститутивная активность глутаматных рецепторов переживающих срезов коры мозга крысы.

3. 1.2. Модификация активности глутаматных рецепторов после

ТГГ и эффект гипоксического прекондиционирования.

3. 1.3. Модификация активности глутаматных рецепторов после УГГ.

3. 2. Выявление участия ImGluRs в формировании кратковременной толерантности in vitro с помощью антагонистов.

3. 2. 1. Влияние селективных антагонистов ImGluRs на уровен внутриклеточного Са

3. 2. 2. Влияние антагонизма ImGluRs на развитие Са перегрузки, вызываемой тяжелым гипоксическим воздействием in vitro.

3. 2. 3. Влияние антагонизма ImGluRs на развитие быстрых механизмов гипоксической толерантности нейронов, индуцируемых прекондиционирующей аноксией in vitro.

3. 2. 4. Влияние антагонизма ImGluRs на развитие медленных механизмов гипоксической толерантности нейронов, индуцируемых УГГ.

3.3. Выявление участия ImGluRs в экспрессии долговременной толерантности.

3.3. 1. Влияние УГГ на экспрессию белков ImGluRs определение методом иммуноблоттинга).

3.3.2. Влияние УГГ на экспрессию и транслокацию белков ImGluRs (определение иммуноцитохимическими методами).

3. 3. 3. Влияние УГГ на экспрессию белков PLCf определение методом иммуноблоттинга).

4. ОБЩЕЕ ОБСУЖДЕНИЕ.

4. 1. Глутаматные рецепторы при физиологических условиях.

4. 2. Роль глутаматных рецепторов в реализации постгипоксической патологии и нейропротективные эффекты гипоксического прекондиционирования.

4. 3. Глутаматные рецепторы в реализации программы долговременной толерантности. Прямая и опосредованная ImGluRs модуляция Са2+ ответов.

4. 4. ImGluRs в быстрых патологических и адаптивных ответах.

4. 5. ImGluRs в индукции долговременной толерантности.

4. 6. ImGluRs в экспрессии долговременной толерантности. Результаты иммуноблотинга и иммуноцитохимического анализа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль метаботропных глутаматных рецепторов I группы в формировании толерантности нейронов мозга к гипоксии»

Актуальность проблемы.

Нарушение кислородного снабжения мозга - ведущий нейропатологический фактор и конечное звено в причинно-следственной цепи большинства тяжелых заболеваний. Известно, что даже непродолжительные периоды ишемии или тяжелой гипоксии могут приводить к повреждениям областей мозга с сопутствующим неврологическим дефицитом и поведенческой дисфункцией.

Ведущим фактором гибели нервных клеток при тяжелом гипоксическом воздействии является глутаматная эксайтотоксичность, связанная с гиперактивациеей ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs, NMDA и АМРА типа) и сопровождающаяся избыточным входом Са2+ из внеклеточного пространства, запускающим каскады деструктивных внутриклеточных реакций [Самойлов, 1999; Choi, 1988; Kristian, 2004].

Другим механизмом гипоксического повреждения нейронов является активация сигнальных путей метаботропных глутаматных рецепторов первой группы (ImGluRs), которая способствует повышению внутриклеточной концентрации Са2+ не только за счет его проникновения в клетку извне, но и за счет его высвобождения из внутриклеточных пулов. ImGluRs способны также приводить как к потенциации, так и к угнетению iGluRs, что часто вызывает противоречивые оценки их роли в формировании гипоксических и постгипоксических состояний мозга.

Одной из центральных задач современной биологии и медицины является поиск путей повышения устойчивости мозга к гипоксии. В настоящее время существует два основных подхода к этому вопросу: использование медикаментозных (лекарственных) средств и немедикаментозных способов, направленных на мобилизацию эндогенных эволюционно приобретенных и генетически детерминированных защитных механизмов. Развитие этих подходов взаимообусловлено и продвижение первого не возможно без изучения второго.

К первой группе относится, например фармакологическая модуляция активности рецепторов. Клинические испытания показали, что блокада ионотропных глутаматных рецепторов во время гипоксии оказывает нейропротективный эффект, однако в постгипоксическом периоде проявляется негативное побочное действие на важные физиологические процессы, контролируемые этими рецепторами. Воздействие же на модуляторную функцию метаботропных рецепторов представляется менее жестким и имеет перспективы успешного применения в профилактике и лечении последствий гипоксического воздействия на мозг.

При изучении эндогенных механизмов толерантности было обнаружено, что умеренное по силе и длительности упреждающее гипоксическое воздействие (т. н. гипоксическое прекондиционирование) может повышать толерантность нервных клеток к патогенному воздействию последующих тяжелых форм гипоксии. В последнее десятилетие феномен и механизмы ишемической/гипоксической толерантности мозга интенсивно исследуются [Самойлов, 1999; Самойлов и др., 2001, 20016; Chen and Simon, 1997; Rybnikova et al., 2006; Semenov et al., 2002]. Доказано существование быстрого и отсроченного механизмов гипоксической толерантности, которые экспрессируются, соответственно, в течение десятков минут или десятков часов после прекондиционирующего стимула. Изучение первого типа толерантности на срезах пириформной коры крысы в Лаборатории Регуляции функций нейронов мозга Института физиологии им. И. П. Павлова РАН выявило ведущую роль умеренной активации глутаматных рецепторов, прежде всего NMDA-типа, но остается невыясненным вопрос об участии и модуляционной роли ImGluRs в этом феномене, возможно, различной у двух подтипов этих рецепторов.

Молекулярные механизмы долговременной толерантности и роль глутаматных рецепторов в ее запуске и/или развитии остаются также мало изученными, и ситуация осложняется наличием противоречивых литературных данных, полученных на разных объектах и моделях гипоксии/ишемии. Особый интерес в этом типе толерантности представляют ImGluRs, поскольку их основная функция заключается в тонкой регулировке Са2+ обмена в различных стрессовых ситуациях, что, возможно, определяет «выбор» адаптивного или патологического пути реагирования клетки на гипоксию. Противоречивым является характер участия mGluRl и mGluR5 в формировании гипоксических состояний (Pellegrini et al., 2003). Поскольку они имеют неодинаковую локализацию и различную роль в Са2+-опосредованной сигнализации, обычно предпринимается их дифференциальная оценка, но она сильно осложняется их функциональной мобильностью, сильно зависящей от параметров исследований.

В настоящее время, не ясно являются ли отсроченные механизмы толерантности следствием быстро экспрессируемых или же они индуцируются параллельно и развиваются в зависимости от других факторов.

Для последовательного изучения вклада ImGluRs в различные стадии толерантности к гипоксии необходимо опираться на хорошо изученные модели. Такими моделями являются аноксия in vitro, на которой уже продемонстрированы изменение состояния Са2+ системы в ответах на длительные и умеренные стимулы (Самойлов, 1999; Семенов и др., 1999; Самойлов и др., 2000), и гипобарическая гипоксия, после тяжелых и прекондиционирующих режимов которой изучены поведенческие, кальциевые и генетические изменения в различных областях мозга крысы (Ватаева, 2004; Rybnikova et al., 2006, 2008, 2009).

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение роли ImGluRs в развитии толерантности нейронов мозга к тяжелым формам гипоксии, индуцируемой прекондиционирующими гипоксическими воздействиями.

Основные задачи исследования:

1. Определение динамики содержания внутриклеточного Са2+, вызываемой стимуляцией глутаматных рецепторов (NMDA, АМРА и ImGlu типов) их агонистами в срезах коры крыс, переживших умеренную, тяжелую и сочетанную гипобарическую гипоксию in vivo.

2. Определение участия ImGluRs в индукции быстрой (1-2 часа) и долговременной (24 часа) толерантности в соответствующих моделях аноксии in vitro и гипобарической гипоксии in vivo путем применения антагонистов рецепторов в период прекондиционирования.

3. Определение участия mGluRl и mGluR5 в феномене кальциевой перегрузки, вызываемом тяжелой аноксией in vitro путем применения антагонистов в период аноксии.

4. Определение методами иммуноцитохимии и иммуноблоттинга изменений в уровнях иммунореактивности белков mGluRl, mGluR5 и PLCpi в препаратах коры и гиппокампа крыс, прекондиционированных умеренной гипобарической гипоксией.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ImGluRs-Ca2+ сигнальная система через 24 часа после тяжелой и прекондиционирующей гипобарической гипоксии in vivo претерпевает сильные противоположно направленные изменения. Следствие тяжелой гипоксии модификация сигнальной активности ImGluRs, приводящая к усилению эксайтотоксичности и патогенной перегрузке нейронов входящим внеклеточным Са2+. Следствие прекондиционирующей гипоксии - формирование ImGluRs сигнализации адаптивной направленности с преобладанием мобилизации Са2+ из внутриклеточных депо. В патогенные механизмы, в основном, вовлечены, mGluRl, а в нейропротективные - mGluR5.

2. ImGluRs участвуют в индукции быстрой и экспрессии долговременной толерантности к гипоксии (на моделях аноксии in vitro и гипобарической гипоксии in vivo, соответственно). Долговременная толерантность характеризуется различающимися сдвигами в синтезе и внутриклеточном распределении двух подтипов ImGluRs: снижение экспрессии и изменение локализации mGluRl предполагают уменьшение риска развития эксайтотоксичности; а перинуклеарная иммунореактивность обоих подтипов в пириформной коре и mGluR5 в гиппокампе обозначает усиление «Са обеспечения» ядерной сигнализации, направленной на экспрессию адаптивных генов.

Научная новизна исследования.

Впервые проведен комплексный анализ молекулярно-клеточных механизмов участия ImGluRs в нейрональных механизмах быстрой и отсроченной толерантности к гипоксии. Несомненная новизна работы заключается в рассмотрении ImGluRs/Ca2+ сигналинга на моделях тяжелой и умеренной (прекондиционирующий) гипобарической гипоксии.

Практически все измерения Са ответов проводятся в двух его пулах (свободном и связанном с внутриклеточными доменами), что дает возможность двусторонней оценки его субклеточной локализации и возможной функциональной нагрузки в конкретном гипоксическом состоянии переживающего среза мозга. Надо отметить, что подобная оценка Са2+ проводится, только на базе нашей лаборатории, и

ImGluRs/Ca2+ мониторинг таким образом до сих пор не осуществлялся.

Известно мало работ, проведённых на пириформной коре, хотя эта структура мозга, как и гиппокамп, высоко уязвима к гипоксическому воздействию и относится к достаточно древним функциональным образованиям, хотя и более филогенетически поздним. Данная работа целиком проделана на этом объекте, хотя дополнительно для анализа механизмов долговременной толерантности рассматривается также и гиппокамп.

Несомненной новизной отличаются полученные сведения о паттернах изменения экспрессии и локализации mGluRl, mGluR5 и PLCpi в пириформной коре и гиппокампе, индуцируемых умеренной гипобарической гипоксией. Впервые в ответе на это воздействие зарегистрирована ядерная иммунореактивность ImGluRs, означающая усиление Са2+-опосредованных ядерных сигнальных механизмов, в том числе приводящих к экспрессии адаптивных генов. Полученные данные могут послужить основой для дальнейших исследований в области ImGluRs/Ca2+ ядерного сигналинга, как на модели гипобарической гипоксии, так и на моделях других адаптивных/патологических стрессовых воздействий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа посвящена исследованию одной из фундаментальных проблем нейробиологии, связанной с расшифровкой эндогенных молекулярно-клеточных механизмов, обеспечивающих повышение устойчивости мозга к патогенному действию вредных факторов, в частности гипоксии/ишемии.

Совокупность полученных данных вносит существенный вклад в развитие современных представлений о феномене индуцируемой толерантности мозга, а также участии в нем глутаматергической системы трансдукции, и в частности ImGluRs.

Исследование внутриклеточной сигнальной системы ImGluRs и ее вовлечения в механизмы толерантности нейронов к гипоксии представляется актуальным и в практическом плане, поскольку позволяет не только выявлять новые эндогенные механизмы гипоксической устойчивости, но и развивать фармакологические и немедикаментозные подходы профилактики и лечения.

Результаты проведенных исследований косвенно подтверждают протективную эффективность используемой в нашем институте модели гипобарической гипоксии, предполагаемой для введения в медицинскую практику в качестве новой эффективной и безопасной нефармакологической стратегии.

Материалы диссертации рекомендованы для ввода в курсы лекций: «Общая биология» (РГГМУ), «Принципы межклеточной и внутриклеточной сигнализации» (СПбГУ), «Актуальные проблемы нейробиологии» (РГПУ им. Герцена); «Регуляция внутриклеточных процессов» (СПбГПУ), и использованы в научно-инновационных разработках ООО «Локамед» в сфере спектрофотометрии.

Апробация работы.

Материалы исследования были представлены на XX Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова. (Москва, 2007); 2-х Международных конгрессах Польского общества нейронаук (Краков, 2007; Варшава, 2009); Международных конференциях: «Медико-биологические аспекты действия физических факторов» (Минск, 2006), «Новые технологии коррекции ишемических и гипоксических состояний» (Минск, 2009), «Современные методы микроскопии в биологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2009), 13-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2009); Международном симпозиуме «Гипоксическое, ишемическое прекондиционирование мозга» (Санкт-Петербург, 2008); Конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2008); Межинститутской конференции молодых ученых, посвященной 100-летию академика В. Н. Черниговского «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации:

По материалам диссертации с 2005 по 2009 года опубликовано 17 научных работ. Из них 15 тезисов и 2 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК. Одна статья подана в печать, и одна находится в предпечатной подготовке в иностранный журнал.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 162 страницах печатного текста, содержит 50 рисунков и 5 таблиц. Список литературы включает 428 источников.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Беляков, Александр Витальевич

ВЫВОДЫ.

1. Гипобарическая гипоксия повреждающей и прекондиционирующей модальности различным образом сказывается на отсроченных изменениях состояния глутаматергической системы трансдукции в целом, и на активности отдельных типов глутаматных рецепторов (NMDARs, AMPARs, ImGluRs), в частности.

2. Стимуляция ImGluRs через 24 часа после ТГГ in vivo вызывает в коре мозга 4-х кратно усиленное по амплитуде и инвертированое по направленности изменение уровня связанного Са2+, в то время как после прекондиционирующей гипоксии Са2+ ответ был так же усилен, но не инвертирован. Это дает основание говорить, что патологическое состояние сопровождается ImGluRs-опосредованной потенциацией входа экстраклеточного Са с последующим митохондриальным его захватом, а адаптивное состояние характеризуется усилением ImGluRs-опосредованным высвобождением Са2+ и возможным усилением

Са2+ -зависимои транскрипционнои активности.

3. Предполагается преимущественно патогенная направленность активности mGluRl и протективная - mGluR5, о чем свидетельствует то, что 1) mGluRl в большей степени вовлечены в формирование патологической кальциевой перегрузки создаваемой аноксией in vitro, чем mGluRS и 2) у прекондиционированных животных (УГГ) in vivo обнаружено преобладание экспрессии mGluR5 над mGluRl в обоих мозговых образованиях: в коре на фоне общего снижения иммунореактивности ImGluRs, а в гиппокампе в форме повышения уровня mGluR5.

4. ImGluRs вовлечены в индукцию быстрых, но не медленных механизмов гипоксической толерантности мозга, формируемых в моделях аноксии in,vitro и УГГ in vivo, соответственно, о чем свидетельтвуют результаты экспериментов с использованием антагонистов рецепторов.

5. ImGluRs участвуют в реализации программы долговременной толерантности. Лежащий в основе механизм включает модификацию их

Са2+ -опосредованных сигнальных путей, изменение рецепторной экспрессии и локализации на клеточном и субклеточном уровнях, и, очевидно, потенциацию ядерно-цитозольного обмена Са .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Обобщая полученные данные, можно сделать следующее заключение.

Гипобарическая гипоксия повреждающей (ТГГ) и прекондиционирующей (УГГ) модальности различным образом сказывается на отсроченных изменениях состояния глутаматергической системы трансдукции в целом, и на активности отдельных типов глутаматных рецепторов в частности. Наиболее сильную и разнонаправленную модуляцию испытывает система ImGluRs, способная как напрямую регулировать внутриклеточные перемещения Са2+, так и управлять Са2+ проводящей функцией • 2+ lGluRs. В ImGluRs-опосредованных Са ответах у крыс, перенесших ТГГ, обнаружено усиленное накопление свободного Са в клетке в основном посредством потенциации входа через iGluRs, и вероятное дезадаптивное депонирование Са2+ в митохондриях. С другой стороны у крыс, перенесших УГГ, ImGluRs-Ca2+ сигнал имеет противоположную протективную направленность, и говорит о возможном преобладании РЬСЛРЗ-зависимого высвобождения внутриклеточного

Са , как считается, необходимого для реализации программы прекондиционирующего воздействия, и нацеленного на регуляцию адаптогенных каскадов. Модуляции ответов iGluRs/Ca2+ также претерпевают изменения, возможно, связанные с ImGluRs коактивацией.

Нами продемонстрировано, что ImGluRs участвуют в ранних клеточных реакциях на аноксию in vitro, формируя патологический или протективный ответ в зависимости от силы и/или длительности воздействия, в течение которого они активируются. Рецепторные подтипы mGluRl и mGluR5 по-разному модулируют

Са2+ сигнализацию во время долговременной (10 мин) аноксии и последующей реоксигенации, и, по-видимому, именно mGluRl играют основную роль в феномене кальциевой перегрузки, формируемом тяжелой аноксией in vitro.

Применяемый во время прекондиционирующей аноксии неселективный антагонист ImGluRs блокирует развитие быстрой толерантности (1-2 часа), что подтверждает участие ImGluRs в этом механизме. Подобный эффект, полученный с антагонистами NMDA на этой же модели ранее, даёт основание предполагать существование механизма синергической активации ImGluRs и NMDARs, необходимого для прекондиционирующего эффекта. С другой стороны нами обнаружено, что каждый из подтипов ImGluRs по отдельности не является необходимым для индукции долговременной толерантности (24 часа), поскольку блокирование этих рецепторов во время или сразу после УГГ не влияет на снижение эффекта прекондиционирония, проявляющееся в подавлении кальциевой перегрузки в аноксическом тесте in vitro.

Таким образом, можно говорить, что ImGluRs подтипы либо не участвуют в индукции долговременной толерантности в модели гипобарической гипоксии, либо их участие является компенсаторным.

В свою очередь отсроченные изменения (24 часа) в системе ImGluRs, проявляющиеся в изменении Са2+ ответов и приводящие к протекции отсроченной гибели клеток, связаны с изменением экспрессии и/или локализации ImGluRs в различных областях мозга. УГГ приводит к даунрегуляции экспрессии mGluRl в коре (по данным иммуноблоттинга) и гиппокампе и апрегуляции и/или релокализации mGluR5 в этих областях, что коррелирует с различной про- и антипротективной направленностью исследуемых подтипов рецепторов. У прекондиционированных животных обнаружена интенсивная иммунореактивность mGluRl (в коре) и mGluR5 (в коре и гиппокампе) в области ядерной мембраны, что согласуется с новыми данными литературы об их возможной ядерной сигнализации, связанной с регуляцией Са2+ обмена между цито- и нуклеоплазмой и пролонгированной Са2+-опосредованной регуляцией экспрессии генов. Усиление ImGluRs-опосредованного ядерного сигналинга подтверждается также нашими данными об увеличении экспрессии PLCpi именно в ядерной фракции.

Результаты проведенной работы еще раз подчеркивают протективную значимость процедуры гипоксического прекондиционирования и выявляют важную роль ImGluRs в ранних и отсроченных механизмах формирования толерантности к тяжелым формам гипоксии. Полученные данные могут помочь разработке новых способов повышения адаптивных возможностей нейронов мозга, профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний мозга, создаваемых тяжелыми гипоксическими воздействиями. Обнаруженные ядерные изменения рецепторного аппарата, индуцируемые прекондиционированием, могут лечь в основу перспективных фундаментальных исследований в этой области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Беляков, Александр Витальевич, 2010 год

1. Крепе Е. М., Вержбинская Н. А., Ченыкаева Е. Ю., Чирковская Е. В., Говурина Ц. К. О приспособлении животных к хронической гипоксии // Физиол. журн. СССР. 19566. Т. 42, №2. С. 149-158.

2. Лукьянова Л. Д., Балмуханов Б. С., Уголев А. Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние М., 1982. 301 с.

3. Назаренко А. И. Влияние акклиматизации к гипоксии на течение экспериментальных эпилептиформных судорог у крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. 1962. Т. 53, № 1.С. 48-50.

4. Никитин В. П., Самойлов М. О. Хлортетрациклиновый флуоресцентный зонд — индикатор связывания ионов кальция кальций-связывающими белками // Биофизика. 1990. Т. 35, №6. С. 921-924.

5. Самойлов М. О., Семенов Д. Г., Майоров В. Н. Динамика содержания связанного кальция в коре головного мозга после прекращения снабжения кислородом // Физиол. журн. СССР. 1984. Т. 70, № 5. С. 601-608.

6. Самойлов М. О., Семенов Д. Г., Яранцев Н. Г. Ранние изменения содержания связанного кальция в структурах коры головного мозга, вызванные аноксией // Докл. АН СССР. 1984 б. Т. 274, № 5. с. 1271-1273.

7. Самойлов М. О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. JL, 1985. 190 с.

8. Самойлов М. О., Семенов Д. Г., Тюлькова Е. И., Болехан Е. А. Молекулярно-клеточные механизмы протектирующего эффекта краткосрочной аноксии // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1994. Т. 80, № 12. С. 71-75.

9. Самойлов М. О., Мокрушин А. А. Пептидная модуляция синаптической пластичности, индуцируемая аноксией // Докл. РАН. 1997. Т. 354, № 4. С. 565 567.

10. Самойлов М. О., Мокрушин А. А. роль эндогенных нейромодуляторных пептидов в повышении функциональной толерантности нейронов мозга к аноксии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. Т. 125, № 5. С. 503-505.

11. Самойлов М. О. Мозг и адаптация. Молекулярно-клеточные механизмы. СПб., 1999. 272 с.

12. Самойлов М. О., Мокрушин А. А. Роль объемной передачи адаптогенных сигналов в формировании приспособительных реакций мозга // Росс, физиол. журн. 1999 Т. 85, № 1. С. 4-20.

13. Самойлов М. О., Мокрушин А. А., Семенов Д. Г. и др. Вовлечение глутаматных рецепторов (NMDA типа) в реакции корковых нейронов на аноксию различной длительности // Вестник РАМН 2000. № 9. С. 34-39.

14. Самойлов М. О., Лазаревич Е. В., Семенов Д. Г., Мокрушин А. А., Тюлькова Е. И., Романовский Д. Ю., Милякова Е. А., Дудкин К. Н. Адаптивные эффекты прекондиционирования нейронов мозга // Физиол. журн. 2001. Т. 87, № 6. С. 714-729.

15. Семенов Д. Г., Тюлькова Е. И., Самойлов М. О., Лазаревич Е. В. Участие внутриклеточных регуляторных систем в адаптивных эффектах краткосрочной аноксии in vitro // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1999. Т. 85, № 1. С. 137-145.

16. Сиротинш М. М. Життя на висотах та хвороба висоти. Кшв. 1939. 225 с.

17. Сиротинин Н. Н. Влияние адаптации к гипоксии и акклиматизации к высокогорному климату на устойчивость животных к некоторым экстремальным воздействиям // Пат. физиол. и эксп. терапия. 1964. № 5. С. 12-15.

18. Строев С., Самойлов М. О. Эндогенные антиоксиданты и гипоксическая толерантность./СПб. 2006. 147 с.

19. Abe A, Aoki М, Kawagoe J, Yoshida Т, Hattori A, Kogure К, Itoyama Y. Ischemic delayed neuronal death: a mitochondrial hypothesis // Stroke. 1995. V. 26. P. 1478 -1489.

20. Abe Т., Takagi N., Nakano M., Furuya M., Takeo S. Altered Bad localization and interaction between Bad and Bcl-xL in the hippocampus after transient global ischemia // Brain Res. 2004. V. 1009, № 1-2. P. 159-168.

21. Adams J., Cory S. Life or death decisions by the Bcl-2 protein family // Trends in Biochemical Sciences. 2001. V. 26. P. 61-66.

22. Ahn J. Y., Ye K. PIKE GTPase signaling and function // Int J Biol Sci. 2005. V. 1, №2, P. 44-50.

23. Ahn S. M., Choe E. S. Alterations in GluR2 AMPA receptor phosphorylation at serine 880 following group I metabotropic glutamate receptor stimulation in the rat dorsal striatum // J Neurosci Res. 2009b. Epub ahead of print.

24. Aitken P. G., Jing J., Young J., Somjen G. G. Ion chennel involvement in hypoxia-induced spreading depression in hippocampal slices // Brain Res. 1991. V. 541, № 1. P. 7-11.

25. Aitken P. G., Schiff S. J. Selective neuronal vulnerability to hypoxia in vitro // Neurosci Lett. 1986. V. 67, №1. P. 92-6.

26. Alagarsamy S., Rouse S. Т., Junge C., Hubert G. W., Gutman D., Smith Y., Conn P.J. NMDA-induced phosphorylation and regulation of mGluR5 // Pharmacol Biochem Behav. 2002. V. 73, №2. P. 299-306.

27. Allen J. W., Knoblach S. M., Faden A. I. Activation of group I metabotropic glutamate receptors reduces neuronal apoptosis but increases necrotic cell death in vitro // Cell Death Differ. 2000. V. 7, № 5. P. 470^176.

28. An G., Lin T. N., Liu J. S., Xue J. J., He Y. Y., Hsu C. Y. Expression of c-fos and c-jun family genes after focal cerebral ischemia // Ann Neurol. 1993. V. 33, № 5. P. 457-464.

29. Ango F., Pin J. P., Tu J. C., Xiao В., Worley P. F., Bockaert J., Fagni L. Dendritic and axonal targeting of type 5 metabotropic glutamate receptor is regulated by homerl proteins and neuronal excitation // J Neurosci. 2000. V. 20, № 23. P. 8710-6

30. Arai A., Vanderklish P., Kessler M., Lee K., Lynch G. A brief period of hypoxia causes proteolysis of cytoskeletal proteins in hippocampal slices // Brain Res. 1991. V. 555, № 2. P. 276-280.

31. Asai S., Iribe J., Kohno Т., Ishikawa K. Real time monitoring of biphasic glutamate release using dialysis electrode in rat acute brain ischemia // Neuroreport. 1996. V. 7, № 5. P. 1092-1096.

32. Awad H., Hubert G. W., Smith Y., Levey A. I., Conn P. J. Activation of metabotropic glutamate receptor 5 has direct excitatory effects and potentiates NMDA receptor currents in neurons of the subthalamic nucleus // J Neurosci. 2000. V. 20. P. 7871- 9.

33. Bandrowski A., Aramakis V., Moore S., Ashe J. Metabotropic glutamate receptors modify ionotropic glutamate responses in neocortical pyramidal cells and interneurons // Exp Brain Res. 2001. V. 136. P. 25^0.

34. Bano D., Nicotera P. Ca2+ signals and neuronal death in brain ischemia // Stroke. 2007. V. 38, №2. P. 674-676.

35. Baskys A., Blaabjerg M. Understanding regulation of nerve cell death by mGluRs as a method for development of successful neuroprotective strategies // J Neurol Sci. 2005. V. 229-230. P. 201-9.

36. Baskys A., Bayazitov I., Fang L., Blaabjerg M., Poulsen F. R., Zimmer J. Group I metabotropic glutamate receptors reduce excitotoxic injury and may facilitate neurogenesis // Neuropharmacology. 2005. V. 49, № 1. P. 146-56.

37. Benquet P., Gee C., Gerber U. Two distinct signaling pathways upregulate NMDA receptor responses via two distinct metabotropic glutamate receptor subtypes // J Neurosci 2002. V. 22. P. 9679-9686.

38. Berridge M. J. The molecular basis of communication within the cell // Sci Am. 1985. V. 253, №4. P. 142-52.

39. Bickler P. E., Fahlman C. S. Moderate increases in intracellular calcium activate neuroprotective signals in hippocampal neurons // Neuroscience. 2004. V. 127 №3. P. 67383.

40. Bickler P.E., Fahlman C.S., Gray J., McKleroy W. Inositol 1,4,5-triphosphate receptors and NAD(P)H mediate Ca2+ signaling required for hypoxic preconditioning of hippocampal neurons //Neuroscience. 2009. V. 160, №. 1. P. 51-60.

41. Blaabjerg M., Baskys A., Zimmer J., Vawter M. P. Changes in hippocampal gene expression after neuroprotective activation of group I metabotropic glutamate receptors // Brain Res Mol Brain Res. 2003a. V. 117, № 2. P. 196-205.

42. Blaabjerg M., Fang L., Zimmer J., Baskys A. Neuroprotection against NMDA excitotoxicity by group I metabotropic glutamatereceptors is associated with reduction of NMDA stimulated currents // Exp Neurol. 2003b. V. 183. P. 573-580.

43. Blondeau N., Widmann C., Lazdunski M., Heurteaux C. Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 4668-4677.

44. Bonci A., Grillner P., Siniscalchi A., Mercuri N. В., Bernardi G. Glutamate metabotropic receptor agonists depress excitatory and inhibitory transmission on rat mesencephalic principal neurons // Eur J Neurosci. 1997. V. 9, № 11. P. 2359-69.

45. Bond A., Lodge D., Hicks C. A., Ward M. A., O'Neill M. J. NMDA receptor antagonism, but not AMPA receptor antagonism attenuates induced ischaemic tolerance in the gerbil hippocampus // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 380. P. 91-99.

46. Bowie D., Mayer M.L. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block // Neuron. 1995. V. 15, №2. P. 453-62.

47. Bright R. Protein Kinase С delta Mediates Cerebral Reperfusion Injury In Vivo // J. Neurosci. 2004. V. 24, № 31. P. 6880-6888.

48. Brocard J. В., Tassetto M., Reynolds I. J. Quantitative evaluation of mitochondrial calcium content in rat cortical neurones following a glutamate stimulus // J. Physiol. 2001. V. 531. P. 793-805.

49. Buchan A., Li H., Cho S., Pulsinelli W. Blockade of the AMPA receptor prevents CA1 hippocampal injury following severe but transient forebrain ischemia in adult rats // Neurosci Lett. 1991a. V. 132. P. 255-258.

50. Buchan A., Li H., Pulsinelli W. A. The N-methyl-D- aspartate antagonist, MK-801, fails to protect against neuronal damage caused by transient, severe forebrain ischemia in adult rats // J. Neurosci. 1991b. V. 11. P. 1049-1056

51. Buisson, A. and Choi, D. W. The inhibitory mGluR agonist, s-4- carboxy-3-hydroxy-phenylglycine selectively attenuates NMDA neurotoxicity and oxygen-glucose deprivation-induced neuronal death//Neuropharmacology. 1995. V. 34. P. 1081-1087.

52. Byrnes K. R., Stoica В., Riccio A., Pajoohesh-Ganji A., Loane D. J., Faden A. I. Activation of metabotropic glutamate receptor 5 improves recovery after spinal cord injury in rodents // Ann Neurol. 2009. V. 66, № 1. P. 63-74.

53. Cai Z., Kimelberg H. Glutamate receptor-mediated calcium responses in acutely isolated hippocampal astro cytes // Glia. 1997. V. 21. P. 380-389.

54. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis // Annu. Rev. Biochem. 1987. V. 56. P. 395-433.

55. Cardell M., Wieloch T. Time course of the translocation and inhibition of protein kinase С during complete cerebral ischemia in the rat // J Neurochem. 1993. V. 61, № 4. P. 1308-1314.

56. Carvalho A. P. Calcium in the nerve cell. Handbook of neurochemistry. New York, London, 1982 V. 1 P. 69-116.

57. Chen J., Graham S. H., Chan P. H., Lan J., Zhou R. L., Simon R. P. bcl-2 is expressed in neurons that survive focal ischemia in the rat //Neuroreport. 1995. V. 6, № 2. P. 394-398.

58. Chen J., Graham S. H., Zhu R. L., Simon R. P. Stress proteins and tolerance to focal cerebral ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. V. 16. P. 566-577.

59. Chen J., Simon R. Ischemic tolerance in the brain // Neurology. 1997. V. 48. P. 306311.

60. Chen M.; Lu T.-J.; Chen X.-J.; Zhou Y.; Chen Q.; Feng X.-Y.; Xu L.; Duan W.-H.; Xiong Z.-Q. Differential Roles of NMDA Receptor Subtypes in Ischemic Neuronal Cell Death and Ischemic Tolerance // Stroke. 2008. V. 39. P. 3042-3048.

61. Choe E. S., Wang J. Q. Regulation of transcription factor phosphorylation by metabotropic glutamate receptor-associated signaling pathways in rat striatal neurons // Neuroscience. 2002a. V. 114. P. 557-565.

62. Choe E. S., Wang J. Q. CREB and Elk-1 phosphorylation by metabotropic glutamate receptors in striatal neurons // Int J Mol Med. 2002b. V. 9, № 1. P. 3-10.

63. Choi S., Lovinger D. M. Metabotropic glutamate receptor modulation of voltage-gated Ca2. -channels involves multiple receptorrsubtypes in cortical neurons // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 36^15.

64. Choi D. W. Glutamate neurotoxicityand diseases of the nervous system // Neuron. 1982. V. 1. P. 623-634.

65. Choi D. W. Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific channel types and role in ischemic damage // Trends Neurosci. 1988. Y. 11. P. 465-467.

66. Choi D. W. Calcium and excitotoxic neuronal injury // Ann. New York Acad. Sci. 1994. V. 747. P. 162-171.

67. Choi D. W. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death // Trends Neurosci. 1995. V. 18. P. 58-60.

68. Choi D. W., Lobner D., Dugan L. L. Glutamate receptor-mediated neuronal death in the ischemic brain. In: Ischemic stroke: from basic mechanisms to new drug development//Monog. Clin. Neurosci. Basel. 1998. V. 16. P. 2-13.

69. Chong Z. Z., Kang J. Q., Maiese K. Apaf-1, Bcl-xL, Cytochrome c, and Caspase-9 Form the Critical Elements for Cerebral Vascular Protection by Erythropoietin // J Cereb Blood Flow Metab. 2003a. V. 23, № 3. P. 320-30.

70. Chong Z. Z., Kang J. Q., Maiese K. Erythropoietin fosters both intrinsic and extrinsic neuronal protection through modulation of microglia, Aktl, Bad, and caspase-mediated pathways // Br J Pharmacol. 2003b. V. 138, № 6. P. 1107-1118.

71. Chong Z. Z., Kang J. Q., Maiese K. Metabotropic glutamate receptors promote neuronal and vascular plasticity through novel intracellular pathways // Histol Histopathol 2003c. V. 18, № 1. P. 173-89.

72. Chong Z. Z., Kang J. Q., Li F., Maiese K. mGluRl targets microglial activation and selectively prevents neuronal cell engulfment through Akt and caspase dependent pathways // Curr Neurovasc Res. 2005. V. 2, № 3. P. 197-211.

73. Chong Z. Z., Li F., Maiese K. Group I metabotropic receptor neuroprotection requires Akt and its substrates that govern РОХОЗа, Bim, and beta-catenin during oxidative stress // Curr Neurovasc Res. 2006. V. 3, № 2. P. 107-17.

74. Clark R. Т., Clamann H. G., Balke В., Tang P. C., Fulton J. D., Graybiel A., Vogel J. Basic research problems in space medicine: a review // Aeromed Acta. 1960. V. 31. P. 553577.

75. Collins T. J., Lipp P., Berridge M. J., Bootman M. D. Mitochondrial Ca2+ uptake depends on the spatial and temporal profile of cytosolic Ca signals // J Biol Chem. 2001. V. 276. P. 26411-26420.

76. Conn P. J., Pin J. P. Pharmacology and function of metabotropic glutamate receptors // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997. V. 37. P. 205-237.

77. Copani A., Bruno V. M., Barresi V., Battaglia G., Condorelli D. F., Nicoletti F. Activation of metabotropic gluta-mate receptors prevents neuronal apoptosis in culture. J. Neurochem. 1995. V. 64. P. 101-108.

78. Coyle J E., Qamar S., Rajashankar K. R., Nikolov D. B. Structure of GABARAP in two conformations: implications for GABA(A) receptor localization and tubulin binding // Neuron. 2002. V. 33. P. 63 74.

79. Das S. S., Banker G. A. The role of protein interaction motifs in regulating the polarity and clustering of the metabotropic glutamate receptor mGluRla // J Neurosci. 2006. V. 26, №31. P. 8115-25.

80. De Vry J., Horvath E., Schreiber R. Neuroprotective and behavioral effects of the selective metabotropic glutamate mGlu(l) receptor antagonist BAY 36-7620 // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 428. P. 203-21.

81. Deshpande J. K, Siesjo. В. K., Wieloch T. Calcium accumulation and neuronal damage in the rat hippocampus following ccrebral ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. 1987. V. 7. P. 89-95.

82. Dev К. K., Nakanishi S., Henley J. M. Regulation of mglu(7) receptors by proteins that interact with the intracellular C-terminus // Trends Pharmacol Sci. 2001. V. 22, № 7. P. 355-61.

83. Devogelaere В., Verbert L., Parys JB., Missiaen L., De Smedt H. The complex regulatory function of the ligand-binding domain of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor // Cell Calcium. 2008. V. 43. P. 17-27.

84. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol Rev. 1999. V. 51, № 1. P. 7-61.

85. Dirnagl U., Meisel A. Endogenous neuroprotection: mitochondria as gateways to cerebral preconditioning? Neuropharmacology. 2008. V. 55, №3. P. 334-44.

86. Dolmetsch R. E., Xu K., Lewis R. S. Calcium oscillations increase the efficiency and specificity of gene expression // Nature. 1998. V. 392, № 6679. P. 933-6.

87. Dolmetsch R. E. Excitation-transcription coupling: signaling by ion channels to the nucleus // Sci STKE. 2003. V. 2003, №166. P. PE4.

88. Domanska-Janik K., Zablocka B. Protein kinase С as an early and sensitive marker of ischemia-induced progressive neuronal damage in gerbil hippocampus // Mol Chem Neuropathol. 1993. V. 20, № 2. P. 111-123.

89. Drago F., Grassi M., Valerio C., Spadaro F., D'Agata V., Lauria N. Effects of vinburnine on experimental models of learning and memory impairments // Pharmacol Biochem Behav. 1990. V. 37, № 1. P. 53-57.

90. Dragunow M., Goulding M., Faull R. L., Ralph R., Мее E., Frith R. Induction of c-fos mRNA and protein in neurons and glia after traumatic brain injury: pharmacological characterization // Exp Neurol. 1990. V. 107, № 3. P. 236-248.

91. D'Santos C., Clarke J. H., Roefs M., Halstead J. R., Divecha N. Nuclear inositides // Eur J Histochem. 2000. V. 44, № 1. P. 51-60.

92. Duchen M. R. Contributions of mitochondria to animal physiology: from homeostatic sensor to calcium signalling and cell death // J. Physiol. 1999. V. 516, № 1. P. 1-17.

93. Duszczyk M., Gadamski R., Ziembowicz A., Danysz W., Lazarewicz J. W. NMDA receptor antagonism does not inhibit induction of ischemic tolerance in gerbil brain in vivo // Neurotox Res. 2005. V. 7. P. 283-292.

94. Erecinska M., Silver I. Ions and energy in mammalian brain // Prog Neurobiol. 1994. V. 43. P. 37-71.

95. Fagni L., Chavis P., Ango F., Bockaert J. Complex interactions between mGluRs,9.4intracellular Ca stores and ion channels in neurons // Trends Neurosci. 2000. V. 23. P. 8088.

96. Feng R. F„ Li W. В., Liu H. Q., Li Q. J., Chen X. L., Zhou A. M., Zhao H. G., Ai J. Effects of alpha-methyl- (4-tetrazolyl-phenyl) glycine on the induction of hippocampal ischemic tolerance in the rat // Sheng Li Xue Bao. 2003. V.55. P. 303-310.

97. Ferraguti F., Shigemoto R. Metabotropic glutamate receptors // Cell Tissue Res. 2006. V. 326, № 2. P. 483-504.

98. Fiorillo С. D., Williams J. T. Glutamate mediates arvrinhibitory postsynaptic potential in dopamine neurons // Nature. 1998. V. 394. P. 78-82

99. Foyouzi-Youssefi R., Arnaudeau S., Borner C., Kelley W. L., Tschopp J., Lew D. P., Demaurex N., Krause К. H. Bcl-2 decreases the free Ca2+ concentration within the endoplasmic reticulum // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97, № 11. P. 5723-8.

100. Gage А. Т., Stanton P. K. Hypoxia triggers neuroprotective alterations in hippocampal gene expression via a heme-containing sensor // Brain Res. 1996. V. 719, № 1-2. P. 172-178.

101. Gasparini F., Kuhn R., Pin J. P. Allosteric modulators of group I metabotropic glutamate receptors: novel subtype-selective ligands and therapeutic perspectives // Curr. Opin. Pharmacol. 2002. V. 2, № i. p. 43^19.

102. Gee С. E., Benquet P., Gerber U. Group I metabotropic glutamate receptors activate a calcium-sensitive transient receptor potential-like conductance in rat hippocampus // J Physiol. 2003. V. 546, № 3. P. 655-664.

103. Gee С. E., Lacaille J.-C. Group I metabotropic glutamate receptor actions in oriens/alveus interneurons of rat hippocampal CA1 region // Brain Research. 2004. V. 1000. P. 92-101.

104. Geiger J., Melcher Т., Koh D., Sakmann В., Seeburg P., Jonas P., Monyer H. Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca permeability of AMPA receptors in principal neurons and interneurons in rat CNS // Neuron 1995. V.15. P. 193-204.

105. Gerasimenko О. V., Gerasimenko J. V., Tepikin A. V., Petersen О. LI. ATP-dependent accumulation and inositol trisphosphate- or cyclic ADP-ribose-mediated release of Ca2+ from the nuclear envelope // Cell. 1995. V. 80, № 3. P. 439-44.

106. Gidday J. M., Shah A. R., Maceren R. G., Wang Q., Pelligrino D. A., Holtzman D. M., Park T. S. Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999. V. 19. P. 331-340.

107. Ginsberg M. D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacology. 2008. V. 55, № 3. P. 363-89.

108. Grabb M. C., Choi D. W. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors // J. Neurosci. 1999. V. 19. P. 1657-1662.

109. Hansen A. J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain // Physiol Rev. 1985. V. 65, №1. P. 101-148.

110. Hansen К. В., Yuan H., Traynelis S. F. Structural aspects of AMPA receptor activation, desensitization and deactivation // Current Opinion in Neurobiology. 2007. V. 17. P. 281-288.

111. Нага Т., Hamada J., Yano S., Morioka M., Kai Y., Ushio Y. CREB is required for acquisition of ischemic tolerance in gerbil hippocampal CA1 region // J. Neurochem. 2003. V. 86. P. 805-814.

112. Hardingham G. E., Fukunaga Y., Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways // Nat. Neurosci. 2002. V. 5. P. 405—414.

113. Hardingham G. E., Bading H. Calcium as a versatile second messenger in the control of gene expression // Microsc Res Tech. 1999. V. 46, № 6. P. 348-55.

114. Hatt H. Modification of glutamate receptor channels: molecular mechanisms and functional consequences //Naturwissenschafiten. 1999. V. 86, № 4. P. 177-186.

115. Hayashi Т., Saito A., Okuno S., Ferrand-Drake M., Chan P. H. Induction of GRP78 by ischemic preconditioning reduces endoplasmic reticulum stress and prevents delayed neuronal cell death // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003. V. 23. P. 949-961.

116. Hengartner M. The biochemisty of apoptosis // Nature. 2000. V. 407. P. 770-776

117. Hengerer В., Lindholm D., Heumann R., Ruther U., Wagner E. F., Thoenen H. Lesion-induced increase in nerve growth factor mRNA is mediated by c-fos // Proc Natl Acad Sci USA. 1990. V. 87, №> ю. P. 3899-3903.

118. Henrich-Noack P., Hatton C. D., Reymann K. G. The mGlu receptor ligand (S)-4C3HPG protects neurons after global ischaemia in gerbils. Neuroreport 1998. V. 9. P. 985988.

119. Hermans E., Challiss, R. A. Structural, signalling and regulatory properties of the group I metabotropic glutamate receptors: prototypic family С G-protein-coupled receptors // Biochem. J. 2001. V. 359. P. 465^184.

120. Hetman M., Kharebava G. Survival signaling pathways activated by NMDA receptors // Curr Top Med Chem. 2006. V. 6, № 8. P. 787-99.

121. Heurteaux C., Lauritzen I., Widmann C., Lazdunski M. Essential role of adenosine, adenosine Al receptors, and ATP-sensitive K' channels in cerebral ischemic preconditioning // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995. V. 92. P. 4666-4670.

122. Hiestand D. M., Haley В. E., Kindy M. S. Role of calcium in inactivation of calcium/calmodulin dependent protein kinase II after cerebral ischemia // J Neurol Sci. 1992. V. 113, № l.P. 31-37.

123. Hisanaga K., Sagar S. M., Sharp F. R. N-methyl-D-aspartate antagonists block fos-like protein expression induced via multiple signaling pathways in cultured cortical neurons // J Neurochem. 1992. V. 58, № 5. P. 1836-1844.

124. Hisatsune C., Nakamura K., Kuroda Y., Nakamura T. and Mikoshiba K. Amplification of Ca2+ signaling by diacylglycerol-mediated inositol 1,4,5-trisphosphate production // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 11723-11730.

125. Hochachka P. W. Mechanism and evolution of hypoxia-tolerance in humans // J Exp Biol. 1998. V. 201, № 8. P. 1243-1254.

126. Hossmann K.-A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death // In: Kogure K, Hossmann K-A, Siesjo. BK, eds. / Neurobiology of Ischemic Brain Damage. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science Publishers BV. 1993. P. 161-177.

127. Hossmann K.-A. Cerebral ischemia: Models, methods and outcomes // Neuropharmacology. 2008. V. 55. P. 257-270.

128. Hou S. Т., Callaghan D., Fournier M. C., Hill I., Kang L., Massie В., Morley P., Murray C., Rasquinha I., Slack R., MacManus J. P. The transcription factor E2F1 modulates apoptosis of neurons // J Neurochem. 2000. V. 75, № 1. P 91 100.

129. Hsu C. Y., Ischemic Stroke: From Basic Mechanisms to New Drug Development / Karger. 1998. 166 p.

130. Ни M. C., Qiu W. R., Wang X., Meyer C. F., Tan Т. H. Human HPK1, a novel human hematopoietic progenitor kinase that activates the JN 1С/ SAPK kinase cascade // Genes Dev. 1996. V. 10. P. 2251-64.

131. Hubert G. W., Paquet M., Smith Y. Differential subcellular localization of mGluRla and mGluR5 in the rat and monkey Substantia nigra // J Neurosci. 2001. V. 21, № 6. P. 183847.

132. Irvine R. F. Nuclear lipid signaling // Nat Rev Mol Cell Biol. 2003. V. 4, № 5. P. 34960.

133. Isa Т., Itazawa S., lino M., Tsuzuki K., Ozawa S. Distribution of neurones expressing inwardly rectifying and Ca2+-permeable AMPA receptors in rat hippocampal slices // J Physiol. 1996. V. 491, № 3. P. 719-33.

134. Ishii K., Hirose K., lino M. Ca shuttling between endoplasmic reticulum and mitochondria underlying Ca2+ oscillations // EMBO reports. 2006. Y. 7. P. 390-396.

135. Jean Y. Y., Lercher L. D., Dreyfus C. F. Glutamate elicits release of BDNF from basal forebrain astrocytes in a process dependent on metabotropic receptors and the PLC pathway // Neuron Glia Biol. 2008. V. 4, № 1. P. 35-42.

136. Jingami H., Nakanishi S., Morikawa K. Structure of the metabotropic glutamate receptor // Curr OpinNeurobiol. 2003. V. 13, № 3. P. 271-8.

137. Johns L., Sinclair A. J., Davies J. A., Hypoxia/hypoglycemia-induced amino acid release is decreased in vitro by preconditioning // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 276. P. 134-136.

138. Kaltschmidt C., Kaltschmidt В., Baeuerle P. A. Stimulation of ionotropic glutamate receptors activates transcription factor NF-kappa В in primary neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 9618-9622.

139. Kammermeier P. J. Surface clustering of metabotropic glutamate receptor 1 induced by long Homer proteins // BMC Neurosci. 2006. 7:1

140. Kammermeier P. J., Worley P. F. Homer la uncouples metabotropic glutamate receptor 5 from postsynaptic effectors // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104, № 14. P. 6055-60.

141. Kammermeier P. J. Endogenous homer proteins regulate metabotropic glutamate receptor signaling in neurons // J Neurosci. 2008. V. 8, № 34. P. 8560-7.

142. Kang J. Q., Chong Z. Z., Maiese K. Critical role for Aktl in the modulation of apoptotic phosphatidylserine exposure and microglial activation // Mol Pharmacol. 2003 V. 64, №3. P. 557-69.

143. Kaplin A. I., Snyder S. H., Linden D. J. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide-selective stimulation of inositol 1,4.5-trisphosphate receptors mediates hypoxic mobilization of calcium // J Neurosci. 1996. V. 16, № 6. P. 2002-2011.

144. Kasischke K., Ludolph A., Riepe M. NMDA-antagonists reverse increased hypoxic tolerance by preceding chemical hypoxia//Neurosci Lett. 1996. V. 214. P. 175-178.

145. Kato H., Araki Т., Нага H., Kogure К. Autoradiographic analysis of second-messenger systems in the gerbil hippocampus following repeated brief ischemic insults // Brain Res. Bull. 1991. V. 27. P. 759-765.

146. Kato H., Araki Т., Murase K., Kogure К. H. Induction of tolerance to ischemia: alterations in second-messenger systems in the gerbil hippocampus // Brain Res. Bull. 1992a. V. 29. P. 559-565.

147. Kato II., Liu Y., Araki Т., Kogure К. MK-801, but not anisomycin inhibits the induction of tolerance to ischemia in the gerbil hippocampus //Neurosci. Lett. 1992b. V. 139. P. 118-121.

148. Kato H., Kogure K., Araki Т., Liu X. H., Kato K., Itoyama Y. Immunohistochemical localization of superoxide dismutase in the hippocampus following ischemia in a gerbil model of ischemic tolerance // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1995. V. 15. P. 60-70.

149. Katz L. M., Callaway C. W., Kagan V. E., Kochanek P. M. Electron spin resonance measure of brain antioxidant activity during ischemia/reperfusion //Neuroreport. 1998. V. 9, №7. P. 1587-1593.

150. Kawabata S., Kohara A., Tsutsumi R., Itahana H. Hayashibe S., Yamaguchi Т., Okada M. Diversity of calcium signaling by metabotropic glutamate receptors // J Biol Chem. 1998. V. 273, № 28. P. 17381-5.

151. Kelly L., Farrant M., Cull-Candy S. G. Synaptic mGluR activation drives plasticity of calcium-permeable AMPA receptors //Nat Neurosci. 2009. V. 12, № 5. P. 593-601.

152. Kelly P., Maccinnon R., Dietz R., Maher В., Wang J. Postsynaptic IP3 receptor-mediated Ca2+ release modulates synaptic transmission in hippocampal neurons // Brain Res Mol Brain Res. 2005. V. 135. P. 232-248.

153. Kerchner G. A., Wilding T. J., Huettner J. E., Zhuo M. Kainate receptor subunits underlying presynaptic regulation of transmitter release in the dorsal horn // J Neurosci. 2002. V. 22. P. 8010-8017

154. Kew J. N., Kemp J. A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology // Psychopharmacology (Berl). 2005. V. 179, № 1. P 4-29.

155. Khan M. Т., Wagner L. 2nd, Yule D. I., Bhanumathy C, Joseph S. K. Akt kinase phosphorylation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors // J Biol Chem. 2006. V. 281, № 6. P. 3731-7

156. Khwaja A. Akt is more than just a Bad kinase // Nature. 1999. V. 401, № 6748. P. 334.

157. Kirino Т., Tsujita Y., Tamura A. Induced tolerance to ischemia in gerbil hippocampal neurons // J Cereb Blood Flow Metab. 1991. V. 11, №2. P. 299-307.

158. Kis В., Rajapakse N. C., Snipes J. A., Nagy K., Horiguchi Т., Busija D. W. Diazoxide induces delayed pre-conditioning in cultured rat cortical neurons // J. Neurochem. 2003. V. 87. P. 969-980.

159. Kitagawa К., Matsumoto M., Tagaya M., Hata R., Ueda H., Niinobe M., Handa N., Fukunaga R., Kimura K., Mikoshiba K., et al. 'Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain // Brain Res. 1990 V. 528, № 1. P. 21-4.

160. Kitagawa K., Matsumoto M., Kuwabara K., Tagaya M., Ohtsuki Т., Hata R., Ueda H., Handa N., Kimura K., Kamada T. // "Ischemic tolerance' phenomenon detected in various brain regions. Brain Res. 1991. V. 561, № 2. P. 203-211.

161. Kjoller C., Diemer N. H. GluR2 protein synthesis and metabolism in rat hippocampus following transient ischemia and ischemic tolerance induction // Neurochem. Int. 2000. V. 37. P. 7-15.

162. Kniazeff J., Bessis A. S., Maurel D., Ansanay H., Prezeau L., Pin J. P. Closed state of both binding domains of homodimeric mGlu receptors is required for full activity // Nat Struct Mol Biol. 2004. V. 11,№ 8. P. 706-13.

163. Koo H. Immunohistochemical expression of phospholipase С in global and focal ischemic encephalopathy in gerbil: relationship with morphological changes // J Korean Med Sci. 1996. V. 11,№ l.P. 44-54.

164. Kristian Т., Siesjo В. K. Calcium in Ischemic Cell Death // Stroke. 1998. V. 29. P. 705-718.

165. Kristian Т., Siesjo. В. K. Calcium-related damage in ischemia // Life Sci. 1996. V. 59. P. 357-367.

166. Krnjevic K., Leblond J. Changes in membrane currents of hippocampal neurons evoked by brief anoxia // J Neurophysiol. 1989. V. 62, № 1. P. 15-30.

167. Kroemer G., Reed J. Mitochondrial control of cell death // Nature Medicine. 2000. V. 6. P. 513-519.

168. Kumar V., Jong Y. J., O'Malley K. L. Activated nuclear metabotropic glutamate receptor mGlu5 couples to nuclear Gq/11 proteins to generate inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated nuclear Ca2+ release // J Biol Chem. 2008. V. 283, № 20. P. 14072-83.

169. Kunishima N., Shimada Y., Tsuji Y., Sato Т., Yamamoto M., Kumasaka Т., Nakanishi S., Jingami H., Morikawa K. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor //Nature. 2000. V. 407, № 6807. P. 971-7.

170. Kutsuwada Т., Kashiwabuchi N., Mori H., Sakimura K., Kushiya E., Araki K., Meguro H., Masaki H., Kumanishi Т., Arakawa M. et al. Molecular diversity of the NMDA receptor channel //Nature. 1992. V. 358, № 6381. P. 36-41

171. Lachica E. A., Rubsamen R., Zirpel L., Rubel E. W. Glutamatergic inhibition of voltage-operated calcium channels in the avian cochlear nucleus // J Neurosci. 1995. V. 15, № 3.P. 1724-34.

172. Lan J., Skeberdis V. A., Jover Т., Zheng X., Bennett M. V., Zukin R. S. Activation of Metabotropic Glutamate Receptor 1 Accelerates NMDA Receptor Trafficking // J Neurosc. 2001. V. 21, № 16. P 6058-6068

173. Latour I., Gee C., Robitaille R., Lacaille J.-C. () Differential mechanisms of Ca2+ responses in glial cells evoked by exogenous and endogenous glutamate in rat hippocampus // Hippocampus. 2001. V. 11, № 2. P. 132-45.

174. Lea P. M. 4th., Movsesyan V. A., Faden A. I. Neuroprotective activity of the mGluR5 antagonists MPEP and MTEP against acute excitotoxicity differs and does not reflect actions at mGluR5 receptors // Br J Pharmacol. 2005. V. 145, № 4. P. 527-34.

175. Lea P. M. 4th., Faden A. I. Metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists MPEP and MTEP // CNS Drug Rev. 2006. V. 12, № 2. P. 149-66.

176. Lee J., Grabb C., Zipfel G., Choi D. Brain tissue responses to ischemia // J Clin Invest. 2000. V. 106. P. 723-731.

177. Lee J. M., Zipfel G. J., Choi D. W. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms //Nature. 1999. V. 399, № 6738. P. A7-14.

178. Legutko В., Szewczyk В., Pomierny-Chamiolo L., Nowak G., Pile A. Effect of MPEP treatment on brain-derived neurotrophic factor gene expression // Pharmacol Rep. 2006. V. 58, № 3. P. 427-30.

179. Li C., Wang X., Vais H., Thompson C.B., Foskett J.K., White C. Apoptosis regulation by Bcl-x(L) modulation of mammalian inositol 1,4,5-trisphosphate receptor channel isoform gating // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104. P. 12565-12570.

180. Li H., Buchan A. Treatment with an AMPA antagonist 12 hours following severe normothermic forebrain ischemia prevents CA1 neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1993. V. 13. P. 933-939.

181. Lin S. H., Vincent A., Shaw Т., Maynard К. I., Maiese K. Prevention of nitric oxide-induce neuronal injury through the modulation of independent pathways of programmed cell death // Cereb Blood Flow Metab. 2000. V. 20, № 9. P. 1380-91.

182. Lin S. H., Maiese K. Group I metabotropic glutamate receptors prevent endothelial programmed cell death independent from MAP kinase p38 activation in rat // Neurosci Lett 2001a. V. 298, № 3. P. 207-11.

183. Lin S. H., Maiese K. The metabotropic glutamate receptor system protects against ischemic free radical programmed cell death in rat brain endothelial cells // J Cereb Blood Flow Metab. 2001b. V. 21, № 3. P. 262- 75.

184. Lin T. N., Liu Т. H., Xu J., Hsu C. Y., Sun G. Y. Brain polyphosphoinositide metabolism during focal ischemia in rat cortex // Stroke. 1991. V. 22, № 4. P. 495-498.

185. Lipton P., Lobner D. Mechanisms of intracellular calcium accumulation in the CA1 region of rat hippocampus during anoxia in vitro // Stroke. 1990. V. 21(11). P. III60-III64.

186. Liu H., Miller E., van de Water В., Stevens J. L. Endoplasmic reticulum stress proteins block oxidant-induced Ca2+ increases and cell death // J Biol Chem. 1998. V. 273, № 21. P. 12858-62.

187. Liu P. K., Salminen A., He Y. Y., Jiang M. H., Xue J. J., Liu J. S., Hsu C. Y. Suppression of ischemia-induced fos expression and AP-1 activity by an antisense oligodeoxynucleotide to c-fos mRNA // Ann Neurol. 1994. V. 36, № 4. P. 566-576.

188. Liu Q. S., Xu Q., Arcuino G., Kang J., Nedergaard M. Astrocyte-mediated activation of neuronal kainate receptors // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101, № 9. P. 3172-7.

189. Lizcano J. M., Morrice N., Cohen P. Regulation of BAD by cAMP-dependent protein kinase is mediated via phosphorylation of a novel site, Serl55 // Biochem J. 2000. V. 349, Pt. 2. P. 547-57.

190. Lobner D., Choi D. W. Preincubation with protein synthesis inhibitors protects cortical neurons against oxygen-glucose deprivation-induced death // Neuroscience. 1996. V. 72, № 2. P. 335-341.

191. Lujan R., Nusser Z., Roberts J. D., Shigemoto R., Somogyi P. Perisynaptic location of metabotropic glutamate receptors mGluRl and mGluR5 on dendrites and dendritic spines in the rat hippocampus // Eur J Neurosci. 1996. V. 8, № 7. P. 1488-500.

192. Luo Y., Umegaki H., Wang X., Abe R., Roth G. S. Dopamine induces apoptosis through an oxidation-involved SAPK/JNK activationpathway // J Biol Chem. 1998. V. 273. P. 3756 -64.

193. Maass D. L., White J., Sanders В., Horton J. W. Role of cytosolic vs. mitochondrial Ca2 accumulation in burn injury-related myocardial inflammation and function // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. V. 288. P. H744-H751.

194. Mabuchi Т., Kitagawa K., Kuwabara K. Phosphorylation of cAMP response element-binding protein in hippocampal neurons as a protective response after exposure to glutamate in vitro and ischemia in vivo // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 9204—9213.

195. MacDonald J., Xiong X., Lu W., Raouf R., Orser B. () Modulation of NMDA receptors // Prog Brain Res. 1998. V. 116. P. 191-208.

196. Maiese K., Boniece I. R., Skurat K., Wagner J. A. Protein kinases modulate the sensitivity of hippocampal neurons to nitric oxide toxicity and anoxia // J Neurosci Res. 1993. V. 36, № l.P. 77-87.

197. Maiese К., Greenberg R., Boccone L., Swiriduk M. Activation of the metabotropic glutamate receptor is neuroprotective during nitric oxide toxicity in primary hippocampal neurons of rats // Neurosci Lett. 1995. V. 194. P. 173- 6.

198. Maiese K., Swiriduk M., TenBroeke M. Cellular mechanisms of protection by metabotropic glutamate receptors during anoxia and nitric oxide toxicity // J Neurochem 1996. V. 66, №6. P. 2419-28

199. Maiese K., Vincent A. M. Group I metabotropic receptors downregulate nitric oxide induced caspase-3 activity in rat hippocampal neurons // Neurosci Lett. 1999. V. 64. P. 17 -20.

200. Maiese K., Vincent A., Lin S. II., Shaw T. Group I and Group III metabotropic glutamate receptor subtypes provide enhanced neuroprotection // J Neurosci Res. 2000. V. 62, № 2. P. 257-272.

201. Maiese K., Li F., Chong Z. Z. Erythropoietin in the brain: can the promise to protect be fulfilled? // Trends Pharmacol Sci. 2004. V. 25, № 11. P. 577-583.

202. Makarewicz D., Duszczyk M., Gadamski R., Danysz W., Lazarewicz J. W. Neuroprotective potential of group I metabotropic glutamate receptor antagonists in two ischemic models // Neurochem Int. 2006. V. 48, № 6-7. P. 485-90.

203. Manahan-Vaughan D., Herrero I., Reymann K. G., Sanchez-Prieto J. Presynaptic group 1 metabotropic glutamate receptors may contribute to the expression of long-term potentiation in the hippocampal CA1 region//Neuroscience. 1999. V. 94. P. 71-82.

204. Mannaioni G., Marino M. J., Valenti O., Traynelis S. F., Conn P. J. Metabotropic glutamate receptors 1 and 5 differentially regulate CA1 pyramidal cell function // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 5925-5934.

205. Mao L., Wang J. Q. Glutamate cascade to cAMP response element-binding protein phosphorylation in cultured striatal neurons through calcium-coupled group I metabotropic glutamate receptors // Mol Pharmacol. 2002a. V. 62, № 3. P. 473-84.

206. Mao L., Wang J. Q. Phosphorylation of cAMP response element-binding protein in cultured striatal neurons by metabotropic glutamate receptor subtype 5 // J. Neurochem. 2002b. V. 84. P. 233-243.

207. Mao L., Wang J. Q. Group I metabotropic glutamate receptor-mediated calcium signalling and immediate early gene expression in cultured rat striatal neurons // Eur Neurosci. 2003b. V. 17, № 4. P. 741-50.

208. Mao L., Wang J. Q. Metabotropic glutamate receptor 5-regulated Elk-l phosphorylation and immediate early gene expression in striatal neurons // J Neurochem. 2003b. V. 85, № 4. P. 1006-17.

209. Mao L., Yang L., Tang Q., Samdani S., Zhang G., Wang J. Q. The scaffold protein Homerlb/c links metabotropic glutamate receptor 5 to extracellular signal-regulated protein kinase cascades in neurons // J Neurosci. 2005. V. 25. P. 2741-2752.

210. Mao L. M., Zhang G. C., Liu X. Y., Fibuch E. E., Wang J. Q. Group I metabotropic glutamate receptor-mediated gene expression in striatal neurons // Neurochem Res. 2008. V. 33, № 10. P. 1920-4.

211. Martin L. J., Blackstone C. D., Iluganir R. L, Price D. L. Cellular localization of a metabotropic glutamate receptor in rat brain // Neuron. 1992. V. 9. P. 259-270.

212. Matsuda K., Kamiya Y., Matsuda S., Yuzaki M. Cloning and characterization of a novel NMDA receptor subunit NR3B: a dominant subunit that reduces calcium permeability // Brain Res Mol Brain Res. 2002. V. 100, № 1-2. P.43-52.

213. McBain C. J., Mayer M. L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function // Physiol Rev. 1994. V. 74, № 3. P. 723-60.

214. Meller R., Minami M., Cameron J. A., Impey S., Chen D., Lan J. Q., Henshall D. C., Simon R. P. CREB-mediated Bcl-2 protein expression after ischemic preconditioning // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005. V. 25. P. 234-246.

215. Miller O., Semenov D., Samoilov M. Posthypoxic alteration of glutamatergic signal transduction in rat cortical neurons: the improving effect of preconditioning // Bull Exp Biol Med. 2003. V.135. P. 398-401.

216. Mobley W. C., Neve R. L., Prusiner S. В., McKinley M. P. Nerve growth factor increases mRNA levels for the prion protein and the beta-amyloid protein precursor in developing hamster brain // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. V. 85, № 24. P. 9811-9815.

217. Monaghan D., Andaloro V., Skiftcr D. Molecular determinants of NMDA receptor pharmacological diversity // Prog Brain Res. 1998. V. 116. P. 171-190.

218. Monyer H., Sprengel R., Schoepfer R., Herb A., Iliguchi M., Lomeli H., Burnashev N., Sakmann В., Seeburg P. H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes // Science. 1992. V. 256, № 5060. P. 1217-21.

219. Morishita W., Kirov S. A., Alger В. E. Evidence for metabotropic glutamate receptor activation in the induction of depolarization-induced suppression of inhibition in hippocampal CA1 //J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 4870^1882.

220. Moroni F., Cozzi A., Lombardi G., Sourtcheva S., Leonard! P., Carfi M., Pellicciari R. Presynaptic mGlul type receptors potentiate transmitter output in the rat cortex // Eur. J. Pharmacol. 1998. V. 347. P. 189-195

221. Movsesyan V. A., Stoica B. A., Faden A. I. MGLuR5 activation reduces beta-amyloid-induced cell death in primary neuronal cultures and attenuates translocation of cytochrome с and apoptosis-inducing factor // J Neurochem 2004. V. 89. P. 1528-1536.

222. Murphy A. N., Bredesen D. E., Cortopassi G., Wang E., Fiskum G. Bcl-2 potentiates the maximal calcium uptake capacity of neural cell mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 9893-98

223. Murry С. E., Jennings R. В., Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. V. 74. P. 1124-1136.

224. Nabetani M., Okada Y. Developmental and regional differences in the vulnerability of rat hippocampal slices to brief and prolonged periods of hypoxia // Dev Neurosci. 1994. V.16, № 5-6. P. 301-6.

225. Nicoletti F., Wroblewski J. Т., Novelli A., Guidotti A., Costa E. Excitatory amino acid signal transduction in cerebellar cell cultures // Funct Neurol. 1986. V.l, № 4. P. 345-9.

226. Nicoletti F., Bruno V., Copani A., Casabona G., Knopfel T. Metabotropic glutamate receptors: a new target for the therapy of neurodegenerative disorders? // Trends Neurosci. 1996. V. 19. P. 267-271.

227. Nicoletti F. Eruptions in metabotropic glutamate receptors // Neuropharmacology. 2008. V. 55. P. 391

228. Oguro K., Miyawaki Т., Cho H., Yokota H., Masuzawa Т., Tsubokawa H., Kawai N. Cyclic changes in NMDA receptor activation in hippocampal CA1 neurons after ischemia // Neurosci Res. 1997. V. 29, № 4. P. 273-81.

229. Ohtsuki Т., Matsumoto M., Suzuki K., Taniguchi N., Kamada T. Effect of transient forebrain ischemia on superoxide dismutases in gerbil hippocampus // Brain Res. 1993. V. 620. P. 305-309.

230. Orlando L. R., Alsdorf S. A., Penney J. B. Jr., Young A. B. The role of group I and group II metabotropic glutamate receptors in modulation of striatal NMDA and quinolinic acid toxicity // Exp. Neurol. 2001. V. 167. P. 196-204.

231. Papadia S., Stevenson P., Hardingham N. R., Bading H., Hardingham G. E. Nuclear Ca2+ and the cAMP response element-binding protein family mediate a late phase of activity-dependent neuroprotection // J Neurosci. 2005. V. 25, № 17. P. 4279-87.

232. Parekh A. B. Store-operated Ca2+ entry: dynamic interplay between endoplasmic reticulum, mitochondria and plasma membrane // J Physiol. 2003. V. 547.2. P. 333-348.

233. Pellegrini-Giampietro D. E., The distinct role of mGlul receptors in postischemic neuronal death // Trends in Pharmacological Sciences. 2003. V. 24, № 9. P. 461^170.

234. Perez-Pinzon M. A., Mumford P. L., Rosenthal M., Sick T. J. Anoxic preconditioning in hippocampal slices: role of adenosine // Neuroscience 1996. V. 75. P. 687-694.

235. Perez-Pinzon M. A, Born J. G, Centeno J. M. Calcium and increase excitability promote tolerance against anoxia in hippocampal slices // Brain Res. 1999. V. 833, № 1. P. 20-26.

236. Perez-Pinzon M. A., Born J. G. Rapid preconditioning neuroprotection following anoxia in hippocampal slices: role of K+ ATP channel and protein kinase С // Neuroscience 1999. V. 89. P. 453-459.

237. Perez-Pinzon M. A. Mechanisms of neuroprotection during ischemic preconditioning: lessons from anoxic tolerance // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2007. V.147, №2. P. 291-9.

238. Peters T. Calcium in physiological and pathological cell function // Eur Neurol. 1986. V. 25, Suppl 1. P. 27-44.

239. Pin J. P., Duvoisin R. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions // Neuropharmacology. 1995. V. 34, № 1. P. 1-26.

240. Planas A. M., Justicia C., Soriano M. A., Ferrer I. Epidermal growth factor receptor in proliferating reactive glia following transient focal ischemia in the rat brain // Glia. 1998. V. 23. P. 120-129.

241. Raley-Susman К. M., Lipton P. In vitro ischemia and protein synthesis in the rat hippocampal slice: the role of calcium and NMDA receptor activation // Brain Res. 1990. V. 515, № 1-2. P. 27-38.

242. Rao A. M., Hatcher J. F., Dempsey R. J. Neuroprotection by group I metabotropic glutamate receptor antagonists in forebrain ischemia of gerbil // Neurosci. Lett. 2000. V. 293. P. 1-4.

243. Rauca C., Henrich-Noack P., Schiifer K., Hollt V., Reymann K. G. (S)-4C3HPG reduces infarct size after focal cerebral ischemia // Neuropharmacology. 1998. V. 37. P. 1649-1652.

244. Raval A. P., Dave K. R., Mochly-Rosen D., Sick T. J., Perez-Pinzon M. A. sPKC is required for the induction of tolerance by ischemic and NMDA-mediated preconditioning in the organotypic hippocampal slice // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 384-391.

245. Ravati A., Ahlemeyer В., Becker A., Krieglstein J. Preconditioning induced neuroprotection is mediated by reactive oxygen species // Brain Res. 2000. V. 866. P. 23-32.

246. Reimer K. A., Murry С. E., Yamasawa I., Hili M. L., Jennings R. B. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATF loss or necrosis // Am J Phisiol. 1986. V. 251. P. H1306-1316.

247. Rocha S. Gene regulation under low oxygen: holding your breath for transcription // Trends Biochem. Sci. 2007. V. 32. P. 389-397.

248. Roche K. W., Tu J. C., Petralia R. S., Xiao В., Wenthold R. J., Worley P. F. Homer lb regulates the trafficking of group I metabotropic glutamate receptors // J Biol Chem. 1999. V. 274, № 36. P. 25953-7.

249. Rodrigo G. C., Standen N. B. ATP-sensitive potassium channels // Curt. Pharm. 2005. 1915-1940.

250. Romano C., Sesma M. A., McDonald С. Т., O'Malley K., Van den Pol A. N., Olney J. W. Distribution of metabotropic glutamate receptor mGluR5 immunoreactivity in rat brain // J Comp Neurol. 1995. V. 355, № 3. P. 455-69.

251. Romano C., Yang W. L., O'Malley K. L. Metabotropic glutamate receptor 5 is a disulfide-linked dimer // J Biol Chem. 1996. V. 271, № 45. P. 28612-6.

252. Rong R., Ahn J. Y., Huang H., Nagata E., Kalman D., Kapp J. A., Tu J., Worley P. F., Snyder S. H., Ye К. PI3 kinase enhancer-Homer complex couples mGluRl to PI3 kinase, preventing neuronal apoptosis // Nat Neurosci. 2003. V. 6, № 11. P. 1153-61.

253. Rong Y., Distelhorst C. W. Bcl-2 Protein Family Members: Versatile Regulators of Calcium Signaling in Cell Survival and Apoptosis // Annu. Rev. Physiol. 2008. V. 70. P. 7391

254. Rosenmund C., Stern-Bach Y., Stevens C. F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel // Science. 1998. V. 280, № 5369. P. 1596-9.

255. Rothman S. M., Olney, J. W. Excitotoxicity and the NMDA receptor, still lethal after eight years // Trends Neurosci. 1995. V.18. P. 57-58.

256. Rybnikova E., Tulkova E., Pelto-Huikko M., Samoilov M. O. Mild preconditioning hypoxia modifies nerve growth factor-induced gene A messenger RNA expression in the rat brain induced by severe hypoxia //Neurosci Lett. 2002. V. 329, № 1. P. 49-52.

257. Rytomaa M., Lehmann K., Downward J. Matrix detachment induces caspase-dependen cytochrome с release from mitochondria: inhibition by PKB/Akt but not Raf signalling // Oncogene. 2000. V. 19, № 39. P. 4461-8.

258. Sagara Y., Schubert D. The activation of metabotropic glutamate receptors protect nerve cells from oxidative stress // J Neurosci. 1998. V. 18, № 17. P. 6662-71.

259. Salminen A., Liu P. K., Hsu C. Y. Alteration of transcription factor binding activities in the ischemic rat brain // Biochem Biophys Res Commun. 1995. V. 212, № 3. P. 939-944.

260. Schoepp D. D., Jane D. E., Monn J. A. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology. 1999. V. 38. P. 1431-1476

261. Schurr A., Reid К. H., Tseng M. Т., West C„ Rigor В. M. Adaptation of adult brain tissue to anoxia and hypoxia in vitro // Brain Res. 1986. V. 374. P. 244-248.

262. Semenov D. G., Samoilov M. O., Lazarewicz J. W. Calcium transients in the model of rapidly induced anoxic tolerance in rat cortical slices: involvement of NMDA receptors // Neurosignals. 2002. V. 11, № 6. P. 329-35.

263. Semenov D. G., Samoilov M. O., Zielonka P., Lazarewicz J. W. Responses to reversible anoxia of intracellular free and bound Ca2+ in rat cortical slices // Resuscitation. 2000. V. 44, №3. P. 207-14

264. Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) pathway // Sci. STKE. 2007. V. 407: cm8.

265. Sensi S. L., Jeng J. M. Rethinking the excitotoxic ionic milieu: the emerging role of Zn(2+) in ischemic neuronal injury // Curr Mol Med. 2004. V. 4, № 2. P. 87-111.

266. Serge A., Fourgeaud L., Hcmar A., Choquet D. Receptor activation and homer differentially control the lateral mobility of metabotropic glutamate receptor 5 in the neuronal membrane // J Neurosci. 2002. V. 22, № 10. P. 3910-20.

267. Shamloo M., Wieloch Т. Changes in protein tyrosine phosphorylation in the rat brain after cerebral ischemia in a model of ischemic tolerance // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999. V. 19. P.173-183.

268. Sharma A., Singh S. В., Panjwani U., Yadav D. K., Amitabh K., Singh S., Selvamurthy W. Effect of a carbohydrate supplement on feeding behaviour and exercise in rats exposed to hypobaric hypoxia // Appetite. 2002. V. 39, № 2. P. 127-135.

269. Sharp F. R., Lowenstein D., Simon R., Hisanaga K. Heat shock protein hsp72 induction in cortical and striatal astrocytes and neurons following infarction // J Cereb Blood Flow Metab. 1991. V. 11, №4. P. 621-627.

270. Shigemoto R., Nakanishi S., Mizuno N. Distribution of the mRNA for a metabotropic glutamate receptor (mGluRl) in the central nervous system: an in situ hybridization study in adult and developing rat // J Comp Neurol. 1992. V. 322, № 1. P. 121-35.

271. Shigemoto R., Nomura S., Ohishi H., Sugihara H., Nakanishi S., Mizuno N. Immunohistochemical localization of a metabotropic glutamate receptor, mGluR5, in the rat brain//Neurosci Lett. 1993. V. 163, № 1. P. 53-7.

272. Shigemoto R., Mizuno N. Metabotropic glutamate receptorsimmunocytochemical and in situ hybridization analyses // In Ottersen O. P., Storm-Mathisen J. eds. / Handbook of chemical neuroanatomy. 2000. V.18. P. 63-98.

273. Shigeno Т., Mima Т., Takakura K., Graham D. I., Kato G., Hashimoto Y., Furukawa S. Amelioration of delayed neuronal death in the hippocampus by nerve growth factor // J Neurosci. 1991. V. 11, № 9. P. 2914-2919.

274. Shigeno Т., Yamasaki Y., Kato G., Kusaka K., Mima Т., Takakura K., Graham D. I., Furukawa S. Reduction of delayed neuronal death by inhibition of protein synthesis // Neurosci Lett. 1990. V. 120, № 1. P. 117-119.

275. Shukitt-Hale В., Stillman M. J., Welch D. I., Levy A., Devine J. A., Lieberman H. R. Hypobaric hypoxia impairs spatial memory in an elevation-dependent fashion // Behav Neural Biol. 1994. V. 62, № 3. P. 244-252.

276. Siddiq A., Aminova L. R., Ratan R. R. Hypoxia inducible factor prolyl 4-hydroxylase enzymes: center stage in the battle against hypoxia, metabolic compromise and oxidative stress //Neurochem. Res. 2007. V. 32. P. 931-946.

277. Siesjo В. К. Brain energy metabolism / Chichester ets. 1978. 607 p.

278. Siesjo В. K., Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis // J Cereb Blood Flow Metab. 1989. V. 9, № 2. P. 127-140

279. Sinor J. D., Du S., Venneti S., Blitzblau R. C., Leszkiewicz D. N., Rosenberg P. A., Aizenman E. NMDA and glutamate evoke excitotoxicity at distinct cellular locations in rat cortical neurons in vitro // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 8831-8837.

280. Skeberdis V. A., Lan J., Opitz Т., Zheng X., Bennett M. V., Zukin R. S. mGluRl-mediated potentiation of NMDA receptors involves a rise in intracellular calcium and activation of protein kinase С //Neuropharmacology. 2001. V. 40, № 7. P. 856-65.

281. Sladeczek F., Pin J. P., Recasens M., Bockaert J., Weiss S. Glutamate stimulates inositol phosphate formation in striatal neurones // Nature. 1985. V. 317, № 6039. P. 717-9.

282. Small D. L., Poulter MO, Buchan AM, Morley P. Alteration in NMDA receptor subunit mRNA expression in vulnerable and resistant regions of in vitro ischemic rat hippocampal slices //Neurosci Lett. 1997. V. 232, № 2. P. 87-90.

283. Sommer C., Bennett M. V., Pellegrini-Giampietro D. E., Gorter J. A., Aronica E., Connor J. A, Zukin R. S. The GluR2 hypothesis: Ca2+-permeable AMPA receptors in delayed neurodegeneration // Cold Spring HarbourSymp Quant Biol. 1996. V. 61. P. 373-384.

284. Soriano F. X., Papadia S., Hofmann F., Hardingham N. R., Bading H., ITardingham G. E. Preconditioning doses of NMDA promote neuroprotection by enhancing neuronal excitability 11J Neurosci. 2006. V. 26, № 17. P. 4509-18.

285. Stagliano N. E., Perez-Pinzon M. A., Moskowitz M. A., Huang P. L. Focal ischemic preconditioning induces rapid tolerance to middle cerebral artery occlusion in mice // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999. V.19. P. 757-761.

286. Stefani A., Pisani A., Mercuri N. В., Bernardi G., Calabresi P. Activation of metabotropic glutamate receptors inhibits calcium currents and GABA-mediated synaptic potentials in striatal neurons // J Neurosci. 1994. V.14, №11, Pt. 1. P. 6734-43.

287. Stinehelfer S., Vruwink M., Burette A. Immunolocalization of mGluRl alpha in specific populations of local circuit neurons in the cerebral cortex // Brain Res. 2000. V. 861. P. 37-44.

288. Stout A. K., Raphael H. M., Kanterewicz В. I., Klann E., Reynolds I. J. Glutamate-induced neuron death requires mitochondrial calcium uptake // Nat. Neurosci. 1998. V. 1, № 5. 366-373.

289. Strasser U., Lobner D., Behrens M. M., Canzoniero L. M., Choi, D. W. Antagonists for group I mGluRs attenuate excitotoxic neuronal death in cortical cultures // Eur. J. Neurosci. 1998. V. 10. P. 2848-2855.

290. Sullivan P. G., Thompson M. В., Scheff S. W. Cyclosporin A attenuates acute mitochondrial dysfunction following traumatic brain injury // Exp Neurol. 1999. V. 160, № 1. P. 226-34.

291. Sullivan P. G., Dube C., Dorenbos K., Steward O., Baram T. Z. Mitochondrial uncoupling protein-2 protects the immature brain from excitotoxic neuronal death // Ann. Neurol. 2003. V. 53. P. 711-717.

292. Swain J. L., Sabina R. L., Hines J. J. Greenfield J. Jr., Holmes E. W. Repetitive episodes of brief ischemia (12 min.) do not produce accumulative depletion of high energy phosphate compounds // Cardiovasc res. 1984. V. 18. P. 264-269.

293. Szatkowski M., Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischaemia: two phases of glutamate release by different mechanisms // Trends Neurosci. 1994. V. 17, №9. P. 359-365.

294. Tauskela J. S., Comas Т., Hewitt K., Monette R., Paris J., Hogan M., Morley P. Cross-tolerance to otherwise lethal N-methyl-d-aspartate and oxygen-glucose deprivation in preconditioned cortical cultures //Neuroscience. 2001. V. 107. P. 571-584.

295. Tauskela J. S., Brunette E., Monette R., Comas Т., Morley P., Preconditioning of cortical neurons by oxygen-glucose deprivation: tolerance induction through abbreviated neurotoxic signaling//Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003. V. 285. P. C899-C911.

296. Tauskela J. S., Morley P. On the role of Ca2+ in cerebral ischemic preconditioning // Cell Calcium. 2004. V. 36, № 3-4. P. 313-22.

297. Taylor C. W. Controlling calcium entry // Cell. 2002. V. 111. P. 767-769.

298. Thomas U. Modulation of synaptic signalling complexes by Homer proteins // J Neurochem. 2002. V. 81, № 3. P. 407-13.

299. Toescu E. C. Hypoxia sensing and pathways of cytosolic Ca2+ increases // Cell Calcium. 2004. V. 36. P. 187-199.

300. Tong G., Shepherd D., Jahr С. E. Synaptic desensitization of NMDA receptors by calcineurin // Science. 1995. V. 267, № 5203. P. 1510-2.

301. Toyoda Т., Kassell N. F., Lee K. S. Induction of ischemic tolerance and antioxidant activity by brief focal ischemia // Neuroreport. 1997. V. 8. P. 847-851.

302. Tsubokawa H., Oguro K., Robinson H. Single glutamate channels in CA1 pyramidal neurons after transient ischemia //Neuroreport. 1995. V. 6. P. 527-531.

303. Ueda S., Masutani II., Nakamura II., Tanaka Т., Ueno M., Yodoi J. Redox control of cell death // Antioxid Redox Signal. 2002. V. 4, № 3. P. 405-14.

304. Ugolini A., Corsi M., Bordi F. Potentiation of NMDA and AMPA responses by the specific mGluR5 agonist CHPG in spinal cord motoneurons // Neuropharmacology. 1999. V. 38, № 10. P. 1569-76.

305. Ulas J., Satou Т., Ivins K. J., Kesslak J. P., Cotman C. W., Balazs R. Expression of metabotropic glutamate receptor 5 is increased in astrocytes after kainate-induced epileptic seizures // Glia. 2000. V. 30. P. 352-361.

306. Valenti O., Conn P., Marino M. Distinct physiological roles of the Gq-coupled metabotropic glutamate receptors coexpression in the same neuronal populations // J Cell Physiol. 2002. V. 191. P. 125-137.

307. Van Keuren-Jensen K., Cline H. T. Visual experience regulates metabotropic glutamate receptor-mediated plasticity of AMPA receptor synaptic transmission by homer 1 a induction // J Neurosci. 2006. V. 26, № 29. P. 7575-80.

308. Vataeva L. A., Tyul'kova E. I., Samoilov M. O. Influence of severe hypoxia on rat emotional behavior: the modifying effect of preconditioning // Dokl Biol Sci. 2004. V. 395. P. 109-111.

309. Velasquez T. Tolerance to acute anoxia in high altitude natives // J Appl Physiol. 1959. V. 14. P. 357-362.

310. Verkhratsky A., Toescu E. Endoplasmic reticulum Ca(2+) homeostasis and neuronal death // J Cell Mol Med. 2003. V. 7, № 4. P. 351-61.

311. Villalba M., Ferrari D., Bozza A., Del Senno L., Di Virgilio F. Ionic regulation of endonuclease activity in PC12 cells // Biochem J. 1995. V. 311, Pt. 3. P. 1033-8.

312. Vincent A. M., Maiese K. The metabotropic glutamate system promotes neuronal survival through distinct pathways of programmed cell death // Exp Neurol. 2000. V. 166, № l.P. 65-82.

313. Vincent A. M., TenBroeke M., Maiese K. Metabotropic glutamate receptors prevent programmed cell death through the modulation of neuronal endonuclease activity and intracellular pH // Exp Neurol. 1999. V.155, № 1, 79-94.

314. Walton M. R., Dragunow I. Is CREB a key to neuronal survival? // Trends Neurosci. 2000. V. 23. P. 48-53.

315. Wang J. Q., Fibuch E. E., Mao L. Regulation of mitogen-activated protein kinases by glutamate receptors//JNeurochem. 2007. V. 100, № l.P. 1-11.

316. Wellmann H., Kaltschmidt В., Kaltschmidt C. Retrograde transport of transcription factor NF-кВ in living neurons // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 11821-11829.

317. Werner C. G., Scartabelli Т., Pancani Т., Landucci E., Moroni F. Pellegrini-Giampietro D. E. Differential role of mGlul and mGlu5 receptors in rat hippocampal slice models of ischemic tolerance // Eur J Neurosci. 2007. V. 25, № 12. P. 3597-604.

318. Westerterp-Plantenga M. S. Effects of extreme environments on food intake in human subjects // Proc Nutr Soc. 1999. V. 58, № 4. P. 791-798.

319. White C., Li C., Yang J., Petrenko N.B., Madesh M., Thompson C.B., Foskett J.K. The endoplasmic reticulum gateway to apoptosis by Bcl-X(L) modulation of the InsP3R // Nat Cell Biol. 2005. V. 7. P. 1021-1028.

320. Wick A., Wick W., Waltenberger J., Weller M., Dichgans J., Schulz J. B. Neuroprotection by hypoxic preconditioning requires sequential activation of vascular endothelial growth factor receptor and Akt // J Neurosci. 2002. V. 22, № 15. P. 6401-7.

321. Wieloch Т., Hu B.-R., Kamme F., Kurihara J., Sakata K. Intracellular signal transduction in the postischemic brain // Adv Neurol. 1996. V. 71. P. 371-387.

322. Willard F. S., Crouch M. F. Nuclear and cytoskeletal translocation and localization of heterotrimeric G-proteins // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78, № 4. P. 387-94.

323. Willoughby D., Thomas R., Schwiening C. The effects of intracellular pH changes on resting cytosolic calcium in voltage-clamped snail neurones // J Physiol. 2001. V. 530, Pt. 3. P. 405-16.

324. Wu H., Chen G., Wyburn K. R., Yin J., Bertolino P., Eris J. M., Alexander S. I., Sharland A. F., Chadban S. J., TLR4 activation mediates kidney ischemia/ reperfusion injury // J. Clin. Invest. 2007. V. 117. P. 2847-2859.

325. Xiao M. Y., Gustafsson В., Niu Y. P. Metabotropic Glutamate Receptors in the Trafficking of Ionotropic Glutamate and GABA(A) Receptors at Central Synapses // Curr Neuropharmacol. 2006. V. 4, № 1. P. 77-86.

326. Yamaguchi H., Wang H. G. The protein kinase PKB/Akt regulates cell survival and apoptosis by inhibiting Bax conformational changc // Oncogene. 2001. V. 20, № 53. P. 777986.

327. Yamamoto M., Urakubo Т., Tominaga-Yoshino K., Ogura A. Long-lasting synapse formation in cultured rat hippocampal neurons after repeated PKA activation. Brain Res 2005;1042(1):6-16.

328. Yamaoka Y., Shimohama S., Kimura J., Fukunaga R., Taniguchi T. Neuronal damage in the rat hippocampus induced by in vivo hypoxia // Exp Toxicol Pathol. 1993. V. 45, № 4. P. 205-209.

329. Yeh Т. H., Wang H. L. Global ischemia downregulates the function of metabotropic glutamate receptor subtype 5 in hippocampal CA1 pyramidal neurons // Mol Cell Neurosci. 2005. V. 29, № 3. P. 484-492.

330. Yoshino M., Kamiya H. Suppression of presynaptic calcium influx by metabotropic glutamate receptor agonists in neonatal rat hippocampus // Brain Res. 1995. V. 695, № 2. P. 179-85.

331. Young A., Sun Q. Q. Long-term modifications in the strength of excitatory associative inputs in the piriform cortex // Chem Senses. 2007. V. 32, № 8. P. 783-94.

332. Yuan G., Nanduri J., Bhasker C. R., Semenza G. L., Prabhakar N. R. Ca2+/calmodulin kinase-dependent activation of hypoxia inducible factor 1 transcriptional activity in cells subjected to intermittent hypoxia // J Biol Chem. 2005. V.280, №6. P.4321-8.

333. Zalewska Т., Domanska-Janik K. Brain ischaemia transiently activates Ca2+/calmodulin-independent protein kinase II // Neuroreport. 1996. V. 7, № 2. P. 637-641.

334. Zamorskii I. I., Pishak V. P. Effect of melatonin on cyclic nucleotide content and intensity of lipid peroxidation in the hippocampus and habenula of rats exposed to acute hypoxia // Bull Exp Biol Med. 2000. V. 130, № 8. P. 756-758.