Исследование кардиотропного действия некоторых производных арилалканов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Лазарева, Ирина Алексеевна

• Лазарева, Ирина Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазарева, Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гипоксическое повреждение миокарда.

1.2. Репаративные и патогенные эффекты реперфузии и реок-сигенации миокарда.

1.3. Направления фармакологической коррекции при ишемиче-ских и реперфузионных повреждениях миокарда.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Исследование противогипоксического действия на моделях гемической, гистотоксической гипоксий и гипоксии с ги-перкапнией в гермообъеме (на мышах).

2.2. Исследование противогипоксического действия по тесту продолжительности биоэлектрической активности сердца в условиях апноэ.

2.3. Исследование кардиопротективного действия на модели гипоксии с последующей реоксигенацией.

2.4. Определение зоны ишемии и некроза при окклюзионном инфаркте миокарда у крыс.

2.5. Изучение кардиопротективного действия на модели стро-фантнновой контрактуры у лягушек.

2.6. Изучение кардиопротективного действия на модели хло-ридкальциевой аритмии у крыс.

2.7. Изучение кардиопротективного действия на модели адреналиновой аритмии у крыс.

Глава 3. ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АРИ ЛАЖ АНОВ.

3.1. Протективное действие арилалканов на модели гистотоксической гипок- 39 сии.

3.2. Протективное действие арилалканов на модели гемической 42 гипоксии.

3.3. Протективное действие арилалканов на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.

3.4. Обсуждение результатов.

Глава 4. Кардиопротективное действие производных арилалканов в условиях острого апноэ.

Глава 5. Кардиопротективное действие производных арилалканов на модели гипоксия-реоксигенация.

5.1. Кардиопротективное действие производных арилалканов в период острой гипоксии.

5.2. Кардиопротективное действие производных арилалканов в период реоксигенации после острой гипоксии.

5.3. Влияние производных арилалканов на функциональный резерв миокарда после моделирования гипоксии с после- 71 дующей реоксигенацией.

5.4. Обсуждение результатов.

Глава 6. Противоишемическое действие производных арилалканов при коронароокклюзионном инфаркте миокарда.

6.1. Влияние производных арилалканов на размеры некроза при коронароокклюзионном инфаркте миокарда.

6.2. Влияние производных арилалканов на сократимость сердца с локальной ишемией.

6.3. Обсуждение результатов.

Глава 7. Защитное действие производных арилалканов при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов и адреналиновой интоксикации.

7.1. Строфантиновая контрактура сердца лягушки.

7.2. Хлоридкальциевая аритмия у крыс.

7.3. Адреналиновая аритмия у крыс.

7.4. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование кардиотропного действия некоторых производных арилалканов»

Актуальность исследования. Медикаментозная профилактика и лечение ишемической болезни сердца, в том числе острой коронарной недостаточности имеет большую социальную и медицинскую значимость, что связано с неудовлетворенностью практической кардиологии в эффективности фармакотерапии ИБС и ее осложнений (16, 17, 88, 90, 130).

Разработка вопросов патогенеза, лечения и профилактики различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также способов предупреждения их осложнений, в том числе возникающих в результате проведения некоторых хирургических и медикаментозных методов интенсивной терапии кардиологических больных, остается одной из актуальных проблем современной медицины (41, 42, 44, 63,64,105)

Фундаментальные и прикладные исследования кардиологов мира позволили вскрыть многие тонкие механизмы нарушения сердечной деятельности, сформулировать на этой основе принципы их диагностики, терапии и предупреждения. Вместе с тем в ходе этих исследований выявлены и новые проблемы, требующие оптимизации фармакологического воздействия, в том числе и путем поиска новых кардиопротекторных средств. На протяжении многих лет в ВНЦ БАВ ведутся работы по поиску и созданию новых соединений с кардиотропной активностью, в том числе среди производных арилалканов. Для некоторых арилалка-нов уже установлена антиаритмическая и противогипоксическая активность (Ь 12, 59).

Вышеизложенное послужило обоснованием поиска средств с кардиопро-текторными свойствами в ряду производных арилалканов. Выполненное диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.20.0007333) осуществлялось по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Тема утверждена на заседании Ученого Совета Курского государственного медицинского университета от 3 марта 1998 г.

Целью работы было изучение кардиотропной активности производных ари-лалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93.

Задачи исследования:

1. Исследовать противогипоксическое действие производных арилалканов на моделях шстотоксической, гемической гипоксий, а также при гипоксии с ги-перкапнией в гермообъеме.

2. Изучить кардиопротекторное действие производных арилалканов по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца в условиях острого апноэ.

3.Изучить влияние производных арилалканов на сократимость и функциональный резерв миокарда при моделировании острой гппоксии с последующей реоксигенацпей.

4. Исследовать противоишемическое действие производных арилалканов на модели коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс.

5. Изучить защитное действие производных арилалканов при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов и адреналиновой интоксикации.

Научная новизна. Впервые получены данные о противогипоксической активности производных арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 на моделях гемической, шстотоксической гипоксий, гипоксии в гермообъеме, а также в условиях острого апноэ по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца.

Впервые показано, что производные арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 положительно влияют на функциональную активность миокарда в период острой гипоксии и способствуют более полному восстановлению показателей сократимости в период последующей реоксигенации, сохраняя при этом функциональные резервы сердца.

Впервые получены данные о противоишемической активности производных арилалканов при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс.

Впервые получены данные о защитном действии производных арилалканов при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов и адреналиновой интоксикации.

Практическая значимость. Данные о противогипоксическом, кардиопро текторном и противоишемическом действии производных арилалканов являются экспериментальным обоснованием дальнейшего исследования их кардиотропной активности и несут новую информацию о фармакологической активности соединений указанной химической структуры.

Материалы исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии Воронежской государственной медицинской академии и тематику НИР отдела фармакологии ВНЦ БАВ.

Основные положения выносимы на защиту.

1. Производные арилалканов J1XT 51-93 и ЛХТ 52-93 обладают противоги-поксической активностью на моделях гистотоксической, гемической гипоксий и гипоксии в гермообъеме, а также по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца в условиях острого апноэ.

2. Производные арилалканов способствуют более полному восстановлению показателей сократимости миокарда в период реоксигенации после 3-минутной острой гипоксии, сохраняя при этом функциональные резервы сердца.

3. Производные арилалканов ограничивают зону некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс, сохраняя функциональные резервы сердца с локальной ишемией.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на итоговых конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (1999, 2000, 20001, 2002), IV, V, VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1997, 1998, 2000).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 121 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, семи глав с изложением результатов собственных исследований, заключения,

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лазарева, Ирина Алексеевна

104 ВЫВОДЫ

1. Производньте арилалканов ЛХТ-51-93 и ЛХТ 52-93 на моделях гистоток-сической и гемической гипоксии, а также ЛХТ 52-93 при гипоксии в гермообъе-ме проявляют противошпоксическую активность, увеличивая продолжительность жизни животных. Противогипоксическое действие, сопоставимое с эффектом натрия оксибутиратом, ЛХТ 51-93 проявляет в дозе 3,2 мг/кг на модели гемической гипоксии, а ЛХТ 52-93 - в дозе 1,1 мг/кг на модели гемической гипоксии и гипоксии в гермообъеме.

2. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 (1,6, 2,2 и 3,2 мг/кг) и ЛХТ 52-93 (3,0 и 2,2 мг/кг) по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца в условиях острого апноэ оказывают кардиопротективное действие, сопоставимое с действием препарата сравнения - натрия оксибутиратом.

3. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 (3,2 и 1,6 мг/кг) и ЛХТ 52-93 (4,3 мг/кг) в период реоксигенации после однократной 3-минутной аноксии способствуют более полному восстановлению показателей сократимости, сохраняя при этом функциональные резервы сердца. ЛХТ 51 -93 превосходит по кар-диопротективному действию ЛХТ 52-93.

4. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 93 (3,2 и 1,6 мг/кг) и ЛХТ 5293 (4,3 и 2,2 мг/кг) при накоплении повреждения (в период реоксигенации после повторной 3-минутной аноксии) сохраняют защитное действие, повышая восстановление сократительной активности сердца и его функционального резерва. При этом ЛХТ 52-93 сопоставим с ЛХТ 52-93 по защитному эффекту.

5. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 (3,2 мг/кг) и ЛХТ 52-93 (4,3 мг/кг) уменьшают зону некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда и протектируют снижение миокардиального резерва сердца с локальной ишемией.

6. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 (3,2 и 1,6 мг/кг) и ЛХТ 52-93 (4,3 и 2,2 мг/кг) оказывают защитное действие при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов, увеличивая время развития строфантиновой контрактуры сердца, снижая летальность и повышая продолжительность жизни животных при хлоридкальциевой аритмии.

7. Производные арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 являются перспективными соединениями для дальнейшего и более углубленного изучения кардиотропной активности в плане создания новых средств фармакологической коррекции ишемизированного миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка вопросов патогенеза, лечения и профилактики различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также способов предупреждения их осложнений, в том числе возникающих в результате проведения некоторых хирургических и медикаментозных методов интенсивной терапии кардиологических больных, остается одной из актуальных проблем современной медицины (41, 42, 44,63,64,105).

Фундаментальные и прикладные исследования кардиологов мира позволили вскрыть многие тонкие механизмы нарушения сердечной деятельности, сформулировать на этой основе принципы их диагностики, терапии и предупреждения. Вместе с тем в ходе этих исследований выявлены и новые проблемы, требующие оптимизации фармакологического воздействия, в том числе и путем поиска новых кардиопротективных средств (17,19,42,64, 83, 89).

Особую медицинскую и социальную значимость имеет разработка новых подходов к защите миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, основанных на современных представлениях о патогенезе коронарной и миокар-диальной недостаточности, что обусловлено как значительной заболеваемостью и смертностью в связи с указанными патологическими состояниями, так и сложностями их раннего выявления, необходимого для проведения превентивного лечения (64, 76, 83).

Универсальность биологического окисления, как способа получения энергии непосредственно связанного с использованием О2, для сложных биологических систем, многообразие процессов, систем и органов, принимающих в этом участие, определяют то, что гипоксии занимает ведущую роль в развитии многих заболеваний или сопутствует им. Работами последних лет показано, что средства, обладающие противогипоксическим действием, эффективны при различных патологических процессах: черепно-мозговых травмах, энцефалитах, менингитах, интоксикациях (инсектицидами, холинолитиками и др.), нарушении мозгового кровообращения мозговых сосудов; при вирусном гепатите А; при острой лучевой болезни; при острых нарушениях мезентериального кровообращения и при ишемической болезни сердца, при аорто-коронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения (8, 28, 58, 71, 81, 84, 85).

В связи с изложенным, изучение интегрального противогипоксическо-го действия у лекарственных веществ на этапе фармакологического скрининга представляется достаточно актуальным, особенно для средств с предполагаемой противоишемической и кардиопротективной активностью (19, 44, 55, 87). Кроме того, проведенные ранее исследования производных арилалканов близких по химической структуре с ЛХТ 51-93 и ЯХТ 52-93 показали наличие у них кардиотропной активности: противогипоксической и противоаритм и ческой (1,12, 59). Это и определило изучение противогипоксической активности ЛХТ 5193 и ЛХТ 52.-93, причем первоначально была поставлена задача исследовать защитное действие указанных веществ на различных моделях гипоксий. При решении указанной задачи были получены следующие результаты (Рис. 8.1 и 8.2).

Рис. 8.1. Максимальные коэффициенты защиты сравнительной активности ЛХТ 51 -93 на различных моделях гипоксии

Обозначения: 1- гистотоксическая гипоксия; 2 - гемическая гипоксия; 3- гипоксия в гермообъеме; 4 - сохранение биоэлектрической активности сердца в условиях апноэ.

На модели гемической гипоксии вещество ЛХТ 51-93 (в дозах 2,5-10% ЬЭдо) оказывало дозозависимое протективное действие, приближающееся к эффекту препарата сравнения - натрия оксибутирата. ЛХТ 52-93 проявляло противогипоксическую активность в дозе, составляющей 2,5% от ЬОзо, причем, увеличение дозы вещества приводило к утрате протективного эффекта.

Рис. 8.2. Максимальные коэффициенты защиты сравнительной активности ЛХТ 52-93 на различных моделях гипоксии

Обозначения: 1- гистотоксическая гипоксия; 2 - гемическая гипоксия; 3- гипоксия в гермообъеме; 4 - сохранение биоэлектрической активности сердца в условиях апноэ.

На модели гемической гипоксии как вещество ЛХТ 51-93 так и вещество ЛХТ 52-93 проявляли противогипоксическое действие, сопоставимое с эталонным препаратом. При этом указанный эффект ЛХТ 51-93 оказывало, в дозе, составляющей 10% от ЬО50, а ЛХТ 52-93 в дозе, составляющей 2,5% от ЬОЭо- Снижение дозы ЛХТ 51-93 приводило к дозозависимому снижению активности, а увеличение дозы ЛХТ 52-93 приводило к утрате активности.

На модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме производное ари-лалканов ЛХТ 51-93 не оказывало достоверного противогипоксического действия в сравнении с контролем при наличии тенденции к повышению продолжительности жизни животных. Вещество ЛХТ 52-93 проявляло противо-гипоксическую активность сопоставимую с препаратом сравнения (натрия оксибутиратом) в дозе, составляющей 2,5% от 1Л}50. Увеличение дозы ЛХТ 52-93 приводили к утрате активности.

На основании высокого уровня корреляции между противогипоксиче-ской активность производных арилалканов на различных моделях гипоксии можно предположить, что изученные соединения оказывают влияние на механизмы универсальные для как для гистотоксической, так для гемической и гипоксической гипоксий. Их защитное действие может быть реализована по следующим направлениям: 1) путем повышения эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования (что можно предположить в связи с активностью ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 на модели гистотоксической гипоксии); 2) благодаря ослаблению ингибпрования реакций цикла Кребса, особенно поддержанию активности сукцинатоксидазного звена; 3) формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих' перегруженную электронами дыхательную цепь; 4) экономия использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей либо вследствие ослабления дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибирования путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических ситуациях (нефосфорилирующее ферментативное окисление -терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление ли-пидов); 5) увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата; 6) снижение трат АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем).

Наличие выраженной противогипоксической активности у ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 при моделировании различных видов гипоксии определило изучение кардиопротективного действия указанных веществ по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца при острой гипоксии. В результате проведенных исследований было выявлено, что ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 оказывают защитное действие по тесту сохранения биоэлектрической активности сердца в условиях острого апноэ, сопоставимое с действием препарата сравнения - натрия оксибутиратом. При этом для ЛХТ 51-93 характерно до-зозависимое действие в диапазоне доз от 2,5 до 10% от ЛХТ 1Л)5о, а для ЛХТ 52-93ЛХТ характерно проявление активности в дозах 5 и 7% от ЬО50 с падением защитного действия как при снижении вводимой дозы и при ее увеличении.

Полеченные сведения о защитном действии производных арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 на моделях гистотоксической, гемической гипоксий, гипоксии в гермообъеме, а также протективное действие при острой гипоксии у мышей по тесту сохранения биоэлектрической активности позволили обосновать продолжение изучения веществ в плане их противогипоксиче-ской и кардиопротективной активности.

Исходя из того, что ишемические и гипоксические повреждения часто сочетаются с повреждениями в период возобновления кровотока или оксиге-нации, для изучения кардиопротективного действия была выбрана модель 3 минутной гипоксии с последующей реоксигенацией.

На указанной модели нами были установлены следующие особенности действия производных арилалканов. ЛХТ 51-93 в дозе 10% от 1Л}50 в период острой гипоксии оказывал кардиопротективное действие, выразившееся в сохранении ИФС (рассчитанного как произведение давления, развиваемого левым желудочком, на ЧСС) на достоверно более высоком уровне в сравнении с контролем на 2 и 3 мин наблюдения. Это сочеталось с менее выраженным падением ЧСС.

Снижение дозы ЛХТ 51-93 приводило к падению протективного действия вещества: положительный эффект препарата проявлялся в более высоких значениях ИФС на 5-й мин гипоксии и снижением выраженности бради-кардии на 2 и 3 мин наблюдения.

В отличие от J1XT 51-93, JIXT 52-93 проявляло менее выраженное защитное действие в период острой гипоксии. При профилактическом введении JIXT 52-93 в дозе 5% от LD50 достоверных отличий в динамике РД, +dp/dtmax, -dp/dtnm и ИФС в сравнении с контрольной серией экспериментов выявлено не было. Лишь на 3-й мин гипоксии наблюдалось менее выраженное падение ЧСС. Увеличение дозы ЛХТ 52-93 до 10% от LD50 приводило к менее выраженному падению РД, +dp/dtmax и -dp/dtmax миокарда, зарегистрированному на 2-й мин наблюдения, а также к достоверно менее выраженной брадикардии на 3-й мин эксперимента. Это сочеталось с меньшими значениями коэффициента альтерации (Ка) в сравнении с контрольной серией экспериментов.

При накоплении гипоксического повреждения (повторная 3-минутная гипоксия с последующей реоксигенацией) достоверных изменений РД, скоростных показателей и ПРС при введении ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 в сравнении с контролем не зарегистрировано. Однако необходимо отметить, что значения Ка под влиянием исследуемых веществ были ниже, чем в контроле.

В период реперфузии после 3-минутной острой гипоксии ЛХТ 51-93 оказывал выраженное защитное действие на миокард, которое характеризовалось более полным восстановлением РД, +dp/dt max и -dp/dtnm , предупреждении развития брадикардии. Все это обусловило более высокие значения ИФС под влиянием препарата с 10-й по 20-ю мин наблюдения. Повышение дозы вещества с 5 до 10% от LD50 приводило к повышению выраженности защитного эффекта. Конденсация гипоксического повреждения обусловливала снижение эффективности ЛХТ 51-93, что выражалось в достоверно более высоких значениях показателей сократимости и, следовательно, ИФС только на 20-й мин наблюдения при введении вещества в дозе 5% от LD50 и на 15 и 20-й мин наблюдения при введении его в дозе 10% от LD50. Указанные про-тективные эффекты ЛХТ 51-93 сочетались с более высокими значениями коэффициента восстановления (Кв) в сравнении с контролем.

ЛХТ 52-93, хотя и уступало ЛХТ 51-93, но также оказывало защитное действие на миокард во время реоксигенации после 3-минутной гипоксии. Наибольшее протективное действие отмечено при введении вещества в дозе 10% от ЬБбо, характеризующееся в более значимом по сравнению с контролем восстановлении сократительной активности и ИФС на 5-15 мин наблюдения. Снижение дозы ЛХТ 52-93 до 5% от 1Т)5о приводило к падению защитного действия. Однако при накоплении гипоксического повреждения (повторная гипоксия) по защитному эффекту ГБ 52-93 было сопоставимо с ГБ 51-93, о чем свидетельствует практически одинаковое восстановление сократительной активности миокарда и ИФС к 20-й мин наблюдения после повторной гипоксии. Описанные признаки защитного эффекта ЛХТ 52-93 и ЛХТ 51-93 положительно соотносились с более высокими значениями Кв в сравнении с контролем.

Кроме того, следует отметить, что производные арилалканов ЛХТ 5193 и ЛХТ 52-93 приводили к сохранению функционального резерва сердца подвергшегося однократной гипоксии-реоксигенации, причем ЛХТ 51-93 в этих условиях превосходил ЛХТ 52-93 по указанной активности. При накоплении повреждения (повторная гипоксия с последующей реоксигенацией) и ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 приводили к сохранению функционального резерва сердца практически в равной степени.

Совокупность данных, свидетельствующих о противогипоксической и кардиопротективной активности производных арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 явилась предпосылкой для скрининга их противоишемической активности при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

На модели 4-часовой коронарной окклюзии ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 в дозе 10% от 1ЛЭ50 оказывали достоверно значимое защитное действие, характеризующееся ограничением зоны некроза (рис. 8.3 и 8.4). Причем препараты, уменьшая зону инфарцирования по отношению к массе сердца, достоверно' ограничивали зону некроза по отношению к зоне риска.

Снижение дозы веществ приводило к резкому падению их противонекротической активности. Кроме того, ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда обеспечивали сохранение миокардиального резерва, определяемого по приросту внутрижелудочкового давления в ответ на нагрузку сопротивлением, причем ЛХТ 51-93 превосходил ЛХТ 52-93 по указанной активности. 1 02

Рис. 8.3. Максимальное ограничение зоны некроза под влиянием ЛХТ 51-93 (в % от контроля).

Обозначения: 1- ЛХТ 51-93; 2 - контроль. 1 92

Рис. 8.3. Максимальное ограничение зоны некроза под влиянием ЛХТ 51-93 (в % от контроля).

Обозначения: 1- ЛХТ 51-93; 2 - контроль.

В плане изучения провоаритмической активности, а также констатации некоторых аспектов механизма действия нами исследовано защитное влияние производных арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 при моделировании кальциевой перегрузки кардиомиоцитов (строфантиновая контрактура на лягушках и хлоридкальциевая аритмия на крысах) и адреналиновой интоксикации. При этом установлено, что производные арилалканов проявляют протективное действие, о котором говорят увеличение времени развития контрактуры сердца лягушек на фоне введения строфантина, существенное снижение летальности и повышение продолжительности жизни крыс при хлоридкальциевой аритмии. При адреналиновой интоксикации производные арилалканов снижали количество желудочковых аритмий на одно животное, уменьшении выраженность желудочковых экстрасистолий и тахикардий.

Ведущая роль ионов кальция в реализации хлоридкальциевого и строфантинового повреждений на указанных выше моделях, позволяет предположить о наличии у исследуемых соединений антикальциевого механизма.

А в значимости ионов кальция как при гипоксических (ишемических) так при реперфузионных повреждениях не стоит сомневаться. Накопление ионов Са" в миоплазме имеет очень неблагоприятные последствия. В уело-виях гипоксии, в случае ослабления транслокации ионов Са~+ в цистерны СПР, этот ион усиленно захватывается митохондриями кардиомиоцита. Перемещение ионов Са2+ в митохондрии является энергозависимым процессом и требует дополнительных затрат АТФ. Помимо этого, поступление ионов Са2+ в митохондрии и выход из них ионов К+ сопровождается снижением эффективности биологического окисления (50, 87, 101, 122), что усугубляет имеющийся при гипоксии сердца энергетический дефицит. Повышение концентрации ионов-Са2+ в миоплазме, кроме того, приводит к активации соответствующих протеинкиназ (7, 49, 64), в результате чего происходит усиленный распад липидов мембран и дестабилизация мембран лизосом, т. е. включаются другие (липидиые и лизосомиые) механизмы повреждения клеток сердца. На основании изложенного моно предположить, что уменьшение входа ионов кальция внутрь клетки является одним из механизмов, через который реализуется противоишемическое и противогипоксическое действие производных арилалканов.

Вместе с тем, накопление катехоламинов в сердце также сопряжено со многими механизмами альтерации. Повышение их концентрации в миокарде в период ишемии (гипоксии) чрезмерно усиливает ПОЛ, дестабилизирует мембраны лизосом, приводит к выходу протеолитических ферментов и аутолизу субклеточных структур и клеток миокарда. Избыток катехоламинов стимулирует цАМФ-зависимое поступление Са" в клетки, но тормозит его удаление в саркоплазматический ретикулум и во внеклеточную среду (7, 49, 50).

Защитное действие арилалканов при адреналиновой интоксикации, во-первых, может свидетельствовать о наличии у арилалканов антиадренергиче-ского действия, на основании которого также могут реализовываться протек-тивные эффекты в период ишемии и гипоксии, а с другой стороны говорит (совместно с данными, полученными при хлоридкальциевой аритмии) о наличии у исследуемых соединений некоторой противоаритмической активности.

На основании изложенного можно сделать заключение, что производные арилалканов ЛХТ 51-93 и ЛХТ 52-93 обладают противогипоксическим, противоишемическим и некоторым противоаритмическим действием. Они оказывают положительное влияние на сохранность функционального резерва сердца, испытывающего ишемические или гипоксические повреждения, протектируют функцию миокарда при кальциевой перегрузке и в условиях адреналиновой интоксикации.

Наличие указанных свойств у ЛХТ51-93 и ЛХТ 52-93 позволяют характеризовать указанные вещества как новые перспективные отечественные соединения и рекомендовать их для дальнейшего изучения кардиотропной активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лазарева, Ирина Алексеевна, 2004 год

1. Антиоксидантная терапия при остром инфаркте миокарда / А.П.Голиков,

2. B.Ю.Полумисков, В.А. Рябинин и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (100-15 апр. 1995 г., г.Москва).- М.: РЦ "Фармединфо", 1995.1. C.293.

3. Антиоксиданты в терапии экстренной ишемии миокарда иишемической болезни сердца / А.Н. Курин, B.C. Смоленский, А.Х.Каган и др. // Кардиология.- 1988.- №7.- С. 115-121.

4. Антирадикальная активность и мембранотропное действие кардио- и вазотропных соединений различной химической природы / И.В.Ниженковская, Ю.И.Губский, И.С.Чекман и др. // Укр. бохимич. журн. -Т.70, №4. — С.51-58.

5. Базилюк, О.В. Роль эндотелия в развитии транзиторного повышения тонуса коронарных артерий при гипоксии / О.В .Базилюк, С.А.Берштейн,

6. A.И.Соловьев // Физиол. журн.- 1987.- Т.ЗЗ, №4.- С. 16-22.

7. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л.Беленький.-М.: Медгиз, 1963.- 152с.

8. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути повреждения и лечения) // М.В.Биленко,-М.: Медицина, 1989.- 368с.

9. Бобков, Ю.Г. Актопротекторы новая группа лекарственных препаратов с полифункциональным механизмом действия / Ю.Г.Бобков,

10. B.М.Виноградов, М.О.Лозинский // Межведомств, сб. науч. тр. "Физиологически активные вещества". М.,1993. - Вып.25.-С.З-4.

11. Виноградов, В.М. Антигипоксанты важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена / В.М.Виноградов, А.В.Смирнов // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.- СПб., 1984.-С.23.

12. Ю.Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков М.: Медицина, 1972.- 252с.

13. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла на размер инфаркта миокарда, выраженность ишемических тахиаритмий и ишемическую адаптацию миокарда / В.А.Цырлин, Е.В.Шляхто, Е.М.Нифонтов и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №1. - С.91-95.

14. Влияние производного нибентана ЛХТ 53-91 на электрофизиологические параметры сердца / А.А.Котляров, С.М.Напалкова, В.В.Бабин, С.Я.Скачилова// Эксперм. и клинич. фармакология.- 2002. Т.65, №3,- С10-12.

15. Влияние цитохрома С на миокард во время реперфузии / Г.А.Бояринов,

16. A.Ю.Яковлев, С.А.Тезяева и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1999. -№4.-С.20-25.

17. Н.Галенко-Ярошевский, П. А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А.Галенко-Ярошевский,

18. B.В.Гацура. М.: Медицина, 2000. - 383с.

19. Гацура, В.В. Акцепторы электронов как антигипоксанты и противоишемичексие средства / В.В.Гацура, АФ.Сидоренко // Матер. 5 Всесоюз. съезда фармакологов,- Ереван, 1982.- С.79-80.

20. Гацура, В.В. Коллатеральное коронарное кровообращение и проблемы его фармакологической регуляции / В.В.Гацура // Успехи физиол. наук.- 1990.-№3.- С. 19-37.

21. Гацура, В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В.В.Гацура.- М.: Антекс, 1993.- 252с.

22. Гацура, B.B. Фармакологическая коррекция сродства гемоглобина к кислороду в условиях ишемии миокарда / В.В.Гацура, С.В.Гацура // Фармакология и токсикология.- 1982.- №3.- С115-120.

23. Гацура, В.В. Кардиопротективные свойства некоторых синтетических антиоксидантов / В.В.Гацура, А.Д.Смирнов // Хим.-фармацевт. журн.- 1992.-24.-№11-12,- С.10-15.

24. Гацура, В.В. Энергетический обмен миокарда при острой ишемии него фармакологическая коррекция / В.В.Гацура // Успехи физиол. наук.- 1986.-№3.- С.86.

25. Голиков, А.П. Ограничение повреждения миокарда при реперфузии коронарной артерии у собак с помощью дибунола и его комбинации с верапамилом/ А.П.Голиков, В.В.Пичугин, Е.Н.Конорев // Кардиология.-1987.-№7.- С.66-71.

26. Действие антиоксидантов на кинетику цепного окисления липидов в митохондриях / О.В.Васильева, О.Б.Любицкий, Г.И.Клебанов, Ю.А.Владимиров // Биологич. мембраны. 1998. - Т. 15, №2. - С. 177-183.

27. Духанин, A.C. Экспериментальные подходы к определению молекулярных механизмов антиаритмического и кардиопротективного действия новыхпрепаратов / А.С.Духанин, А.И.Ханкоева // Вестн. РАМН. 1999.- №3. -С.7-15.

28. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К.Зенков, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова. М.: МАЙК, 2001. -343с.

29. Елькова, К.В. Кардио- и гепатопротективное действие некоторых производных оксиникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.25) / К.В.Елькова; Москва. ВНЦБАВ.- М., 1996.- 19 с.

30. Изучение этомерзола на модели острой нормотермической ишемии и реперфузии миокарда / Л.А.Новиков, А.И.Левшаков, Ю.И.Гороховатский и др. // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.- СПб., 1994.- С.159.

31. Иванова, И.А. О возможности фармакологической коррекции гипоксии мозга / И.А.Иванова, Ю.Г.Бобков // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.- СПб., 1994.- С.41.

32. Исследование сочетанного применения мексидола с антиаритмическими препаратами / А.А.Котляров, Л.Д.Смирнов, Л.Э.Смирнова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, №5.- С.31-34.

33. Каверина, Н.В. Антиаритмические средства: состояние, проблемы и перспективы / Н.В.Каверина // II Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство" (1015 апр. 1995г., г.Москва).- М.: РЦ "Фармединфо", 1995.- С.73.

34. Каверина, Н.В. Современные аспекты фармакологии антиангинальных средств/ Н.В.Каверина, Ю.Б.Розонов, Г.Г.Чичканов.- М.: Медицина, 1980.-240с.

35. Кардиопротективные эффекты антигипоксантов и актопротекторов/ Е.А.Кашина, М.В.Лукк, И.В.Зарубина, А.В.Смирнов // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.- СПб., 1994.- С.44.

36. Коган, А.Х. Моделирование инфаркта микарда: Учебно-методич. пособие для студентов / А.Х.Коган. М., 1979. - 30с.

37. Конорев, Л.А. Заживление экспериментального инфаркта миокарда и сократимость сердца при длительном введении антиоксиданта дибунола: Автореф. канд. мед. наук: (14.00.25) / Л.А.Конорев; 2-й Моск. мед. ин-т.- М., 1989.- 23с.

38. Лабезник, Л.Б. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии осложненного инфаркта миокарда / Л.Б.Лабезник, А.М.Фришберг, В.Н.Дроздов //Кардиология.- 1994.-Т.34, №1-2.- С.122-126.

39. Литвицкий, П.Ф. Динамика напряжения кислорода, перекисного окисления липидов и протективный эффект антиоксидонтов при транзиторнойишемии миокарда / П.Ф.Литвицкий // Кровообращение.- 1982.- №5.- С.6-11.

40. Литвицкий, П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П.Ф.Литвицкий, В.А.Сандриков, Е.А.Демуров,-М.: Медицина, 1994.- 320с.

41. Лишманов, Ю.Б. Исследование противоаритмического действия на модели адреналиновой интоксикации / Ю.Б.Лишманов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - №4.- С.45-47.

42. Лукьянова, Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д.Лукьянова // Вестн. РАМН. 1999. - №3. -С.18-25.

43. Лукьянчук, В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы /

44. B.Д.Лукьянчук, Л.В.Савченкова // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1998.-Т. 61, №4.- С.72-79.

45. Люсов, В.А. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больных ишемичческой болезнью сердца/ В.А.Люсов, М.П.Савенков // Кардиология.- 1988.- Т.28,№5.- С.5-9.

46. Малая, Л.Т. Инфаркт миокарда / Л.Т.Малая, М.А.Василенко, Ю.И.Микляев.-М., 1981.- 486с.

47. Марцевич, С.Ю. Современное применение бета-адреноблокаторов /

48. C.Ю.Марцевнч // Кардология.- 2001.- №3.- С.90-102.

49. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З.Меерсон.- М.: Медицина, 1984.- 269с.

50. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение гипоксической контрактуры сердца / Ф.З.Меерсон, Н.А.Абдикалиев// Кардиология.- 1981.-Т.21, №4.-С.60-67.

51. Меерсон, Ф.З. Предупреждение аритмий и фибрилляции сердца с помощью антиоксидантов / Ф.З.Меерсон, Л.М.Белкина / Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1986.- №6.- С.3-9.

52. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова.- М.: Медицина, 1988.- 256с. С.35-94.

53. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного процесса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б.Меньшикова, Н.К.Зенков, С.М.Шергин.- Новосибирск, 1994.- 134с.

54. Мета, Ш. Острый инфаркт миокарда / Ш.Мета // Кардиология.- 1993.- №5.-С.58-64.

55. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств.-М., 1990,- 20с.

56. Морфофункциональные аспекты кардиопротекторного действия пропраналола при моделировании хронической ишемической болезни сердца / А.С.Гаврилин, В.В.Вербицкий, Н.В.Шульц, М.В.Данилина // Врачеб. дело. 2002 - №7.- С.85-89.

57. Моругова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т.В.Моругова, Д.Н.Лазарева // Экперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, №1.- С.71-75.

58. Мухина, М.В. Влияние препаратов с антигипоксическими свойствами функциональное состояние сердца и мозга в реперфузионном периоде: Автореф.дис. .д-ра биол. наук: (14.00.25) / М.В.Мухина;НИИ общ. патол. и патофизиол. РАМН. -М., 1999.- 40с.

59. Некипелова, A.A. Исследование противоишемической активности некоторых производных пиридинкарбоновых кислот: Автореф. дис. .канд. мед. наук: (14.00.25) / А.А.Некипелова; ВНЦ БАВ.- Купавна, 1996,- 17 с.

60. Никитина, E.H. Калиевая контрактура изолированных гладких мышц коронарных артерий / Е.Н.Никитина // Физиол. журн СССР.- 1987.- Т.73, №10.- С.1349-1355.

61. Новикова, Е.Б. Влияние снижения перфузионного давления на адренэргические реакции коронарных сосудов/ Е.Б.Новикова, Л.И.Серебрякова, О.В.Цкитишвили / Кардиология.- 1988.- Т.28, №8.- С.79-82.

62. Оганов, Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца / Р.Г.Оганов.-М.: Медицина, 1990.- 160с.бЗ.Оковитый, C.B. Антигипоксанты / С.В.Оковитый, А.В.Смирнов // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2001.- №3.- С.76-80

63. Ольбинская, Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность / Л.И.Ольбинская, П.Ф.Литвицкий.- М.: Медицина, 1986.-272с.

64. Орлов, Л.Л. Сократительная функция и ишемия миокарда / Л.Л.Орлов,

65. A.М.Шилов, Г.Е.Ройтберг.- М.:Наука, 1987.- 247с.

66. Острая и многократная гипоксия и ее коррекция синтетическими и растительными средствами / В.Г.Пашинский, Т.Н.Поветьева, И.Л.Зеленская,

67. B.Н.Жданов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1999. Прил. 1.1. C.55-58.

68. Пашин, E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипокия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: Матер, конф.- Курск, 1993.- С.171.

69. Первый опыт применения антиоксиданта дибунола в остром периоде инфаекта миокарда/ А.П.Голиков, В.Ю.Полумисков, А.А.Берестов, В.А.Рябинин// Кардиология.- 1984.- Т.24, №1.-С.15-18.

70. О.Пичугин, В.В. О роли коллатерального коронарного кровотока в компенсации регионарных нарушений энергетического обмена сердечной мышцы при экспериментальной ишемии миокарда / В.В.Пичугин, В.В.Гацура / Кардиология.- 1983.- Т.23, №3.- С.34-37.

71. Причины смерти больных инфарктом миокарда и вопросы качества медицинской помощи / В.В.Федоров, В.Ю.Привалов, Х.Х.Аминова и др. // Терапевт, арх.- 1994,- №1.- С.8-15.

72. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмическое действие антиоксидантов / Ф.З.Меерсон, В.А.Салтыкова, В.В.Диденко и др. // Кардиология.- 1984.- Т.24, №6,- С.61-68.

73. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе ишемического повреждения и антиоксидантная защита сердца / Ф.З.Меерсон, Б.Е.Каган, Ю.П.Козлов и др. //Кардиология.- 1982.- Т.22, №2.- С.81-93.

74. Руда, М.Я. Инфаркт миокарда / МЛ.Руда, А.П.Зыско,- М., 1998,- 397с.

75. Сернов, JI.H. Дифференциальный индикаторный метод определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс / Л.Н.Сернов, В.В.Гацура / Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1989.- №5.-С.534-535.

76. Сидоренко, Б.А. Анатагонисты кальция / Б.А.Сидоренко, Д.Б.Преображенский.- М., 1997.- 178с.

77. Сидоренко, Б.А. Ингибиторы ангитенин-превращающего фермента / Б.А.Сидоренко, Д.Б.Преображенский.- М., 1999.- 256с.

78. Сидоренко, Б.А. Нитраты / Б.А.Сидоренко, ДБ.Преображенский.- М., 1998.-136с.

79. Смирнов, A.B. Роль гликолиза в реализации защитных эффектов амтизола при острой гипоксии / А.В.Смирнов, М.В.Зарубина, Б.М.Криворучко // Рос. физиол. журн. 2000. - Т.86, №4. - С.440-446.

80. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г.Бобков, В.М.Виноградов, В.Ф.Катков и др.- М.:Медицина.- 1984.- 207 с.

81. Фуркало, Н.К. Коронарная недостаточность: кровоснабжение, функция и метаболизм миокарда / Н.К.Фуркало, В.В.Братусь, Р.А.Фролькис.- К.: Здоров'я, 1986.- 184с.

82. Хитров, Н.К. Адаптация сердца к гипоксии / Н.К.Хитров, В.С.Пауков.- М.: Медицина, 1991,-240с.

83. Чазов, Е.И. Инфаркт миокарда: Руководство по кардиологии / Е.И.Чазов.- М.: Медицина, 1982,- Т.З.- С.52-101.

84. Чичканов, Г.Г. Современные аспекты фармакологической защиты ишемизированного миокарда / Г.Г.Чичканов // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1994.- Т.54,- С.12-15.

85. Чичканов, Г.Г. Современные подходы к фармакологической защите ишемизированного миокарда / Г.Г.Чичканов // II Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство" (10-15 апр. 1995 г., г.Москва).- М.: РЦ "Фармединфо", 1995.-С.83-84.

86. An investigation of nitric oxide metabolites during symptomatic myocardial ischaemia in relationto exercise tolerance test / A.Elfatih, N.R.Anderson, S.Mansoor et al. // Med. Sci. Monit.- 2003.- Vol.9, N12.- P.R511-514.

87. A study of time window for oxidative stress associated with myocardial ischemia and reperfusion/ X.Zhao, W.Fu, W.Yuan et al.// Chin. Med. J.- 1996.-Vol.109, N12.- P.926-929.

88. Antioxidant-related enzymes in myocardial zones and human pericardial fluid in relation to the cause of death / V.Ramos, A.Valenzuela, E.Villanueva, M.T.Miranda.//Int. J. Legal. Med.-1997.- Vol.110, N1.- P.l-4.

89. ATP-dependent potassium channels involved in the cardiac protection induced by intermittent hypoxia against ischemia/reperfusion injury / H.F.Zhu, J.W.Dong, W.Z.Zhu et al. //Life Sci.- 2003.- Vol.73, N10,- P.1275-1287.

90. Carvedilol improves energy production during acute global myocardial ischaemia / P.Monteiro, A.I.Duarte, A.Moreno et al. // Eur. J. Pharmacol.- 2003,- Vol.482,1. N1-3.- P.245-253.

91. Comparison ofbisoprolol and Carvedilol cardioprotection in a rabbit ischemia and reperfusion model / Gao Fend, Chen Jun, Lopez Bernard L. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2000.- №1.- P. 109-116.

92. Cytokines in patients with ischaemic heart disease of myocardial infarction / A.Bossowska, B.Kiersnowska-Rogowska, A.Bossowski et al. // Kardiol. Pol.-2003.-Vol.59, N8.- P.105-114.

93. Ectopic pacing at physiological rate improves postanoxic recovery of the developing heart / A.Rosa, J.P.Maury, J.Terrand et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2003.- Vol.284, N6.- P.2384-2392.

94. Effect of fetal hypoxia on heart susceptibility to ischemia and reperfusion injury in the adult rat / G.Li, Y.Xiao, J.L.Estrella et al. // J. Soc. Gynecol. Investig.- 2003.- Vol.10, N5.- P.265-274.

95. Effect of the calcium sensitizer levosimendan on the performance of ischaemic myocardium in anaesthetised pigs / P.Tassani, H.Schad, W.Heimisch et al. // Cardiovasc. Drugs Ther.- 2002.- Vol.16, N5.- P.435-441.

96. Exposure to intermittent high altitude induces different changes in adenylyl cyclase activity in hearts of young and adult Wistar rats / S.Hynie, P.Sida, V.Klenerova et al. // J. Recept. Signal Transduct Res.- 2003.- Vol.23, N1,- P.53-67.

97. Extent of damage in ischemic, nonreperfused, and reperfused myocardium of anesthetized rats / F.Vetterlein, C.Schräder, R.Volkmann et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2003.- Vol.285, N2.- P.755-765.

98. Gilbert, R.D. Fetal cardiac and cerebrovascular acclimatization responses tohigh altitude, long-term hypoxia / R.D.Gilbert, W.J.Pearce, L.D.Longo // High. Alt. Med. Biol.- 2003,- Vol.4, N2.- P.203-213.

99. Hepatocyte growth factor protects against hypoxia/reoxygenation-inducedapoptosis in endothelial cells / X.Wang, Y.Zhou, H.P.Kim et al. // J. Biol. Chem.- 2003.- N18.- P.234-238.

100. Huang, Y. Roles of ischemia and hypoxia and the molecular pathogenesis of post-bum cardiac shock // Y.Huang, Z.Li, Z.Yang // Burns.- 2003,- Vol.29, N8.-P.828-833.

101. Hypoxia-induced left ventricular dysfunction in myoglobin-deficient mice / P.P.Mammen, S.B.Kanatous, I.S.Yuhanna // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2003.- Vol.285, N5.- P.H2132-2141.

102. Influence of contractile reserve and inducible ischaemia on left entricularremodelling after acute myocardial infarction / C.Coletta, A.Sestili, F. Seccareccia et al. // Heart.- 2003.- Vol.89, N10.- P.l 121-1122.

103. Influence of left ventricular regional myocardial ischaemia on regional systolic and diastolic function in ischaemic heart disease patients / M.Kostkiewicz, W.Plazak, P.Podolec et al. // Acta Cardiol.- 2002.- Vol.57, N1.- P.52-53.

104. Inhibition of Na+ channel or Na+/H+ exchanger attenuates the hydrogen peroxide-induced derangements in isolated perfused rat heart / Hara Abiyoschi, Arakawa Johji, Xiao Chun-Wang et al. // J. Pharm. and Pharmacol. 1999. -Vol.51, №9. -P.1049-1058.

105. Intracellular ATP is required for mitochondrial apoptotic pathways in isolated hypoxic rat cardiac myocytes / T.Tatsumi, J.Shiraishi, N.ICeira // Cardiovasc. Res.- 2003.- Vol.59, N2.- P.428-440.

106. Ischaemic preconditioning alters the energy metabolism and protects the ischaemic myocardium in a stepwise fashion / M.Kavianipour, G.Ronquist, G.Wikstrom, A.Waldenstrom // Acta Physiol. Scand.- 2003.- Vol.178, N2.- P. 129137.

107. Klinger, W. Antioxidative/scavenger activities of steroids, sodium and calcium channel blockers / W.Klinger, E.Karge, A.Lupp // Pol. J. Pharmacol. 1998. -№50, Suppl. - P.149-150.

108. Lee, H.T. Mechanisms implications for multiorgan ischemic-reperfusion injury / H.T.Lee // J. Cardiothorac. And. Vase. Anesth. 1999. - Vol.13, №1. - P.78-91.

109. Linz, W.J. NHE-1 inhibition: from protection during acute ischaemia/reperfusion to prevention/reversal of myocardial remodelling / W.J.Linz, A.E.Busch // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 2003.-Vol.368, N4.- P.239-246.

110. Maulik, N. Induction of the haem oxygenase gene expression during the reperfusion of ischemic rat myocardium/ N.Maulik, H.S.Sharma, D.K.Das .// J. Mol. Cell. Cardiol.- 1996.- Vol.28, N6.-P.1261-1270.

111. Maxwell, S.R Reperfusion injury: a review of the pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic options/ S.R.Maxwell, G.Y.Lip // Int. J. Cardiol.- 1997.- Vol.58,N2.- P.95-117.

112. Myocardial contractility by strain echocardiography: comparison with physiological measurements in an in vitro model / T.P.Abraham, C.Laskowski, W.Z.Zhan et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2003.- Vol.285, N6.-P.H2599-2604.

113. Oxygen radicals can induce preconditioning in rabbit hearts / I.Tritto, D.D'Andrea, N.Eramo et al. // Circ. Res.- 1997.- Vol.80, №5.- P.743-748.

114. Pharmacologic pre-conditioning and controlled reperfusion prevent ischemia reperfusion injury after 30 minutes of hypoxia/ischemia in porcine hearts / R.Song, R.Zarnegar, S.W.Ryter // J. Heart Lung Transplant.- 2003.- Vol.22, N11.-P.1234-1244.

115. Postanoxic functional recovery of the developing heart is slightly altered by endogenous or exogenous nitric oxide / J.Terrand, E.Felley-Bosco, F.Courjault-Gautier // Mol. Cell. Biochem.- 2003.- Vol.252, N1-2.- P.53-63.

116. Protection from myocardial stunning by ischaemia and hypoxia with the adenosine A3 receptor agonist, IB-MECA / H.L.Maddock, N.M.Gardner, N.Khandoudi //Eur. J. Pharmacol.- 2003.- Vol.477, N3.- P.235-245.

117. Regulating function of coenzymization and decoenzymization of the lactate dehydrogenase isozymes in the mouse tissues during hypoxia / Y.Mingxiu, J.Hui, D.Aiping, Z.Qingzhong // Chin. Med. Sci. J.- 2003.- Vol.18, N2.- P. 128-131.

118. Responses of Chronically Hypoxic Rat Hearts to Ischemia: KATP-Channel Blockade Does Not Abolish Increased Right Ventricular Tolerance to Ischemia / J.Forkel, X.Chen, S.Wandinger et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.-2003.- N9.- P128-134.

119. Role of endothelium in ischaemia-induced myocardial dysfunction of isolated working hearts / H.L.Maddock, K.L.Broadley, A.Bril, N.Khandoudi // J. Auton. Pharmacol.- 2001.- Vol.21, N5-6.- 263-271.

120. Role of the nitric oxide pathway on ischemia-reperfusion unjury in an isolated perfused guinea pig heart // E.Oz, G.Arsakay, S.Dincer, D.Erbas // Gen. Pharmacol. Vase. Syst. 2000. - Vol.34, №1. - P.3-7.

121. Saprogretat diminishes changes in energy stores and ultrastructure of the ischemic-reperfiised rat heart / Tamsah Rana M., Vunamoto Hideo, Takeda Nobuakira, Dhalla Naranjan // Can. J. Physiol. And Pharmacol. 2001. - Vol.79, №9.- P.761-767.

122. Symptoms, myocardial ischaemfclmd quality of life in women: results from the NHLBI-sponsored WISE Study / M.B.Olson, S.F.Kelsey, K.Matthews et al. // Eur. Heart J.- 2003.- Vol.24, N16.- P. 1506-1514.

123. Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase are resistant to myocardial ischemia reperfusion injury/ T.Yoshida, M.Watanabe, D.T.Engelman et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.-1996.- Vol.28, N8,- P.1759-1767.

124. Wang, S.M. Molecular mechanism of the sensitivity of myocardial cell injury after severe hypoxia / S.M.Wang, Y.S.Liu, R.Chen // Zhonghua Shao Shang Za Zhi.- 2003.- Vol.19, N3.- P.134-136.

125. Ward, B.J. Antioxidants attenuate postischemic endothelial cell swelling and luminal membrane blebbing in cardiac capillaries / B.J.Ward, M.Scoote // Microvasc. Res.- 1997.- Vol.53.-N2.-P.179-186.

126. Zhu, Zhogliang. The protective effect of Na+ channel blockers against cell damage caused by ischemia / Zhu Zhogliang, Li Hui, Fan Xiaoli // J. Xian. Med. Univ.- 1999.-Vol. 11, №2. P.956.

127. Zvaid, F.R. Antihypoxic effect of vitamin E and its derivative in rats under modeling of hypoxic conditions of different origin / F.R.Zvaid, G.V.Donchenko, I.V.Kuz'menko // Ukr. Biokhim. Zh.- 2003.- Vol.75, N2,- P.67-71.