Оценка эффективности тиоктовой кислоты в комбинированной терапии ревматоидного артрита: клинико-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гайнетдинова, Алсу Нурисламовна

• Гайнетдинова, Алсу Нурисламовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гайнетдинова, Алсу Нурисламовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

1.1.Патогенетические механизмы формирования ревматоидного артрита

1.2. Современные подходы в лечении ревматоидного артрита

1.2.1. Противовоспалительная лекарственная терапия

1.2.2. Роль антиоксидантов в лечении ревматоидного артрита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальная часть исследования

2.2. Клиническая часть исследования

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В ДОЗЕ 11 МГ/КГ С МЕТОТРЕКСАТОМ В ДОЗЕ 1 МГ/КГ В СРАВНЕНИИ С МОНОТЕРАПИЕЙ МЕТОТРЕКСАТОМ И ТИОКТОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРИ АДЪЮВАНТНОМ АРТРИТЕ КРЫС

3.1. Изучение влияния комбинированной терапии тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на выраженность воспалительной реакции лап крыс с моделированным адъювантным артритом

3.2. Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на состояние периферической крови и относительную массу некоторых внутренних органов крыс с адъювантным артритом

3.3. Оценка влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на рентгеноструктурные изменения

суставов крыс с адъювантным артритом

3.4. Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на поведенческие реакции контрольных животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Поведенческое отчаяние» по Porsolt

3.5. Оценка влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на массу тела и выживаемость крыс с

адъювантным артритом

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ, МЕЛОКСИКАМОМ И ТИОКТОВОЙ КИСЛОТОЙ В СРАВНЕНИИ С ТЕРАПИЕЙ МЕТОТРЕКСАТОМ И МЕЛОКСИКАМОМ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И СТЕАТОЗОМ ПЕЧЕНИ

4.1. Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на клинические проявления пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом

4.2. Оценка влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на лабораторные показатели пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом

4.3. Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на психоэмоциональное состояние пациентов с ревматоидным артритом

и стеатозом

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности тиоктовой кислоты в комбинированной терапии ревматоидного артрита: клинико-экспериментальное исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Лечение хронических воспалительных заболеваний суставов остается наиболее актуальной проблемой в терапевтической практике. К одному из самых частых иммуновоспалительных заболеваний человека относится ревматоидный артрит (РА) [58]. РА - это аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита), системным воспалительным поражением внутренних органов [7]. Клиническими проявлениями РА являются полиартикулярное синовиальное воспаление с такими симптомами, как припухлость, болезненность и скованность в суставах, развитие широкого спектра внесуставных проявлений: поражения сердечно-сосудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта [63, 70, 78]. Одной из распространенных патологий печени у пациентов с РА является стеатоз, относящийся к клинико-морфологической форме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [30]. Также в последние годы установлено, что длительное течение хронических заболеваний, таких как РА, может сопровождаться существенными расстройствами тревожно-депрессивного спектра пациентов (93,6%) [26, 78].

Образование свободных радикалов, запускающих воспалительные реакции в суставах и в целом организме при генерализации процесса, - основной патобиохимический механизм, выступающий в роли триггера в дебюте РА и отвечающий за поддержание патологического процесса [216]. Поэтому одним из подходов к оптимизации лечения РА может являться применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами. В настоящее время показана высокая антиоксидантная активность и накоплен значительный положительный клинический опыт применения препаратов тиоктовой кислоты (а-липоевой кислоты) в комплексном лечении различных патологических состояний,

сопровождающихся хроническим воспалением, таких как сахарный диабет, атеросклероз, заболевания печени и др. [19, 20, 193]. Доказано положительное действие а-липоевой кислоты при инсулинорезистентности, что имеет патогенетическое значение в снижении выраженности ожирения и гликемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени [30]. Известно, что гепатопротектор тиоктовая (липоевая) кислота проявляет анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, сопоставимое по эффективности с диклофенаком натрия, на различных моделях воспаления в эксперименте, в частности, на модели адъювантного артрита (АА). При этом она малотоксична и лишена побочных эффектов, характерных для нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [36, 260, 315]. Также имеются клинические и экспериментальные данные о ноотропных и антидепрессивных свойствах тиоктовой кислоты [35].

В связи с этим актуальным является изучение роли тиоктовой кислоты в комбинированной терапии с метотрексатом (МТ) при РА.

Цель исследования - оценить эффективность тиоктовой кислоты в комбинированной терапии с метотрексатом на модели адъювантного артрита у крыс и с метотрексатом и мелоксикамом у пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом печени для совершенствования фармакотерапии ревматоидного артрита.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность комбинированной терапии тиоктовой кислотой и метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и монотерапией метотрексатом на экспериментальной модели ревматоидного артрита (адъювантном артрите) у крыс.

2. Оценить влияние тиоктовой кислоты, метотрексата и их комбинации на поведение и психоэмоциональное состояние крыс с адъювантным артритом с использованием поведенческих тестов «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Поведенческое отчаяние» по Porsolt.

3. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии тиоктовой кислотой, метотрексатом, мелоксикамом в сравнении с терапией метотрексатом, мелоксикамом у пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом печени.

4. Оценить влияние комбинированного применения тиоктовой кислоты, метотрексата, мелоксикама в сравнении с метотрексатом, мелоксикамом на психоэмоциональное состояние пациентов с ревматоидным артритом.

Научная новизна. Впервые на экспериментальной модели АА установлено, что длительное комбинированное лечебное применение тиоктовой кислоты с МТ превосходит по эффективности монотерапию МТ и тиоктовой кислотой по противовоспалительной активности, способствует замедлению прогрессирования структурных изменений суставов. Включение тиоктовой кислоты в комбинированную терапию АА коррегирует гематологические изменения, характеризующие прогрессирование патологического процесса, побочные эффекты МТ, и устраняет психоэмоциональные нарушения в виде тревоги и депрессии у экспериментальных животных.

Впервые установлено, что 30-ти дневный прием отечественной тиоктовой (липоевой) кислоты повышает клиническую эффективность комбинированной терапии МТ и мелоксикамом у пациентов с РА. Была выявлена способность тиоктовой кислоты, использованной в комбинированной терапии пациентов с РА и стеатозом печени, повышать противовоспалительную эффективность проводимой терапии, коррегировать такие лабораторные показатели, как активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), и нарушения психоэмоционального состояния пациентов в виде снижения уровня реактивной тревожности и частоты депрессии по сравнению с терапией, включавшей МТ и мелоксикам.

Теоретическая и практическая значимость. Доказано, что длительное моделирование АА (до 105 дней) позволяет регистрировать периоды обострения заболевания у экспериментальных животных и выявить не только изменения их двигательной и исследовательской активности, но и психоэмоциональные нарушения на 45-й день индуцированного артрита, которые имеют сходство с

психоэмоциональными расстройствами тревожно-депрессивного спектра у пациентов с РА. Экспериментально и клинически обоснована целесообразность включения тиоктовой кислоты в комбинированную терапию МТ и мелоксикамом с целью повышения противовоспалительной активности, снижения показателей функциональных проб печени и уменьшения выраженности тревоги и частоты депрессий у пациентов с РА. Работа углубляет теоретические сведения о биологических свойствах тиоктовой кислоты и открывает перспективы для расширения показаний к применению отечественного препарата тиоктовой (липоевой) кислоты.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнен анализ литературы по теме диссертации, при непосредственном участии проведены экспериментальные и клинические исследования, получены, проанализированы и интерпретированы результаты по всем главам диссертации. Самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы. Автором оформлены к печати публикации по результатам полученных исследований.

Внедрение результатов в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии, госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (лекции и практические занятия), в терапевтическое отделение поликлиники ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», ревматологическое отделение ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани.

Апробация результатов. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 83, 84, 85, 88, 89, 90, 91-й Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (г. Казань 2009, 2010, 2011, 2014, 2015, 2016, 2017 гг.), 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2011 г.), ^-м съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Москва, 2012 г.), V-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI

веке» (Казань, 2013 г.), 63-й годичной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино с международным участием (Душанбе, 2015 г.).

По материалам диссертационного исследования получена Премия Правительства РФ (Москва, приказ Минобрнауки РФ №1130 от 13 октября 2015 г.).

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками. Список использованной литературы включает 319 источников, из них 107 отечественных и 212 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На модели адъювантного артрита у крыс комбинированное применение тиоктовой кислоты с метотрексатом более эффективно, чем монотерапия метотрексатом и монотерапия тиоктовой кислотой.

2. У пациентов с ревматоидном артритом и стеатозом печени включение тиоктовой кислоты в комбинированную терапию метотрексатом и мелоксикамом, наряду с гепатопротекторным действием, способствует повышению противовоспалительной эффективности терапии и улучшению психоэмоционального состояния пациентов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

1.1. Патогенетические механизмы формирования ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [70, 78, 252]. С точки зрения патогенетических механизмов формирования РА - это гетерогенное заболевание. В основе патогенеза РА лежит генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновение которых становится возможным при дефиците Т-супрессорной функции лимфоцитов. Фактор неизвестной этиологии приводит к развитию иммунной ответной реакции. Изменения сустава начинаются с развития воспаления синовиальной оболочки (синовита), который позже приобретает пролиферативный характер (паннус) с повреждением хряща и костей [75].

Для РА характерна гиперплазия и неоваскуляризация синовиальной ткани, а также массивная инфильтрация иммунными и воспалительными клетками: макрофагами, моноцитами, гранулоцитами, плазматическими и дендритными клетками, В-лимфоцитами, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, представленными в основном эффекторными Т-клетками. Накопление в суставе активированных клеток иммунной системы приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов [148, 311]. По современным представлениям, ключевую роль в развитии синовиального воспаления и суставной деструкции при РА играют активированные CD4+ Т-лимфоциты [105]. Эти клетки распознают аутоантигены, что способствует активации В-лимфоцитов и макрофагов, а также усилению продукции цитокинов [45, 154]. Ведущая роль CD4+ Т-лимфоцитов в патогенезе РА подтверждается развитием артрита у лабораторных животных при прямой передаче CD4+ Т-клеток от животных

здоровым реципиентам [220], а также ассоциацией риска развития РА с полиморфизмом ряда генов, например, НЬЛ-ВМ, HLA-DR4, СТЬА4 и др. Эти гены кодируют молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR у людей), которые необходимы для развития и активации аутоиммунных Т-клеток, или для участия в регуляции активации аутореактивных Т-клеток, являясь костимуляторными молекулами (СТЬА4 и др.) [154, 252]. Активированные Т-лимфоциты активизируют пролиферацию В-лимфоцитов и дальнейшую дифференцировку в плазматические клетки синовии, которые, в свою очередь, продуцируют видоизмененный агрегированный иммуноглобулин G. Иммунной системой он распознается как чужеродный антиген, и начинается выработка плазматическими клетками синовии, лимфоузлов к нему антитела -ревматоидного фактора (РФ). Результатом взаимодействия агрегированного иммуноглобулина G с РФ является образование иммунных комплексов, фагоцитирующиеся нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процессу фагоцитоза сопутствует повреждение нейтрофилов, выделение лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, лейкотриены и др.), что способствует развитию воспалительных, деструктивных и пролиферативных изменений синовии и хряща [189].

В патогенезе РА важная роль принадлежит дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с преобладанием синтеза первых над вторыми [86]. Именно с эффектами провоспалительных цитокинов связывают развитие основных клинических симптомов заболевания: появление воспалительных изменений в суставах, прогрессирование костной и хрящевой деструкции, развитие системных проявлений [239, 240]. В широком спектре провоспалительных цитокинов центральное место занимают (фактор некроза опухоли - а) ФНО - а, интерлейкин (ИЛ) 1р, ИЛ-6, индуцирующие синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и способствующих разрушению соединительной ткани сустава [75, 77, 136, 137, 204]. При РА к основным патогенетическим эффектам ФНО - а относятся

увеличение продукции фактора дифференцировки остеокластов - лиганда остеопротегерина (ЯЛ^КЬ), который отвечает за резорбцию костной ткани, и индукцию гиперэкспрессии молекул адгезии, металлопротеиназ, коллагеназ, хемокинов и простагландинов [13, 133, 158]. ИЛ-6, увеличение уровня, которого наблюдается при РА, имеет возможность аквтивировать продукцию острофазовых белков, антител В-клетками, хемокинов эндотелиальными клетками, экспрессии молекул адгезии, остеокластов, вызывать пролиферацию синовиальных фибробластов [188, 201, 215]. В настоящее время установлено, что ИЛ-1Р оказывает влияние и на иммунокомпонентные клетки, присутствующие в больших количествах в пораженных суставах у больных РА, стимулируя продукцию ими иммуноглобулинов и РФ. РФ по механизму обратной связи индуцируют продукцию ИЛ-1Р мононуклеарными фагоцитами [165, 200]. Таким образом, определяется хроническое, самоподдерживающееся, прогрессирующее течение ревматоидного процесса, ведущее к развитию паннуса и деструкции костной ткани.

Имеются данные, что локальная и системная воспалительная реакция сопровождается избыточным образованием АФК и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [230, 258]. Радикалам с кислородом, наряду с цитокинами и метаболитами арахидоновой кислоты, отводится важная роль в патогенезе синдрома системной воспалительной реакции [102].

Кроме того, в исследованиях последних лет показано, что в основе ключевых звеньев патогенеза РА лежат реакции, реализуемые при участии свободных радикалов [140, 145, 146]. У больных РА наблюдается определенная корреляция между окислительным стрессом, артритом и иммунной системой, почти у 90% больных в синовиальной жидкости определяются свободные радикалы, и их уровень коррелирует с сывороточной концентрацией ФНО - а [136]. Так же в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов РА наблюдается увеличение содержания малонового диальдегида, являющийся продуктом ПОЛ [38, 238, 307, 310], что может явиться одним из факторов развития затяжного течения суставного синдрома [172].

Окислительный стресс, в основе которого лежит избыточное накопление свободных радикалов на фоне снижения активности антиоксидантных систем организма, рассматривается в качестве одного из ведущих механизмов, приводящих к развитию деструктивных изменений в суставах [216]. A. Phaniendra и соавт. (2015) подтверждают, что свободные кислородные и азотные радикалы влияют на фрагментацию гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата, вследствие чего возникает околосуставной остеопороз (ранний признак РА) и околосуставные эрозии (признаки суставной деструкции) [259].

Дисбаланс окислительного стресса и хемокинов необходимо рассматривать в качестве универсальных факторов, участвующих в развитии различных клинических патологических признаков у больных с РА [281]. Авторы отмечают, что значительное увеличение уровня ПОЛ было обнаружено у больных РА, что коррелировало с активностью заболевания.

К важному провоспалительному медиатору в патогенезе РА относится оксид азота, благодаря значимой реактогенной эффективности по отношению к соединениям, которые содержат в своей структуре кислород, супероксид и железо [255]. В исследованиях, посвященных участию оксида азота в воспалении синовиальной оболочки, рассматривается синтез метаболитов оксида азота в плазме крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке и хряще при РА [64]. G. Nagy и соавт. (2010) выявлен вклад оксида азота в патологический процесс на различных стадиях развития заболевания [146]. H. Ding и соавт. (2014) подчеркивают, что оксид азота может оказывать противоположные биологические эффекты в синовиальной среде [140]. У пациентов с РА продукция макрофагами и Т-лимфоцитами оксида азота увеличена [145]. Оксид азота подавляет синтез коллагена II типа и протеогликана [268]. Через оксид азота реализуются патогенные эффекты для РА ключевых провоспалительных цитокинов [241].

Один из факторов негативного влияния окислительного стресса - старт неферментативного гликирования белков (Ig G) [198]. В развитии серопозитивного РА играют роль аутоантитела класса Ig M против

гликированного ^ G. Существуют данные, что имеется корреляция между степенью гликирования белков и активности болезни [113, 198, 225].

В развитии воспалительного процесса при РА также принимают участие эндотелиальные клетки. Доказано, что эндотелиальные клетки участвуют в коагуляционных и фибринолитических процессах [144, 314].

Также значимыми стимуляторами воспаления и тканевой деструкции являются продукты активации комплемента [76]. Их образование связано с РФ-содержащими иммунными комплексами и антителами к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП), а также с «неимунными» медиаторами, такими как, оксид азота, нейропептиды, метаболиты арахидоной кислоты, факторы свертывания крови и фибринолиза [75, 252].

К одним из ранних этапов развития ревматоидного синовита относится рост новых сосудов в синовиальной оболочке. Этот процесс связан с накоплением жидкости в полости сустава и трансмиграцией лимфоцитов и лейкоцитов в синовиальной жидкости [76]. На ангиогенез опосредованно влияет ФНО - а, стимулирующий экспрессию рецепторов для ангиопоэтина-1 [75, 76, 252].

Непосредственно деструктивное действие на внутрисуставные ткани оказывает паннус, пенетрирующий в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат [106]. Составляющие паннус клетки, к которым относятся синовиоциты, секретируют множество деструктивных ферментов. Наиболее важное значение среди них принадлежит металлопротеиназам (коллагеназе, стромелизину, желатиназе), сериновым, цистеиновым протеазам (катепсинами). Данные ферменты разрушают основное внеклеточное вещество суставного хряща, действуя на коллаген и протеогликановый матрикс. Преобладание локальной костной резобции над процессами восстановления связано с несколькими факторами [106]. Во-первых, в зоне воспаления происходит гиперпродуция ФНО - а, который повышает продукцию матричных металлопротеиназ хондроцитами, стимулирует резорбцию кости путем активации остеокластов. Во-вторых, гиперэкспрессия лиганда рецепторного активатора способствует

разрушению кости за счет увеличения активности остеокластов [2, 16, 75, 178].

Ценным инструментом для углубленного изучения патогенетических механизмов различных заболеваний, в том числе и РА, являются экспериментальные модели, которые достигают различной степени сходства с заболеваниями человека. Исследования с использованием экспериментальных моделей патологий привели к ряду важных открытий, которые расширили наше понимание о патогенезе различных аутоиммунных заболеваний [27]. Экспериментальными моделями РА являются: коллаген-индуцированный, адъювант-индуцированный и пристан-индуцированный артрит [27, 157].

Признанной экспериментальной моделью РА является модель адъювантного артрита, предложенная В.В. Newbould [249]. АА - наиболее распространенная экспериментальная модель РА, характеризующаяся комплексом воспалительных изменений с преобладанием пролиферативного компонента, локализующихся в суставах, окружающих тканях, в коже и в лимфоидной ткани [79, 214, 219, 310]. На модели АА проводятся фармакологические исследования и подтверждаются эффекты противовоспалительных средств [27, 249].

Экспериментальный АА у крыс является моделью системного аутоиммунного заболевания, которое развивается с проявлением характерных клинических признаков РА после введения крысам адъюванта Фрейнда в среднем в течение 25-30 дней. Сходство АА с РА человека заключается в наличии отека конечностей, деградации хрящей, лимфоцитарной инфильтрации воспаленной ткани суставов, утрате их функции, кроме того, отмечается резорбция кости и надкостницы. Развитие АА проходит в несколько стадий: 3-5-й день -формирование первичного воспаления (дебют артрита), 10 - 15-й день - начало формирования вторичного иммунного воспаления, 25 - 30-й день -преобразование в хроническую стадию, что позволяет оценивать динамику протекания заболевания [219].

С использованием АА проходили многочисленные экспериментальные исследования. В частности, D. Вапд и соавторами было показано, что у крыс с моделированным АА МТ в дозе 2 мг/кг через 5 недель применения вызывал

снижение концентрации гемоглобина, среднего количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гематокрита в опытной группе животных [184]. Также Y. Suzuki и соавторы выявили эффективность краткосрочных низких доз MT для улучшения аномального метаболизма костей и уменьшения потери костной массы при АА [283]. Имеются многочисленные исследования, в которых при АА изучены эффекты МТ в различных комбинациях с другими лекарственными средствами на разных сроках с использованием широкого спектра доз МТ [173, 184, 293]. Анализ литературы показал, что на модели АА проводится изучение различных лекарственных средств, в частности, изучения эффектов НПВС, а именно мелоксикама. Zheng Y.Q. и соавторы показали, что внутрижелудочное введение мелоксикама (1,5 мг/кг) приводило к множественным повреждениям кишечника у крыс с AA [253]. Так же в другом исследовании было показано, что как профилактическое, так и терапевтическое введение мелоксикама в дозе 5 мг/кг уменьшало отечность голеностопного сустава, выраженность боли и ограничение движения крыс с АА [280]. Также имеются многочисленные данные о высокой эффективности антиоксидантов при различных хронических заболеваниях, которая была получена экспериментальным путем на модели АА [14, 18, 38, 67].

Использование экспериментальных моделей РА в настоящее время позволяет расширить не только наше представления о патогенезе РА, но и оценить эффективность потенциальных антиревматоидных средств.

1.2. Современные подходы в лечении ревматоидного артрита

1.2.1. Противовоспалительная лекарственная терапия

Основой современной стратегии лечения РА, которая формулируется как «Лечение до достижении цели» (Treat to Target - T2T), является максимально быстрое достижении ремиссии заболевания [8, 78, 182, 302]. Общие принципы стратегии «Лечение до достижения цели» при РА включают следующие основные положения [70, 78, 302]: лечение следует проводить на основании совместного

решения пациента и врача-ревматолога; основная цель лечения направлена на улучшение качества жизни; это достигается путем контроля симптомов заболевания, предотвращения деструкции и нарушения функции суставов, сохранения социальных возможностей пациента; важнейший путь для достижения этой цели - подавление воспаления; оценка эффективности лечения с помощью стандартизованных индексов активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует повышению эффективности терапии РА [70, 78]. Данная концепция, сформулированная Европейской антиревматической лигой (EULAR) [182, 183, 264], широко внедрена в национальные рекомендации по лечению РА [25, 70, 78, 141, 237, 285, 294]. Появление новых диагностических критериев РА, внедрение в практику принципов контролируемого лечения, появление новых лекарственных форм ранее применяемых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и препаратов нового поколения (генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), приводят к улучшению терапии РА и предотвращению неблагоприятных исходов данного заболевания [78, 101, 271].

К БПВП относятся синтетические и биологические (генно-инженерные биологические) препараты. Синтетические препараты подразделяются на стандартные: МТ, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин и др., и на таргетные: тофацитиниб (ТОФА). ГИБП разделяют на оригинальные ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО - а (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертоизумаба пэгол, этанерцепт), ГИБП с другим механизмом действия (ритуксимаб, абатацепт, тоцилизумаб) и на биоаналоги ГИБП [25, 70, 78, 306]

МТ является «золотым стандартом» - препаратом первой линии в стратегии «Лечение до достижения цели» РА, «якорным» препаратом при проведении комбинированной терапии БПВП [60, 61, 70, 78, 182, 183]. МТ применяется как в виде монотерапии, так в комбинации с глюкокортикостероидами (ГКС), стандартными БПВП и ГИБП [175, 243]. Монотерапия МТ (в сочетании с ГКС или без них) эффективна у 30-60% пациентов [110, 112, 208, 209, 210, 269, 286, 299].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайнетдинова, Алсу Нурисламовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрикосов, А.И. Патологическая анатомия. Часть 1. Общепатологические процессы / А.И. Абрикосов, А.И. Струков. - М.: Медгиз, 1953. - С. 107 - 133.

2. Авдеева, А.С. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите: (обзор литературы и собственные данные) / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. -Т. 52, № 1. - С. 79 - 84.

3. Алексеев, А.В. Нестероидные противовоспалительные препараты -безопасность самых безопасных и эффективность самых эффективных / А.В. Алексеев // Manage pain. - 2014. - № 4. - С. 2 - 7.

4. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите / Р.М. Балабанова, Р.Ю. Кашеваров, Ю.А. Олюнин [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. - С. 10.

5. Антиоксиданты: клинико-фармакологический аспект / И.С. Чекман, И.Ф. Беленичев, Н.А. Горчакова [и др.] // Украинский медицинский журнал. - 2014. -Т. 99, № 1. - С. 22 - 28.

6. Аффективно-стрессовая модель депрессии: практическое внедрение в ревматологической практике / Д.Ю. Вельтищев, А.С. Марченко, О.Ф. Серавина [и др.] // Психиатрия, психофармакотерапия. - 2009. - № 11. - С. 17 - 22.

7. Бабаева, А.Р. Клинические особенности ревматоидного артрита и качество лечения на уровне первичного звена / А.Р. Бабаева, А.А. Актулаева, Е.В. Калинина // Поликлиника. - 2017. - № 2 - 2. - С. 92 - 94.

8. Бабаева, А.Р. Новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения ревматоидного артрита / А.Р. Бабаева, Е.В. Калинина, М.С. Звоноренко // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 3, № 22 - С. 5 - 12.

9. Бабаева, А.Р. Новые возможности терапии ревматоидного артрита: собственный клинический опыт / А.Р. Бабаева, Е.В. Калинина, М.С. Звоноренко // Лекарственный вестник. - 2016. - Т. 10, № 3 (63) - С. 3 - 6.

10. Балабанова, Р. М. Ревматоидный артрит: диагностика, лечение / Р. М. Балабанова // Врач. - 2012. - № 5. - С. 6 - 9.

11. Балабанова, Р.М. Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме / Р.М. Балабанова, Е.В. Шекшина // М.: Здоровье, 2005. - 64 с.

12. Балабанова, Р.М. Современные рекомендации по лечению ревматоидного артрита / Р.М. Балабанова // Consilium Medicum. - 2014. - № 9. - С. 119 - 122.

13. Безгин, А.В. Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.03.09 / Безгин Артем Вячеславович.- Курск, 2012. - 231 с.

14. Белова, С.В. Антиоксидантная терапия экспериментального ревматоидного артрита / С.В. Белова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - Т. 8, № 7. - С. 30 - 35.

15. Бурчинский, С.Г. Новые возможности нейропротекции / С.Г. Бурчинский // Международный неврологический журн. - 2006. - № 4. - С. 153 - 158.

16. Взаимосвязь уровня матриксной металлопротеиназы-3 и деструктивных изменений суставов при раннем и развернутом ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, Д.Е. Каратеев [и др.] // Терапевтический архив. -2016. - Т. 88, № 5. - С.13 - 18.

17. Висцеральные поражения при ревматоидном артрите и подагре // Поликлиника. - 2007. - № 3. - С.24 - 26.

18. Воздействие липоевой кислоты на активность каспаз, показатели иммунного и антиоксидантного статуса при ревматоидном артрите у крыс / Е.Д. Крыльский, Т.Н. Попова, Е.М. Кирилова, О.А. Сафонова // Биоорганическая химия. - 2016. - Т. 42, № 4. - С.431.

19. Волчегорский, И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма: монография / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников. - М.: Изд-во «Наука». - 70 с.

20. Воробьева, О.В. Альфа-липоевая кислота - спектр клинического применения / О.В. Воробьева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. - 2011. - № 10. - С.86 - 90.

21. Воронина, Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов / Т.А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 1. - С.86 - 90.

22. Воронина, Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2007. - Т. 70, №4. - С.44 - 58.

23. Вратских, Е.В. Патология печени при РА / Е.В. Вратских, Р.М. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 1. - С.60 - 63.

24. Гайфуллина, А.Н. Сравнительная оценка эффективности липоевой кислоты и пантогама в коррекции интеллектуальной недостаточности у детей школьного возраста / А.Н. Гайфуллина, Р.М. Фардиева // 83-я Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых: сб. тез. - Казань, 2009. -С.83 - 84.

25. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред Е.Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. - 549 с.

26. Григорьева, Е.А. Депрессия и ревматоидный артрит: сочетание в ревматологической практике (обзор литературы) / Е.А. Григорьева, Н.В. Яльцева, Н.И. Коршунов // Психические расстройства в общей медицине. - 2010. - № 1. -С.45-47.

27. Громыко, М.В. Экспериментальные модели ревматоидного артрита / М.В. Громыко, А.И. Грицук // Проблемы здоровья и экологии. - 2012. - № 2. - С.115 -118.

28. Губарь, Е.Е. Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат + сульфасалазин +гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом / Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 2. - С.25 - 29.

29. Демидова, Т.Ю. Альфа-липоевая кислота в лечении непролиферативной диабетической ретинопатии / Т.Ю. Демидова, Ю.А. Трахтенберг // Сахарный диабет. - 2011. - № 4. - С.82 - 86.

30. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: метод. рекомендации для врачей / под редакцией В.Т. Ивашкина. - М. МЕДпресс-информ, 2012. - 32 с.: ил.

31. Димефосфон проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность на модели хронического аутоиммунного воспаления / И.Х. Валеева, А.Ф. Титаренко, В.Н. Хазиахметова, Л.Е. Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 3. - С.13 - 16.

32. Дубиков, А.И. Апоптоз клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом / А.И. Дубиков // Pacific Medical Journal. - 2008. - № 4. -С. 20 - 23.

33. Дума, С.Н. Роль антиоксидантов в коррекции психовегетативных, астенических и когнитивных нарушений / С.Н. Дума, Ю.И. Рагино // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 28-35.

34. Журавлева, Л.В. Влияние сочетанной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином на течение неалкогольной жировой болезни печени / Л.В. Журавлева, Е.М. Кривоносова // Практикуючий лжар. - 2014. - № 4. - С. 42-47.

35. Залялютдинова, Л.Н. Изучение нейротропных свойств липоевой кислоты в эксперименте / Л.Н. Залялютдинова, Р.М. Фардиева, А.Н. Гайнетдинова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6. - С.1196.

36. Изучение противовоспалительной активности кислоты тиоктовой / Л.Н. Залялютдинова, Н.М. Насыбуллина, Е.Ю. Захматова, Р.Р. Зверев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск, 2004. - С. 275 - 276.

37. Ильина, И.Г. Антиоксиданты: фармацевтические и биохимические аспекты применения / И.Г. Ильина, И.П. Рудакова, И.А. Самылина // Фармация. - 2013. -№ 8. - С.3 - 6.

38. Иманаева, А.Я. Изучение влияния тиоктовой кислоты на течение адъювантного артрита: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Иманаева Альфия Яхъяевна. - Казань, 2013. - 123 с.

39. Иманаева, А.Я. Изучение противовоспалительной активности липоевой

кислоты на модели адъювант-индуцированного артрита крыс / А.Я. Иманаева, Л.Н. Залялютдинова, Д.Э. Цыплаков // Фундаментальные исследования. - 2013. -№ 6. - С.596 - 600.

40. Исаев, Д.Н. Психосоматические расстройства у детей / Д.Н. Исаев. - СПб., 2000. - 231 с.

41. Калуев, А.В. Изучение тревожности у животных - вчера, сегодня, завтра / А.В. Калуев // Стресс и поведение: материалы 7-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии. - М., 2003. - Режим доступа:http://www.mosmedclinic.ru/conf library.

42. Калуев, А.В. Проблемы и методы изучения груминга при анализе стрессорного поведения у грызунов / А.В. Калуев; Центр физиолого-биохимических проблем. - Киев. - Режим доступа: http: //nature. web/ru/db/msg. html.

43. Каневская, М.З. Метотрексат в лечении ревматических заболеваний / М.З. Каневская, С.В. Гурская // Современная ревматология. - 2013. - № 4. - С. 47 - 53.

44. Карлович, Т.И. Альфа-липоевая кислота в гепатологии / Т.И. Карлович, Л.Ю. Ильченко // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, № 11. - С. 43-46

45. Клинико-патогенетическое значение Foxр3+ регуляторных Т-клеток при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Ю.П. Рубцов, Д.Т. Дыйканов, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54, № 4. - С.442 - 455.

46. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, Н.Н. Яхно [и др.] // Современная ревматология. - 2015. -№ 1. - С.4 - 23.

47. Коваленко, В.М. Ревматичш захворювання: сучасш тенденцп / В.М. Коваленко // Украшський ревматолопчний журнал. - 2009. - № 3. - С.5 - 11.

48. Коршунов, Н.И. Использование антидепрессантов у больных с воспалительными (ревматоидный артрит) и невоспалительными (синдром боли в нижней части спины) заболеваниями опорно-двигательного аппарата / Н.И. Коршунов, Е.А. Григорьева, Н.В. Яльцева // Научно-практическая ревматология. -2010. - Т. 18, № 11. - С.752 - 755.

49. Кошукова, Г.Н. Состояние психоэмоционального статуса у больных ревматоидным артритом / Г.Н. Кошукова, Н.П. Буглак, В.А. Фурсова // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - Т. 13, № 3. - С.51.

50. Крыльский, Е.Д. Активность ферментов глутатионовой антиоксидантной системы при экспериментальном ревматоидном артрите у крыс / Е.Д. Крыльский, Т.Н. Попова, Е.М. Кирилова // Актуальные вопросы науки. - 2014. - № 12. - С.13 - 16.

51. Крыльский, Е.Д. Свободнорадикальный гомеостаз в тканях крыс при ревматоидном артрите и воздействии тиоктовой кислоты: дис. ... биол. мед. наук: 03.01.04 / Крыльский Евгений Дмитриевич. - Воронеж, 2016. - 216 с.

52. Лисицына, Т.А. Стрессовые факторы и депрессивные расстройства при ревматических заболеваниях / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т.51, № 2. - С.98 - 103.

53. Лисицына, Т.А. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммуновоспалительных ревматических заболеваний и психических расстройств / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, В.Н. Краснов // Клиническая медицина. - 2014.

- № 1. - С.12 - 20.

54. Лучихина, Е.Л. Нимесулид при ревматоидном артрите / Е.Л. Лучихина // Современная ревматология. - 2015. - Т. 9, № 2. - С.75 - 82.

55. Лысенко, Г.И. Психоэмоциональные аспекты хронической боли у больных ревматоидным артритом / Г.И. Лысенко, В.И. Ткаченко // Здоров'я Украши. -2008. - № 10. - С.66 - 67.

56. Менделевич, В.Д. Клиническая и медицинская психология / В.Д. Менделевич. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 432 с.

57. Насонов, Е.Л. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция) / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т.51, № 2.

- С.163 - 169.

58. Насонов, Е.Л. Прогресс ревматологии в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Современная ревматология. - 2014. - № 3. - С. 1 - 5.

59. Насонов, Е.Л. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом: метод. пособие / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова / Кафедра ревматологии ФППО ММА. - М., 2003.

60. Насонов, Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите - 2015: новые факты и идеи / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 4. - С.421 - 433.

61. Насонов, Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 1. - С.8 - 26.

62. Насонов, Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013) / Е.Л. Насонов, Н.В. Мазуров, Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 54, № 1. - С.5 - 36.

63. Наумов, С.С. Влияние удаления эпифиза на некоторые гематологические показатели и активность противоревматических средств у крыс с адъювантным артритом / С.С Наумов, К.В. Ломоносова, Э.Б. Арушанян // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - № 3. - С.274 - 278.

64. Нитрооксидергические механизмы патологии опорно-двигательного аппарата / А.И. Дубиков, А.В. Череповский, Л.А. Белоголовых [и др.]. -Владивосток, 2004. - 24 с. - Деп. 20.05.2004, № 866-В2004.

65. Новиков, А.А. Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного: дис. ... д-ра биол. наук: 14.03.10 / Новиков Александр Александрович. - М., 2015. - 255 с.

66. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты при раннем недифференцированном периферическом артрите / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, А.А. Новиков [и др.] //Научно-практическая ревматология. - 2011. - №6. - С.16 -22.

67. Перспективы применения липогеля (1% геля тиоктовой кислоты) для топической терапии ревматоидного артрита / Л.Н. Залялютдинова, А.Н. Анисимов, А.Я. Иманаева [и др.] // Современные проблемы науки и образования.

- 2014. - № 6. - С.1197.

68. Подымова, С.Д. Современные возможности клинического применения альфа-липоевой кислоты у больных хроническими заболеваниями печени / С.Д. Подымова // Фармацевтический вестник. - 2005. - № 11. - С.37 - 38.

69. Подымова, С.Д. Эволюция представлений о неалкогольной жировой болезни печени / С.Д. Подымова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 4. - С.4 - 12.

70. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» - 2014 (часть 1) / Е.Л. Насонов, В.И. Мазуров, Д.Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 5. - С.477 - 494.

71. Психические расстройства у больных ревматоидным артритом / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 3. - С.29 - 36.

72. Распространенность и важность диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ревматоидным артритом / О.Н. Авраменко, И.Ю. Головач, И.В. Прима [и др.] // Medix. Anti-Aging. - 2011. - № 3. - С.48 - 52.

73. Ревматоидный артрит и депрессия: патогенетическая роль стрессовых факторов (обзор литературы) / А.Е. Зелтынь, Д.Ю. Вельтищев, Ю.С. Фофанова [и др.] // Психические расстройства в общей медицине. - 2010. - № 1. - С.48 - 51.

74. Ревматоидный артрит как психосоматическое заболевание / Н.И. Коршунов, А.Г. Курыгин, Е.В. Речкина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 5. - С.469 - 471.

75. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов Е.Л., Насонова В.А., редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР -Медиа; 2008. - С. 290-331.

76. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 752 с.

77. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая

ревматология. - 2010. - № 2. - С.71 - 82.

78. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под редакцией Е.Л.Насонова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

79. Руководство по иммунофармакологии: пер. с англ. / под ред. М.М. Дейла, Дж.К. Формена. - М.: Медицина, 1998. - С. 83 - 86.

80. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. - М., 2012. - 944 с.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-изд., перераб. и доп. /ред. Р.У. Хабриев. - М., 2005. - 832 с.

82. Синеглазова, А.В. Влияние мексидола на качество жизни и депрессивную симптоматику у женщин, больных ревматоидным артритом / А.В. Синеглазова, И.А. Волчегорский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. -Т. 76, № 1. - С.7 - 10.

83. Смирнов, А.В. Атлас рентгенологической диагностики ревматоидного артрита / А.В. Смирнов. - М.: ИМА - ПРЕСС, 2009. - 48 с.

84. Сравнительная оценка противовоспалительной активности липоевой кислоты и диклофенака натрия / Л.Н. Залялютдинова, Н.М. Насыбуллина, Е.Ю. Захматова, Р.Р. Зверев // Медико-социальная экология личности: материалы II междунар. конф. - Минск, 2004. - С.168.

85. Сравнительный анализ влияния мелатонина и диклофенака на некоторые гематологические показатели у крыс с экспериментальным ревматоидным артритом / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов, В.Н. Иванова, К.В. Ломоносова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 3. - С.13 -15.

86. Стрельникова, И.А. Рационализация лечения ревматоидного артрита у лиц трудоспособного возраста с сопутствующей патологией внутренних органов: по данным регистра: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Стрельникова Инна Алексеевна. - Воронеж, 2012. - 156 с.

87. Струков, А.И. Патологическая анатомия и патогенез коллагеновых

болезней / А.И. Струков, А.Г. Бегларян. - М., 1963. - С.200 - 205.

88. Сысоева, Н.Н. Коррекция изменений гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита: дис. .канд. мед. наук: 14.00.05 / Сысоева Надежда Николаевна. - М., 2009. - 152 с.

89. Трухан, Д.И. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения / Д.И. Трухан, А.Л. Мазуров // Медицинский совет. - 2016.

- № 5. - С.70 - 73.

90. Фардиева, Р.М. Изучение влияния липоевой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга у добровольцев / Р.М. Фардиева, Л.Н. Залялютдинова, А.Н. Гайнетдинова // Фундаментальные исследования. - 2013. -№ 2. - С.186 - 188.

91. Фардиева, Р.М. Изучение влияния тиоктовой кислоты на интелектуально-мнестические функции мозга у детей с легкой степенью умственной отсталости (клинико-экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Фардиева Руфия Мажидовна. - Казань, 2013. - 116 с.

92. Фардиева, Р.М. Экспериментальное изучение нейротропной активности липоевой кислоты / Р.М. Фардиева, Л.Н. Залялютдинова, А.Н. Гайнетдинова // Здоровье человека в XXI веке: сб. науч. ст. 5-й Рос. науч.-практ. конф. - Казань: Изд-во «Отечество», 2013. - С.372 - 377.

93. Фармакологические эффекты альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты / О.В. Молчанова, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2012. - Т. 20, № 22 - 3. - С.24 - 29.

94. Халимов, Ю.Ш. Тиоктовая кислота: от клеточных механизмов регуляции к клинической практике / Ю.Ш. Халимов, В.В. Салухов // Эндокринология. - 2012.

- № 2. - С.23 - 28.

95. Ханин, Ю.П. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера / Ю.П. Ханин. - Ленинград: ЛНИИФК, 1976. - 18 с.

96. Храмилин, В.Н. Перспективы клинического применения а-липоевой

кислоты / В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова, А.К. Рагозин // Consilium medicum. -2001. - Т.3, № 11. - С. 543 - 546.

97. Цыган, А.В. Психоэмоциональные особенности больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и подагрой: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Цыган Анна Васильевна - Санкт-Петербург, 2014. - 187 с.

98. Червова, И.В. Поведенческие, вегетативные и гуморальные корреляты процесса адаптации крыс к условиям «открытого поля»: дис. .канд. биол. наук: 03.00.16 / Червова Ирина Васильевна. - Барнаул, 2007. - 133 с.

99. Чичасова, Н.В. Место плаквенила в современной терапии ревматоидного артрита / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.Л. Насонов // РМЖ. - 2009. - № 7. - С.487 - 490.

100. Чичасова, Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-иммунологические и клинико-морфологические сопоставления, прогноз: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.39 / Чичасова Наталья Владимировна. - М., 2000. - С.61 - 102.

101. Чичасова, Н.В. Современное лечение ревматоидного артрита: рекомендации и реальная практика / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова // Фарматека. - 2014. - № 19. - С.36 - 42.

102. Шанин, Ю.Н. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения) / Ю.Н. Шанин, В.Ю. Шанин, Е.В. Зиновьев. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. - 128 с.

103. Шульпекова, Ю.О. Применение тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии / Ю.О. Шульпекова, В.Т. Ивашкин // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 15. - С.16.

104. Шуцяну, Щ. Клиника и лечение ревматических заболеваний / Щ. Шуцяну, В. Ионеску-Блажа. - Бухарест: Мед. изд-во, 1983. - С.150 - 152.

105. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите / А.Е. Каратеев, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина [и др.] // РМЖ. -2006. - № 16. - С.24 - 29.

106. Ютрина, Т.О. Сравнительная оценка эффективности, переносимости и безопасности инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Ютрина Татьяна Олеговна. - М., 2013. - 120 с.

107. Яльцева, Н.В. Применение антидепрессантов у больных ревматоидным артритом с коморбидной депрессией / Н.В. Яльцева, Е.А. Григорьева, Н.И. Коршунов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 1. - С.43 - 49.

108. A mixed treatment comparison of the efficacy of anti-TNF agents in rheumatoid arthritis for methotrexate non-responders demonstrated differences between treatments: a Bayesian approach / S. Schmitz, R. Adams, C.D. Walsh [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2012. - Vol. 71. - Р.225 - 230.

109. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis / E. Collantes, S. Curtis, K. Lee [et al.] // BMC Fam. Pract. - 2002. - № 3. - Р.10.

110. A two-step treatment strategy trial in patients with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study / L. Heimans, K.V. Wevers-de Boer, K. Visser [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 28, № 5. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23716067.

111. Activation of the transcription factor nuclear factor-kB in human inflamed synovial tissue / R. Marok, P. Winyard, A. Coumbe [et al.] // Arthr. Rheum. - 1996. -Vol. 39. - Р.583 - 591.

112. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intraarticular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. The OPERA study; an investigator-initiated, randomized, double-blind, parallelgroup, placebo-controlled trial / K. Horslev-Petersen, M.L. Hertland, P. Junker [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - № 7. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23434570

113. Advanced glycation endproduct (AGE)-damaged IgG and IgM autoantibodies to IgG AGE in patient with early synovitis / M.M. Newkirk [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2003. - № 5. - Режим доступа: http://artritis-research.com/content/5/2/R82.

114. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview (Review) / J.A. Singh, G.A. Wells, R. Christensen [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol. 16, № 2. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21328309.

115. Alpha lipoic acid changes iron uptake and storage in lens epithelial cells / M. Goralska, R. Dackor, B. Holley [et al.] // Exp. Eye. Res. - 2003. - № 76. - P.241 - 248.

116. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential / K.P. Shay, R.F. Moreau, E.J. Smith [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -2009. - Vol. 1790, № 10. - Р.1149 - 1160.

117. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-alpha induced NF-kappa B activation through blocking of MEKK1-MKK4-IKK signaling cascades / C.K. Lee, E.Y. Lee, Y.G. Kim [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2008. - Vol. 8, № 2. - Р.362 - 370.

118. Alzheimers Disease Cooperative Study. Antioxidants for Alzheimer disease: a randomized clinical trial with celebrospinal fluid biomarker measures / D.R. Galasko, E. Peskind, C.M. Clark [et al.] // Arch. Neurol. - 2012. - Vol. 69, № 7. - Р.836 - 841.

119. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases / S. Ghibu, C. Richard, S. Delemasure [et al.] // Ann. Cardiol. Angeiol (Paris). - 2008. - Vol. 57, № 3. - P.161 - 165.

120. An inventory for measuring depression / A.T. Beck, C.M. Ward, M. Mendelson [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 1961. - № 4. - Р.561 - 571.

121. Anti-oxidative and anti-inflammatory effects of lipoic acid in rat liver / А. Goraca, H. Huk-Kolega, A. Kowalczyk [et al.] // Postepy. Hig. Med. Dosw. - 2015. -Vol. 69. - Р.270 - 276.

122. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: a systemic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials / T. Bongartz, A.J. Sutton, M.J. Sweeting [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 17. - P.2275 - 285.

123. Antioxidant intake, plasma antioxidants and oxidative stress in a randomized, controlled, parallel, Mediterranean dietary intervention study on patients with rheumatoid arthritis / L. Hagfors, P. Leanderson, L. Sköldstam [et al.] // Nutr. J. - 2003. - № 2. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC194256.

124. Antioxidant a-lipoic acid inhibits osteoclast differentiation by reducingnuclear factor-кВ DNA binding and prevents in vivo bone resorptioninducedby receptor activator of nuclear factor-кВ ligand and tumor necrosis factor-a / Hyon Jong Kim,

Eun-Ju Chang, Hyun-Man Kim [et al.] // Free Radical Biology & Medicine. - 2006. -Vol. 40. - P.1483 - 1493.

125. Antioxidants and antiinflammatory dietary supplements for osteoarthritis and rheumatoid arthritis / C.C. Rosenbaum, D.P. O'Mathuna, M. Chavez, K. Shields // Altern. Ther. Health. Med. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P.32 - 40.

126. Anxiety and depression in patients with primary Sjogren's syndrome / S.T. Valtysdottir, B. Gudbjornsson, U. Lindqvist [et al.] // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27. -P.165 - 169.

127. Anxiety and depression in patients with rheumatoid arthritis / A. Isik, S.S. Koca,

A. Ozturk, O. Mermi // Clin Rheumatol. - 2007. - Vol. 26. - P.872 - 878.

128. Are anti-inflammatory properties of lipoicacidassociated with the formation of hydrogen sulfide? / M. Dudek, A. Bilska-Wilkosz, J. Knutelska [et al.] // Pharmacological Reports. - 2013. - Vol. 65. - P.1018 - 1024.

129. Are switching from oral to subcutaneous methotrexate or additional of cyclosporine to methotrexate useful steps in tight control treatment strategy for rheumatoid arthritis? A post hoc analysis of the CAMERA study / M.F. Bakker, J.W.G. Jacobs, P.M.J. Welsing [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P.1849 - 1852.

130. Association of morbid obesity with disability in early inflammatory polyarthritis: Results from the Norfolk Arthritis Register / J.H. Humphreys, S.M. Verstappen, H. Mirjafari [et al.] // Arthr. Care. Res. - 2013. - Vol. 65. - P.122 - 126.

131. Atukeren, P. Redox homeostasis of albumin in relation to alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid / P. Atukeren, S. Aydin, E. Uslu [et al] // Oxid. Med. Cell. Longev. -2010. - № 3. - P.206.

132. Bae, S.C. Inadequate antioxidant nutrient intake and altered plasma antioxidant status of rheumatoid arthritis patients / S.C. Bae, S.J. Kim, M.K. Sung // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - № 22. - P.311 - 315.

133. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni,

B. Beutler // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 26. - P.1717 - 1725.

134. Bessone F. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? / F. Bessone // World. J. Gastroenterol. - 2010. - № 16. - P.5651 - 5661.

135. Biewenga, G.P. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid / G.P. Biewenga, G.R. Haenen, A. Bast // Gen. Pharmacol. - 1997. - Vol. 29, № 3. - P.315 - 331.

136. Brennan, F. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F. Brennan, I. McInnes // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P.3537 - 3545.

137. Brzustewicz, E. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

- Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy / E. Brzustewicz, E. Bryl // Cytokine. - 2015. - Vol. 76. - P.527 -536.

138. BSR and BHPR rheumatoid arthritis guidelines on eligibility criteria for the first biological therapy / C. Deighton, K. Hyrich, T. Ding [et al.] // Rheumatology (Oxford).

- 2010. - Vol. 49. - P.1197 - 1199.

139. Butler, J.A. Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and down regulating liver triacylglycerol secretion / J.A. Butler, T.M. Hagen, R. Moreau // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 485. - P.63

- 71.

140. Calreticulin promotes angiogenesis via activating nitric oxide signalling pathway in rheumatoid arthritis / H. Ding, C. Hong, Y. Wang [et al.] // Clin. Exp Immunol. -2014. - Vol. 178, № 2. - P.236 - 244.

141. Canadian Rheumatology Association recommendations for pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs / V.P. Bykerk, P. Akhavan, G.S. Hazlewood [et al.] // J. Rheumatol.

- 2012. - Vol. 39, № 8. - P.1559 - 1582.

142. Canter, P.H. The antioxidant vitamins A, C, E and selenium in the treatment of arthritis: a systematic review of randomized clinical trials / P.H. Canter, B. Wider, E. Ernst // Rheumatology. - 2007. - № 46. - P.1223 - 1233.

143. CCN1 Promotes VEGF Production in Osteoblasts and Induces Endothelial Progenitor Cells Angiogenesis by Inhibiting miR-126 Expression in Rheumatoid Arthritis / C.Y. Chen, C.M. Su, C.J. Hsu [et al.] // J. Bone. Miner. Res. - 2016. - Vol. 28, № 7. - P.67 - 71.

144. Cellular mechanisms by which lipoic acid confers protection during the early

stages of cerebral ischemia: a possible role for calcium / M.J. Richard, B.J. Connell, B.V. Khan, T.M. Saleh // Neurosci Res. - 2011. - Vol. 69, № 4. - Р.299 - 307.

145. Central role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / G. Nagy, A. Koncz, T. Telarico [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - № 12. - Р.210. - Режим доступа: http://arthritis-research.com/content/12/3/210.

146. Central role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / G. Nagy, A. Koncz, T. Telarico [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2010. - Vol. 12, № 3. - Р.30 - 45.

147. Chan, E.S. Molecular action of methotrexate in inflammatory disease / E.S. Chan, B.N. Cronstein // Arthritis. Res. - 2002. - Vol. 4, № 4. - Р.266 - 273.

148. Choy, E. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E. Choy, G. Panayi // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P.907 - 916.

149. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study) / Y.P.M. Goekoop-Ruiterman, J.K. de Vries-Bouwstra, C.F. Allaart [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol. 52. -P.3381 - 3390.

150. Club Rhumatismes at Inflammations (CRI). Recommendations for using TNFa antagonists and French clinical practice guidelines endorsed by French National Authority for health / V. Goeb, M. Ardizzone, L. Arnaud [et al.] // Join. Bone. Spain. -2013. - Vol. 80. - P.574 - 581.

151. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial / J. Braun, P. Kastner, P. Flaxenberg [et al.] // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 58. - Р.73 - 81.

152. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis / Y.P.M. Goekoop-Ruiterman, de J.K. Vries-Bouwstra, C.F. Allaart [et al.] // Ann. Intern. Med. -2007. - Vol. 146. - P.406 - 415.

153. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis / C. Bombardier, L. Laine, A. Reicin [et al.] // VIGOR

Study Group. N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - Р.1520 - 1528.

154. Cope, A. The central role of T - cells in rheumatoid arthritis / A. Cope, H. Schulze-Koops, M. Aringer // Arthr. Res. Ther. - 2007. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17977483.

155. Cronstein, B.N. Low-doses methotrexate: a mainstain in the treatment of rheumatoid arthritis / B.N. Cronstein // Pharmacology. Rev. - 2005. - Vol. 57, № 2. -Р.163 - 172.

156. Cutolo, M. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis / M. Cutoco, A. Sulli, I. Pizzorni, B. Seriolo // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. - Р.729 - 735.

157. Cuzzocrea, S. Characterization of a novel and spontaneous mouse model of infl ammatory arthritis / S. Cuzzocrea // Arthritis. Research. & Therapy. - 2011. - Vol. 13.

- P.126 - 129.

158. Dayer, J. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts / J. Dayer, B. Beutler, A. Cerami // J. Exp. Med. - 1985. - Vol. 162, № 6. - Р.2163 - 2168.

159. Defining theraupeutic targets by using adenovirus: blocking NF-kB inhibits both inflammatory and destructive mechanisms in rheumatoid synovium but spares antiinflammatory mediators / J. Bondeson, B. Foxwell, F. Brennan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - Р.5668 - 5693.

160. Depression in patients with rheumatoid arthritis: description, causes and mechanisms / M. Margaretten, L. Julian, P. Katz, E. Yelin // Int. J. Clin. Rheumtol. -2011. - № 6. - Р.617 - 623.

161. Depression in patients with systemic sclerosis: a systematic review of the evidence / B.D. Thombs, S. Taillefer, M. Hudson, M. Baron // Arthr. Rheum. (Arthr Care Res). - 2007. - Vol. 57. - P.1089 - 1097.

162. Depression, inflammation, and pain in patients with rheumatoid arthritis / M. Kojima, T. Kojima, S. Suzuki [et al.] // Arthr. Rheum. - 2009. - Vol. 61, № 8. - Р.1018

- 1024.

163. Determination of lipoic acid in human plasma by HPLC-ECD using liquid-liquid

and solid-phase extraction: Method development, validation and optimization of experimental parameters / A. Khan, M. Khan, Z. Iqbal [et al.] // J. Chromatogr. - 2010.

- Vol. 878. - Р.27 - 32.

164. Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral cortex / J.H. Suh, R. Moreau, S.H. Heath, T.M. Hagen // Redox. Rep. - 2005. - № 10. - P.52 - 60.

165. Differentially Expressed in Chondrocytes 2 (DEC2) Increases the Expression of IL-1ß and Is Abundantly Present in Synovial Membrane in Rheumatoid Arthritis / J. Olkkonen, V.P. Kouri, J. Hynninen [et al.] // PLoSOne. - 2015. - Vol. 10, № 12. - Р.62

- 79.

166. DiMatteo, M.R. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment / M.R. DiMatteo, H.S. Lepper, T.W. Croghan // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol. 160. - Р.2101 - 2107.

167. Disability and patient's appraisal of general health contribute to depressed mood in rheumatoid arthritis in a large clinical study in Japan / A. Nakajima, S. Kamitsuji, A. Saito [et al.] // Mod. Rheumatol. 2006. - Vol. 16, № 3. - Р.151 - 157.

168. Effect of alpha-lipoic acid on memory, oxidation and lifespan in SAMP 8 mice / S.A. Farr, T.O. Price, W.A. Banks [et al.] // J. Alzheimers. Dis. - 2012. - Vol. 32, № 2.

- Р.447 - 455.

169. Effect of biologic therapy on radiologic progression in rheumatoid arthritis: what does it add to methotrexate? / G. Jones, E. Darian-Smith, M. Kwok, T. Winzenberg // Biologics. - 2012. - № 6. - Р.155 - 161.

170. Effect of endogenous and synthetic antioxidants on hydrogen peroxide-induced guinea-pig colon contraction / B.Y. Wan, S. Mann, E.S. Assem, C.M. Marson // Inflamm. Res. - 2010. - Vol. 59, Suppl. 2. - Р.231 - 236.

171. Effects of Alpha-Lipoic Acid Supplementation on Inflammatory Biomarkers and Matrix Metalloproteinase-3 in Rheumatoid Arthritis Patients / E. Mirtaheri, B.P. Gargari, S. Kolahi [et al.] // J. American College of Nutrition. - 2005. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25751300.

172. Effects of antioxidant supplements intervention on the level of plasma

inflammatory molecules and disease severity of rheumatoid arthritis patients / S.C. Bae, W.J. Jung, E.J. Lee [et al.] // J. Am. Coll. Nutr. - 2009. - Vol. 28, № 1. - Р.56 - 62.

173. Effects of co-treatment with pioglitazone and methotrexate on experimentally induced rheumatoid arthritis in Wistar albino rats / T. Roy, I. Banerjee, S. Ghosh [et al.] // Indian. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 49, № 2. - Р.168 - 175.

174. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis / D.M. Van der Heijde, P.L. van Riel, F.W. Gribnau [et al.] // Lancet. - 1989. - Vol. 333. - P.1036 - 1038.

175. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib - a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis / C. Gaujoux-Viala, J.L. Nam, S. Ramiro [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24395555.

176. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib - a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis / C. Gaujoux-Viala, J.L. Nam, S. Ramiro [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73. -P.510 - 515.

177. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / Van H. Dongen, Van J. Aken, L. Lard [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 5. - Р.1424 - 1432.

178. England R.B. Anticitrullinated protein antibodies: origin and role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / R.B. England, M.T. Geoffrey, R.M.T. Purpose // Curr. Opin. Rheumatol. - 2017. - Vol. 29, № 1. - Р.57 - 64.

179. Estimation antipyretic, anti-inflammatory and analgesic activity of lipoic acid / R.R. Zverev, E.J. Zvereva, L.N. Zaljaljutdinova, R.S. Garaev // Materials of the 2-nd Russian- Chinese international conferences on pharmacology. - Perm, 2006. - Р.65 -66.

180. EULAR recommendation for the management of early arthritis:report of task force of the European Standing Committee for Internation Clinical Studies Including

Therapeutics (ESCISIT) / B. Combe, R. Landewe, C. Lukas [et al.] // Ann. Rheum. Dis.

- 2007. - Vol. 66. - P.34 - 45.

181. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / K. Jordan, N. Arden, M. Doherty [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, № 12. - P.1145 -1155.

182. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs / J.S. Smolen, R. Landewe, F.C. Breedveld [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P.964 - 975.

183. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update /J.S. Smolen, R. Landewe, F.C. Breedveld [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, № 3. - P.492 - 509.

184. Evaluation of the concomitant use of methotrexate and curcumin on Freund's complete adjuvant-induced arthritis and hematological indices in rats / D. Banji, J. Pinnapureddy, O.J. Banji [et al.] // Indian. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 43, № 5. -P.546 - 550.

185. Evidence thata-lipoic acid inhibits NF-kB activation independent of its antioxidant function / Z. Ying, T. Kampfrath, Q. Sun [et al.] // Inflamm. Res. - 2011. -Vol. 60, № 3. - P.219 - 225.

186. Fardet, L. Prevalence of long-term oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years / L. Fardet, I. Petersen, I. Nazareth // Rheumatology (Oxford). - 2011.

- Vol. 50. - P.1982 - 1990.

187. Fermiano, F. Burning mouth syndrome (BMS): double blind controlled study of alpha-lipoic acid (thioctic acid) therapy / F. Fermiano, C. Scully // J. Oral. Pathol. Med.

- 2002. - Vol. 31. - P.267 - 269.

188. Firestein, G. Rheumatoid Arthritis / G. Firestein, G. Panayiand, F. Wollheim // Oxford. University Press. - 2006. - P.173 - 192.

189. Firestein, G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Up. To.

Date. - 2016. - Р.1 - 33.

190. Fullerene C60 inhibited free radical and destructive processes in connective tissue during adjuvant arthritis in rats / T.V. Mamontova, L.E. Vesnina, M.V. Mikityuk [et al.] // Fiziol. Zh. - 2015. - Vol. 61, № 2. - Р.80 - 86.

191. Furst, D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis / D.E. Furst // Br. J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 36. - Р.1196 - 1204.

192. Glutathionylation of a-ketoglutarate dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification / A.L. McLain, P.J. Cormier, M. Kinter, L.I. Szweda // Free. Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 61. - Р.161 -169.

193. Golbidi, S. Сахарный диабет и альфа-липоевая кислота / S. Golbidi, M. Badran, I. Laher // Человек и лекарство (Казахстан). - 2016. - № 5. - С.65 - 71.

194. Gomes, M.B. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases / M.B. Gomes, C.A. Negrato // Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2014. - Vol. 80, № 6. - Р.1 - 18.

195. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study / M.E. Weinblatt, M. Schiff, R. Valente [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2013. - Vol. 65. - Р.28 - 38.

196. Hehdel, M. Nuclear factor-kB in rheumatoid synovium / M. Hehdel, L. McMorrow, E. Gravellese // Arthr. Rheum. - 1995. - Vol. 38. - Р.1762 - 1770.

197. Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports / D. Sanchez-Matienzo, A. Arana, J. Castellsague, S. Perez-Gutthann // Clin. Ther. - 2006. - Vol. 28, № 8. - Р.1123 - 1132.

198. Hitchon, C.A. Oxidation in rheumatoid arthritis / C.A. Hitchon, H.S. El-Gabalawy // Arthritis. Res. Ther. - 2004. - № 6. - P.265 - 278.

199. Identification and characterization of oxidized human serum albumin / A. Kawakami [et al.] // FEBS Journal. - 2006. - № 273. - P.3346 - 3357.

200. IL-ip at the crossroad between rheumatoid arthritis and type 2 diabetes: may we

kill two birds with one stone? / R. Giacomelli, P. Ruscitti, S. Alvaro [et al.] // Expert. Rev. ClinImmunol. - 2016. - Vol. 12, № 8. - P.849 - 855.

201. IL-6 and its soluble receptor augment aggrecanase-mediated proteoglycan catabolism in articular cartilage / C.R. Flannery, C.B. Little, C.E. Hughes [et al.] Matrix. Biol. - 2000. - Vol. 19, № 6. - P.549 - 553.

202. Ilness, Cytokines, and Depression / R. Yirmiya, Y. Pollak, M. Morag [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci. - Vol. 917. - P.478 - 487.

203. In vitro and in vivo antioxidant, cytotoxic, and anti-chronic inflammatory arthritic effect of selenium nanoparticles / S. Malhotra, M.N. Welling, S.B. Mantri, K. Desai // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2016. - Vol. 104, № 5. - P.993 - 1003.

204. Increased pretreatment serum IFN-ß/a ratio predicts non-response to tumour necrosis factor a inhibition in rheumatoid arthritis / T. Wampler Muskardin, P. Vashisht, J.M. Dorschner [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - № 6. - P.80 - 85.

205. Increased remission rates in patients receiving early optimal doses of parental methotrexate vs other therapeutic strategies from a nationwide early rheumatoid cohort / V.P. Bykerk, D.S. Rowe, C. Thorne [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, Suppl. 3. - P.65.

206. Increased synovial tissue NF-kB1 expression at site adjacent to the cartilage-pannus junction in rheumatoid arthritis / M. Benito, E. Murphy, E.P. Murphy [et al.] // Arthr. Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P.1781 - 1787.

207. Indirect comparison of biological treatments in refractory rheumatoid arthritis / M. Gallego-Galisteo, A. Villa-Rubio, E. Alergre-del Rau [et al.] // J. Clin. Pharm. Ther. - 2012. - Vol. 37. - P.301 - 307.

208. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial / P.H. De Jong, J.M. Hazes, P.J. Barenndregt [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, № 1. - P.72 - 78.

209. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HITHARD, an investigator-initiated study / J. Detert, H. Bastian, J. Listing [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. -

Vol. 72, № 6. - P.844 - 850.

210. Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2 year results from an investigator-initiated, randomized, double blind, placeb-controlled study (the NEO-RACo Study) / M. Leirisalo-Repo, H. Kautinen, L. Laasonen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, № 6. - P.851 - 857.

211. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis / A.H. Gerards, S. de Lathouter, E.R. de Groot [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol. 42, № 10. - P.1189 - 1196.

212. Inhibition of the production of proinflomatory citokines and immunoglobulins by interleukin- 4 in an ex vivo model of rheumatoid arthritis / P. Miosses, J. Briolay, J. Dechanet [et al.] // Arthritis. Rheum. - 1992. - Vol. 35, № 8. - P.874 - 883.

213. Inhibitory effect of a-lipoic acid on thioacetamide-induced tumor promotion through suppres-sion of inflammatory cell responses in a two-stage hepatocarcino-genesis model in rats / Y. Fujii, R. Segawa, M. Kimura [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2013. - Vol. 205. - P.108 - 118.

214. Interleukin - 1 p and Interleukin-6 in Arthritis Animal Models: Roles in the Early Phase of Transition from Acute to Chronic Inflammation and Relevance for Human Rheumatoid Arthritis / G. Ferraccioli, L. Bracci-Laudiero, S. Alivernini [et al.] // Mol. Med. - 2010. - Vol. 16, № 11-12. - P.552 - 557.

215. Interleukin 6 levels in synovial fluids of patients with different arthritis: correlation with local IgM rheumatoid factor and systemic acute phase protein production / M. Brozik, I. Rosztoczy, K. Meretey [et al.]. // J. Rheumatol. - 1992. -Vol. 19, № 1. - P.63 - 68.

216. Kahlenberg, J.M. Advances in the medical treatment of rheumatoid arthritis / J.M. Kahlenberg, D.A. Fox // Hand. Clin. - 2011. - Vol. 27, № 1. - P.11 - 20.

217. Katon, W.J. Epidemiology and treatment of depression in patients with chronic medical illness / W.J. Katon. - Dial. Clin. Neurosci. - 2011. - № 13. - P.7 - 23.

218. Kavanaugh, A. Benefits and risks of low-dose glucocorticoid treatment in the patient with rheumatoid arthritis / A. Kavanaugh, AF. Wells // Rheumatology (Oxford). - 2014. - Vol. 53. - P.1742 - 1751.

219. Kim, E.Y. The determinants of susceptibility resistence to adjuvant arthritis in rats / E.Y. Kim, K.D. Moudgil // Arthritis. Research. & Therapy. - 2009. - № 11. -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19678912.

220. Klimiuk, P.A. Production of cytokines and metalloproteinases in rheumatoid synovitis is T cell dependent / P.A. Klimiuk, H. Yang, J.J. Goronzy, C.M. // Weyand. Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 90. - P.65 - 78.

221. Knyazeva, A.K. Efficiency the influence of selenium on the level of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis with subclinical hypothyroid dysfunction / A.K. Knyazeva // Загальна патолопя тапатолопчна фiзiологiя. - 2012.

- Т. 7, № 1. - С.155 - 159.

222. Kozora, E. Depression, fatigue, and pain in systemic lupus erythematosus (SLE): relationship to the American College of Rheumatology SLE neuropsychological battery / E. Kozora, M.C. Ellison, S. West // Arthr. Rheum. - 2006. - Vol. 55. - P.628 - 635.

223. Kremer, J.M. Toward a better understanding of methotrexate / J.M. Kremer // Arthritis. Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 5. - Р.1370 - 1382.

224. Kryl'skii, E.D. Activity of Glutathione AntioxidantSystem and NADPH-Generating Enzymes in Rats with Experimental Rheumatoid Arthritis / E.D. Kryl'skii, T.N. Popova, E.M. Kirilova // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - Vol. 160, № 1. - Р.24 -27.

225. Kurien, B.T. Autoimmunity and oxidatively modified autoantigens / B.T. Kurien, R.H. Scofield // Autoimmun. Rev. - 2008. - № 7. - P.567 - 573.

226. Kwiecien, B. In vivo anti-inflammatory activity of lipoic acid derivatives in mice / B. Kwiecien, M. Dudek, A. Bilska-Wilkosz // Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej. - 2013. - Vol. 67. - Р.331 - 338.

227. Lee, H.A. Alpha-lipoic acid modulates NF-kappaB activity in human monocytic cells by direct interaction with DNA / H.A. Lee, D.A. Hughes // Exp. Gerontol. - 2002.

- Vol. 37, № 2-3. - P.401 - 410.

228. Lee, Y.H. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and the treatment of rheumatoid arthritis: a meta-analysis / Y.H. Lee, S.C. Bae, G.G. Song // Arch Med Res. - 2012. -Vol. 43, № 5. - Р.356 - 362.

229. Leombruno, J.P. The safety of antitumor necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure adjusted pooled analysis of serious adverse events / J.P. Leombruno, T.R. Einarson, E.C. Keystone // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. -P.1136 - 1145.

230. Leukotriene B(4) inhibits neutrophil apoptosis via NADPH oxidase activity: redox control of NF-kB pathway and mitochondrial stability / P. Barcellos-de-Souza, C. Canetti, C. Barja-Fidalgo, M.A. Arruda // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1823, № 10. - Р.1990 - 1997.

231. Lipoic acid protects against reperfusion injury in the early stages of cerebral ischemia / B.J. Connell, M. Saleh, B.V. Khan, T.M. Saleh // Brain Res. - 2011. - Vol. 1375. - Р.128 - 133.

232. Lipoic Acid: Its Antioxidant and Anti-Inflammatory Role and Clinical Applications / F.A. Moura, K.Q. de Andrade, J. Célia Farias [et al.] // Current. Topics in Medicinal Chemistry. - 2015. - № 15. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25620240.

233. Liu, J. The effect and mechanisms of mitochondrial nutrient alpha-lipoic acid on improving age-associated mitochondrial and congnitive dysfunction: a overview / J. Liu // Neurochem. Res. - 2008. - Vol. 33. - Р. 194 - 203.

234. Low-dose oral prednisolone improves clinical and ultrasonography remission rates in early rheumatoid arthritis: results of a 12- month open-label randomized study / C. Montecucco, M. Todoerti, G. Sakellariou [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2012. -Vol. 14. - P.112.

235. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis / M. Baker, J.W.G. Jacobs, P.M.J. Welsing [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2012. - Vol. 156. - P.329 - 339.

236. Lower omega-3 fatty acids are associated with the presence of anti-cyclic citrullinated peptide autoantibodies in a population at risk for future rheumatoid arthritis: a nested case-control study / R.W. Gan, K.A. Young, G.O. Zerbe [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2016. - Vol. 55, № 2. - Р.367 - 376.

237. Management of rheumatoid arthritis: consensus recommendations from the Hong

Kong Society of Rheumatology / C.C. Mok, L.S. Tam, T.H. Chan [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P.303 - 312.

238. Marklund, S.L. Superoxide dismutase isoenzymes of the synovial fluid in rheumatoid arthritis and in reactive arthritides / S.L. Marklund, A. Bjelle, L.G. Elmqvist // Ann. Rheum. Dis. - 1986. - № 45. - P.847 - 851.

239. McInnes I.B. Cytokines in rheumatoid arthritis - shaping the immunological Landscape / I.B. McInnes, C.D. Buckley, J.D. Isaacs // Nature. Reviews. Rheumatology. - 2016. - Vol. 12, № 1. - P.63 - 68.

240. McInnes, I. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. McInnes, G. Schett // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - № 7. - P.429 - 442.

241. Meki, A.-R.M.A. Effect of green tea extract and vitamin C on oxidant or antioxidant status of rheumatoid arthritis rat model / A.-R.M.A. Meki, E.A. Hamed, Kh.A. Ezam // Indian. J. Clinical. Biochemistry. - 2009. - Vol. 24, № 3. - P.280 - 287.

242. Meta-analysis of clinical and radiological efficacy of biologics in rheumatoid arthritis patients naive or inadequately responsive to methotrexate / A. Pierreisnard, N. Issa, T. Barnetche [et al.] // Join Bone Spain. - 2013. - Vol. 80. - P.386 - 393.

243. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early rheumatoid arthritis / T. Pincus, Y. Yazici, T. Sokka [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - Bd. 21, № 5, Suppl. 31. - S.179 - 185.

244. Moini, H. Antioxidant and prooxidant activities of alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid / H. Moini, L. Packer, N.E. Saris // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2002. - Vol. 182, № 1. - P.84 - 90.

245. Morin, C. Eicosapentaenoic acid and docosapentaenoic acid monoglycerides are more potent than docosahexaenoic acid monoglyceride to resolve inflammation in a rheumatoid arthritis model / C. Morin, P.U. Blier, S. Fortin // Arthritis. Res. Ther. -2015. - Vol. 29, № 17. - P.142 - 147.

246. Multinational evidence-based recommendations for pain management by pharmacotherapy in inflammatory arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e Initiative / S. Whittle, A. Colebatch, R. Buchbinder [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51. -

P.1416 - 1425.

247. Multiple extra-articular manifestations are associated with poor survival in patients with rheumatoid arthritis / C. Turesson, R. McClelland, T. Christianson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P.1533 - 1534.

248. Munro, R. Prevalence of low body mass in rheumatoid arthritis: association with the acute phase response / R. Munro, H. Capell // Ann. Rheum. Dis. - 1997. - Vol. 56. -P.326 - 339.

249. Newbould, B.B. Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant / B.B. Newbould // Brit. J. Pharmacol. - 1963. - № 21. - P.127 - 136.

250. Nicassio, P.M. The problem of detecting and managing depression in the rheumatology clinic / P.M. Nicassio // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 59, № 2. - P.155 -158.

251. Oetti, K. Physiological and pathological changes in the redox state of human serum albumin critically influence its binding properties / K. Oetti, R.E. Stauber // Br. J. Pharmacol. - 2007. - № 151. - P.580 - 590.

252. One year in review 2016: pathogenesis of rheumatoid arthritis / E. Bellucci, R. Terenzi, G.M.C. La Paglia [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34. - P.793 -801.

253. Oral and nasal administration of chicken type II collagen suppresses adjuvant arthritis in rats with intestinal lesions induced by meloxicam / Y.Q. Zheng, W. Wei, Y.X. Shen [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, № 21. - P.3165 - 3170.

254. Ou, P. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant? / P. Ou, H.J. Tritschler, S.P. Wolff // Biochem. Pharmacol. - 1995. - № 50. - P.123 - 126.

255. Oxidative status in rheumatoid arthritis / Y. Ozkan, S. Yardym-Akaydyn, A. Sepici [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 26, № 1. - P.64 - 68.

256. Packer, L. Alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant / L. Packer, E.H. Witt, H.J. Tritschler // Free. Radic. Biol. Med. - 1995. - № 19. - P.227 - 250.

257. Pain and psychological health status over a 10-year period in patients with recent onset rheumatoid arthritis / S. Odegard, A. Finset, P. Mowinckel [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, № 9. - P.1195 - 1201.

258. Park, S. Role of inflammation in the pathogenesis of arterial stiffness / S. Park, E.G. Lakatta // Yonse. Med. J. - 2012. - Vol. 53, № 2. - P.258 - 261.

259. Phaniendra, A. Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases / A. Phaniendra, D.B. Jestadi, L. Periyasamy // Indian. J. Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 30, № 1. - P.11 - 26.

260. Physiological Effect and Therapeutic Application of Alpha Lipoic Acid / S. Park, U. Karunakaran, N.H. Jeoung [et al.] // Current. Medicinal. Chemistry. - 2014. - Vol. 21. - P.1 - 10.

261. Plasma n-3 fatty acids and clinical outcomes in recent-onset rheumatoid arthritis /

5.M. Proudman, L.G. Cleland, R.G. Metcalf [et al.] // Br. J. Nutr. - 2015. - Vol. 114, №

6. - P.885 - 890.

262. Porsolt, R.D. Animal model of depression / R.D. Porsolt // Biomed. - 1979. -Vol. 30(3). - P.139 - 140.

263. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet // European Journal of Pharmacology. -1978. - Vol. 47. - P. 379-391.

264. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying anti-rheumatic drugs / J.S. Smolen, van der D. Heijde, K.P. Machold [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73.

- P.3 - 5.

265. QUEST-RA: quantitative clinical assessment of patients with rheumatoid arthritis seen in standard rheumatology care in 15 countries / T. Sokka, N. Kautiainen, S. Toloza [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - P.1491 - 1496.

266. Reactions to disability in patients with early versus established rheumatoid arthritis / G.J. Treharne, A.C. Lyons, D.A. Booth [et al.] // Scand J Rheumatol. - 2004.

- Vol. 33. - P.30 - 38.

267. Reactive oxygen and nitrogen species in patients with rheumatoid arthritis as potential biomarkers for disease activity and the role of antioxidants / H.M. Khojah, S. Ahmed, M.S. Abdel-Rahman, A.B. Hamza // Free. Radic. Biol. Med. - 2016. - Vol. 97, № 21. - P.285 - 291.

268. Rees, M.D. Hypochlorite and superoxide radicals can act synergistically to induce

fragmentation of hyaluronan and chondroitin sulfates / M.D. Rees, C.L. Hawkins, M.J. Davies // Biochem. J. - 2004. - Vol. 381. - P.175 - 184.

269. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroids, followed by treat-to tergetr: a double-blind, randomized, controlled trial in new-onset, treatment-naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study) / J.R. Nam, E. Villeneuve, E.M.E. Hensor [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, № 1. - Р.75 - 85.

270. Remission induction therapy with methotrexate and prednisolone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis. (the IMPROVED study) / K. Wewers-de Boer, K. Visser, L. Heimans [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, № 9. -Р.1472 - 1477.

271. Rheumatoid Arthritis classification criteria / An American College of Rheumatology; European League Against Rheumatism collaborative initiative/ D. Aletaha, T. Neogi, A.J. Silman [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2010. - Vol. 62. - P.2569 -2581.

272. Rheumatoid arthritis: the role of reactive oxygen species in disease development and therapeutic strategies / K.A. Gelderman, M. Hultqvist, L.M. Olsson [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. - Vol. 9, № 10. - Р.1541 - 1567.

273. Rheumatoid cachexia and cardiovascular disease / G.S. Metsios, A. Stavropoulos-Kalinouglou, V.F. Panoulas [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 27. - Р.991 - 994.

274. Rosenberger W.F. Randomization in clinical trial: Theory and Practice / W.F. Rosenberger, J.M. Lachin // WILEY-Interscience, 2005. - 278 p.

275. Roubille, C. The effects of the TNF inhibitors, methotrexate, NSAIDS and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systemic review and meta-analysis / C. Roubille, V. Richer, T. Starnino // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 73, Suppl. 2. - Режим доступа: http s: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pubmed/25561362.

276. Rutkowska-Sak, L. Oral vs. Subcutaneous low-dose methotrexate treatment in reducing gastrointestinal side effects / L. Rutkowska-Sak, M. Rell-Bakalarska, B. Lisowska // Rheumatologie - 2009. - Vol. 47. - Р.207 - 211.

277. Salimov, R.M. Measurement of the way choice order during exploratory behavior in mice / R.M. Salimov // Zh. Vyssh. Nervn. Deiat. Im. I.P.Pavlova. - 1988. - Vol. 38, № 3. - Р.569 - 571.

278. Seitz, M. Enhanced in vitro induced production of interleukin-10 by peripheral blood mononuclear cells in rheumatoid arthritis is associated with clinical response to methotrexate treatment / M. Seitz, M. Zwiker, B. Wider // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28, № 3. - Р.496 - 501.

279. Selenium and clinical trials: new therapeutic evidence for multiple diseases / C. Sanmartin, D. Plano, M. Font, J.A. Palop // Curr. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18. -Р.4635 - 4650.

280. Sensory and vascular changes in a rat monoarthritis model: prophylactic and therapeutic effects of meloxicam / J.A. Hashmi, K. Yashpal, D.W. Holdsworth, J.L. Henry // Inflamm. Res. - 2010. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20349327.

281. Shah, D. Interaction between oxidative stress and chemokines: possible pathogenic role in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / D. Shah, A. Wanchu, A. Bhatnagar // Immunobiology. - 2011. - Vol. 216, № 9. - Р.1010 - 1117.

282. Sheehy, C. Depression in rheumatoid arthritis - underscoring the problem / C. Sheehy, E. Murphy, M. Barry // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45. - P.1325 - 1327.

283. Short-term low dose methotrexate ameliorates abnormal bone metabolism and bone loss in adjuvant induced arthritis / Y. Suzuki, M. Nakagawa, C. Masuda [et al.] // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24, № 10. - Р.1890 - 1895.

284. Spielberger, C.D. The State-trait Anxiety Inventory (S T A I): Test Manual for Form X. / C.D. Spielberger. - Palo Alto, CA, Consulting Psychologists Press, 1968.

285. Suboptimal management of rheumatoid arthritis in the Middle East and Africa: could the EULAR recommendations be the start of a solution? / B. El Zorkany, H.A. Alwahshi, M. Hammoudeh [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2013. - Vol. 32, № 2. - Р.151 -159.

286. Sustained beneficial effects of a protocolized treat-to-target strategy in very early rheumatoid arthritis: three year results of the DREAM remission induction cohort / M.

Vermeer, H.H. Kuper, H.J. Bernelot Moens [et al.] // Arthritis. Care. Res. - 2013. - Vol. 65, № 8. - Р.1219 - 1226.

287. Systemic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in the treatment of rheumatoid arthritis / K.J. Aaltonen, L.M. Vikki, A. Malmiaara [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - № 7. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22272322.

288. Szel^g, M. Quantum-chemical investiga-tion of the structure and the antioxidant properties of a-lipoic acid and its metabolites / M. Szel^g, D. Mikulski, M. Molski // J. Mol. Model. - 2012. - Vol. 18. - Р.2907 - 2916.

289. Targeted treatment with a combination of traditional DMARDs produces excellent clinical and radiographic long-term outcomes in early rheumatoid arthritis regadless of initial infliximab. The 5-tear follow-up results of a randomized clinical trial, the NEO-RACo trial / V. Rantalaiho, H. Kautianen, M. Korpela [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 28. - Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/262044167.

290. The antioxidant properties of serum albumin / M. Roche [et al.] // FEBS Lett. -2008. - № 582. - P.1783 - 1787.

291. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinion of multidisciplinar European expert panel / G. Burmester, A. Lanas, L. Biasucci [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 70, № 5. - Р.818 - 822.

292. The combination of exercise training and alpha-lipoic acid treatment has therapeutic effects on the pathjgenetic phenotypes of Alzheimer disease in NSE/APPsw-transgenic mice / Y.J. Cho, H.S. Um, E.B. Kang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 25. - Р.337 - 346.

293. The Effects of Enterococcus faecium and Selenium on Methotrexate Treatment in Rat Adjuvant-induced Arthritis / J. Rovensky, K. Svik, V. Matha [et al.] // Clinical & Developmental Immunology. - 2004. - Vol. 11, № 3-4. - Р.267 - 273.

294. The new 2012 German recommendations for treating rheumatoid arthritis: differences compared to the European standpoint / J. Wollenhaupt, K. Albrecht, K. Kruger [et al.] // Z. Rheumatol. - 2013. - Vol. 72, № 1. - Р.6 - 9.

295. The onset of lipid peroxidation in rheumatoid arthritis: consequences and monitoring / W. Luczaj, E. Gindzienska-Sieskiewicz, I. Jarocka-Karpowicz [et al.] // Free. Radic. Res. - 2016. - Vol. 50, № 3. - P.304 - 313.

296. The protective effects of a-lipoic acid on kidneys in type 2 diabetic Goto-Kakisaki rats via reducing oxidative stress / B. Feng, X.F. Yan, J.L. Xue [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 4. - P.6746 - 6756.

297. The role of biologic agents in damage progression in rheumatoid arthritis: indirect comparison of data coming from randomized clinical trials / E.G. Favalli, F. Pregnolato, M. Biggioggero, P.L. Meroni // Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. - 2012. - № 4. - P.213

- 223.

298. The role of low-dose glucocorticoids for rheumatoid arthritis in the biologic era / R. Caporali, C.A. Scire, M. Todoerti, C. Montecucco // Clin. Exp. Rheumatol. - 2013. -Vol. 31, Suppl. 78. - S.9 - 13.

299. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure / J.R. O'Dell, T.R. Mikuls, T.H. Taylor [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369, № 4. - P.307 -318.

300. Thioctic acid protects against carrageenaninduced acute inflammation in rats by reduction in oxidative stress, downregulation of COX-2 mRNA and enhancement of IL-10 mRNA / N.A. El-Shitany, S.A. El-Masry, M.A. El-Ghareib, K. El-Desoky // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 24. - P.91 - 99.

301. Tiechert, J. HPLC- methods for determination of lipoic acid and its reduced form in human plasma / J. Tiechert, R. Preiss // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. -1992. - № 30. - P.511 - 512.

302. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force / J.S. Smolen, D. Aletaha, J.W. Bijlsma [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P.631 - 637.

303. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis / J.T. Sharp, V. Strand, H. Leung [et al.] // Arthritis. Rheum.

- 2000. - Vol. 43. - P.495 - 505.

304. Treatment with Selemax®, a selenium-enriched yeast, ameliorates experimental arthritis in rats and mice / A.T. Vieira, K.D. Silveira, M.C. Arruda [et al.] // Br. J. Nutr.

- 2012. - Vol. 108, № 10. - Р.1829 - 1838.

305. Unzueta, A. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced hepatoxicity / A. Unzueta, H.E. Vargas // Clin. Liver. Dis. - 2013. - Vol. 17, № 4. - Р.643 - 656.

306. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2011 / D.E. Furst, E.C .Keystone, J. Braun [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012.

- Vol. 71, Suppl. II. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-201036.

307. Uric acid a better scavenger of free radicals than vitamin C in rheumatoid arthritis / Mridula Mahajan et al. // Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2009. - No. 24 (2). - P. 205-207.

308. Use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis - practical modalities based on data from literature and expert opinion / E. Dernis, A. Ruyssen-Wtrand, C. Mouterde [et al.] // Join. Bone. Spain. - 2010. - Vol. 77. - P.451 - 457.

309. Van der Goes, M.C. The value of glucocorticoid co-therapy in different rheumatic diseases - positive and adverse effects / M.C. Van der Goes, J.W. Jacobs, J.W. Bijsma Arthritis // Res. Ther. - 2014. - Vol. 16, Suppl. 2. - S.2.

310. Water-soluble fullerene (C60) inhibits the development of arthritis in the rat model of arthritis / K. Yudoh, R. Karasawa, K. Masuko, T. Kato // Int. J. Nanomedicine.

- 2009. - № 4. - Р.217 - 225.

311. Weyand, C. Ectopic germinal center formation in rheumatoid synovitis / C. Weyand, J. Goronzy // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 987. - P.140 - 149.

312. Willner, P. Stress and depression: insights from animal models / P. Willner // Stress Med. - 1997. - Vol. 13. - P.229 - 233.

313. Wolf, F. The effect of body mass index on mortality and clinical status in rheumatoid arthritis / F. Wolf, K. Michaud // Arthr. Care. Res. - 2012. - Vol. 64. -Р.1471 - 1479.

314. Yang, X. Endothelial Dysfunction and Inflammation: Immunity in Rheumatoid Arthritis / X. Yang, Y. Chang, W. Wei // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 68. - Р.13

315. Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice / E. Zvereva, L. Zalyalyutdinova, R. Zverev, R. Garaev // Materials of the 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology, Perm. - 2006. - P.65-67.

316. a- Lipoic acid: a potent antioxidant nutrient / L. Packer, S. Roy, O. Tirosh, D. Han // Pathophysiology. - 1998. - № 5, (S1). - P.75.

317. a-Lipoic acid inhibits matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting NF-kB transcriptional activity / H.S. Kim, H.J. Kim, K. G. Park [et al.] // Experimental and molecular medicine. - 2007. - Vol. 39, № 1. - P.106 - 113.

318. a-Lipoic acid prevents mild portal endotoxemia-induced hepatic in-flammation and ß cell dysfunction / Y-F. Tian, C-H. Hsieh Y-J. Hsieh [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 42. - P.637 - 648.

319. a-lipoic acid prevents non-alcoholic fatty liver disease in OLETF rats / T.S. Jung, S.K. Kim, H.J. Shin [et al.] // Liver. Int. - 2012. - Vol. 32. - P.1565 - 1573.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Клиническая характеристика пациентов с РА..............................39

Таблица 2 - Оценка индекса DAS28..........................................................41

Рисунок 1 - Динамика прироста объема правой лапы крыс после введения адъюванта Фрейнда в контрольных группах крыс, получавших дистиллированную воду и крахмальную слизь, в мл по отношению к интактным

крысам..............................................................................................45

Рисунок 2 - Фотография лап интактной (а) и контрольной (б) крысы с адъювантным артритом на 15-й день эксперимента (гиперемия кожи,

воспалительный отек, деформация суставов)..............................................45

Рисунок 3 - Динамика выраженности отека воспаленных лап контрольных крыс с АА и крыс с АА, леченных МТ в дозе 1 мг/кг, тиоктовой кислотой в дозе 11 мг/кг

и их комбинацией в мл по отношению к интактным.....................................46

Рисунок 4 - Степень подавления отека лап крыс с АА, леченных МТ, тиоктовой кислотой и тиоктовой кислотой с МТ в процентном отношении к контролю,

взятому за 100%.............................................................................................................47

Таблица 3 - Влияние монотерапии МТ, тиоктовой кислотой и их комбинацией на

состояние периферической крови крыс с АА на 45-й день эксперимента............48

Таблица 4 - Влияние монотерапии МТ, тиоктовой кислотой и их комбинацией на

состояние периферической крови крыс с АА на 105-й день эксперимента..........49

Таблица 5 - Биохимические показатели сыворотки крови крыс на 105-й день

эксперимента после моделирования АА....................................................51

Таблица 6 - Коэффициент масса (мг/100 г массы) внутренних органов интактных, контрольных с АА, опытных крыс после терапии метотрексатом, тиоктовой

кислотой и их комбинацией.................................................................. 52

Рисунок 5. Рентгенограмма экспериментальных животных на 45-й день эксперимента. А. Рентгенограмма лапы здоровой крысы. Б. Рентгенограмма патологически измененной лапы контрольной нелеченной крысы с АА. В.

Рентгенограмма лапы крысы с АА, получавшей МТ. Г. Рентгенограмма лапы крысы с АА, получавшей тиоктовую кислоту. Д. Рентгенограмма лапы крысы с

АА, получавшей комбинированную терапию МТ и тиоктовой кислотой............54

Рисунок 6 - Рентгенограмма экспериментальных животных на 105-й день эксперимента. А. Рентгенограмма лап здоровой крысы. Б. Рентгенограмма лап контрольной нелеченной крысы с АА. В. Рентгенограмма лап крысы с АА, получавшей МТ. Г. Рентгенограмма лап крысы с АА, получавшей тиоктовую кислоту. Д. Рентгенограмма лап крысы с АА, получавшей комбинированную

терапию МТ и тиоктовой кислотой...........................................................55

Таблица 7 - Показатели поведения животных, получавших терапию тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией в тесте «Открытое поле» на 45-й день

эксперимента......................................................................................57

Таблица 8 - Показатели поведения животных, получавших терапию тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией, в тесте «Приподнятый крестообразный

лабиринт» на 45-й день эксперимента........................................................59

Таблица 9 - Показатели поведения животных, получающих терапию тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией в тесте «поведение отчаяния» по РогеоН: на 45-й

день эксперимента................................................................................61

Рисунок 7 - Динамика массы тела животных здоровых, контрольных с АА,

опытных, леченных МТ, тиоктовой кислотой, МТ и тиоктовой кислотой...........62