Оценка эффективности гемокомпонентной терапии онкогематологических больных при проведении интенсивной цитостатической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Даваасамбуу Булган

• Даваасамбуу Булган
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Даваасамбуу Булган

Оглавление

Список сокращений 5-6

Введение 7-10

ГЛАВА 1. Роль трансфузий тромбоцитного концентрата в лечении 16-17 онкогематологических больных. Обзор литературы.

1.1. Методы получения тромбоцитного концентрата 17-19

1.2. Показания к трансфузиям тромбоцитного концентрата 19-20

1.3. Эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата 21-29 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных 30-33

2.2. Расчет прироста тромбоцитов после трансфузий ТК

2.3. Метод определения показатели ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке 33 крови

2.4. Метод определения СРО/АОС 33-35

2.4.1. Определение содержания малонового диальдегида в 34 сыворотке крови

2.4.2. Определение активности супероксиддисмутазы в плазме

крови

2.4.3. Определение активности каталазы в сыворотке крови 35 2.4.4 Определение содержания церулоплазмина в сыворотке

крови

2.5. Метод определения антител 35-37

2.5.1. Определение анти-НЬА антител

2.5.2. Определение и идентификация антитромбоцитарных

антител

2.6. Методы статистической обработки результатов 37 ГЛАВА 3. Эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата 38-54

3.1. Эффективность трансфузий ТК у больных ОМЛ в период

индукции ремиссии

3.1.1. Характеристика больных и курса ИР 3 8-41

3.1.2. Результаты исследования 41 -44

3.2. Эффективность трансфузий ТК у больных OMJI при проведении 45 курса высокодозной химиотерапии

3.2.1. Характеристика больных и курсов ВДХТ 45-46

3.2.2. Результаты исследования 47-50

3.3. Эффективность трансфузий ТК и АутоТГСК

3.3.1. Характеристика больных и режимов 50-51 кондиционирования

3.3.2. Результаты исследования 51-54 ГЛАВА 4. Эффективность трансфузий и показатель интерлейкинов 55-62

4.1. Характеристика больных

4.2. Эффективность трансфузий ТК и показатель интерлейкины у 55 больных ОМЛ

4.2.1. Результаты исследования уровня ИЛ-6 55-57

4.2.2. Результаты исследования уровня ИЛ-10 57-58

4.3. Эффективность трансфузий ТК и уровень интерлейкинов у 59 больных ММ при АутоТГСК

4.3.1. Результаты исследования уровня ИЛ-6

4.3.2. Результаты исследования уровня ИЛ-10 60-62 ГЛАВА 5. Эффективность трансфузий, активность процессов 63-67 свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы

5.1. Эффективность трансфузий и статус СРО/АОС у больных ОМЛ 63 при ИР

5.1.1. Характеристика больных

5.1.2. Результаты исследования

5.2. Эффективность трансфузий и статус СРО/АОС у больных ОМЛ

с полной ремиссии при ВДХТ (консолидация)

5.2.1. Характеристика больных

5.2.2. Результаты исследования 65 5.3. Эффективность трансфузий и статус СРО/АОС у больных ММ

при АутоТГСК

5.3.1. Характеристика больных

5.3.2. Результаты исследования 67-69 ГЛАВА 6. Эффективность трансфузий, анти-НЬА и анти-НРА антитела 70-75

6.1. Эффективность трансфузий и частота обнаружения антител у 70 больных ОМ Л

6.1.1. Характеристика больных

6.1.2. Результаты исследования

6.1.3. Результаты обследования больных при проведении

курса ИР

6.1.4. Результаты обследования больных при проведении 71 курса высокодозной консолидации

6.1.5. Сравнительный и корреляционный анализ

6.2. Эффективность трансфузий и частота обнаружения антител у 73 больных ММ при проведении АутоТГСК

6.2.1. Характеристика больных

6.2.2. Результаты исследования 73-75 Заключение 76-86 Выводы 87-88 Практические рекомендации 89 Список литературы 90-105

Список сокращений

АОС - антиоксидантная система

Ара-Ц - цитарабин арабинозид

АТ - антитело

АутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ - высокодозная химиотерапия

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИЛ - интерлейкин

ИР - индукция ремиссии

ИФА - иммуноферментный анализ

Кат - катал аза

КМ - костный мозг

МДА - малоновый диальдегид

ММ - множественная миелома

НТГ - небелковые тиоловые группы

ОВ - общая выживаемость

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

СПТ24ч. - скорректированный прирост тромбоцитов через 24 часа

СОД - супероксиддисмутазы

СРО - свободнорадикальное окисление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ГТР - полная ремиссия

ПК - периферическая кровь

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТК - тромбоцитный концентрат

ХТ - химиотерапия

ХЛПЗ - хронические лимфопролиферативные заболевания

ФНО - фактор некроз опухоли

у.е. - условная единица

ЦП - церулоплазмин

ELN - European LeukemiaNet

FAB - French-American-British (Франция-Америка-Британия)

HLA - Human leukocyte antigen (антигены лейкоцитов человека)

НРА - Human platelets antigen (антигены тромбоцитов человека)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности гемокомпонентной терапии онкогематологических больных при проведении интенсивной цитостатической терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Успехи, достигнутые за последнее десятилетие в лечении онкогематологических больных, стали возможны благодаря улучшению качества специфической терапии. Наряду с внедрением в клиническую практику новых лекарственных средств, действующих непосредственно на молекулярные механизмы возникновения и развития лейкозного клона, а также моноклональных антител, назначение которых усиливает противоопухолевый эффект химиопрепаратов, принципиальным условием увеличения числа долгожителей среди больных крайне тяжелыми формами опухолевых заболеваний системы крови является интенсификация цитостатической терапии.

Назначение цитостатиков в максимальных дозах на этапе индукции ремиссии (ИР) и в дозах, многократно превышающих стандартные, в постремиссионном периоде (высокие дозы арабинозида, миелоаблативные режимы кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток), способствуют редукции объема опухолевого клона до уровня сопряженного с минимальным риском возникновения рецидива болезни. В итоге улучшаются показатели безрецидивной выживаемости.

В то же время судить об эффективности проводимой терапии можно только по результатам общей выживаемости, показатели которой отражают не только циторедуктивное действие проводимой терапии, но и ее токсичность на организм больного. Это принципиальное положение, так как интенсификация цитостатической терапии осложняется, в частности, развитием глубокой и, нередко, длительной цитопенией, которая может стать причиной гибели больного. Наиболее грозным осложнением вовремя постцитостатической аплазии костного мозга (КМ) является тромбоцитопения. Это объясняется тем, что в настоящее время не существует альтернативы тромбоцитному

концентрату (ТК), используемого для профилактики и лечения геморрагических осложнений [19, 23, 24, 41, 60, 101].

Вместе с тем установлено, что трансфузии ТК не всегда сопровождаются ожидаемым эффектом в виде прироста уровня тромбоцитов в периферической крови (ПК) что значимо ухудшает состояние больных и увеличивает частоту тяжелых геморрагических эпизодов [25, 64, 68, 92, 110].

Причинами неэффективности переливаний ТК могут быть недостаточное количество заготовленных клеток и/или нарушение условий их хранения. В то же время стандартизация процедур заготовки и трансфузии ТК практически исключает потерю и/или повреждение тромбоцитов на этих этапах как потенциальную причину неэффективности трансфузионной терапии.

Принято считать, что отсутствие надлежащего прироста тромбоцитов после переливаний ТК обусловлено их разрушением и/или избыточным потреблением. При этом причины, инициирующие формирование клинико-лабораторного феномена рефрактерности к трансфузиям ТК, могут быть иммунной и неиммунной природы.

В основе иммунных механизмов лежит аллоиммунизация к лейкоцитарным и тромбоцитарным антигенам с последующей продукцией аллоантител. Несмотря на то, что выработка анти-НЬА и анти-НРА антител (АТ) предполагается преимущественно у женщин, имеющих указание в анамнезе на беременность, и у больных, получавших частые переливания ТК, к настоящему времени не выделены факторы, с большой долей вероятности, позволяющие предположить наличие у конкретного онкогематологического больного иммуноопосредованного механизма разрушения тромбоцитов.

Какой категории больных необходимо инициировать иммунологическое обследование уже на этапе диагностики онкогематологического заболевания? Всегда ли обнаружение АТ ассоциировано с неэффективностью трансфузий ТК? Достаточно ли ограничиться поиском анти-НЬА АТ I класса или необходимо дополнительное изучение анти-НЬА АТ II класса и анти-НРА АТ?

8

На каком этапе специфической терапии вероятность участия иммунных механизмов представляется более вероятной? Зависит ли вовлеченность иммунных механизмов в разрушение донорских тромбоцитов от нозологического варианта болезни? Эти и многие другие вопросы остаются без ответа, что, несомненно, препятствует разработке алгоритма по отбору больных, нуждающихся в трансфузиях ТК от доноров, совместимых с реципиентом по системам НЬА и/или НРА. Следствием этого, с одной стороны, могут быть неоправданные финансовые и материальные траты на заготовку клеточной взвеси от подобранного донора в случае отсутствия в этом необходимости. А с другой - развитие кровоточивости у больного с циркуляцией избыточного количества анти-НЬА и/или анти-НРА АТ, которому, напротив, своевременно не был перелит ТК от специально подобранного донора.

К настоящему времени выявлено несколько неиммунных факторов, ассоциированных с неэффективностью трансфузий ТК. Возникновение большинства из них опосредовано цитостатической терапией. Это интенсивность ХТ, лихорадка, кровотечение, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [25, 43, 57]. Вместе с тем в литературе нет данных о сопряженности развития феномена рефрактерности к переливаниям ТК с такими специфическими признаками, отражающих биологические особенности именно онкогематологического заболевания, как, например, морфологический вариант бластных клеток, прогностический вариант кариотипа или активность заболевания у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Отсутствие такой информации не позволяет корректно спрогнозировать потребность в трансфузионной терапии на отдельных этапах специфического лечения. Это может затруднить проведение сопроводительной терапии в полном объеме, ухудшить состояние больного, увеличить сроки его пребывания в стационаре и существенно повысить стоимость лечения в целом.

Наряду с этим необходимо отметить, что в отличие от иммунных факторов, биологическая основа неиммунных механизмов рефрактерности к трансфузиям ТК, практически не расшифрована. Отсутствие достаточных знаний о роли отдельных патобиологических процессов в снижении количества циркулирующих тромбоцитов и их функциональной активности ограничивает возможности по разработке пособия, направленного на повышение эффективности трансфузий ТК.

Предполагается, что одним из вероятных механизмов может быть избыточная продукция цитокинов [50]. Вместе с тем, является ли таким «провоцирующим» фактором только ФНО-а или развивается цитокиновый каскад, в который вовлечены и другие цитокины, как, например, ИЛ-6 и ИЛ-10, неизвестно.

Не менее перспективным представляется изучение роли процессов свободнорадикального окисления (СРО), избыточная активация которого предполагается в любой стрессовой ситуацией, каковой для организма является, например, интенсивная цитостатическая терапия. В этой ситуации недостаточная функциональная емкость антиоксидантной системы (АОС) и, как следствие, циркуляция значительного количества продуктов СРО могут стать причиной укорочения жизни клеток, в том числе и донорских тромбоцитов. Подтверждение факта влияния процессов СРО и состояние АОС на эффективность трансфузионной терапии должно рассматриваться как обоснование целесообразности назначения антиоксидантных препаратов онкогематологическим больным на этапах, сопряженных с высокой потребностью в переливаниях ТК.

Цель исследования.

Выявить факторы, ассоциированные с эффективностью трансфузий тромбоцитного концентрата, и изучить роль отдельных механизмов, принимающих участие в формировании рефрактерности к переливаниям тромбоцитного концентрата, для оптимизации трансфузионной терапии онкогематологических больных.

Задачи исследования

1. Выявить зависимость эффективности трансфузий тромбоцитного концентрата от морфологической природы бластных клеток, прогностического варианта кариотипа и активности лейкозного процесса у больных острым миелоидным лейкозом.

2. Сравнить эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата у больных разными нозологическими вариантами при проведении трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

3. Изучить влияние ИЛ-6 и ИЛ-10 на эффективность переливаний тромбоцитного концентрата у больных острым миелоидным лейкозом и множественной миеломой.

4. Исследовать влияние свободнорадикального окисления и антиоксидантных ферментов на эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата у больных острым миелоидным лейкозом и множественной миеломой.

5. Установить ассоциацию частоты обнаружения антилейкоцитарных и антитромбоцитарных антител с нозологическим вариантом, этапом лечения и отдельными клиническими показателями.

6. Определить влияние антител на эффективность переливаний тромбоцитного концентрата у больных острым миелоидным лейкозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата у онкогематологических больных является интегральным показателем, который зависит от характеристик больного (пол, наличие предшествующих беременностей у женщин) и особенностей болезни (нозологический вариант, морфологическая природа бластных клеток и прогностический вариант кариотипа у больных острым миелоидным лейкозом).

2. Анализ совокупности факторов иммунной и неиммуной природы позволяет спрогнозировать вероятность развития рефрактерности к трансфузиям тромбоцитного концентрата на разных этапах лечения, включая период верификации заболевания.

3. Для подтверждения роли иммунных факторов в снижении эффективности переливаний тромбоцитного концентрата целесообразно комплексное изучение анти-НРА антител и анти-НЬА антител I и II класса.

4. Участие неиммунных факторов в формировании рефрактерности к трансфузиям тромбоцитного концентрата опосредовано избыточной продукцией ИЛ-6 и активацией процессов свободнорадикального окисления.

Научная новизна

В результате проведенного исследования показано, что во время индукционного курса химиотерапии у больных ОМЛ с миелоидной природой бластных клеток эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата выше, чем больных с моноцитарной природой бластных клеток. Впервые обнаружено, что ухудшение общей выживаемости больных ОМЛ ассоциировано с исходным уровнем тромбоцитов менее 10х109/л, который выявляется до начала индукции ремиссии.

Впервые выявлено, что при проведении высокодозной химиотерапии больным ОМЛ эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата зависит от морфологического варианта заболевания, кариотипа и активности

12

лейкозного процесса. Впервые установлено, что низкая эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата во время высокодозной химиотерапии является негативным предиктором общей выживаемости больных ОМЛ.

Впервые продемонстрировано принципиальное значение анти-НЬА АТ I класса на снижение эффективности трансфузий тромбоцитного концентрата у больных ОМЛ. Впервые изучена частота выявляемое™ антилейкоцитарных антител у больных на разных этапах лечения, в результате чего была выявлено более частое обнаружение антител во время проведения индукционных курсов, нежели на последующих курсах высокодозной химиотерапии. Впервые установлено значение числа обнаруживаемых антител на эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата. Продемонстрировано значение числа разных видов антител в развитии рефрактерности к переливаниям ТК.

Впервые дана оценка роли интерлейкина-6 и продуктов свободнорадикального окисления в формировании клинико-лабораторного феномена эффективности трансфузий тромбоцитного концентрата. Полученные данные свидетельствуют о комплексном механизме развития рефрактерности к переливаниям тромбоцитного концентрата.

Практическая значимость

Расширен спектр факторов иммунной и неиммунной природы, которые ассоциированы с неэффективностью трансфузий тромбоцитного концентрата онкогематологическим больным на отдельных этапах цитостатической терапии.

Из состава показателей, изучение которых обязательно при диагностике острого миелоидного лейкоза, выделены факторы, позволяющие спрогнозировать низкую эффективность основной массы трансфузированного тромбоцитного концентрата.

Предложен новый показатель, свидетельствующий о возможном ухудшении общей выживаемости больных OMJI: эффективность <50% трансфузий ТК на этапе высокодозной химиотерапии.

Установлена частота неэффективных трансфузий тромбоцитного концентрата у больных острым миелоидным лейкозом, множественной миеломой и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Продемонстрирована целесообразность комплексного изучения анти-HLA AT I и II класса и анти-НРА AT для подтверждения иммунной природы рефрактерности к трансфузиям тромбоцитного концентрата.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую деятельность гематологический отделений СПб ГБУЗ "Городская клиническая больница №15", отделений трансфузиологий СПб ГБУЗ "Городская клиническая больница №26" и клиническое отделение гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии ФГУ РНИИГТ ФМБА России.

Внедрены в учебный процесс кафедры трансфузиологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на: 18th Congress of the European Hematology Association 13-16 июня 2013 г. (Stockholm Sweden),

40th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 30 марта 2014-02 апреля 2014г. (Milan Italy) и

19th Congress of the European Hematology Association 12-15 июня 2014г. (Milan Italy).

Доклады на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова "Трансляционная медицина: от теории к практике" 24 апреля 2013г., СПб. I Конгресс гематологов России, 02-04 июля 2012г., Москва, II Конгресс гематологов России, 17-19 апреля 2014г., Москва, Россия.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики пациентов и методы исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 28 отечественных и 114 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 105 странице машинописного текста, содержит 26 таблиц и 8 рисунков.

Глава 1. РОЛЬ ТРАНСФУЗИЙ ТРОМБОЦИТНОГО

КОНЦЕНТРАТА В ЛЕЧЕНИИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (Обзор литературы)

Успех лечения больных онкогематологическими заболеваниями зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарственным средствам, соблюдения доз цитостатических препаратов и интервалов между курсами ХТ, а также эффективности терапии поддержки.

Целью терапии поддержки является профилактика и лечение осложнений, развившихся вовремя ХТ и/или в период постцитостатической миелосупрессии [19]. Принципиальное значение терапии поддержки обусловлено тем, что ее эффективность непосредственно сказывается на показателях выживаемости больных [69, 101]. Предупреждение тяжелых токсических осложнений, сохранение функциональной активности жизненно важных органов, быстрое восстановление костномозгового кроветворения и поддержание приемлемого качества жизни создают условия для своевременной инициации очередного курса ХТ в полном объеме. Это препятствует развитию вторичной резистентности лейкозных клеток к цитостатикам, способствует максимальной редукции объема патологического клона за короткий промежуток времени и предупреждает развитие рецидива. Следствием улучшения безрецидивной выживаемости является улучшение ОВ больных онкогематологическими заболеваниями, включая и больных ОМЛ.

В состав терапии поддержки наряду с антибактериальными, антимикотическими и противовирусными препаратами, парентеральным питанием, ростовыми факторами и другими лекарственными средствами входит и гемокомпонентная терапия.

Гемокомпонентная терапия выполняет, прежде всего, заместительную функцию у больных с анемией и тромбоцитопенией. Ее основными задачами являются купирование геморрагических осложнений, развивающихся вследствие нарушения гемостаза, восстановление кислородтранспортной

16

функции крови, ликвидация дефицита объема циркулирующей крови и интерстициальной жидкости, восстановление системы микроциркуляции [28]

Тромбоцитопения у онкогематологических больных может быть результатом токсического действия цитостатической терапии, уменьшения объема нормального гемопоэза из-за инфильтрации КМ опухолевыми клетками, спленомегалии, аутоиммунных механизмов [19, 30].

Одной из принципиальных составляющих гемокомпонентной терапии являются трансфузии ТК. Первые трансфузии ТК больным острыми лейкозами были выполнены в пятидесятых годах XX века [58]. В 1960 году в Национальном институте Рака США было установлено, что во время ИР риск летального исхода зависит непосредственно от уровня тромбоцитов в ПК. При этом эффективность трансфузий выше в случае назначения их с профилактической целью, нежели в период развития кровотечения [16, 121].

В настоящее время трансфузии ТК остаются единственным эффективным методом профилактики и лечения геморрагических осложнений у онкогематологических больных [1, 2, 15, 16, 23, 24, 41, 60]. Важно отметить, что больные OMJI - основная группа стационарных больных, которые нуждаются в регулярных трансфузиях ТК как с профилактической, так и с лечебной целью [16, 35, 92, 113].

1.1. Методы получения тромбоцитного концентрата Для получения ТК используют два основных метода [3, 8, 13, 14, 18, 26, 27]: аппаратный и дискретный. В первом случае используют центрифужные сепараторы клеток крови преимущественно с прерывистым потоком: «СоЬе Spectra», «Hemonetics V-50», ФК-3,5 или РК-0,5. Отличительной особенностью дискретного метода является выделение тромбоцитов из плазмы, обогащенной тромбоцитами, которая предварительно была получена в ходе дифференцированного центрифугирования в пластикантных контейнерах.

Аппаратный метод рассматривается как наиболее оптимальный способ заготовки ТК. Характеристики метода следующие: скорость вращения ротора

17

аппаратов ФК-3,5 и РК-0,5 составляет 3000 об/мин, скорость эксфузии крови достигает 10-20 мл/мин, длительность периода времени, необходимого для получения взвеси тромбоцитов, обычно не превышает 180-200 мин.

Перед началом работы донору внутривенно вводят 5000 ЕД гепарина, что обеспечивает несвертываемость крови в течение 3 часов.

В ходе проведения процедуры донору вводят 500-600 мл солевого раствора.

За одну процедуру в режиме непрерывного потока удается обработать от 4 до 5 л крови донора. За весь цикл работы аппарата получают около 2,7-3,0x10й тромбоцитов.

Преимущество данного метода - низкий риск аллоиммунизации больного из-за значительного числа заготовленных тромбоцитов [3, 8, 13, 26, 27, 28, 54].

При дискретном методе применяют следующий режим дифференцированного центрифугирования заготовленной крови донора: 400 § в течение 20 мин при 22° С.

После отделения плазмы, обогащенной тромбоцитами, ее центрифугируют в более жестком режиме для осаждения тромбоцитов на дно контейнера. Плазму удаляют, оставляя в контейнере 60-70 мл клеточной взвеси.

Из 500 мл донорской крови можно получить 0,5-0,6x10'1 тромбоцитов, т.е. примерно 1 единицу ТК. Для эффективной заместительной терапии необходима трансфузия 6-8 единиц ТК от разных доноров [14, 42, 90, 110]

Следует отметить, что использование ТК, полученного от многочисленных доноров, ассоциировано с большей вероятностью раннего развития аллоиммунизации и, как следствие, рефрактерности к трансфузиям [140]. Другим серьезным осложнением является высокий риск заражения гемотрансмиссивными инфекциями [48].

В таблице 1 представлены особенности методов заготовки ТК.

Таблица 1

Сравнение методов заготовки ТК

Методы афереза Достоинства Недостатки

Дискретный Доступность Разные доноры

Возможность модификации дозы Затруднения при подборе совместимого донора

Отсутствие "отходов"

Нет дополнительных рисков для донора

Аппаратный Более редкая процедура для донора "Жесткие" критерии отбора донора

Автоматизация и стандартизация Высокая стоимость

Вероятность подбора совместимого донора Фиксированная доза тромбоцитов

Риск для донора

1.2. Показания к трансфузиям тромбоцитного концентрата

Выделяют два показания к трансфузиям ТК: профилактическое и терапевтическое.

Терапевтические, или лечебные трансфузии осуществляются при клинических проявлениях геморрагического синдрома и направлены на его купирование.

Трансфузии с профилактической целью предупреждают развитие кровотечений. Наиболее ярким клиническим примером профилактических трансфузий является переливание ТК онкогематологическим больным в посттрансплантационном периоде [7, 16]. Для обозначения уровня тромбоцитов в ПК, ассоциированного с минимальным риском кровотечений и при котором нет необходимости в профилактических переливаниях, принят термин "триггер" (to trigger - начинать, вызывать, приводить в движение), который можно определить, как пограничный уровень [20, 15].

Для принятия решения об инициации переливаний ТК с

профилактической целью необходимо получить ответ на 3 вопроса. Показаны

19

ли они онкогематологическим больным с хроническими тромбоцитопениями? Достаточно ли ориентироваться только на лабораторные показатели ПК? Какой должна быть доза ТК в конкретном случае?

В настоящее время пограничный уровень, который служит ориентиром для инициации профилактических трансфузий ТК, снижен с ранее используемого показателя 20x109/л до 10х109/л. Необходимо подчеркнуть, что речь идет об онкогематологических больных со стабильным соматическим и клиническим статусом [15, 60, 61, 92].

Основанием для снижения пограничного уровня тромбоцитов послужили результаты нескольких проспективных рандомизированных исследований. В ходе выполнения которых не было выявлено ухудшения результатов лечения и увеличения эпизодов кровотечений в тех группах больных, где пограничный показатель составлял 10х109/л. Напротив, было установлено значимое снижение числа перелитых доз ТК, что существенно снизило стоимость лечения [36, 38, 60, 110, 129, 141]. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что в случае лихорадки, инфекционных осложнений, спленомегалии, приема лекарственных препаратов, обладающих негативным воздействием на функциональную активность тромбоцитов, а также быстрого уменьшения количества тромбоцитов, нередко наблюдаемого на начальных этапах больных гемобластозами, значение пограничного уровня необходимо повысить. Другой пример более высокого пограничного показателя тромбоцитов - хирургические больные [110].

Следствием частых профилактических трансфузий, число которых при проведении индукционных или высокоинтенсивных курсов может быть значительным, нередко является развитие такого неблагоприятного феномена как удлинение длительности геморрагических эпизодов, что может существенно нивелировать клинический приоритет данного трансфузионного пособия. Причина - аллоиммунизация донорскими тромбоцитами с формированием резистентности к переливаниям [31, 36, 37, 108, 122].

1.3. Эффективность трансфузий тромбоцитного концентрата

Существует множество способов оценки эффективности трансфузий ТК. Вместе с тем необходимо признать, что ни один из них не является общепризнанным стандартом [31, 81] (табл. 2).

Таблица 2

Методы оценки эффективности трансфузий ТК

Метод Адекватный ответ

Прирост абсолютного числа (ПАЧ) Тромбоциты после, Ю9/л - Тр0мб0ЦИТЫ до> 10%

Восстановление тромбоцитов (%) ПАЧ х объем крови (л) Число тромбоцитов, 10п/л 10-60 мин >20% 18-24 часа >10%

Скорректированный прирост ПАЧ х 8 тела (м2) Число тромбоцитов, 10!1/л 10-60 мин >7,5 х 109/л 18-24 час >4,5 х109/л

Наиболее распространенным методом оценки эффективности отдельных трансфузий ТК является показатель скорректированного прироста тромбоцитов или СПТ. Для определения СПТ необходима информация об уровне тромбоцитов до и после трансфузии, абсолютном количестве перелитых тромбоцитов и поверхности тела больного. Формула оценки СПТ достаточна проста, что позволяет манипулировать ею при проведении научных исследований и широко использовать в клинической практике: (число тромбоцитов в ПК после окончания переливания - число тромбоцитов в ПК до,

9 2

10 /л) х (поверхность тела, м ) / (абсолютное число перелитых тромбоцитов, 10п ) [89, 94, 103].

Эффективность трансфузий ТК следует определять непосредственно после завершения процедуры. Тем не менее, временные точки определения

прироста тромбоцитов широко варьируют в диапазоне от окончания переливания до 24 часов. Наиболее часто используется показатель СПТ24 ч-

Трансфузии ТК принято считать эффективными, если показатель СПТ24Ч составляет не менее 4,5x109/л [83, 92, 134].

Эффективность трансфузий ТК зависит от большого числа факторов, оказывающих непосредственное и/или опосредованное воздействие на количество тромбоцитов, циркулирующих в ПК. Условно выделяют факторы, ассоциированные непосредственно с ТК, и факторы, сопряженные с больным.

Среди факторов, сопряженных с ТК, наиболее важными являются абсолютное количество тромбоцитов в заготовленной клеточной взвеси, совместимость тромбоцитов донора и реципиента по системе ABO, время и условия хранения ТК, включая выбор среды для ресуспендирования клеток, облучение ТК, примесь патогенов и ряд других [52, 131].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Даваасамбуу Булган, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдиев K.M. Оптимизация тактики трансфузий концентратов тромбоцитов у больных с амегакариоцитарными тромбоцитопениями: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1991.- 22с.

2. Абдулкадыров K.M. Гемокомпонентная терапия в практике лечения гематологических больных на современном этапе / K.M. Абдулкадыров, С.И. Моисеев // Трансфузиология. - 2001. - № 3. - С. 7 - 30.

3. Аграненко В.А. Криоконсервированные тромбоциты и их клиническая эффективность / В.А. Аграненко, Ф.Э. Фейнштейн, В.Л. Голубева и др. // Гематология и трансфузиология. - 1987. - № 5. - С. 22 - 24.

4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии / С.Н. Бондаренко, Е.В. Семенова, В.Н. Вавилов и др. // Тер. архив. - 2013. - № 7. - С. 18 - 25.

5. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, A.A. Кишкун // Лаб. дело. -1988. - № 11. - С. 41 - 43.

6. Антигены и антитела к тромбоцитам. Обзор литературы / Н.В. Минеева, И.И. Кробинец, М.Н. Блинов и др // Онкогематология. - 2013. - № 3. -С. 60 - 68.

7. Балашов Д.Н. Особенности проведения трансфузионной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: Обзор литературы / Д.Н. Балашов, П.Е. Трахтман // Онкогематология. - 2013. - № 3. -С. 42-47.

8. Волкова Р.И. Консервирование концентратов, тромбоцитов, выделенных из обогащенной: тромбоцитами плазмы донорской крови / Р.И. Волкова, Л.В. Балезина, В. А. Аграненко и др. // Гематология и трансфузиология. — 1992. - № 4. - С. 32 - 35.

9. Головкина JI.JI. Значение антигенов тромбоцитов систем HLA и НРА в трансфузиологии // JI.JI. Головкина, Е.А. Зотиков, H.A. Красникова и др. // Пробл. гематологии и переливании крови. - 2003. - № 1. - 41с.

10. Грицаев C.B. Возраст и кариотип - факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом /C.B. Грицаев, И.С. Мартынкевич, JI.C. Мартыненко // Клиническая онкогематология. - 2010. - № 4. - С. 359 -364.

11. Грицаев C.B. Азацитидин и миелодиспластический синдром / C.B. Грицаев, И.С. Мартынкевич, И.И. Кострома // Гематология и трансфузиология. - 2012. - № 1 : - С. 23 - 29.

12. Дуткевич И.Г. Основы клинической гемостазиологии: Краткое руководство / И.Г. Дуткевич, E.H. Сухомилина, Е.А. Селиванов. - СПб.: ООО ИПК " Коста", 2010. - 138 с.

13. Жибурт Е.Б. Совершенствование криоконсервирования тромбоцитов / Е.Б. Жибурт, В.Н. Вильянинов, С.П. Калеко и др. // Мед. Техника. - 2000. Т.1 -С. 45-47.

14. Жибурт Е. Б. Трансфузиология / Е. Б. Жибурт. - СПб.: Питер. 2002. -С. 736.

15. Жибурт Е.Б. Доказательная трансфузиология. О правилах назначения компонентов крови / Е.Б. Жибурт, Е.А. Шестаков, Е.А. Селиванов // Здравоохранение. — 2007. - №11. - С. 31 — 37.

16. Журавлев В.В. Клинико-экономический анализ переливания тромбоцитных концентратов у больных онкогематологическими заболеваниями / В.В. Журавлев, М.И. Лазаренко// Гематология и трансфузиология. - 2010. - №5. - С. 42.

17. Зотиков Е.А. Тромбоциты и антитромбоцитарные антитела / Е.А. Зотиков, А.Г. Бабаева. - М.: Монолит, 2003. - 128 с.

18. Инструкция по заготовке тромбоцитов от одного донора методом прерывистого тромбоцитофереза с применением полимерных контейнеров, МЗ РФ от 29.05.1995г. М., 1995. - 15с.

19. Клиническая онкогематология / ред. М.А. Волкова. - М.: Медицина, 2007.-1115 с.

20. Колосков A.B. Гемокомпонентная терапия в клинической практике / А.В.Колосков. - СПб.: Коста, 2013. - 112 с.

21. Костюк В. А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В.А. Костюк, А.И. Потапович // Вопросы медицинской химии. - 1990. - № 36(2). - С. 88 - 91.

22. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лаб. дело. - 1988. - №> 1. - С. 16-48.

23. Паровичникова E.H. Новые программы лечения острых лейкозов: дис. д-ра мед. наук. - М., 2003. - 345 с.

24. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. - 1056 с.

25. Суворов А.Н. Эффективность трансфузий концентратов тромбоцитов в лечении острых лейкозов / А.Н. Суворов, O.A. Poop // Проблемы гематологии и переливаний крови. — 2003. № 1. - С. 57.

26. Фрегатова Л.М. Методы заготовки концентратов тромбоцитов с помощью современных сепараторов крови / Л.М. Фрегатова, A.A. Головачева, М.Л. Эстрина и др.// Эфферентная терапия. - 2003. - № 1. - С. 127-128.

27. Чечеткин A.B. Медико-технические особенности проведения автоматического тромбоцитафереза у доноров / A.B. Чечеткин, В.Н. Слемнев, C.B. Гусев, В.Н. Вильянинов // Трансфузиология. - 2012. - Т. 13, № 2. - С. 40 -50.

28. Шевченко Ю.Л. Руководство по общей и клинической трансфузиологии / Ю.Л. Шевченко, В.Н. Шабалин. - Санкт-Петербург. 2003; -С.423 - 429.

29. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment / A.K. Burnett, D. Milligan, A.G. Prentice et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 109, № 6. - P. 1114 - 1124

30. Alloimmune platelet transfusion refractoriness circumvented by allogeneic stem cell transplantation / L. Bonstein, G. Sterner, E.J. Dann et al. // Transfusion. -2013. - Vol. 53, № 5. - P. 1019 - 1023.

31. A new tool to assess bleeding severity in patients with chemotherapy induced thrombocytopenia / K.E. Webert, D.M. Arnold, Y. Lui et al. // Transfusion. -2012. - Vol. 52, № 11. - P. 2466 - 2474.

32. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers / S.J. Stanworth, L.J. Estcourt, G. Powter et al. // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 368, № 19.-P. 1771-1780.

33. A prospective randomized trial of prophylactic platelet transfusion and bleeding incidence in hematopoietic stem cell transplant recipients: 10,000/L versus 20,000/microL trigger. / M.S. Zumberg, M.L. Del Rosario, C.F. Nejame et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2002. - Vol. 8, № 10. - P. 569 - 576.

34. Ara T. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression / T. Ara, Y.A. Declerck // Eur J Cancer. - 2010. - Vol. 46, № 7. - P. 1223-1231.

35. A study of blood usage by diagnoses in a Korean university hospital / Y.A, Lim, W.G. Lee, S.R. Cho et al. // Vox Sang. - 2004. - Vol. 86, № 1. - P. 54 - 61.

36. Appelbaum F. ASH Educational Book / F. Appelbaum. - Washington., 1999.-P. 497-499.

37. Audit of practice in platelet refractoriness / K.J. Phekoo, H. Hambley, S.A. Schey et al. // Vox Sang. - 1997. - Vol. 73, № 2. - P. 81 - 86.

38. Bercovitz R.S. Measuring bleeding as an outcome in clinical trials of prophylactic platelet transfusion /R.S. Bercovitz, S.H. O'Brien // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2012. 2012. - P. 157 - 160.

39. Blunted rise in platelet count in critically ill patients is associated with worse outcome / M.W. Nijesten, H.J. ten Duis, J.G. Zijlstra et al. // Crit Care Med. -2000. - Vol. 28, № 12. - P. 3843 - 3846.

40. Brand A. Alloimmunization after leukocyte-depleted multiple random donor platelet transfusions / A. Brand, F.H. Claas, P.J. Voogt // Vox Sang. - 1988. -Vol. 54, №3.-P. 160-166.

41. Bundesarztekammer. Leitlenien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plazmaderivaten / Deutscher Arzte - Verlag. Koln, - 2001. - 163 p.

42. Clinical and blood bank factors in the management of platelet refractoriness and alloimunization / R.C. Friedberg, S.F. Donnelly, J.C. Boyd et al. // Blood. - 1993. - Vol. 81, № 12. - P. 3428 - 3434.

43. Clinical factors influencing posttransfusion platelet increment in patients undergoing hematopoietic progenitor cell transplantation - a prospective analysis / A. Ishida, M. Handa, M. Wakui et al. // Transfusion. - 1998. - Vol. 38, № 9. - P. 839 -847.

44. Clinical and laboratory factors that affect the post-transfusion platelet increment / F. Fabris., B. Soini, R. Sartori et al. // Transfus Sci. - 2000. - Vol. 23, № l.-P. 63-68.

45. Cytokine profiles in acute myeloid leukemia patients at diagnosis: Survival is inversely correlated with IL-6 and directly correlated with IL-10 levels / B. Sanchez-Correa, J.M. Bergua, C. Campos et al. // Cytokine. - 2013. - Vol. 61, № 3. -P. 885-891.

46. Davis R.B. Immediate effects of intravenous endotoxin on serotonin concentration and blood platelets / R.B. Davis, W.R. Meeker, D.G. McQUARRIE // Circulation Research. - 1960. - № 8. - P. 234 - 239.

47. Delaflor-Weiss E. The evaluation and management of platelet refractoriness and alloimmunization / E. Delaflor-Weiss, P.D. Mintz // Transfus Med Rev. - 2002. - Vol. 14, № 2. - P. 180 - 196.

48. Demographic characteristics, unreported risk behaviors, and the prevalence and incidence of viral infections: a comparison of apheresis and whole blood donors. The Retrovirus Epidemiology Donor Study / S. A. Glynn., G.B. Schreiber, M.P. Busch et al. // Transfusion. - 1998. - Vol. 38, № 4. - P. 350 - 358.

49. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Dohner, E.H. Estey, S. Amadori et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 3. - P. 453-474.

50. Differential effects of interleukin-3 and interleukin-1 on the proliferation and interleukin-6 protein secretion of acute myeloid leukemia cells; the involvement of ERK, p38 and STAT5 / K.U. Birkenkamp, M.T. Esselink, W. Kruijer et al. // Eur Cytokine Netw. - 1999. - Vol. 10, № 4. - P. 479 - 490.

51. Disappearance of HLA and platelet-specific antibodies in acute leukaemia patients alloimmunized by multiple transfusions / M.F. Murphy, P. Metcalfe, J. Ord et al. // Br J Haematol. - 1987. - Vol. 67, № 3. - P. 255 - 260.

52. Dose of prophylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage / S.J. Slichter, R.M. Kaufinan, S.F. Assmann et al. // New Engl J Med. - 2010. - Vol. 362, №7.-P. 600-613.

53. Dunstan R.A. Erythrocyte antigens on human platelets. Absence of Rh, Duffy, Kell, Kidd, and Lutheran antigens / R.A. Dunstan, M.B. Simpson, W.F. Rosse // Transfusion. - 1984. - Vol. 24, № 3. - P. 243 - 246.

54. Eldad H. Platelet transfusion refractoriness / H. Eldad, S. Joseph // British journal of haematology. - 2008. - Vol. 142. - P. 348 - 360.

55. Factors associated with response to platelet transfusion following hematopoietic stem cell transplantation / T.R. Klumpp, J.H. Herman, S. Innis et al. // Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol. 17, № 6. - P. 1035 - 1041.

56. Factors influencing post-transfusional platelet increment in pediatric patients given hematopoietic stem cell transplantation / C.L. Balduini, L. Salvaneschi, C. Klersy et al. // Leukemia. - 2001 Dec. - Vol. 15, № 12. - P. 1885 -1891.

57. Factors affecting posttransfusion platelet increments, platelet refractoriness, and platelet transfusion intervals in thrombocytopenic patients / S.J. Slichter, K. Davis, H. Enright et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 10. - P. 4106 -4114.

58. Farber S. The nature and control of bleeding in acute leukemia and other thrombocytopenic states; a review of a ten year program of research / S. Farber, E. Klein // Ann. Paediatr. Forum. - 1957. - Vol. 3, № 3. - P. 348 - 362.

59. Friedberg R.C. Clinical and laboratory factors underlying refractoriness to platelet transfusions / R.C. Friedberg // J Clin Apheresis. - 1996. - Vol. 11, № 3. -P. 143-148.

60. Guidelines for the use of platelet transfusion / British Committee for Standards in Hematology, Blood Transfusion Task force // Br J Hematol. - 2003. -Vol. 122, Issue l.-P. 10-23.

61. Hanson S.R. Platelet kinetics in patients with bone marrow hypoplasia: evidence for a fixed platelet requirement / S.R. Hanson, S.J. Slichter // Blood. -1985. - Vol. 66, № 5. - P. 1105 - 1109.

62. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia / B. Lowenberg, G.J. Ossenkoppele, W. van Putten et al. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361, № 13.-P. 1235- 1248.

63. High-dose cytarabine induction is well tolerated and active in patients with de novo acute myeloid leukemia older than 60 years / M. Arellano, E. Winton, L. Pan et al. // Cancer. - 2012. - Vol. 118, № 2. - P. 428-433.

64. Hod E. Platelet transfusion refractoriness / E. Hod, J. Schwartz // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 142, № 3. - P. 348 - 60.

65. Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice / R. Hoffman. -Elsevier Churchill Livingstone, Edinburgh. 2005. - 789 p.

66. Identification of platelet refractoriness in oncohematologic patients / A.A. Ferreira, R. Zulli, S. Soares et al. // Clinics. - 2011. - Vol. 66, № 1. - P. 35 - 40.

67. Immune and nonimmune causes of low recovery from leukodepleted platelet transfusions: a prospective study / M.D. Levin, J.C. de Veld, B. van der Holt et al. // Ann Hematol. - 2003. - Vol. 82, № 6. - P. 357 - 362.

68. Impact of national transfusion indicators on appropriate blood usage in critically ill patients / S.R. Leal-Noval, V. Arellano-Orden, A. Maestre-Romero et al // Transfusion. - 2011. - Vol. 51, № 9. - P. 1957 - 1965.

69. Improved patient survival for acute myeloid leukemia: a population-based study of 9729 patients diagnosed I Sweden between 1973 and 2005 / A.R. Derolf, S.Y. Kristinsson, T.M. Andersson et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 16. - P. 3666

- 3672.

70. Increased plasma level of vascular endothelial glycoprotein thrombomodulin as an early indicator of endothelial damage in bone marrow transplantation / S. Testa, A. Manna, A. Porcellini et al. // Bone Marrow Transplant.

- 1996. - Vol. 18, № 2. - P. 383 - 388.

71. Increased platelet transfusion requirement is associated with multiple organ dysfunctions in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation / B. Gordon, S. Tarantolo, E. Ruby et al. // Bone Marrow Transplant. - 1998. - Vol. 22, № 10.-P. 999-1003.

72. Interleukin-6 production by the blast cells of acute myeloblasts leukemia: regulation by endogenous interleukin-1 and biological implications / V. Beauchemin, L. Villeneuve, J.C. Rodriguez-Cimadevilla et al // J. Cell Physiol. - 1991. - Vol. 148. -P. 353 -361.

73. In vivo recovery and survival of apheresis and whole blood-derived platelets: a paired comparison in healthy volunteers / D.M. Arnold, N.M. Heddle, M. Kulczycky et al. // Transfusion. - 2006. - Vol. 46, № 2. - P. 257 - 264.

74. Juliusson G. Older patients with acute myeloid leukemia benefit from intensive chemotherapy: an update from the Swedish acute leukemia registry / G. Juliusson // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2011. - Vol. 11, Suppl 1. - P. 54 -59.

75. Kickler T. Alloimmunization to platelet-specific antigens on glycoproteins Ilb-IIIa and Ib/IX in multiply transfused thrombocytopenic patients / T. Kickler, S.D. Kennedy, H.G. Braine // Transfusion. - 1990. - Vol. 30, № 7. - P. 622 - 625.

76. Klicker T.S. The challenge of platelet alloimmunization: management and prevention / T.S. Klicker // Transfus med rev. - 1990. - Vol. 4 (Suppl 1). - P. 8 - 18.

77. Landau M. Molecular insight into human platelet antigens: structural and evolutionary conservation analyses offer new perspective to immunogenic disorders / M. Landau, N. Rosenberg // Transfusion. - 2011. - Vol. 51, № 3. - P. 558 - 569.

78. Leukocyte depletion of random single-donor platelet transfusions does not prevent secondary human leukocyte antigen-alloimmunization and refractoriness: a randomized prospective study / K. Sintnicolaas, M. van Marwijk Kooij, H.C. van Prooijen et al. // Blood. - 1995. - Vol. 85, № 3. - P. 824 - 828.

79. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The trial to reduce alloimmunization to Platelets Study Group. // Engl J Med. - 1997. - Vol. 337, № 26. -P. 1861 - 1869.

80. Low-level HLA antibodies do not predict platelet transfusion failure in TRAP study participants / R.P. Jackman, X. Deng, D. Bolgiano et al // Blood. -2013.-Vol. 121, № 16.-P. 326-3266.

81. Measuring clinical bleeding using a standardized daily report form and a computer algorithm for adjudication of WHO bleeding grades / R.A. Middelburg, P.F. Ypma, P.F. van der Meer et al. // Vox Sang. - 2013. - Vol. 105, № 2. - P. 144 -149.

82. Murphy M.F. Platelet transfusions: The problem of refractoriness / M.F. Murphy, A.H. Waters // Blood Rev. - 1990. - Vol. 4, № 1. - p. 16 - 24.

83. Murphy M. Practical Transfusion Medicine. / M. Murphy, D. Pamphilon. -Wiley-Blackwell. 2013. - 549 p.

84. Norton A. Platelet alloantigen and antibodies and their clinical significance: Review / A. Norton, D. Allen, M. Murphy // Immunohematology. -2004. - Vol. 20, № 2. - P. 89 - 102.

85. Oksanen K. Leukocyte-depleted blood components prevent platelet refractoriness in patients with acute myeloid leukemia / K. Oksanen // Eur. J. Haematol. - 1994. - Vol. 53, № 2. - P. 100 - 107.

86. Paolo R. A mini-review on platelet refractoriness / R. Paolo // Haematologica. - 2005. - Vol. 90, № 2. - P. 247 - 253.

87. Patient and product factors affecting platelet transfusion results / D. Heim, J. Passweg, M. Gregor et al. // Transfusion. - 2008. - Vol. 48, № 4. - P. 681 - 687.

88. Persistence of lymphocytotoxic antibodies in patients in the trial to reduce alloimmunization to platelets: implications for using modified blood products / S.J. Slichter, D. Bolgiano, K.J. Kao et al. // Transfus Med Rev. - 2011. - Vol. 25, № 2. -P. 102-110.

89. Platelet transfusion therapy. One-hour posttransfusion increments are valuable in predicting the need for HLA-matched preparations / P.A. Daly, C.A. Schiffer, J. Aisner, P.H. Wiernik // JAMA. - 1980. - Vol. 243, № 5. - P. 435 - 438.

90. Platelet transfusion therapy. National Institutes of Health Consensus Conference // Transfus Med Rev. - 1987. - Vol. 1, № 3. - P. 195 - 200.

91. Platelet alloantibodies in transfused patients / V. Kiefel, C. Konig, H. Kroll, S. Santoso // Transfusion. - 2001. - Vol. 41, № 6. - P. 766 - 770.

92. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology / C.A. Schiffer, K.A. Anderson, C.L. Bennett et al. // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19, № 5. - P. 1519 - 1538.

93. Platelet transfusion refractoriness caused by a mismatch in HLA-C antigens / S. Saito, S. Ota, H. Seshimo et al. // Transfusion. - 2002. - Vol. 42, № 3. -P. 302-308.

94. Platelet immunopathology and therapy: a Canadian Blood Services Research and Development Symposium / A.T. Tinmouth, E. Semple, N. Shehata, D.R. Branch // Transf Med Rev. - 2006. - Vol. 20, № 4. - P. 294 - 314.

95. Platelet refractoriness due to combined anti-HLA and anti-HPA-5a alloantibodies: clinical management during myeloablative allogeneic HSCT and development of a quantitative MAIPA assay / C. Arber, G. Bertrand, J. Halter et al. // Br J Haematol. - 2007. - Vol. 139, № 1. - P. 159 - 161.

96. Platelet components associated with acute transfusion reactions: the role of platelet derived soluble CD40 ligand / F. Cognasse, J.M. Payrat, L. Corash et al. // Blood. - 2008. - Vol.112, № 12. - P. 4779 - 4780.

97. Platelet transfusion: basic aspects / A. Holbro, L. Infanti, J. Sigle, A. Buser // Swiss Med Wkly. - 2013. - Vol. 143 (wl3885). - P. 1 - 10.

98. Predictive factors and survival in childhood acute myeloid leukemia: role of minimal residual disease / C. Rizzari, G. Cazzaniga, T.Goliva et al. // Expert Rev Anticancer Ther. - 2011.-Vol. 11,№9.-P. 1391-1401.

99. Principles and practice of oncology. -5th ed: Philadelphia - New York / V. De vita, V. DeVita, S. Heeman et al. // Cancer. - 1997. - P. 333 - 347.

100. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) Cooperative Group / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Br J Haematol. - 1976. - Vol. 33, № 4. - P. 451 - 458.

101. Pulte D. Brenner H. Improvements in survival of adults diagnosed with acute myeloblastic leukemia in the early 21st century / D. Pulte, A. Gondos, H. Brenner // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, № 4. - P. 594 - 600.

102. Ravin H. Rapid test for hepatolenticular degeneration / H. Ravin // Lancet. - 1956. - Vol. 270, № 6925. - P. 726 - 727.

103. Rebulla P. Formulae for the definition of refractoriness to platelet transfusion / P. Rebulla // Transfiis Med. - 1993. - Vol. 3, № 1. - p. 91 - 93.

104. Relative importance of immune and non-immune causes of platelet refractoriness / H.A. Doughty, M.F. Murphy, P. Metcalfe et al. // Vox Sang. - 1994. -Vol. 66, №3.-P. 200-205.

105. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia / B.D. Cheson, J.M. Bennett, K.J. Kopecky et al // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 24. - P. 4642 -4649.

106. Secretion of interleukin-1 by acute myeloblastic leukemia cells in vitro induces endothelial cells to secrete colony stimulating factors / J.D. Griffin, A. Rambaldi, E. Vellenga et al. // Blood. - 1987. - Vol. 70, № 4. - P. 1218 - 1221.

107. Semple J.W. Platelets and the immune continuum / J.W. Semple, J.E. Italiano Jr, J. Freedman // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11, № 4. - P. 264 -274.

108. Serum interleukin-2 (IL-2), soluble IL-2 receptors and tumor necrosis factor-alfa levels are significantly increased in acute myeloid leukemia patients / G. Cimino, S. Amadori, M.C. Cava et al.// Leukemia. - 1991. - Vol. 5, № 1. - P. 32 -35.

109. Slichter S.J. Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients / S.J. Slichter // Transfus Med Rev. - 2004. - Vol. 18, № 3.-P. 153-167.

110. Slichter S.J. Evidence-based platelet transfusion guidelines / Slichter S.J. / Hematology (American Society of Hematology Education Program). 2007. 172 -178 p.

111. Steensma D.P. Hemtopoietic growth factors in myelodysplasia syndromes / D.P. Steensma // Semin Oncol. - 2011. - Vol. 38, № 5. - P. 635 - 647.

112. Successful treatment of platelet transfusion refractoriness: the use of platelet transfusions matched for both human leucocyte antigens (HLA) and human platelet alloantigens (HPA) in alloimmunized patients with leukaemia / S. Kekomaki,

101

L. Volin, P. Koistinen. et al. // Eur J Haematol. - 1998. - Vol. 60, № 2. - P. 112 -118.

113. The EASTR study: indications for transfusion and estimates of transfusion recipient numbers in hospitals supplied by the National Blood Service / A.W. Wells, C.A. Llewelyn, A. Casbard et al. // Transfus Med. - 2009. - Vol. 19, № 6.-P. 315-328.

114. The expression of IL-6 and its related genes in acute leukemia / H. Sugiyama, K. Inoue, H. Ogawa et al. // Leuk Lymphoma. - 1996. - Vol. 21, № 1-2. -P. 49-52.

115. The impact of platelet transfusion characteristics on posttransfusion platelet increments and clinical bleeding in patients with hypoproliferative thrombocytopenia / D.J. Triulzi, S.F. Assmann, R.G. Strauss et al. // Blood. - 2012. -Vol. 119, № 23. - P. 5553 - 5562.

116. The influence of serum tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 concentrations on nonhematologic toxicity and hematologic recovery in patients with acute myelogenous leukemia / P.D. Hall, H. Benko, K.R. Hogan, R.K. Stuart // Exp Hematol. - 1995. - Vol. 23, №> 12. - P. 1256 - 1260.

117. The investigation of platelet transfusion refractory in 69 malignant patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation / G. Li, F. Liu, X. Mao, L. Hu // Transfus Apher Sci. - 2011. - Vol. 45, № 1. - P. 21 - 24.

118. The presence of messenger RNA for HLA class I in human platelets and its capability for protein biosynthesis / S. Santoso, R. Kalb, V. Kiefel, C. Mueller-Eckhardt // Brit J Haematol. - 1993. - Vol. 84, № 3. - P. 451 - 456.

119. Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicentre, randomised study / H. Wandt, K. Schaefer-Eckart, K. Wendelin et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 380, №9850.-P. 1309- 1316.

120. The prognostic significance of cytokine levels in newly diagnosed acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes / A.M. Tsimberidou, E. Estey, S. Wen et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113, № 7. - P. 1605 - 1613

121. The prophylactic treatment of thrombocytopenic leukemic patients with platelets: a double blind study / D.J. Higby, E. Cohen, J.F. Holland, L. Sinks // Transfusion. - 1974. - Vol. 14, № 5. - P. 440 - 446.

122. The spontaneous expression of interleukin-1 beta and interleukin-6 is associated with spontaneous expression of AP-1 and NF-kappa B transcription factor in acute myeloblasts leukemia cells / W.H. Dokter, L. Tuyt, S.J. Sierdsema et al. // Leukemia. - 1995. - Vol. 9, № 3. - P. 425 - 432.

123. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J.W. Vardiman, J. Thiele, D.A. Arber et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 5.-P. 937-951.

124. Thon J.N. Platelet storage lesion: A new understanding from a proteomic perspective / J.N. Thon, P. Schubert, D.V. Devine // Transfus Med Rev. - 2008. -Vol. 22, № 4. - P. 268 - 279.

125. Thrombocyte HLA molecules retain nonrenewable endogenous peptides of megacaryocyte lineage and do not stimulate direct allocytotoxity in vitro / C. Gouttefangeas, M. Diehl, W. Keilholz et al. // Blood. - 2000. - Vol. 95, № 10. - P. 3168-3175.

126. Thrombocytopenia in acute leukaemia patients treated with IL2: cytolytic effect of LAK cells on megakaryocyte progenitors / A. Guarini, F. Sanavio, A. Novarino et al. // Br J Haematol. - 1991. - Vol. 79, № 3. - P. 451 - 456.

127. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients / M.A. Sekeres, P. Elson, M.E. Kalaycio et al.// Blood-2009.-Vol. 113,№ l.-P. 28-36.

128. Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia / S. Bertoli, E. Berard, F. Huguet et al. // Blood. - 2013 Apr. - Vol.121, №14. - P. 2618 - 2626.

129. Tinmouth A.T. Prophylactic platelet transfusions: which dose is the best dose? A review of the literature / A.T. Tinmouth, J. Freedman // Transfus Med Rev. -2003.-Vol. 17, №3.-P. 181-193.

130. Toor A.A. Bleeding risk and platelet transfusion refractoriness in patients with acute myelogenous leukemia who undergo autologous stem cell transplantation / A.A. Toor, S.Y. Choo, J.A. Little // Bone Marrow Transplant. - 2000. - Vol. 26, № 3.-P. 315-320.

131. Transfusion efficacy of ABO major-mismatched platelets (PLTs) in children is inferior to that of ABO-identical PLTs / F. Julmy, R.A. Ammann, B.M. Taleghani et al. // Transfusion. - 2009. - Vol. 49, № 1. - P. 21 - 33.

132. Transfusion and transplantation science (Fundamentals of biomedical science) / Editor R. Knight. - Oxford. 2012. - 204 p.

133. Transient platelet and HLA antibody formation in multitransfused patients with malignancy / K. McGrath, M. Wolf, J. Bishop et al. // Br J Haematol. - 1988. -Vol. 68, №3.-P. 345-350.

134. Transplantation-associated thrombotic microangiopathy is associated with transplantation from unrelated donors, acute graft-versus-host disease and venoocclusive disease of the liver / A.S. Daly, W.S. Hasegawa, J.H. Lipton et al. // Transfusion and Apheresis Science. - 2002. - Vol. 27. - P. 3 - 12.

135. Trombocytopenia and prognosis in intensive care / S. Vanderschueren, A. De Weerdt, M. Malbrain et al // Crit Care Med. - 2000. - Vol. 28, № 6. - P. 1871 -1876.

136. Ubiquitous expression of cytokines in diverse leukemias of lymphoid and myeloid lineage / R. Kurzrock, H. Kantaijian, M. Wetzler et al // Exp Hematol. -1993. - Vol. 21, № 1. - P. 80 - 85.

137. Universal prestorage leukoreduction in Canada decreases platelet alloimmunization and refractoriness / M.D. Seftel, G.H. Growe, T. Petraszko et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 1. - P. 333 - 339.

138. Use of platelets and other transfusion products in patients with malignancy / W.L. Bayer, D.C. Bodensteiner, L.L. Tilzer, M.E. Adams // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 1992. - Vol. 18, № 4. - P. 380 - 391.

139. Vadhan-Raj S. Safety and efficacy of transfusions of autologous cryopreserved platelets derived from recombinant human thrombopoietin to support chemotherapy-associated severe thrombocytopenia: a randomized cross-over study / S. Vadhan- Raj, J. Kavanagh, R. Freedman et al. // The Lancet. - 2002. - Vol. 359. -P. 2145-2152.

140. Valeri C.R. Hemostatic effectiveness of liquid-peserved and previously frozen human platelets / C.R. Valeri // N Engl J Med. - 1974. - Vol. 290. - P. 353358.

141. Vamvakas E.C. The relative safety of pooled whole-blood-derived platelets prepared by the buffy-coat method versus single-donor (apheresis) platelets / E.C. Vamvakas // Clin Lab. - 2010. - Vol. 56, № 7-8. - P. 263 - 279.

142. Vascular endothelial lesion in patients undergoing bone marrow transplantation / S. Richard, M. Seigneur, A. Blann et al. // Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol. 18, № 5. - P. 955 - 959.