Экспериментальные подходы к созданию биосовместимых систем чрескожной доставки лекарственных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, доктор наук Кузнецова Евгения Геннадьевна

• Кузнецова Евгения Геннадьевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Кузнецова Евгения Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИСТЕМЫ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Чрескожный перенос лекарственных веществ

1.1.1 Строение кожи

1.1.2 Пути чрескожного переноса лекарственных веществ

1.2 Классификация систем чрескожной доставки лекарственных веществ

1.3 Трансдермальные терапевтические системы

1.3.1 Преимущества и недостатки трансдермальных терапевтических систем

1.3.2 Способы усиления чрескожного переноса лекарственных веществ

ГЛАВА 2. КОНСТРУКЦИИ И СОСТАВ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

2.1 Обоснование выбора лекарственных веществ для создания трансдермальных терапевтических систем

2.2 Конструкции трансдермальных терапевтических систем

2.2.1 Резервуарные трансдермальные терапевтические системы

2.2.2 Матричные трансдермальные терапевтические системы

2.2.3 Полимерные материалы для систем чрескожной доставки

2.2.4 Эмульсионные композиции для системы чрескожной доставки

2.2.5 Вспомогательные вещества для полимерных и эмульсионных систем чрескожной доставки

2.2.6 Вспомогательные материалы для трансдермальных терапевтических систем

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ СИСТЕМ

ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ

3.1 Изготовление лабораторных образцов трансдермальных терапевтических систем с полимерной системой чрескожной доставки

3.2 Методика выбора полимерной композиции для системы чрескожной доставки 56 лекарственного вещества

3.2.1 Исследования диффузии лекарственных веществ через мембрану или

неконсервированную кожу животного

3.3 Изготовление лабораторных образцов трансдермальных терапевтических систем с эмульсионной системой чрескожной доставки

3.4 Основные характеристические свойства эмульсионных композиций

3.5 Выбор типа системы чрескожной доставки для лекарственных веществ широкого спектра растворимости

ГЛАВА 4. ПРИМЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ КАК ХИМИЧЕСКИХ АКТИВАТОРОВ ЧРЕСКОЖНОГО ПЕРЕНОСА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

4.1 Увеличение чрескожной диффузии лекарственных веществ с помощью химических переносчиков

4.1.1 Растительные масла

4.1.2 Альфа-токоферола ацетат

4.1.3 Водный экстракт коры дуба

4.1.4 Диоктилсульфосукцинат натрия

4.2 Совместное применение нескольких активаторов в эмульсионной чрескожной системе доставки лекарственных веществ

4.3 Обоснование необходимости совместного использования различных тест-систем (синтетическая мембрана, неконсервированная кожа) in vitro

ГЛАВА 5. ФИЗИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ЧРЕСКОЖНОЙ ДИФФУЗИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

5.1 Использование микроигл для преодоления кожного барьера

5.2 Обработка кожи холодной плазмой

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМ

ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ

6.1 Исследования субхронической токсичности

6.2. Оценка раздражающего действия

ГЛАВА 7. ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ СИСТЕМ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ В СОСТАВЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

7.1 Фармакокинетические исследования трансдермального способа введения

лекарственных веществ

7.1.1 Фармакокинетические исследования трансдермальной терапевтической системы аминодигидрофталазиндиона натрия с эмульсионной чрескожной системой доставки

7.2 Остаточное количество лекарственного вещества в коже после применения трансдермальной терапевтической системы

7.3 Исследование функциональных свойств трансдермальных терапевтических систем на экспериментальных моделях

7.3.1 Трансдермальная терапевтическая система аминодигидрофталазиндиона натрия с эмульсионной чрескожной системой доставки: испытания in vivo

на модели обширной резекции печени

7.3.2 Трансдермальная терапевтическая система инсулина с эмульсионной чрескожной системой доставки: испытания in vivo на модели сахарного диабета

7.3.3 Трансдермальная терапевтическая система инсулина с эмульсионной чрескожной системой доставки: исследования с участием добровольцев с сахарным диабетом 1 и 2 типа

7.7.4 Трансдермальная терапевтическая система кофеина с полимерной чрескожной системой доставки: исследования на здоровых добровольцах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Аппаратурная схема изготовления лабораторных образцов

полимерных трансдермальных терапевтических систем

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Аппаратурная схема изготовления лабораторных образцов

эмульсионных трансдермальных терапевтических систем

ПРИЛОЖЕНИЕ В Параметры методов высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения лекарственных веществ в водных

растворах и плазме крови

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Результаты исследования биологической действия полимерной и эмульсионной трансдермальной терапевтической системы плацебо

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальные подходы к созданию биосовместимых систем чрескожной доставки лекарственных веществ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

На протяжении последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований в области разработки и внедрения в клиническую практику методов, основанных на использовании искусственных и биоискусственных систем для временной замены функций поврежденных органов и тканей, в том числе, технологий тканевой инженерии и регенеративной медицины [1].

Развитие биомедицинских технологий, как альтернативы трансплантации, требует решение сложной задачи, связанной с сохранением жизнеспособности и функциональной активности биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для стимуляции внутренней регенерации поврежденных органов и/или для выращивания in vitro/in vivo/in situ тканевых эквивалентов жизненно важных органов [1, 2]. Одним из таких подходов является разработка систем доставки, позволяющих длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию биологически активных веществ в крови. Так, установлено, что пролонгированное введение никотинамида (более известного как витамин РР или B3) подавляет отторжение пересаженных Р-клеток у NOO-мышей [3] и благоприятствует регенерации островковых клеток у крыс с частичной панкреатэктомией [4].

К таким системам пролонгированного действия относятся системы чрескожной доставки, являющиеся основой трансдермальных форм биологически активных веществ - трансдермальных терапевтических систем. Трансдермальные формы предназначены для непрерывной и длительной подачи биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, через неповрежденную кожу в системный кровоток с заранее заданной скоростью [5]. Использование трансдермального способа введения биологически активного вещества в организм позволяет не только увеличить биодоступность, но и минимизировать проявление отрицательного побочного действия препаратов [6-8], что особенно актуально при проведении иммуносупрессивной терапии [1]. Можно предположить, что чрескожное введение биологически активных веществ в трансдермальной форме позволит повысить эффективность восстановительной терапии и ускорить темпы регенерации поврежденных органов и тканей.

Механизмом чрескожного проникновения биологически активных веществ является пассивная диффузия. Для эффективного чрескожного переноса лекарственное вещество должно обладать определёнными свойствами: иметь молекулярную массу не более 500 Да и сродство как к гидрофобному роговому слою, так и к гидрофильной дерме; молекула лекарственного вещества должна быть нейтральной, поскольку заряд может препятствовать ее чрескожному переносу. Все эти показатели в той или иной степени влияют на эффективность трансдермального переноса [5, 9,

10]. К тому же лекарственное вещество не должно вызывать раздражение при контакте с кожей, и быть пригодно для заместительной терапии, профилактического или длительного терапевтического использования.

Основной проблемой в создании трансдермальной терапевтической системы является разработка конструкции и состава биосовместимой системы чрескожной доставки, способствующим лекарственному веществу преодолевать главный барьер - неповрежденный роговой слой кожи - в терапевтически эффективных концентрациях [11, 12]. Это подтверждается тем, что, несмотря на доказанные преимущества чрескожной доставки, существует ограниченное количество лекарственных веществ (около 20), выпускаемых в трансдермальной форме [13]

Продолжается поиск путей повышения эффективности трансдермального переноса лекарственных веществ с молекулярной массой более 500 Да с разной степенью растворимостью в гидрофильных и гидрофобных растворителях [14]. Один из подходов заключается в использовании так называемых активаторов переноса, которые изменяют термодинамические параметры кожи. Химические переносчики могут создавать пути для диффузии лекарственных веществ, воздействуя на липиды рогового слоя и приводя к нарушению их высокоупорядоченной структуры. Также применяют химические способы модифицирования молекул лекарственных веществ, но, в ряде случаев это приводит к заметному снижению их специфической активности [15].

Физические способы улучшения проницаемости кожи включают в себя такие воздействия как ионофорез, сонофорез, электропорация, радиочастотные импульсы [16]. Из новейших разработок в этой области можно отметить применение микроигл: ведутся разработки конструкций полых микроигл как резервуара высокомолекулярных лекарственных веществ в трансдермальных системах [5].

Несмотря на то, что с момента появления первых трансдермальных форм прошло более 40 лет, до настоящего времени выбор функционально эффективной системы чрескожной доставки для конкретного вещества проводится эмпирическим путем. Это обусловлено целым рядом причин, а именно:

• жесткими требованиями к биосовместимым свойствам компонентов систем чрескожной доставки,

• сложностью прогнозирования процессов взаимодействия компонентов систем чрескожной доставки и лекарственных веществ с морфологическими структурами кожи,

• влиянием лекарственных веществ на стабильность систем чрескожной доставки,

• особыми требованиями к физико-химическим свойствам лекарственных веществ.

Цель исследования: разработка экспериментальных подходов к созданию и исследованию биосовместимых систем чрескожной доставки лекарственных веществ.

Задачи исследования

1. На основании результатов собственных исследований предложить общий алгоритм создания систем чрескожной доставки лекарственных веществ.

2. Разработать эмульсионную композицию системы чрескожной доставки.

3. Разработать алгоритм выбора типа (полимерная/эмульсионная) матричной системы чрескожной доставки в зависимости от физико-химических свойств лекарственного вещества.

4. Найти способы повышения диффузии через кожу для конкретного лекарственного вещества.

5. Разработать метод in vitro для подбора оптимального состава системы чрескожной доставки лекарственного вещества.

6. Исследовать биосовместимость полимерной и эмульсионной систем чрескожной доставки.

7. Доказать функциональную эффективность трансдермальных терапевтических систем на основе полимерной и эмульсионной систем чрескожной доставки.

8. Доказать возможность использования системы чрескожной доставки иммуномодулятора в составе трансдермальных терапевтических систем для поддерживающей терапии в технологиях регенеративной медицины.

9. Изучить возможное накопление лекарственного вещества в коже при аппликации трансдермальной терапевтической системы.

Научная новизна

1. Предложен и экспериментально обоснован общий алгоритм создания биосовместимых полимерной и эмульсионной систем чрескожной доставки лекарственных веществ.

2. Показано, что разработанная эмульсионная композиция вода в масле повышает эффективность трансдермального переноса как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных (не более 6000 Да) лекарственных веществ.

3. Предложены и экспериментально обоснованы пути оптимизации чрескожного переноса лекарственных веществ с помощью химических и/или физических активаторов.

4. Разработан двухэтапный метод in vitro нахождения оптимального состава системы чрескожной доставки лекарственного вещества с последовательным использованием двух тест-систем.

5. Доказаны биосовместимые свойства полимерной и эмульсионной системы чрескожной доставки.

6. На примере иммуномодулятора аминодигидрофталазиндион натрия в экспериментах in vivo показана возможность использования системы чрескожной доставки биологически активных веществ для поддерживающей терапии в технологиях регенеративной медицины.

7. В экспериментах in vivo и ограниченных испытаниях с участием добровольцев (фаза 1 и 2) доказана функциональная эффективность лабораторных образцов трансдермальных терапевтических систем с разработанными полимерной и эмульсионной системами чрескожной доставки лекарственных веществ.

8. Установлено, что после применения трансдермальной терапевтической системы в коже может сохраняться лекарственное вещество, в количестве, способном оказывать терапевтическое действие.

Теоретическая и практическая значимость

Общий алгоритм создания биосовместимых полимерной и эмульсионной систем чрескожной доставки лекарственных веществ может быть использован для создания систем чрескожной доставки различных биологически активных веществ, включая лекарственные вещества.

Показана эффективность применения биосовместимой эмульсионной системы доставки, содержащей докузат натрия, для чрескожного переноса как низко-, так и высокомолекулярных веществ, растворимых в водных средах (патент РФ № 2481822 «Микроэмульсионные композиции для создания трансдермальных и трансмукозальных форм фармацевтических средств и косметических препаратов и способ их получения»).

Наличие в коже лекарственного вещества после применения трансдермальной терапевтической системы, ставит под сомнение утверждение о прекращении ее действия после снятия пациентом. Активное вещество, которое будет продолжать поступать в кровоток после снятия трансдермальной терапевтической системы с кожи, может компенсировать временную задержку начала действия трансдермальной лекарственной формы, что необходимо принимать во внимание при разработке схемы её многократного применения.

Разработанный скрининг-метод in vitro, представляющий собой последовательное использование синтетической (мембрана Strat-M) и биологической (лоскут неконсервированной кожи кролика) тест-систем можно использовать для нахождения оптимального состава системы чрескожной доставки различных биологически активных веществ.

Показана возможность применения чрескожной системы доставки для поддерживающей терапии в технологиях регенеративной медицины. В экспериментах in vivo установлено, что аппликация трансдермальной терапевтической системы иммуномодулятора

аминодигидрофталазиндиона натрия у крыс стимулирует процессы восстановления печени при ее обширной резекции.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явились труды отечественных и зарубежных авторов в области разработок трансдермальных систем доставки. Для решения поставленных задач использован комплекс физико-химических, микроскопических и биологических методов исследования, включающих метод спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, атомно-абсорбционной спектрометрии, сканирующей электронной и световой микроскопии. Изучение диффузии лекарственных веществ через мембрану и неконсервированную кожу кролика из лабораторных образцов трансдермальных терапевтических систем проводили в диффузионных ячейках Франца. Биологическое действие трансдермальных терапевтических систем плацебо оценивали методами in vitro и in vivo, рекомендованными серией межгосударственных стандартов ГОСТ ISO 10993 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий». Функциональную эффективность лабораторных образцов трансдермальной терапевтической системы инсулина изучали на крысах на экспериментальной модели сахарного диабета. Стимулирующее действие лабораторных образцов трансдермальной терапевтической системы иммуномодулятора аминодигидрофталазиндиона натрия исследовали на модели обширной резекции печени крыс по митотической (пролиферативной) активности гепатоцитов в остатке резецированной печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Алгоритм создания биосовместимых и терапевтически эффективных полимерной и эмульсионной систем чрескожной доставки лекарственных веществ включает в себя выбор типа системы доставки, подбор активаторов трансдермального переноса in vitro, оценку функциональных свойств в модельных экспериментах на животных, а также исследование биологического действия.

2. Диоктилсульфосукцинат натрия в качестве чрескожного переносчика обеспечивает трансдермальный транспорт как низко-, так и высокомолекулярным лекарственным веществам (до 6000 Да).

3. Последовательное использование синтетических мембран и неконсервированной кожи животного при скрининговых исследованиях in vitro систем чрескожной доставки сокращает время проводимых исследований и существенно уменьшает количество экспериментов на животных.

4. Разработанные полимерная и эмульсионная системы чрескожной доставки не проявляют местного раздражающего и общетоксического действия.

5. Эксперименты in vivo и ограниченные испытания с участием добровольцев (фаза 1 и 2) доказывают функциональную эффективность разработанных систем чрескожной доставки в составе трансдермальных терапевтических систем.

6. Аппликация трансдермальной терапевтической системы на основе эмульсионной системы чрескожной доставки с иммуномодулятором аминодигидрофталазиндионом натрия стимулирует процессы регенерации поврежденной печени крыс в модели обширной резекции печени.

7. После прекращения использования трансдермальной терапевтической системы в коже может определяться остаточное количество лекарственного вещества, способное оказывать терапевтическое действие.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности представленной работы обеспечивается четкой постановкой задач, большим количеством экспериментальных данных, использованием современных методов исследования, применением современных методов статистической обработки, сравнением полученных результатов с данными научной литературы.

Апробация работы состоялась 08 июня 2022 года на совместной конференции научных и клинических подразделений Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения и результаты диссертации были представлены и обсуждены на 1st EUFEPS Conference on Optimising Drug Delivery and Formulation: New Challenges in drug Delivery (Франция, Версаль, сентябрь 2003), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005 г. ), 5th World Meeting on Pharmaceutical, Biopharmaceutical and Pharmaceutical Technology (Швейцария, Женева, 27-30 марта 2006), VII Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 28-30 мая 2014 г.), IX Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 17-19 сентября 2018 г.), IV Национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 7-9 октября 2019); IV Ежегодной международной конференции Futuremed (Санкт-Петербург, октябрь 2019); X Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 5-7 октября 2020 г.); V Российском национальном конгрессе трансплантологов (Москва, 27-29 сентября 2021 г.); Международной конференции Future Pharmaceutics and Novel Drug Delivery Systems (Франция, Париж, 28-29 марта 2022 г.).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнялась в рамках научно-исследовательской работы по теме «Исследование по разработке новых систем контролируемой доставки малых доз лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи раненым и пораженным на этапах медицинской эвакуации», НИР, шифр «Элдар» (2006-2008 гг.) и государственного контракта № 6551, ОКР, шифр «Стерля» (2011-2013 гг.); государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации на осуществление научных исследований и разработок по теме НИР: «Разработка и экспериментальное исследование трансдермальных терапевтических систем (ТТС) высокомолекулярных лекарственных веществ» (2015-2017 гг.), номер государственной регистрации 115102010017.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; клинического отдела радиационной медицины и Центра биомедицинских и аддитивных технологий Федерального государственного бюджетного учреждения Государственного научного центра «Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России; обособленного подразделения «Центр перспективных технологий» автономной некоммерческой организации «Институт медико-биологических исследований и технологий» (г. Краснознаменск); а также в образовательный процесс кафедры трансплантологии и искусственных органов Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) и учебно-методическую работу Физтех-школы биологической и медицинской физики Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Московского физико-технического института (национальный исследовательский университет).

Личный вклад автора

Автором сформулированы концепция, цели, задачи и методология работы, разработаны дизайны доклинических и ограниченных клинических исследований. Автор принимала участие в выборе лекарственных веществ, в разработке методик определения лекарственных веществ в различных средах, подборе составов систем чрескожной доставки, изготовлении и экспериментальных исследованиях биосовместимых и функциональных свойств лабораторных образцов трансдермальных терапевтических систем in vitro и in vivo с последующей статистической обработкой, анализом и обобщением полученных результатов.

Публикации по теме диссертации

По материалам исследования автором опубликовано 38 научных работ, в том числе 1 глава в книге, 26 статей: из них 21 - в российских и зарубежных журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Центра, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук (из них 19 статей в изданиях, индексируемых Scopus и Web of Science). Получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 223 страницах машинописного текста в виде монографии и состоит из введения, 7 глав (первая глава содержит научное обоснование цели и задач работы, в остальных шести рассматриваются пути решения сформулированных задач на основе анализа данных литературы и результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Указатель литературы содержит 155 отечественных и 169 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 69 таблицами, 51 рисунком и 21 формулой. Содержит 4 приложения.

Выражаю огромную благодарность своему учителю и наставнику д.б.н., профессору В.И. Севастьянову, а также сотрудникам отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России: Л.А. Саломатиной, к.м.н. О.М. Курылевой, к.б.н. А.О. Никольской, к.б.н. З.З. Гониковой, к.б.н. В.А. Рыжиковой, к.б.н. Л.А Кирсановой, а также д.м.н. М.Ю. Шагидулину за их неоценимую помощь и участие в проведении экспериментальных исследований.

ГЛАВА 1. СИСТЕМЫ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Чрескожный перенос лекарственных веществ

Кожа, выполняя функцию основной преграды для проникновения вредных химических веществ и патогенных микроорганизмов в организм, является также порталом для системной трансдермальной доставки лекарственных средств из-за её большой площади поверхности и наличия развитой сети кровеносных сосудов [10]. Знание структуры и функций кожи необходимо при оценке возможности создания чрескожной системы доставки того или иного биологически активного вещества (БАВ).

1.1.1 Строение кожи

Кожа представляет собой неоднородный орган размером 1,5-2,3 м2 у взрослого человека. Она содержит ряд клеточных слоёв и придатков, выполняющих различные функции (рисунок 1).

Рисунок 1 - Схематическое изображение поперечного сечения кожи человека, показывающее различные клеточные слои и придатки кожи [17]

Внешним наружным слоем является эпидермис, который имеет несколько слоев, идущих в следующем порядке от внутренней части к внешней поверхности: базальный (Stratum Germinativum), шиповатый (Spinosum Stratum), зернистый (Stratum Granulosum), блестящий

(Stratum Lucidum) и роговой (Stratum Cornum). Толщина эпидермиса составляет от 0,04 мм на веках до 1,5 мм на подошвах и ладонях [18]. Большинство клеток в эпидермисе (90%) - это кератиноциты, образованные путем дифференцировки и миграции из метаболически активного базального слоя.

Базальный слой представляет собой монослой базофильных клеток кубической или призматической формы (90% от всех клеток слоя), осевших на базальной мембране, покрывающей дерму. Эти клетки являются пролиферативными и экспрессируют цитокератины, которые являются важным компонентом цитоскелета кератиноцитов и отвечают за прочность эпидермиса. Кератиноциты активно делятся и обеспечивают обновление эпителия, дочерние клетки поднимаются в вышележащие слои. Кератиноциты, происходящие от общей стволовой клетки, располагаются в одной вертикальной колонке и называются эпидермальной пролиферативной единицей [19]. Помимо кератиноцитов, в базальном слое также находятся пигментообразующие клетки - меланоциты (10%), в которых под действием УФ-лучей идет синтез меланина и созревание меланосом. Меланосомы транспортируются в кератиноциты, что обуславливает потемнение кожных покровов (загар). Кроме того, в данном слое находятся клетки Меркеля (тактильные или осязательные клетки), принимающие участие в формировании кожной чувствительности. Большое количество этих клеток содержится в эпителии кончиков пальцев и функционируют как механорецепторы [19].

Шиповатый слой образован клетками (3-8 рядов) с цитоплазматическими мостиками -«шипами». Мостики отделяют клетки, расширяя межклеточное пространство для проникновения питательных веществ к верхним слоям эпидермиса [20].

В шиповатом слое располагаются клетки Лангерганса - внутриэпидермальные макрофаги, выполняющие функцию иммунной защиты: фагоцитоз и транспорт антигенов в ближайшие лимфоузлы, выработка иммунной реакции, в том числе аллергической, противовирусную и противораковую защиту [20]. Также эти клетки осуществляют эндокринную функцию: синтез биологически активных веществ — интерферонов, интерлейкинов и т. д. Количество клеток Лангерганса снижается при старении организма, УФ-облучении, интоксикациях и хронических заболеваниях. Часть клеток шиповатого слоя способна к делению. Делящиеся клетки называют стволовыми клетками кожи [20].

Зернистый слой состоит из 3-4 рядов уплощенных кератиноцитов, утративших способность к делению. В клетках зернистого слоя синтезируются филаггрин, инволюкрин и кератолинин. Филаггрин в виде аморфной массы склеивает кератиновые тонофибриллы, к ним примешиваются продукты распада ядер и органоидов кератиноцитов, в результате образуется сложное соединение кератогиалин. Инволюкрин и кератолинин под плазмолеммой клеток образуют защитный белковый слой [20].

Блестящий слой представлен 3-4 рядами плоских отмерших клеток, ядра которых разрушены, а цитоплазма полностью заполнена массой, состоящей из продольно расположенных кератиновых фибрилл, склеенных филаггрином. Эта масса сильно преломляет и отражает свет, поэтому слой блестит - отсюда и его название. Клетки этого слоя заполнены белком элеидином, который является продуктом дальнейшего превращения кератогиалина в роговое вещество — кератин [20].

Самый верхний нежизнеспособный роговой слой является основным барьером для проникновения различных веществ внутрь кожи (рисунок 1). Толщина рогового слоя 10-50 мкм, он метаболически неактивен, с низким содержанием воды (5-20%). Состоит из шестиугольных ороговевших корнеоцитов, которые не содержат ядер или цитоплазматических органелл [18]. Корнеоциты (роговые чешуйки), размером 30-40 мкм и толщиной 0,1-1,0 мкм, полностью заполнены гранулами, содержащими нерастворимый белок кератин, и расположены в роговом слое подобно кирпичикам в кирпичной кладке. Они имеют толстую прочную оболочку из белка кератолинина, внутри заполнены продольно расположенными кератиновыми фибриллами, связанными между собой бисульфидными мостиками и склеены аморфным кератиновым матриксом [18]. Между корнеоцитами находится цементирующее вещество, которое предотвращает как проникновение вещества из окружающей среды, так и потери биологических жидкостей [18]. Гидрофобный липидный состав внутриклеточного пространства включает в себя: 45-50% церамидов, 25% холестерина, 15% длинноцепочечных жирных кислот и 5% других липидов, наиболее важными из которых являются сульфат холестерина, сложные эфиры холестерина и глюкозилкерамиды. Ферменты лизосом клеток Лангерганса и кератосом разрушают связи между корнеоцитами в поверхностной зоне рогового слоя и роговые чешуйки легко отторгаются. Толщина рогового слоя зависит от скорости размножения и продвижения кератиноцитов в вертикальном направлении и скорости отторжения роговых чешуек. Наиболее развит роговой слой там, где кожа подвергается наибольшему механическому воздействию (ладони, подошвы) [18, 21].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кузнецова Евгения Геннадьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Готье С.В., Гичкун О.Е., Головинский С.В. и др. Трансплантология и искусственные органы /под ред. С.В. Готье.- Москва : Лаборатория знаний, 2018. - 322 с.

2. Севастьянов, В.И. Биоматериалы, системы доставки лекарственных веществ и биоинженерия / В.И. Севастьянов // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2009. - Том 11. - № 3. - С. 69-80.

3. Nomicos, I.N. Combined treatment with nicotinamide and desferoxamine prevents islet allograft destruction in NOD mice / I.N. Nomicos, S.J. Prowse, P. Carotenuto // Diabetes. - 1986.

- Vol. 35. - p. 1302-1304.

4. Yonemura, Y. Amelioration of diabetes mellitus in partially depancreatized rats by poly(ADP-ribose) synthetase inhibitors. Evidence of islet B-cell regeneration / Y. Yonemura, T. Takashima, K. Miwa et al. // Diabetes. - 1984. - Vol. 33. - p. 401-404.

5. Севастьянов, В.И., Саломатина, Л.А., Тихобаева, А.А. и др. Трансдермальные терапевтические системы. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие) / под ред. В.И. Севастьянова, М.П. Кирпичникова. - Москва : МИА, 2011. - Часть III. - Глава 2.

- С. 309-345.

6. Filipczak, N. Lipid-Based Drug Delivery Systems in Regenerative Medicine / N. Filipczak; S.S.K. Yalamarty, X. Li [et al] // Materials. - 2021. - № 14. - 5371.

7. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И Краснюк, Равикумар С. и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2001.- №35. - С. 29-42.

8. Береговых, В.В. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств / В.В. Береговых, Н.В. Пятигорская, Ю.А. Прудкевич и др. // Вестник МИТХТ. -2012. - Том 7 - №5 - С. 17-22.

9. Ashok, K. Jain Innovations in Transdermal Drug Delivery: Formulations and Techniques / K. Ashok, Tiwary, B. Sapra [et al] // Recent Patents on Drug Delivery & Formulation. - 2007. - №1.

- P. 23-36.

10. Zhou, X. Nano-formulations for transdermal drug delivery: A review / X. Zhou, Y. Hao, L. Yuan [et al] // Chinese Chemical Letters. - 2018. - №29. - С. 1713-1724.

11. Ryan, D.G. 4 Myths About Transdermal Drug Delivery / D.G. Ryan, A.P. Tim // Drug Deliv Tech. - 2003. - №3. - P. 1-11.

12. Brown, B.A.S. 5 Myths About Mdis / B.A.S. Brown // Drug Deliv Tech. - 2002. - №2. - P. 5259.

13. Tsakovska, I. Quantitative structure-skin permeability relationships / I. Tsakovska, P. Ilza, M. A. Sharifa [et al] // Toxicology. - 2017. - №387. - P. 27-42.

14. Akhtar, N. Khan Non-invasive drug delivery technology: development and current status of transdermal drug delivery devices, techniques and biomedical applications / N. Akhtar, V. Singh, M. Yusuf [et al] // Biomed. Eng.-Biomed. Tech. - 2020. - Vol.65. - №3. - P. 243-272.

15. Karande, P. Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals / P. Karande, S.Mitragotri // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol.1788 - №11. - P. 2362-2373.

16. Farlow, M.R. Transdermal patches for the treatment of neurologic conditions in elderly patients: a review / M.R. Farlow, M. Somogyi // Prim Care Companion CNS Disord. - 2011. - Vol.13. -№6.

17. El Maghrabya, G.M. Liposomes and skin: From drug delivery to model membranes / G.M. El Maghrabya, B.W. Barryc, A.C. Williamsd // European journal of pharmaceutical sciences. -2008. - №34. - P. 203-222.

18. Балтабаев М.К. Строение и функции кожи, придатки кожи, характеристика морфологических элементов, патогистологические изменения в коже. Учебное пособие / под ред. Балтабаев М.К. и др. - Бишкек : 2018 - С. 1-59.

19. Fuchs, E. Epidermal differentiation: the bare essentials / E. Fuchs // Journal of Cell Biology. -1990. - №111. - P. 2807-2814.

20. Гистология кожи [Электронный ресурс]. - 2022. - URL: https://nsau.edu.ru/images/vetfac/images/ebooks/histology/histology/r5/t27.html (дата обращения 29.03.2022).

21. Wong, R. The dynamic anatomy and patterning of skin / R. Wong, S. Geyer, W. Weninger [et al] // Experimental Dermatology. - 2016. - №25.- P. 92-98.

22. Huber, B.M. Development of culture media for the construction of vascularized adipose tissue and vascularized 3D full-skin equivalents in vitro: [Электронный ресурс] - 2016. - URL: http://elib.uni-stuttgart.de/handle/11682/8913 (дата обращения 4.04.2022).

23. Huber, B.M. Influence of epidermal growth factor (EGF) and hydrocortisone on the co-culture of mature adipocytes and endothelial cells for vascularized adipose tissue engineering. / B.M. Huber, M. Alina, B. Czaja [et al] // Cell Biology International. - 2016. - №40. - P. 569-578.

24. Mancini, F. Whole-body mapping of spatial acuity for pain and touch / F. Mancini, A. Bauleo, J. Cole [et al] // Annals Neurology. -2014 - №75. - P. 917-924.

25. Лукушкина, Е.Ф. Кожа - барометр здоровья. Профилактическая и лечебная роль эмолентов / Е.Ф. Лукушкина, Е.Ю.Баскакова // Российский медицинский журнал. - 2016. -№18. - С. 1246-1252.

26. Fu, X. Can hematopoietic stem cells be an alternative source for skin regeneration? / X. Fu, X. Sun // Ageing Res. Rev. - 2009. - Vol.8. - №3. - P. 244-249.

27. Scheuplein, R.J. Mechanism of percutaneous absorption II. Transient diffusion and the relative importance of various routes of skin penetration / R.J. Scheuplein // The journal of investigative dermatology. -1867. - Vol.48. - №1. - P. 79-88.

28. Otberg, N. Variations of Hair Follicle Size and Distribution in Different Body Sites / N. Otberg, H. Richter, H. Schaefer [et al] // J Invest Dermatol. - 2004. - Vol.122. - №1. - P. 14-19.

29. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина и др. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 58-62.

30. Белоусов, Ю.Б., Гуревич, К.Г. Клиническая фармакология. Практика дозирования лекарств / под ред. Ю.Б. Белоусова, К.Г. Гуревича. Москва : Литтерра, 2005. - С. 13-71.

31. Шишкина, А.В. Анализ отечественного фармацевтического рынка мягких лекарственных форм / А.В. Шишкина, В.Л. Багирова // Фармация. - 2013. - Том 28. - №1. - С. 28-30.

32. Варпаховская, И. Новые системы доставки лекарственных средств / И. Варпаховская // Ремедиум. - 1999. - № 2.- С. 62-70.

33. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы - «сухие капельницы» / А.Е. Васильев // Новая аптека. - 2002. - № 11. - C. 5-11.

34. Голяк, Н.С. Трансдермальная доставка лекарственных веществ и ее роль в терапии сердечно-сосудистой патологии / Н.С. Голяк // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. - 2020. -Том 4. - №2. - C. 1057-1062.

35. Kanikkannan, N. Structure-activity relationship of chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery / N. Kanikkannan, K. Kandimalla, S.S. Lamba [et al] // Curr Med Chem. - 2000. -Vol.7. - №6. - P. 593-608.

36. Pastore, M.N. Transdermal patches: history, development and pharmacology / M.N. Pastore, Y.N. Kalia, M. Horstmann // British Journal of Pharmacology. - 2015. - №172. - P. 2179-2209.

37. Государственный реестр лекарственных средств. 2022. Трансдермальная терапевтическая система [Электронный ресурс]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения28.03.2022).

38. Севастьянов, В.И. Полиакрилатная композиция для трансдермальной доставки лекарственных веществ / В.И.Севастьянов, Л.А Саломатина, А.А.Тихобаева и др. // Перспективные материалы. - 2004. - №1. - С. 46-53.

39. Шумаков, В.И. Многоцентровые клинические исследования трансдермальной терапевтической системы «Адреноблок»® / В.И. Шумаков, Е.В. Колпаков, О.М. Курылева и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2005. - №2. - С. 34-37.

40. Kydonieus, A.F. Controlled release technologies: methods, theory, and applications / A.F. Kydonieus // CRC Press. - 1980. -№1. - P. 1-19.

41. Шумаков, В.И. Трансдермальная лекарственная форма хлорпропамида как альтернатива пероральному введению глипогликемизирующих препоратов для пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом / В.И. Шумаков, Л.А. Саламатина, Н.В. Яковлева и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 1999. - №4. - С. 33-36.

42. Васильев, А.Е. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы // А.Е. Васильев, А.Б. Давыдов // Журнал всесоюзного химического общества им. Менделеева. - 1985. - Том ХХХ. - №4. - С. 395-402.

43. Задымова, Н.М. Коллоидно-химические аспекты трансдермальной доставки лекарств (обзор) / Н.М. Задымова // Коллоидный журнал.- 2013. - Том 75. - №5. - С. 543-556.

44. Зырянов, С.К. Новые возможности фармакотерапии болезни Альцгеймера / С.К. Зырянов // Журнал неврологии и психиатрии.- 2009. - №4. - С.95-98.

45. Kumbhar, V.B. A Review on transdermal drug delivery system / V.B. Kumbhar, P.S. Malpure, Y.M. More // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. - 2018. - Vol. 7. - №9. -С. 1258-1269.

46. Torin Huzil1, J. Drug delivery through the skin: molecular simulations of barrier lipids to design more effective noninvasive dermal and transdermal delivery systems for small molecules, biologics, and cosmetics / J. Torin Huzil1, S. Sivaloganathan, M. Kohande [et al] // WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2011. - Vol. 3 - № 5. - С. 449-462.

47. N'Da, D.D. Prodrug strategies for enhancing the percutaneous absorption of drugs / D.D. N'Da // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - № 12. - C. 20780-20807.

48. Singh, I. Performance of transdermal therapeutic systems: Effects of biological factors / I. Singh, A.P. Morris // Internation Journal of Pharmaceutical Investigation. - 2011. - Vol. 1. - № 1. -С. 4-9.

49. Sirisha, V. Review on Recent Approaches in Transdermal Drug Delivery System / V. Sirisha, A.K. Sailaja // Journal of Nursing and Patient Health Care. - 2019. - Vol.1 - № 1 - P. 1-12.

50. Wohlrab, J. Skin tolerability of transdermal patches / J. Wohlrab, B. Kreft, B. Tamke // Expert Opin Drug Delivivery. - 2011. - Vol. 8. - № 7. - P. 939-948.

51. Тарасов, В.В. Влияние биологических факторов на трансдермальную терапевтическую систему доставки лекарственных веществ в кровь / В.В. Тарасов, С.С. Сологова, Н.З. Мусина и др. // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2018. - Vol. 1. - № 31 - P. 95101.

52. Улащик, В.С. Физико-химические свойства кожи и действие лечебных физических факторов / В.С. Улащик // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2018. - Vol.95 - № 1 - С. 4-13.

53. Asbrill, C.S. Enchancement of transdermal drug delivery: chemical and physical approaches / C.S. Asbrill, A.F. EL-Kattan, B. Marchiniak // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2000. -Vol.17 - № 6. - C. 612-658.

54. Marwah, H. Permeation enhancer strategies in transdermal drug delivery / H. Marwah, T. Garg, A.K. Goyal [et al] // Journal Drug Delivery. - 2016. - № 23. - P. 564-578.

55. Huzil, J.T., Sivaloganathan, S., Kohandel, M. [et al] Drug delivery through the skin: molecular simulations of barrier lipids to design more effective noninvasive dermal and transdermal delivery systems for small molecules, biologies, and cosmetics: [Электронный ресурс]. -2022.- URL: www.wiley.com/wires/nanomed (дата обращения 29.03.2022).

56. Эвтектические смеси в фармации. Растворы высокомолекулярных веществ в аптеке. MedicalPlanet [Электронный ресурс]. - URL: https://medicalplanet.su/farmacia/48.html (дата обращения 21.11.2121).

57. Harneet, M. Permeation enhancer strategies in transdermal drug delivery / M. Harneet, G. Tarun, K G. Amit [et al] // Drug Delivery. - 2016. - Vol. 23. - № 2. - P. 564-578.

58. Matteucci, E. Insulin administration: present strategies and future directions for a noninvasive (possibly more physiological) delivery / E. Matteucci, O. Giampietro, V. Covolan // Drug Design, Development and Therapy. - 2015. - №9. - P. 3109-3118.

59. Севастьянов, В.И. Трансдермальные системы введения инсулина / В.И.Севастьянов, Л.А. Саломатина, Е.Г. Кузнецова и др. // Медицинская техника. - 2003. - №2. - С. 21-25.

60. Собко, О.М. Первый опыт клинического применения трансдермальной терапевтической системы инсулина / О.М. Собко, Е.Г. Кузнецова, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии. - 2004. - №2 - С. 45-46.

61. Ильяшенко, К.К. Первый опыт применения ацизола в комплексном лечении острых отравления оксидом углерода / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, М.В. Белова и др. // Токсикология. - 2010. - №3. - С. 19-23.

62. Ацизол® (Acyzol) инструкция по применению. Справочник лекарственных средств Vidal

[Электронный ресурс]. - URL: https://www.vidal.ru/drugs/acyzol_28650 (дата обращения

23.03.2022).

63. Трофимов, Б.А. Антидот монооксида углерода как необходимый элемент аптечки автомобилиста / Трофимов Б.А., Байкалова Л.В., Баринов В.А. и др. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - №13. - С. 863-866.

64. Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса. - Москва : Издательский дом «Гэотар-Мед», 2004. - C.750-756.

65. Лесиовская, Е.Е. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Стимуляторы мобилизующего типа / Е.Е. Лесиовская, А.С. Пивоварова // ФАРМиндекс-Практик. - 2001. - №2 - С. 19-41.

66. Машковский, М.Д. Лекарственные средства, пособие для врачей. Издание 13. - Харьков : Торсинг, 1998. - Том 1. - С. 117-119.

67. Coste, O. Cafeine a liberation prolongee: une nouvelle forme galenique de caffeine d'interet militaire / O. Coste, D. Batejat, P. van Beers [et al] // Med. Armees. - 2002 - Vol.30. - №2. - P. 143-149.

68. Зырянов, С.К. Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином - новый подход к лечению периферической нейропатической боли / С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов // CONSILIUM MEDICUM. - 2006 - Том 8. - №8. - С. 61-64.

69. Регистр лекарственных средств России РЛС Аптекарь / под. ред. Г. Вышковского. -Москва : РЛС-МЕДИА, 2009. - Выпуск 12. - 1088 с.

70. Хаитов, Р.М. Иммуномодуляторы: мифы и реальность / Р.М. Хаитов // Иммунология. -2020 - Том 41 - №2 - C. 101-106.

71. Орел, А.А. Обзор российского рынка иммуномодуляторов / А.А. Орел // Смоленский медицинский альманах. - 2016. - №1. - С. 174-177.

72. Государственный реестр лекарственных средств. Галавит [Электронный ресурс]. - 2022. -URL:

https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%B3%D0%B0%D0%BB%D0%B0%D0%B2%D0 %B8%D1%82&m=tn (дата обращения 23.03.2022).

73. Torin, H.J. Drug delivery through the skin: molecular simulations of barrier lipids to design more effective noninvasive dermal and transdermal delivery systems for small molecules, biologics, and cosmetics / H.J. Torin, S. Sivaloganathan, M. Kohande [et al] // WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2011. - Vol.3. - №5 - P. 449-462.

74. Гурьянова, С.В. Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики) / С.В. Гурьянова, Р.М. Хаитов // Иммунология. - 2020. - Vol.41. - №2. - С. 174-183.

75. Государственный реестр лекарственных средств. Ликопид [Электронный ресурс]. - 2022. -URL:

https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%d0%9b%d0 %b8%d0%ba%d0%be%d0%bf%d0%b8%d0%b4&OwnerName=&MnfOrg=%d0%a0%d0%be %d 1%81 %d 1%81 %d0%b8%d 1%8f&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype= 1%2c2%2c3 %2c4%2

c5%2c6&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения 04.04.2022).

76. Хаитов, Р.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова // Лечащий врач. - 1998. - №4. C. 46-51.

77. Кутбиддинова, Р. А. Психология стресса (виды стрессовых состояний, диагностика, методы саморегуляции) : учебнометодическое пособие / Р. А. Кутбиддинова. - Южно-Сахалинск : СахГУ, 2019. - 124 с

78. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - Харьков : Торсинг, 1997. - Том 1. - С. 276.

79. Бобков, Ю.Г., Виноградов, В.М., Катков, В.Ф. и др. Фармакологическая коррекции утомления - Москва : Медицина, 1984. - 204 с.

80. Афанасьев, Д. Современные производные сульфанилмочевины в диабетологии / Д. Афанасьев // Новая медицина тысячелетия. Эндокринология. - 2007. - С.8-16.

81. Недосугова, Л.В. Препараты сульфанилмочевины в лечении сахарного диабета второго типа / Л.В. Недосугова // Русский медицинский журнал. Клиническая фармакология. Антибиотики. - 2005. - Том 13. - №20. - С. 1346-1354.

82. Sartoretto, J.L. Chlorpropamide treatment restores the reduced carrageenan-induced paw edema and pleural exudate volume in diabetic rats / J.L. Sartoretto, G.A. Melo, C.A. Bersani-Amado [et al] // Inflamm Res. - 2008. - Vol.57. - №9 - P. 438-443.

83. Salhanick, A.I. Postreceptor regulation of insulin action in primary cultures of rat hepatocytes by oral hypoglycemic agents: effects of linogliride and chlorpropamide / A.I. Salhanick, S.J. Leighty, J.M. Amatruda // Horm Metab Res. - 1989. - Vol.21 - №11 - С. 596-601.

84. Kaminski, C.A. Chlorpropamide-induced cholestatic liver failure resulting in death / C.A. Kaminski, E. Angueira // Endocr Pract. - 1996. - Vol.2 - №3. - C. 191-192.

85. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология иммунодепрессантов / С.В. Оковитый // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Том 2. - № 2. -С. 2-34.

86. Кудрявцева, А.В. Циклоспорин в терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей / А.В. Кудрявцева, И.И. Балаболкина // Вопросы клинической педиатрии. - 2009.- Том 4. -№ 5. - С. 18-21.

87. Лучихина, Е.Л. Циклоспорин А при ревматоидном артрите: современные данные / Е.Л. Лучихина // Современная ревматология. - 2009. - Том 3. - № 3. - С. 39-44.

88. Мизина, П.Г. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) / П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2004. - №1. - С. 176-183.

89. Шестаков, Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства при скелетно-мышечных болях: преимущества трансдермальных терапевтических систем / Н.В. Шестаков, Н.В. Пятигорская // РМЖ. - 2019 - №4. - С. 28-31.

90. Шестаков, Н.В. Современные аспекты использования вспомогательных веществ на примере технологии трансдермальных терапевтических систем / Н.В. Шестаков, Н.В. Пятигорская // Фармация. - 2019. - Том 68. - №8 - С. 10-14.

91. Задымова, Н.М., Ямпольская, Г.П. Практикум по коллоидной химии / под ред. В.Г. Куличихина. - Мосвка : ИНФРА-М, 2012. - С. 141.

92. Абузарова, Г.Р. Фентанил в виде трансдермальной терапевтической системы в лечении хронической боли / Г.Р. Абузарова, С.В. Моисеев // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2016. - №2. - С. 34-39.

93. Gandhi, K. Transdermal drug delivery - A review / K. Gandhi, A. Dahiya, Monika [et al] // Int. J. Pharm. Sci. - 2012. -Vol.3 - №3. - P. 379-388.

94. Гильдеева, Г.Н. Микроэмульсии как перспективная основа для создания современных терапевтических систем / Г.Н. Гильдеева, В.И. Юрков // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Том 52. - №6 - С. 49-52.

95. Патент № 2481822 С1 Российская Федерация, МПК А61К 9/113. Микроэмульсионные композиции для создания трансдермальных и трансмукозальных форм фармацевтических средств и косметических препаратов, и способ их получения : № 2012106092/15 : заявл. 21.02.2012 : опубл. 20.05.2013 / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, Е.Г. Кузнецова [и др.] ; заявитель АНО «ИМБИИТ» (RU).

96. Кузнецова, Е.Г. Исследование характеристических параметров микроэмульсионной композиции для трансдермальной доставки инсулина / Е.Г. Кузнецова, В.А. Рыжикова, Л.А. Саломатина и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - Том 2. - №19. - С.34-40.

97. Хишова, О.М. Современные подходы в создании лекарственных средств с модифицированным высвобождением / О.М. Хишова, Е.О. Рафалович // Рецепт. - 2018. -Том 21. - №3. - C. 338-350.

98. Черкас, А.В. Трансдермальные системы доставки лекарственных средств на основе электроформованных волокон / А.В. Черкас, Е.Б. Аронова // Материалы научной конференции с международным участием, Институт биомедицинских систем и биотехнологий. В 2 частях. - Санкт-Петербург. - 2019. - С. 169-170.

99. Сампиев, А.М. Современные достижения в разработке и применении инновационных лекарственных средств / А.М. Сампиев, Е.Б. Никифорова, Н.Ф. Давитавян // Новые технологии. - 2012. - №2. - С. 247-254.

100. Guideline on quality of transdermal patches. EMA/CHMP/QWP/608924/2014, Committee for Medicinal Products for Human Use [Электронный ресурс]. - ULR: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/WC500 179071.pdf (дата обращения 06.04.2022).

101. Product selection guid. Henkel. DURO-TAK and GELVA Transdermal Pressure Sensitive Adhesives [Электронный ресурс]. - ULR: https://www.henkel-adhesives. com/content/dam/uai/AIH/master/images/drug-delivery-polymers/durotak-gelva-production-guide-US-4pager-160920.pdf (дата обращения 21.03.2022)

102. Tingting, P. Development of a Prolonged-Release Pramipexole Transdermal Patch: In Vitro and In Vivo Evaluation / P. Tingting, L. Xiaohui, S. Yuming [et al] // AAPS Pharm. Sci. Tech. -2017. - Vol. 18. - №3 - P. 738-748.

103. Sachdeva, V. Formulation and optimization of desogestrel transdermal contraceptive patch using crystallization studies / V. Sachdeva, Y. Bai, A. Kydonieus [et al] // Study Int. J. Pharm. - 2013. - Vol. 441. - №1-2 - P. 9-18.

104. Nair, A.B. Effective Therapeutic Delivery and Bioavailability Enhancement of Pioglitazone Using Drug in Adhesive Transdermal Patch / A.B. Nair, S. Gupta, B.E. Al-Dhubiab [et al] // Pharmaceutics - 2019. - Vol. 11. - №7. -P. 359.

105. Su, Y. Formulation and Pharmacokinetic Evaluation of a Drug-in-Adhesive Patch for Transdermal Delivery of Koumine / Y.Su , W. Lu, X. Fu [et al] // AAPS Pharm. Sci. Tech. -2020. - Vol. 21. - №8. - P. 297.

106. Handbook of Pressure Sensitive Adhesives and Products. Applications of Pressure Sensitive Products. Ed. / by I. Benedek, M M. Feldstein. - Boca Raton : CRC Press, 2008.

107. Патент № 2544702 С2 Российская Федерация, МПК C09J 133/08, C09J 183/10, C09J 183/07, C08F 283/12. Клеи на основе силикон-акрилового гибридного полимера : № 2011147589/05 : заявл. 27.05.2013 : опубл. 20.03.2015 / Ю. Лиу, Д. Оуянг, Ч.У. Пол [и др.] ; заявитель Хенкель Корпорейшн (US).

108. Niedner, R. Dermatika: therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie / by R. Niedner, J. Ziegenmeyer, A. Baumgartner [et al]. - Schwanfeld : Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992. - 679 p.

109. Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete / H.P. Fiedler, E. Cantor // Pharmazie in unserer Zeit. - 1982. - Vol.11. - №2. - P. 61-61.

110. Львова, Л.В. Трансдермальные терапевтические системы / Л.В. Львова // Провизор. -2004. - №4. - С. 26-29.

111. Севастьянов, В.И. Полиакрилатная композиция для трансдермальной доставки лекарственных веществ / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, А.А. Тихобаева и др. // Перспективные материалы. - 2004. - №1. - С. 46-53.

112. Wolff, H.-M. Investigations on the Viscoelastic Performance of Pressure Sensitive Adhesives in Drug-in-Adhesive Type Transdermal Films / H.-M. Wolff, K. Dodou // Pharm. Res. - 2014. -№31 - P. 2186-2202.

113. Кузнецова, И.Г. Использование сополимера молочной и гликолевой кислот для получения наноразмерных лекарственных форм / И.Г. Кузнецова, С.Е. Северин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №5. - C. 30-38.

114. Lopes, L.B. Overcoming the cutaneous barrier with microemulsions / L.B. Lopes // Pharmaceutics. - 2014. -Vol. 6. - №1 - P. 52-77.

115. Otto, A. Formulation effects of topical emulsions on transdermal and dermal delivery / A. Otto, J. du Plessis, J.W. Wiechers // Int. J. Cosmet. Sci. - 2009. - Vol. 31. - №1. - P. 1-19.

116. Heuschkel, S. Microemulsions--modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery / S. Heuschkel, A. Goebel, R.H. Neubert // J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 97 - №2 - P. 603-631.

117. Date, A.A. Microemulsions: applications in transdermal and dermal delivery / A.A. Date, V.B. Patravale // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2007. - Vol. 24. - №6. - P. 547-596.

118. Azeem, A. Microemulsions as a surrogate carrier for dermal drug delivery / A. Azeem, Z.I. Khan, M. Aqil [et al] // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2009. - Vol. 35. - №5. P. 525-547.

119. Kogan, A. Microemulsions as transdermal drug delivery vehicles / A. Kogan, N. Garti // Adv. Colloid. Interface Sci. - 2006. -№ 123-126. - P. 369-385.

120. Kurihara-Bergstrom, T. Percutaneous Absorption enhancement of an ionic molecule by etanol-water systems in human skin / T. Kurihara-Bergstrom, K. Knutson, L.J. DeNoble [et al] // Pharmaceutical Research. - 1990. - Vol.7. - №7. - P. 762-766.

121. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов (учебникное пособие) - Глава 5. Вспомогательные вещества / под ред. А.С. Гаврилова. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

122. Багирова, В.Л. Денисов Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, И.А. Девяткина и др. // Фарматека. - 1998. - №6. - С. 34-36.

123. Патент № 2340339 С2 Российская Федерация, МПК A61K31/381, A61K9/70, A61P25/16. Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания : заявл. 24.12.2003 : опубл. 10.12.2008 / А. Брайтенбах ; заявитель Шварц Фарма АГ (DE).

124. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - ULR: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения 06.04.2022).

125. Быкова, С.Ф. Перспективы развития сырьевой базы производства новых типов пищевых растительных масел / С.Ф. Быкова, Е.К. Давиденко, С.Г. Ефименко // Масла и жиры. -2014. - №1. - C. 20-24.

126. ГОСТ Р 52465-2005 Масло подсолнечное. Технические условия: Сб. ГОСТов. - М.: Стандартинформ, 2011. - 17 с.

127. Vaughn, A.R. Natural Oils for Skin-Barrier / A.R. Vaughn, A.K. Clark, R.K. Sivamani [et al] // Am. J. Clin. Dermatol. - 2018. - Vol.19. - №1. - С. 103-117.

128. Lin, T.-K. Anti-Inflammatory and Skin Barrier Repair Effects of Topical Application of Some Plant Oils / T.-K. Lin, L. Zhong, J.L. Santiago // Int. J. Mol. Sci. - 2018 - Vol. 19 - №1. - P. 70.

129. Шепель В.С. О составлении смесей растительных масел для косметических композиций [Электронный ресурс]. - ULR: http://www.tusheflora.ru/review/publications/2010/o_sostavlenii_smesej_rastitelnih_masel_dlya _kosmeticheskih_kompozitcij/ (дата обращения 06.02.2022).

130. Pawar, K.R. Lipid materials for topical and transdermal delivery of nanoemulsions. K.R. Pawar, R.J. Babu // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. - 2014. - Vol. 31. - №5. -P.429-458.

131. Саутина, Н.В. Жидкокристаллическая мезофаза системы вода/АОТ/изопропилмиристат в процессах трансдермальной доставки аминокислот / Н.В. Саутина, А.И. Рыбакова, А.Т. Губайдуллин и др. // Жидкие кристаллы и их практическое использование. - 2020. - Том 20. - №2. С. 91-99.

132. Саутина, Н.В. Кинетика массопереноса L-лизина в обратных микроэмульсиях, стабилизированных АОТ. / Н.В. Саутина, А.И. Рыбакова, А.Т. Губайдуллин //Жидкие кристаллы и их практическое использование. - 2019. - Том 19. - №1. - С. 26-32.

133. Декаглин ПР-20 (Decaglyn PR-20) [Электронный ресурс]. - ULR: https://tusheflora.ru/catalog/poliglitserilovye_efiry_zhirnykh_kislot_1/_20_decaglyn_pr_20/7sph rase_id=1911 (дата обращения 07.04.2022).

134. Паньковский, Г.А. Композиции омолаживающего действия / Г.А. Паньковский// Пищевая и перерабатывающая промышленность. - 2001. - №4. - С. 1586.

135. Патент № 2277410 C2 Российская Федерация, МПК А61К9/97, А61К9/98, А61К9/34, А61К9/44, А61019/00. Косметическое средство : № 2005115836/15 : заявл. 30.05.2003 : опубл. 10.06.2006 / Н.А. Костелев.; заявитель Костелев Николай Алексеевич (RU).

136. Хохленкова, Н.В. Разработка промышленной технологии салфеток с густым экстрактом коры дуба и натрия альгинатом / Н.В. Хохленкова // Вестник фармации. - 2013. -Том 2. -№60. - С. 40-47.

137. Мизина, П.Г. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) / П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2004. - №1. - С. 176-183.

138. Шестаков, Н.В. Современные аспекты использования вспомогательных веществ на примере технологии трансдермальных терапевтических систем / Н.В. Шестаков, Н.В. Пятигорская // Фармация. - 2019. - Том 68. - №8. - С. 10-14.

139. Алесковский, В.Б. Физико-химические методы анализа / В.Б. Алесковский, В.В. Бардин. -Ленинград. : Химия, 1988. - 376 с.

140. Sinko, B. Skin-PAMPA: a new method for fast prediction of skin penetration / B. Sinko, GarriguesT.M., BaloghG.T. [et al] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012; Vol.45 - №5. - P. 698-707.

141. Sinko, B. Skin PAMPA: application in practice. B. Sinko, G. Vizseralek, K. Takacs-Novak // ADMET&DMPK. -2014. - Vol. 2. - №4. С. 191-219.

142. Balazs, B. Investigation of the efficacy of transdermal penetration enhancers through the use of human skin and a skin mimic artificial membrane research article pharmaceutics, drug delivery and pharmaceutical technology / B. Balazs, G. Vizseralek, S. Berko [et al] // J. Pharm. Sci. -2016. - Vol. 105. - №3. С. 1134-1140.

143. ГОСТ 33215-2014 Руководство по размещению и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур, Сб. ГОСТов. - М.: Стандартинформ, 2019. - 18 с.

144. ГОСТ 33216-2014 Руководство по размещению и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами Сб. ГОСТов. - М.: Стандартинформ, 2019. - 15 с.

145. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. Восьмое издание / под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красильщиковой. М.: ИРБИС, 2017. -336 с.

146. Кузнецова, Е.Г. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина / Е.Г. Кузнецова, Л.А. Саломатина, В.И. Севастьянов // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2003. - №4. - С.59-63.

147. Севастьянов, В.И. Матричные и резервуарные трансдермальные терапевтические системы инсулина на основе нетканых и полимерных материалов / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, Е.Г. Кузнецова, и др. // Перспективные материалы. - 2004. - №4. - С. 44-48.

148. Евстратова, К.И. Физическая и коллоидная химия / К.И. Евстратова. - М.: Высшая школа, 1990. - 453 с.

149. Оценка взаимодействия частиц и стабильности дисперсных систем с помощью величины дзета-потенциала и технологии STEP [Электронный ресурс] / D. Lerche, T. Sobisch. - ULR: https://tirit.org/articles/mills_05.php (дата обращения 15.03.2017).

150. Стабильность эмульсий и дозирование деэмульгатора [Электронный ресурс] / T. Sobisch, A. Uhl. - - ULR: https://tirit.org/articles/mills_03.php (дата обращения 15.03.2017).

151. Кузнецова, Е.Г. Экспериментальное исследование диффузии иммуномодулятора Галавит® в модельной системе / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. -Том 9. - №1. - С. 92-97.

152. Патент № 2070201 C1 Российская Федерация, МПК C07F1/00. Бис (1-винилимидазол) цинкдиацетат как антидот окиси углерода : № 2233525/04 : заявл. 01.03.1978 : опубл. 10.12.1996 / Е.С. Домнина Г.Г. Скворцова В.Н. Воропаев О.Ю. и др.; заявитель Иркутский институт органической химии РАН (RU).

153. Бейзель, Н.Ф. Атомно-абсорбционная спектрометрия (учебное пособие) / Н.Ф. Бейзель. -Новосибирск: Новосибирский государственный унмверситет, 2008. - 72 с.

154. Севастьянов, В.И. Трансдермальная лекарственная форма ацизола - антидота угарного газа / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, Е.Г Кузнецова и др. // Перспективные материалы. - 2008. - №6. - С. 55-59.

155. Баранов, В.А. Экспериментальное исследование новой лекарственной формы антидота оксида углерода и других продуктов горения / В.А. Баранов, В.В. Чумаков, С.П. Нечепоренко и др. // Экология человека. - 2006. - №5 - С. 20-24.

156. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997. - Том 1. - С. 117119.

157. Кузнецова, Е.Г. Матричные трансдермальные системы доставки кофеина на основе полимерной и эмульсионной композиций / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Медицинская техника. - 2008. - №3. - С. 33-35.

158. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / под ред. И.С. Чекмана, А.П. Пелещука, О.А. Пятака. - Киев : Здоровья, 1987. - 210 с.

159. Jadhav, A. Review on Transdermal Drug Delivery System: Novel Approches / A. Jadhav, Sh. Vidhate, A. More [et al] // Scholars Academic Journal of Pharmacy. - 2018. - Vol. 7. - №9. - С. 407-413.

160. Белоусов, Ю.Б. Трансдермальные терапевтические системы / Ю.Б. Белоусов, Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2001. - №1. - С. 2-7.

161. Jijie, R. Nanomaterials for transdermal drug delivery: beyond the state of the art of liposomal structures / R. Jijie, A. Barras, R. Boukherroub [et al] // Journal of materials chemistry B, Royal Society of Chemistry. - 2017. - Vol. 5. - № 44. - P. 8653-8675.

162. Huzil, J.T. Drug delivery through the skin: molecular simulations of barrier lipids to design more effective noninvasive dermal and transdermal delivery systems for small molecules, biologics, and cosmetics / J.T. Huzil, S. Sivaloganathan, M. Kohandel [et al] // Wiley Interdiscip Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. - 2011. - Vol. 3. - №5. - С. 449-462.

163. Subedi, R.K. Recent advances in transdermal drug delivery / R.K. Subedi, S.Y. Oh, M.K. Chun [et al] // Arch Pharm Res. - 2010. - Vol. 33. - №3. - С. 339-351.

164. Sugino, M. Skin permeation and transdermal delivery systems of drugs: history to overcome barrier function in the stratum corneum / M. Sugino, H. Todo, K. Sugibayashi // Yakugaku Zasshi. - 2009. - Vol. 129. - №12. - С. 1453-1458.

165. Parhi, R. Physical Means Of Stratum Corneum Barrier Manipulation To Enhance Transdermal Drug Delivery / R. Parhi, P. Suresh, S. Patnaik // Curr. Drug Deliv. - 2015. - Vol. 12. - №2. - С. 122-138.

166. Paudel, K.S. Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery / K.S. Paudel, M. Milewski, C.L. Swadley // Ther. Deliv. -2010. - Vol. 1. - №1. - С. 109-131.

167. Benson, H.A. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques / Curr. Benson H.A. // Drug Deliv. - 2005. - Vol. 2. - №1. - С. 23-33.

168. Ahad, A. Chemical penetration enhancers: a patent review / A. Ahad, M. Aqil, K. Kohli [et al] // Expert Opin Ther Pat. - 2009. - Vol. 19. - №7. - С. 969-988.

169. Aggarwal, G. Natural oils as skin permeation enhancers for transdermal delivery of olanzapine: in vitro and in vivo evaluation / G. Aggarwal, S. Dhawan, S.L. Hari Kumar // Curr. Drug Deliv. - 2012. - Vol. 9. - №2 - С. 172-181.

170. Кузнецова, Е.Г. Применение синтетической и биологической тест-систем при разработке трансдермальных терапевтических систем / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Перспективные материалы. - 2020. - №8. - С. 49-59.

171. Wohlrab, J. Skin tolerability of transdermal patches / J. Wohlrab, B. Kreft, B. Tamke // Expert Opin Drug Deliv. -2011. - Vol. 8. - №7. - С. 939-948.

172. Kogan, A. Microemulsions as transdermal drug delivery vehicles / A. Kogan, N. Garti // Adv. Colloid. Interface Sci. - 2006. - № 123-126. - С. 369-385.

173. Haugland, R.P. Covalent fluorescent probes. Excited of Biopolymers / ed. by R.F. Steiner. - N.Y. & London : Plenum Press, 1983. - P. 29-58.

174. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Р 4.1.1672-03. - Дата введения 30.06.2003 г.

175. Севастьянов, В.И. Трансдермальные системы введения инсулина / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, Е.Г. Кузнецова и др. // Медицинская техника. - 2003. - №2. - С.21-25.

176. Рыжикова, В.А. Влияние активатора переноса на функциональные свойства матричных трансдермальных терапевтических систем бромокаина / В.А. Рыжикова, А.А. Тихобаева, Л.А. Саломатина и др. // Перспективные материалы. - 2014. - №2. - С.26-32.

177. Кузнецова, Е.Г. Влияние компонентов микроэмульсионной системы на трансдермальный перенос иммуномодулятора глюкозаминилмурамилдипептида / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2020. - Том. 22. - №3. - С. 149-155.

178. Ryzhikova, V.A. Effect of the transfer activator on functional properties of the bromocain matrix transdermal therapeutic systems / V.A.Ryzhikova, A.A. Tikhobayeva, L.A. Salomatina [et al] // Inorganic Materials: applied research. - 2014. - Vol. 5. - №5. - P. 498-503.

179. Кузнецова, Е.Г. Исследование возможности трансдермального переноса циклоспорина на модельных средах / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - №1. - C. 135-141.

180. Курсаков, С.В. Разработка и валидация методики определения глюкозаминилмурамилдипептида в водных растворах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / С.В. Курсаков, Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева и др. // Иммунология. - 2020. - Том 41. - №1. - С. 74-82.

181. Tsakovskaa, I. Quantitative structure-skin permeability relationships / I. Tsakovskaa, I. Pajevaa, M.A. Sharifa [et al] // Cronine Toxicology. - 2017. - №387. - P. 27-42.

182. Karadzovska, D. Assessing vehicle effects on skin absorption using artificial membrane assays / D. Karadzovska, J.E. Riviere // Europian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 50. - № 5. - P. 569-576.

183. Clement, P. Influence of three synthetic membranes on the release of caffeine from concentrated W/O emulsions / P. Clement, C. Laugel, J.P. Marty // Journal of Control Release. - 2000. - № 66. - P. 243-254.

184. Dias, M. ATR-FTIR spectroscopic investigation on the effect of solvents on the permeation of benzoic acid and salicylic acid through silicone membranes / M. Dias, S.L. Raghavan, J. Hadgraft // International Journal of Pharmaceutics - 2001. - № 216. - P. 51-59.

185. Proniuk, S. Investigation of the rtility of an in vitro release test for optimizing semisolid dosage forms / S. Proniuk, S.E. Dixon, J. Blanchard // Pharmaceutical Development and Technology. -2001. - № 6. -P. 469-476.

186. Thakker, K.D. Development and мalidation of in vitro release tests for semisolid dosage forms -case study / K.D. Thakker, H. Chern // Disso. Tech. - 2003. - № 10. -P. 10-15.

187. Welin-Berger, K. The effect of rheological behaviour of atopical anaesthetic formulation on the release and permeation rates of the active compound / K. Welin-Berger, J.A.M. Neelissen, B. Bergenstahl // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2001. - № 13. - P. 309-318.

188. Garg, R. Evaluation of track etch membrane as a surrogate for ex-vivo drug permeation studies / R. Garg, P. Girotra, Sh.K. Singh [et al] // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. - 2014. - Vol. 6. - № 3. - P. 189-192.

189. Feldstein, M.M. Modeling of percutaneous drug transport in vitro using skin-imitating Carbosilmembrane / M.M. Feldstein, I.M. Raigorodskii, A.L. Iordanskii [et al] // Journal of Control Release. - 1998. - Vol. 52. - № 1-2. - P. 25-40.

190. Russeau, W. Investigation of the permeation of model formulations and a commercial Ibuprofen formulation in Carbosil and human skin using ATR-FTIR and multivariate spectral analysis / W. Russeau, J. Mitchell, J. Tetteh [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2009. - Vol. 5.

- № 374(1-2). - P. 17-25.

191. Joshi, V. Substituting Strat-M membrane for human skin in evaluating effect of encapsulation on diffusion of sunscreen formulations 2014 [Электронный ресурс]. - URL: http://www.merckmillipore.com/ (дата обращения 08.04.2022).

192. Joshi, V. In vitro diffusion studies in transdermal research: a synthetic membrane model in place of human skin / V. Joshi, D. Brewster, P. Colonero // Drug development and delivery. - 2012. Vol. 12. - №12. - P. 40-42.

193. Janani, N.S. A review of Strat-M membrane / N.S. Janani, G.B. Kumar, P. Balakrishna [et al] // International journal of innovative pharmaceutical sciences and research. - 2014. - Vol. 2. - №4.

- P. 962-977.

194. Petrov, E. Xenon as a transdermal enhancer for niacinamide in Strat-MTM membranes / Petrov E, Verkhovskiy A. // Med. Gas. Res. - 2022. - Vol. 12. - №1. - P. 24-27.

195. Haqa, A. Strat-M® synthetic membrane: Permeability comparison to human cadaver skin / A. Haqa, B. Goodyeara, D. Ameena [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. -№547. - P. 432-437.

196. Herwadkar, A. Peptide and Protein Delivery / A. Herwadkar, A.K. Banga. - Amsterdam : Elsevier Inc, 2011. - Chapter 4 - P. 69-86.

197. Patel, D. Transdermal Drug Delivery System: A Review / D. Patel, S.A. Chaudhary, B. Parmar [et al]// The pharma innovation. -2012. - Vol. 1. - №4, P. 66-75.

198. Seah, B.C.-Q. Recent advances in ultrasound-based transdermal drug delivery / B.C.-Q. Seah, B.M. Teo // International Journal of Nanomedicine. - 2018. - №13 -P. 7749-7763.

199. Кравченко, И.А. Физико-химические основы усиления трансдермального введения лекарственных / И.А. Кравченко, С.А. Андронати, В.Б. Ларионов. - О.: Астропринт, 2002.

- 224 с.

200. Vulta, N.B. Transdermal iontophoretic delivery of enkephalin formulated in liposomes / N.B. Vulta, G.V. Betageri, A.K. Banga // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1996. - Vol. 85 - №1

- P. 5-8.

201. Banga, A.K. Iontophoresis and electroporation: comparisons and contrasts / A.K. Banga, S. Bose, T.K. Ghosh // International Journal of Pharmaceutics. - 1999. - №179 - P. 1-19.

202. Fang, J.Y. Transdermal iontophoretic delivery of enoxacin from various liposome-encapsulated formulations. / J.Y. Fang, K.C. Sung, H.H. Lin [et al] // Journal of Controlled Release. - 1999. -№60 - P. 1-10.

203. Han, I. Enhanced transfollicular delivery of adriamycin with a liposome and iontophoresis / I. Han, M. Kim, J. Kim // Exp. Dermatol. - 2004. - Vol. 13. - №2. - P. 86-92.

204. Smith, N.B. Perspectives on transdermal ultrasound mediated drug delivery / N.B. Smith // International Journal of Nanomedicine. - 2007. - Vol. 2. - №4. - P. 585-594.

205. Кравченко, И.А Ультразвук в усилении трансдермального введения лекарственных препаратов / И.А. Кравченко, Т.В. Михайлова, М.И. Скипа // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2011. - Том 24. - №2. - С. 13-22.

206. Patent no. 684264-B2 USA, A61M37/0092. Method and apparatus for in vivo transdermal and/or intradermal delivery of drugs by sonoporation; publ. 11.01.2005 / L. Weimann, R. Childs ; Current Assignee ULTRA-SONIC TECHNOLOGIES LLC.

207. Patent no. US-5231975-A USA, A61M37/0092. Ultrasound-enhanced delivery of materials into and though the skin; publ. 03.08.1993 / D. Bommannan, H. Okuyama, R.H. Guy [et al]; Current Assignee Janssen Pharmaceuticals Inc, University of California.

208. Patent no. US-6234990-B1, USA. A61M37/0092. Ultrasound enhancement of transdermal transport; publ. 22.05.2001 / S. Rowe, J. Kost, S. Mitragotri [et al]; Current Assignee Sontra Medical Inc (US).

209. Patent no. US-7004933-B2. USA. Ultrasound enhancement of percutaneous drug absorption ; publ. 28.02.2006 / McDaniel ; Current Assignee Light Bioscience L L C.

210. Patent no. US-6712805-B2 USA. A61M 31/00. Metod and apparatus for intradermal incorporation of microparticles containing incapsulated drug low frequency ultrasound enhance transdermal delivery ; publ. 26.09.2002 / L.J. Weimann ; Current Assignee L.J. Weimann.

211. Patent no. US-5814599-A USA. A61M 37/00, A61K 38/28. Transdermal delivery of encapsulated drugs ; publ. 29.09.1998 / S.S. Mitragotri, D. Blankschtein, R.S. Langer ; Current Assignee Massachusetts Insitiute of Technology Cambridge, Mass.

212. Vishkaei, M.N. Skin barrier challenges in dermal and transdermal drugdelivery systems / M.N. Vishkaei, S. Balkees Stn Hameed Sultan, M.B. Khadeer Ahamed [et al] // Sci. Int. (Lahore). -2017. - Vol. 29. - №4. - P. 921-925.

213. Patent no. US-7232431-B1 USA. Intradermal incorporation of microparticles containing encapsulated drugs using low frequency ultrasound ; publ. 19.06.2007 / L.J. Weimann ; Current Assignee Ultra-Sonic Technologies, L.L.C., Georgia, VT (US).

214. Teruel, M.N. A versatile microporation technique for the transfection of cultured CNS neutons / M.N. Teruel, T.A. Blanpied, K. Shen [et al] // Neurosci methods. - 1999. - Vol. 93. - №1. P. 3748.

215. Denet, A.R. Skin electroporation for transdermal and topical delivery / A.R. Denet, R. Vanbeer, V. Preat // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2004. - Vol. 56. - №5 - P. 659-674.

216. Badkar, A.V. Enchancement of transdermal ionotophoretic delivery of a liposomal formulation of colchicines by electroporation / A.V. Badkar, G.V. Betagen, G.A. Hofmann [et al] // Drug Deliv. - 1999. - №6. - P. 111-115.

217. Lan, C.Y. Immunoneutralization of c-Fos using intrathecal antibody electroporation attenuates chronic constrictive injury-induced hyperalgesia and regulates prepodynorphin expression in rats. C.Y. Lan, P H. Tan, J.T. Cheng [et al ] // Anesthesiology. - 2003. - Vol. 99. - №4. - P. 938946.

218. Hyacinthe, M. Electrically enhanced drug delivery for the treatment of soft tissue sarcoma / M. Hyacinthe, M.J. Jaroszeski, V.V. Dang [et al ] // Cancer. - 1999. - Vol. 85. - №2. - P. 409-417.

219. Jaroszelski, M.J. Toxicity of anticancer agents mediated by electroporation in vitro / M.J. Jaroszelski, V. Dang, C. Pottinger [et al ] // Anticancer Drugs. - 2000. - Vol. 11. - №3. - P. 201208.

220. Mir, L.M. Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy / L.M. Mir, L.F. Glass, G. Sersa [et al ] // Br J Cancer. - 1998. - Vol. 77. -№12. - P. 2336-2342.

221. Gehl, J. Efficient palliation of haemorrhaging malignant melanoma skin metastases by electrochemotherapy / J. Gehl, P.F. Geertsen // Melanoma Res. - 2000. - Vol. 10. - №6. - P. 585-589.

222. Sersa, G. Electrochemotherapy with cisplatin: the systemic antitumour effectiveness of cisplatin can be potentiated locally by the application of electric pulses in the treatment of malignant melanoma skin metastases / G. Sersa, B. Stabuc, M. Cemazar [et al ] // Melanoma Res. - 2000. -Vol. 10. - №4. - P. 381-385.

223. Vicente-Ortega, V. Melanoma metastasico pulmonary: efectos del etanol y flavonoides. V. Vicente-Ortega, C. Martinez, J. Yanez [et al ] // Rev. Esp. patol. - 2003. - Vol. 36. - №4. - P. 425-432.

224. Rubin, E. Cell injury / E. Rubin, F. Gorstein, R. Schwarting [et al ] ; In: Strayer D, ed. Rubin's Pathology, Philadephia: Lippincott Williams and Wolkins, 2005.

225. Li, S. Candidate genes associated with tumor regression mediated by intratumoral IL-12 electroporation gene therapy / S. Li, X. Xia, F.M. Mellieon [et al ] // Mol. Ther. - 2004. - Vol. 9.

- № 3. - P. 347-354.

226. Dean, D.A. Electroporation of the vasculature and the lung. DNA / D.A. Dean //Cell Biol. -2003. - Vol. 22. - № 12. P. 797-806.

227. Li, S. Applications of muscle electroporation gene therapy / S. Li, M. Benninger // Curr. Gene Ther. - 2002- Vol. 2. - №1. - P. 101-105.

228. Dayball, K. Electroporation enables plasmid vaccines to elicit CD8+ T cell responses in the absence of CD4+ T cells / K. Dayball, J. Millar, M. Miller // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. № 7. - P. 3379-3384.

229. Davalos, R.V. Electrical impedance tomography for imaging tissue electroporation / R.V. Davalos, D.M. Otten, L.M. Mir [et al] // IEEE Trans. Biomed Eng. - 2004. - Vol. 51. - № 5. - P. 761-767.

230. Морфологические и биохимические доказательства доставки макромолекул путем электропорации с помощью электромагнитных волн (TDES® - DERCONT DELL®) Университет Мурчии [Электронный ресурс]. - URL: https://textarchive.ru/c-1321519.html (дата обращения 12.04.2022).

231. Манешина, О.А. Новые неинъекционные формы инсулинов / О.А. Манешина, С.Б. Ерофеева, М.В. Леонова // Лечебное дело. - 2011. - № 3. С. 17-24.

232. Birchall, J. Cutaneous gene expression of plasmid DNA in excised human skin following delivery via microchannels created by radio frequency ablation / J. Birchall, S. Coulman, A. Anstey, [et al] // Int. J. Pharm. - 2006. - № 7. P. 15-23.

233. Bauerova, K. Chemical enhancers for transdermal drug transport // K. Bauerova, D. Matusova, Z. Kassai // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 26. - № 1-2. - P. 85-94.

234. Daugimont, L. Hollow Microneedle Arrays for Intradermal Drug Delivery and DNA Electroporation / L. Daugimont, N. Baron, G. Vandermeulen [et al] // J. Membrane Biol. - 2010.

- № 236. - P. 117-125.

235. Tuan-Mahmood, T-M. Microneedles for intradermal and transdermal delivery / T-M. Tuan-Mahmood, M.T.C. McCrudden, B.M. Torrisi [et al] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 50. - № 5. - P. 623-637.

236. O'Mahony, C. Structural characterization and in vivo reliability evaluation of silicon microneedles / C. O'Mahony // Biomed. Microdevices. - 2014. - Vol. 16. - №3. - P. 333-343.

237. Silpi, C. Microneedles in transdermal drug delivery: an unique painless option / C. Silpi, B. Manish, T.R. Kumar // International research journal of pharmacy. -2011. - Vol. 2. - № 4. - P. 72-78.

238. Bora, P. Microneedle technology for advanced drug delivery: Evolving Vistas / P. Bora, L. Kumar, A. Bansal // CRIP. - 2008. - № 9. - P. 7-10.

239. Chen, M.C. Poly-y-glutamic acid microneedles with a supporting structure design as a potential tool for transdermal delivery of insulin / M.C. Chen, M. Ling, S.J. Kusuma // Acta Biomater. -

2015. - Vol. 24. - P. 106-116.

240. Kim, J.Y. Tip-loaded dissolving microneedles for transdermal delivery of donepezil hydrochloride for treatment of Alzheimer's disease / J.Y. Kim, M.R. Han, Y.H. Kim [et al] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2016. - Vol. 105 - P. 148-155.

241. Kearney, M.C. Microneedle-mediated delivery of donepezil: Potential for improved treatment options in Alzheimer's disease / M.C. Kearney, E. Caffarel-Salvador, S.J. Fallows [et al] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2016. - Vol. 103. - P. 43-50.

242. Qiu, Y. Systemic delivery of artemether by dissolving microneedles / Y. Qiu, C. Li, S. Zhang [et al] // Int. J. Pharm. - 2016. - Vol. 508. - № 1-2. - P. 1-9.

243. Donnelly, R. Microneedle-based drug delivery systems: Microfabrication, drug delivery, and safety / R. Donnelly, T. Singh, A.Woolfson // Drug Deliv. -2010. - Vol. 17. - № 4. - P. 187-207.

244. Кузнецова, Е.Г. Микроиглы как способ увеличения трансдермальной доставки инсулина / Е.Г. Кузнецова, В.А. Рыжикова, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии. -

2016. - № 4. - С. 87-92.

245. Friedman, G. Applied plasma medicine / G. Friedman, A. Gutsol, A.B. Shekhter [et al] // Plasma Process. Polym. - 2008. - № 5. - P. 503-533.

246. Moreau, M. Non-thermal plasma technologies: new tools for biodecontamination / M. Moreau, N. Orange, M.G.J. Feuilloley // Biotechnol. Adv. - 2008. - Vol. 26. - P. 610-617.

247. Kong, M.G. Plasma medicine: an introductory review / M.G. Kong, G. Kroesen, G. Morfill [et al] // New Journal of Physics. - 2009. - № 11. - P. 35.

248. Жданов, С.К. Основы физических процессов в плазме и плазменных установках. Учебное пособие / С.К. Жданов, В.А. Курнаев, М.К. Романовский и др. - М: МИФИ, 2000. - 184 с.

249. Deng, S. Inactivation of Escherichia coli on almonds using nonthermal plasma / S. Deng, R. Ruan, C.K. Mok [et al] // J. Food Sci. - 2007. - Vol. 72. - P. 62-66.

250. Deilmann, M. Low-pressure microwave plasma sterilization of polyethylene terephthalate bottles / M. Deilmann, H. Halfmann, N. Bibinov [et al] // J. Food Prot. - 2008. - Vol. 71. - P 21192123.

251. Selcuk, M. Decontamination of grains and legumes infected with Aspergillus spp. and Penicillum spp. by cold plasma treatment / M. Selcuk, L. Oksuz, P. Basaran // Bioresour. Technol. - 2008. - Vol. 99. - P. 5104-5109.

252. Patent no. Ш-2015/0151135-А1 USA. Transdermal delivery of DNA Vaccines using nonthermal plasma ; publ. 04.06.2015 / S. Kalghatgi, D.P. Antonakas, T-Ch. Tsai, [et al] ; Current Assignee EP Technologies LLC (US).

253. Kalghatgi, S. Transdermal drug delivery using cold plasmas / S. Kalghatgi, C. Tsai, R. Gray [et al] // 22nd International Symposium on Plasma Chemistry, Antwerp, Belgium. - 2015. - P 1-4.

254. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н.Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

255. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. С.Н. Быковского и др. - М. : Изд-во Перо, 2015. - 471 с.

256. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. С.Н. Быковского. -Москва : Изд-во Перо, 2015. - 471 с.

257. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. - Москва: ОАО Медицина, 2000. -832 с.

258. ГОСТ 53434-2009 Принципы надлежащей лабораторной практики. - М. : Стандартинформ, 2010.

259. Приказ Минздравсоцразвития России № 708н от 13 октября 2010 г. «Об утверждении Правил лабораторной практики».

260. Тенцова, А.И. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ / А.И. Тенцова, О.И. Терешкина, И.П. Рудакова и др. // Фармация. - 2012. - № 7. - С. 3-6.

261. Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 - с.944.

262. Чрезкожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы / под ред. П.Г. Мизиной, В.А. Быкова. - Самара : СамГМУ, 2004. -122 с.

263. Соловьёв, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьёв, А.А. Фирсов, В.А. Филов. - М. : Медицина, 1980. - 423 с.

264. Ших, Е.В. Связь фармакокинетики с фармакодинамикой / Е.В. Ших, Г.В. Раменская, Д.А. Сычев // Справочник поликлинического врача. — 2005. — № 4. — С. 67-70.

265. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева и др. - Ростов н/Д : Феникс, 2001. -384 с.

266. Пиотровский, В.К. Модельные и модельно-независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки и взаимосвязь / В.К. Пиотровский // Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1987. - Том 32. - № 7. - С. 492-497.

267. Berner, B. Pharmacokinetic characterisation of transdermal delivery systems / B. Berner, V.A. John. - Clin Pharmacokinet. - 1994. - Том 26. - № 2. - С. 121-134.

268. Plezia, P.M. Transdermal fentanyl: pharmacokinetics and preliminary clinical evaluation / P.M. Plezia, T.H. Kramer, J. Linford [et al] // Pharmacotherapy. - 1989. - Vol. 9. - № 1. P. 2-9.

269. Narasimha Murthy, S. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of transdermal drug delivery systems of salbutamol sulfate / S. Narasimha Murthy, S.R. Hiremath // Int. J. Pharm. - 2004. - Vol. 287. - № 1-2. - P. 47-53.

270. Kim, T. Pharmacokinetics of formulated tenoxicam transdermal delivery systems / T. Kim, E. Kang, I. Chun [et al] // Pharm. Pharmacol. - 2008. - Vol. 60. - № 1. - P. 135-138.

271. Charoo, N.A. Transdermal delivery of flurbiprofen: permeation enhancement, design, pharmacokinetic, and pharmacodynamic studies in albino rats / N.A. Charoo, A. Anwer, K. Kohli [et al] // Pharm. Dev. Technol. - 2005 - Vol. 10. - № 3. - P. 343-351.

272. Park, I. Buprederm, a new transdermal delivery system of buprenorphine: pharmacokinetic, efficacy and skin irritancy studies / I. Park, D. Kim, J. Song [et al] // Pharm. Res. - 2008. - Vol. 25. - № 5. - P. 1052-1062.

273. Fujimura, A. Influences of bathing and hot weather on the pharmacokinetics of a new transdermal clonidine, M-5041T / A. Fujimura, M. Sasaki, K. Harada [et al] // J. Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 36. - № 10. P. 892-896.

274. Balfour, J.A. Transdermal estradiol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints / J.A. Balfour, R.C. Heel // Drugs. - 1990. - Vol. 40. - № 4. - P. 561-582.

275. Zobrist, R.H. Pharmacokinetics and metabolism of transdermal oxybutynin: in vitro and in vivo performance of a novel delivery system / R.H. Zobrist, D. Quan, H.M. Thomas [et al] // Pharm. Res. - 2003 - Vol. 20. - № 1. - P. 103-109.

276. Fant, R.V. A pharmacokinetic crossover study to compare the absorption characteristics of three transdermal nicotine patches // R.V. Fant, J.E. Henningfield, S. Shiffman [et al] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2000. - Vol. 67. - № 3. P. 479-482.

277. Guichard, J.P. Comparison of the pharmacokinetics of 17 beta-estradiol after a single 4-day application of Oesclim 50, Oesclim 100, and Vivelle 0.05 (Menorest 50) transdermal delivery systems / J.P. Guichard, R. Sauron, A.B. Jones // J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 39. - № 8. -P. 811-816.

278. Dobs, A.S. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men / A.S. Dobs, A.W. Meikle, S. Arver // J Clin Endocrinol Metab. -1999. - Vol. 84. - № 10. - P. 3469-3478.

279. Santoro, A. Bioavailability and pharmacokinetic profile of glyceryl trinitrate and of glyceryl dinitrates during application of a new glyceryl trinitrate transdermal patch / A. Santoro, L.C. Rovati, I. Setnikar [et al] // Arzneimittelforschung. - 2000. - Vol. 50. - № 9. - P. 779-785.

280. Shaw, J.E. Pharmacokinetics of nitroglycerin and clonidine delivered by the transdermal route / J.E.Shaw // Am Heart J. - 1984. - Vol. 108. - № 1. - P. 217-223.

281. Miyazaki, T. Efficacy, safety, and pharmacokinetic study of a novel fentanyl-containing matrix transdermal patch system in Japanese patients with cancer pain / T. Miyazaki, K. Hanaoka, A. Namiki [et al] // Clin. Drug Investig. - 2008. - Vol. 28. - № 5. - P. 313-325.

282. Ye, J.C. Pharmacokinetics of Huperzine A after transdermal and oral administration in beagle dogs / J.C. Ye, S. Zeng, G.L. Zheng [et al] // Int. J. Pharm. - 2008. - Vol. 22. - № 356(1-2). - P. 187-192.

283. Barrett, J.S. Pharmacokinetics and Safety of a Selegiline Transdermal System Relative to SingleDose Oral Administration in the Elderly / J.S. Barrett, T.J. Hochadel, R.J. Morales [et al] // Am. J. Ther. - 1996. - Vol. 3. - № 10. - P. 688-698.

284. Azzaro, A.J. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of selegiline following treatment of healthy subjects with the selegiline transdermal system (6 mg/24 h): a comparison with oral selegiline capsules / A.J. Azzaro, J. Ziemniak, E. Kemper [et al] // J. Clin. Pharmacol. - 2007. -Vol. 47. - № 10. - P. 1256-1267.

285. Fujimura, A. Comparison of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of oral (Catapres) and transdermal (M-5041T) clonidine in healthy subjects / A. Fujimura, A. Ebihara, K. Ohashi [et al] // J. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol. 34. - №3. - P. 260-265.

286. Kogi, K. Hemodynamic effects of a transdermal formulation of isosorbide dinitrate and its pharmacokinetics in conscious dogs / K. Kogi, O. Tanaka, T. Kimura [et al] // Nihon Yakurigaku Zasshi. - 1982. - Vol. 80. - № 4. - P. 279-288.

287. Rohatagi, S. Integrated pharmacokinetic and metabolic modeling of selegiline and metabolites after transdermal administration / S. Rohatagi, J.S. Barrett, K.E. DeWitt [et al] // Biopharm. Drug Dispos. - 1997. - Vol. 18. - №7. - P. 567-584.

288. Appell, R.A. Pharmacokinetics, metabolism, and saliva output during transdermal and extended-release oral oxybutynin administration in healthy subjects / M.B. Chancellor, R.H. Zobrist, H. Thomas [et al] // Mayo Clin. Proc. - 2003. - Vol. 78. - № 6. - P. 681-683.

289. Van den Heuvel, M.W. Comparison of ethinylestradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive formulations: the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive / M.W. van den Heuvel, A.J. van Bragt, A.K. Alnabawy [et al] // Contraception. -2005. - Vol. 72.

- № 3. - P. 168-174.

290. Жердев, В.П. Оценка фармакокинетики и эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способах введения / В.П. Жердев, Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Том 66. - № 1.

- С. 50-53.

291. Кузнецова, Е.Г. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров трансдермального и внутримышечного введений препарата Галавит® / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Том 23. - №2. - С. 114-121.

292. Лосенкова, С.О. Трансдермальные терапевтические системы / С.О. Лосенкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2008. - Том 71. - №6. - С. 54-57.

293. Савва, Н. Фентанил и фентаниловый пластырь в паллиативной практике детского обезболивания [Электронный ресурс]. - URL: https://pro-palliativ.ru/blog/fentanil-i-fentanilovyj -plastyr-v-palliativnoj -praktike-detskogo-obezbolivaniya (дата обращения 06.04.2022).

294. Кузнецова, Е.Г. О возможности терапевтического действия после окончания аппликации трансдермальной системы доставки лекарственных веществ / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2022. - Т. 24. - № 2. - С. 89-95.

295. Галавит® (Galavit) инструкция по применению. Справочник лекарственных средств Vidal

[Электронный ресурс]. - ULR: https://www.vidal.ru/drugs/galavit_44378 (дата обращения

23.03.2022).

296. Ацизол® (Acyzol) инструкция по применению. Справочник лекарственных средств Vidal

[Электронный ресурс]. - ULR: https://www.vidal.ru/drugs/acyzol_28650 (дата обращения

23.03.2022).

297. Лосенкова, С.О. Экспериментальное изучение церебропротекторной активности этилметилгидроксипиридинасукцината при трансдермальном способе введения / С.О. Лосенкова, В.Е. Новиков, Э.Ф. Степанова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - Vol 10. - № 10. - С.158-161.

298. Лосенкова, С.О. Экспериментальное изучение гастропротекторной активности этилметилгидроксипиридинасукцината при трансдермальном способе введения / С.О. Лосенкова, Э.Ф. Степанова // Фармация и фармакология. - 2015. - Том 2. - № 9. - C. 5966.

299. Макиева, М.С. Разработка трансдермального геля с маслом лимонника китайского и оценка степени его влияния на работоспособность и неврологический статус животных в эксперименте / М.С. Макиева, Ю.А. Морозов, А.В. Воронков и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - Том 4. - № 11. - С. 532-536.

300. Морозов, Ю.А. Биофармацевтические исследования трансдермального пластыря с дипромонием / Ю.А. Морозов, В.А. Морозов, Е.В. Морозова // Научное обозрение. - 2013.

- № 12. - С. 253-259.

301. Басок, Ю.Б. Экспериментальное исследование фармакологических свойств трансдермальной терапевтической системы ацетилсалициловой кислоты / Ю.Б. Басок, О.С. Полухина, А.А. Тихобаева и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008. - № 4. - С. 38-41.

302. Севастьянов, В.И. Опыт экспериментальных исследований трансдермальной терапевтической системы лидокаина / В.И. Севастьянов, Л.А. Саломатина, М.В. Серегина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008. - № 6. - С. 19-23.

303. Юшков, Б.Г. Влияние иммуномодуляторов на регенерацию печени / Б.Г. Юшков, И.Г. Данилова, Ю.С. Храмцова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. -Том 69. - № 1. - С. 53-55.

304. Юшков, Б.Г. Клетки иммунной системы и регуляция регенерации / Б.Г. Юшков // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Том 16. - № 4. - С. 94-105.

305. Гоникова, З.З. Сравнительный анализ эффективности стимуляции процессов регенерации печени клетками костного мозга и общей РНК этих клеток / З.З. Гоникова, А.О. Никольская, Л.А. Кирсанова и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2019. - Том 21. - № 1. - С. 113-121.

306. Красовский, В.С. Опыт применения «Лайфферона» при травмах печени в эксперименте / В.С. Красовский, Л.Г. Сентюрова, С.А. Зурнаджан // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - Том 10. - № 2. - С. 240-243.

307. Кротова, О.А. Синдром «Недостаточного размера печени» после резекции и трансплантации фрагмента печени / О.А. Кротова, Д.А. Гранов, И.О. Руткин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Том 171. - № 3. - С. 113-116.

308. Андреев, А.А. Репаративная регенерация печени после сегментарной резекции (литературный обзор) / А.А. Андреев, А.П. Остроушко, А.Ю. Лаптиёва и др. // Аспирантский вестник Поволжья. - 2018. - Том 18. - № 5-6. - С. 183-190.

309. Кузнецова, Е.Г. Предварительная оценка регенерационной активности трансдермальной терапевтической системы иммуномодулятора аминодигидрофталазиндиона натрия на экспериментальной модели обширной резекции печени / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2022. -Том 24. - № 1. - С. 89-95.

310. Ельчанинов, А.В. Регенерация печени млекопитающих / А.В. Ельчанинов, Т.Х. Фатхудинов, А.В. Макаров, В.В. Глинкина, Г.Б. Большакова // Клиническая и экспериментальна я морфология. - 2012. - № 4. - С. 57-61.

311. Кузнецова, Е.Г. Специфическая эффективность микроэмульсионной матричной трансдермальной терапевтической системы инсулина (экспериментальная модель сахарного диабета 1 типа) / Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, Л.А. Саломатина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - №3. - С.40-45.

312. Блюмкин, В.Н. Культуры островковых клеток поджелудочной железы и их трансплантация / В.Н. Блюмкин, Н.Н. Скалецкий, Л.А. Кирсанова и др. // Материалы III Всесоюзного совещания «Культивирование клеток животных и человека», Пущино. -1992.-C. 16-23.

313. Великий, Д.А. Коррекция аутоиммунных механизмов развития сахарного диабета 1 типа методами клеточной терапии / Д.А. Великий, А.Р. Закирьянов, Е.Д. Клименко и др. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2010. - № 9. - C. 34-42.

314. Скалецкий, Н.Н. Трансплантация культур островковых клеток фетальной поджелудочной железы в лечении инсулинзависимого сахарного диабета / Н.Н. Скалецкий, Н.Л. Фатеева, Г.Т. Сухих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994. - № 4. -C. 356-363.

315. Курылева, О.М. Исследования специфической эффективности трансдермальной терапевтической системы кофеина на здоровых добровольцах / О.М. Курылева, О.Н. Грачева, О.А. Вятлева и др. // Вестник трансплантологии. - 2008. - № 1 - С. 40-44.

316. Саленко, Ю.А. Трансдермальная терапевтическая система кофеина как средство коррекции психофизиологического состояния человека при длительной операторской деятельности без сна / Ю.А. Саленко, О.Н. Грачева, О.А. Вятлева и др. // Военно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 89-90.

317. Сохранение работоспособности плавающего состава Военно-Морского Флота / под ред. В.В. Жеглова, И.А. Сапова, В.С .Щеголева. - Москва : Военное изд., 1990. - 192 с.

318. Pincomb, G.A. Effect of behavior state on caffeine's ability to alter blood pressure / G.A. Pincomb, W.R. Lovallo, R.B. Passey [et al] // Am. J. CardioL. - 1988. - Vol. 61. - № 10. -P. 798-802.

319. Новиков, B.C. Исследование физиологических функций и работоспособности моряков. Руководство для врачей / под ред. В.В. Жеглова. - Североморск : Военное изд., 1986. -186 с.

320. Бочкарев, В.К. Количественная фармакоэлектроэнцефалография: возможности и достижения (обзор литературы) / В.К. Бочкарев, С.В. Панюшкина // Рос. психиатр. журн. -1998. - № 6. - С. 57-61.

321. Pincomb , G.A. Effects of caffeine on pressor regulation during rest and exercise in men at risk for hypertension / G.A. Pincomb, M.F. Wilson, B.H. Sung [et al] // Am. Heart J. 1991. - Vol. 122. - P. 1107-1115.

322. Berner, B. Pharmacokinetic Characterisation of Transdermal Delivery Systems / B. Berner, V.A. John // Clinical Pharmacokinetics. - 1994. - Vol. 26. - P. 121-134.

323. ОФС.1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента». Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. -Москва, 2018. - 1. -С. 845-872.

324. 0ФС.1.2.1.2.0001.15. «Хроматография». Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. -Москва, 2018. - 1. - С. 845-872.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

(рекомендуемое)

Аппаратурная схема изготовления лабораторных образцов полимерных трансдермальных терапевтических систем

На рисунке А1 представлена аппаратурная схема основных стадий изготовления лабораторных образцов полимерных ТТС.

Рисунок А1 - Аппаратурная схема основных стадий изготовления лабораторных образцов полимерных трансдермальных терапевтических систем

Изготовление лабораторных партий полимерных трансдермальных терапевтических систем различных лекарственных веществ осуществлялась следующим образом.

Для приготовления полимерной матрицы с ЛВ в реактор (Р-1) (при необходимости он может быть из темного стекла), снабженный мешалкой (М-2), помещали необходимое количество адгезива, затем через воронку вливали часть необходимого количества растворителя, вносили субстанцию ЛВ (точная навеска), предварительно смешенного с оставшейся частью растворителя. Также, в зависимости от лекарственного вещества, в емкость реактора добавляли различные активаторы переноса. Затем все перемешивали мешалкой (М-2) в течение установленного времени с определенной скоростью до получения однородной массы.

Через сливной патрубок реактора полимерную матрицу переливали в емкость (Есл-3), плотно

2 2

закрывали. На выбранную подложку размером 10 см (2,5x4 см ) наносили полимерную матрицу, контролируя массу на весах (У-4). При необходимости распределяли полимерную смесь с ЛВ по всей поверхности подложки стеклянным шпателем. В зависимости от

термоустойчивости лекарственного вещества полимерные ТТС сушили в термошкафу (С-5) при определенной температуре или на воздухе при комнатной температуре. Лабораторные образцы ТТС сверху закрывали антиадгезионной пленкой, которая удалялась перед применением. Затем готовые трансдермальные терапевтические системы помещали в саше и герметично запаковывали (У-6).

В таблице А1 приведено оборудование, которое было использовано на каждом этапе изготовления лабораторных образцов полимерных трансдермальных терапевтических систем.

Таблица А1 - Оборудование для изготовления лабораторных образцов полимерных трансдермальных терапевтических систем

Стадии изготовления Оборудование

Взвешивание компонентов Весы аналитические GH-200 AND, Япония

Перемешивание полимера, лекарственного и вспомогательных веществ Стеклянный реактор; Мешалка с приводом EURO-ST P CV IKA, Германия; Ультратермостат CC3-105A Huber, Германия

Нанесение полимерной матрицы на подложку Вручную

Сушка Термошкаф ES-20/60 Biosan, Латвия

Упаковка Прибор для упаковки саше RS 120 Wipak Medical, Финляндия

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

(рекомендуемое)

Аппаратурная схема изготовления лабораторных образцов эмульсионных трансдермальных терапевтических систем

На рисунке Б1 представлена аппаратурная схема основных стадий изготовления лабораторных образцов ТТС с эмульсионной матрицей типа «вода в масле», где лекарственное вещество вводят в водную фазу.

Рисунок Б1 - Аппаратурная схема основных стадий изготовления лабораторных образцов эмульсионных трансдермальных терапевтических систем

Для создания масляной фазы эмульсионной композиции с лекарственным веществом в реактор (Р-1) (при необходимости он может быть из темного стекла), снабженный мешалкой (М-2), помещали необходимое количество 10%-ого раствора а-токоферола ацетата в масле ядер косточек абрикоса. Нагревали его до 60оС, а затем при постоянном перемешивании (150 об/мин) через воронку вводили липофильный эмульгатор №кко1 Вееа§1уи РЯ-20 и активатор чрескожного переноса докузат натрия. После перемешивания и нагрева масляного раствора до нужной температуры, перемешивающий элемент заменяли на диспергатор.

В отдельной емкости (Е-3) субстанцию лекарственного вещества (точная навеска) растворяли в определенном объеме водного растворителя (для каждого ЛВ состав подбирался отдельно), перемешивая на магнитной мешалке (М-4).

В нагретую масляную фазу эмульсионной композиции через воронку капельно вносили водный раствор с лекарственным веществом, непрерывно перемешивая с помощью диспергатора (Д-5) при скорости вращающегося элемента ~10000 об/мин. Смешение фаз оценивали визуально по отсутствию масляных и водных капель. Затем эмульсионную композицию подвергали воздействию ультразвукового гомогенизатора в течение определенного времени при следующих условиях: частота колебаний 24 кГц, механическая амплитуда 33 мкм, мощность 11,0 Вт, режим работы: действие 0,5 сек., пауза 0,5 сек. Время воздействия для конкретного лекарственного вещества подбирается индивидуально.

На нетканый материал размером 10 см наносили эмульсионную матрицу, контролируя массу на весах (У-6). Лабораторные образцы ТТС сверху закрывали антиадгезионной пленкой, а затем готовые эмульсионные трансдермальные системы доставки помещали в саше и герметично запаковывали (У-7).

В таблице Б1 представлены стадии изготовления эмульсионных ТТС и оборудование, которое было использовано для их выполнения.

Таблица Б1 - Стадии изготовления эмульсионных трансдермальных терапевтических

систем и необходимое оборудование

Стадии изготовления Оборудование

Водная фаза эмульсии: - взвешивание компонентов; - приготовление водного извлечения коры дуба (если необходимо); - растворение вспомогательных и биологически активных веществ - весы аналитические GH-200 (AND, Япония); - водяная баня Lauda AL12 (Lauda, Германия); - автоматические пипетки Biohit (Финляндия); - мешалка магнитная без нагрева (IKA, Германия); - рН-метр 310 (Orion, Италия)

Масляная фаза эмульсии: - взвешивание компонентов; - растворение вспомогательных веществ - стеклянный реактор для приготовления эмульсионной композиции; - ультратермостат CC3-105A (Германия Huber); - мешалка с приводом EURO-ST P CV (IKA, Германия)

Смешивание фаз эмульсии - диспергатор T18 basic Ultra-Turrax (IKA-WERKE Gmbh&Co.Kg, Германия) - ультразвуковой гомогенизатор UIS250L с сонотродом LS24d5 Hielsher Ultrasound Technology, Германия

Нанесение эмульсионной композиции на основу ТТС и упаковка прибор для упаковки саше RS 120 Wipak Medical, Финляндия

ПРИЛОЖЕНИЕ В

(справочное)

Параметры методов высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения лекарственных веществ в водных растворах

и плазме крови

Регистрация и обработка хроматографических данных выполнены с помощью программного обеспечения UniPointTM и Chem Station, версия В.01.03 (Agilent Technologies, США). Статистическую обработку результатов проводили в соответствии с ОФС.1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента» с помощью программного обеспечения Microsoft Office Excel [323]. Эффективность хроматографических систем проверяли согласно ОФС.1.2.1.2.0001.15. «Хроматография» [324].

Растворители, использованные при работе на хроматографе, имели квалификацию «для ВЭЖХ», реактивы - квалификацию не ниже «х. ч.».

В таблице В1 представлены основные параметры хроматографических методов для определения лекарственных веществ в водных средах и плазме крови.

Таблица В1 - Основные параметры методов хроматографического анализа (ВЭЖХ)

Лекарственное вещество, среда растворения Хроматограф Режим Колонка Предколонка Температура термостата колонки , Т°,С Объем пробы Подвижная фаза Скорость потока Длина волны Время удержания

Хлорпропамид Agilent изократический №28948; - 25°С 5 ацетонитрил : вода : 0,8 240 2,3

(водный 1100 длина 150 мм, мкл трифторуксусная мл/мин нм мин

раствор) Насос G1311 детектор G1315B внутренний диаметр 4,6 мм, зернение 5 мкм кислота 250 : 750 : 1

Глюкозаминил- Agilent изократический MediterraneaSea 8x4 250С 10 ацетонитрил : 0,7 200 3,3 и