«Оценка эффективности активной контролируемой терапии, основанной на принципах стратегии «Treat to Target», у больных ревматоидным артритом» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Махмудов Хайём Рузибоевич

• Махмудов Хайём Рузибоевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Махмудов Хайём Рузибоевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Стратегия «Treat to target» - «Лечение до достижения цели» в

терапии ревматоидного артрита - современное состояние

проблемы

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.1. Группа больных с ранним ревматоидным артритом

2.1.2. Группа больных с развернутым ревматоидным артритом

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое исследование

2.2.2. Методы лабораторно-инструментальных исследований

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА III

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АКТИВНОЙ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РАННИМ И РАЗВЁРНУТЫМ РА В СВЕТЕ ИМПЛЕМЕНТАЦИИ СТРАТЕГИЯ «Т2Т» В РЕАЛНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ

ПРАКТИКЕ

3.1. Анализ и оценка информативности классификационных критериевЛСК/БиЪДЯ 2010 г., приверженности больных РА к лечению БПВП и результатов обучения пациентов в Школе здоровья «Ревматоидный артрит»

3.2. Комплексная оценка активной терапии в условиях тщательного контроля и улучшение комплаентности пациентов у больных ранним

РА

3.3. Комплексная оценка эффективности активной терапии у больных с развёрнутым РА

ГЛАВА IV

ОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ С РАЗВЁРНУТЫМ РА ДО И ПОСЛЕ ДОСТИЖЕНИЯ СОСТОЯНИЯ НАЗ/ РЕМИССИИ НА ФОНЕ АКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В РАМКАХ СТРАТЕГИИ Т2Т

86

4.1. Комплексная оценка состояния кардиоваскулярной системы у пациентов с развёрнутым РА в момент включения больных в исследование

4.2. Оценка кардиоваскулярного риска у больных с развёрнутым РА после достижения состояния низкой активности/клиническая ремиссия

на фоне активной терапии, основной на принципах стратегии Т2Т

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ACR

CD

CDAI

DAS 28 EULAR

SCORE

SDAI

Т2Т

АТБ

АЦЦП

БПВП

ВАШ

ГИБП

ГК

КВП

КВР

КИМ

ЛОС

МТ

МТЖ

НАЗ

НПВП

РА

РФ

ССО

ФНО-а

ФР

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

американская коллегия ревматологов клеточные дифференцировочные антигены (clinical disease activity index) - комбинированный индекс активности РА

(disease activity score) - индекс активности РА (European League Against Rheumatism) - Европейская антиревматическая лига

(Systematic Coronary Risk Evaluation) - шкала для расчета риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в ближайшие 10 лет

(simplified disease activity index) - комбинированный индекс активности РА

(Treat to target) - Лечение до достижения цели атеросклеротические бляшки

антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

базисные противовоспалительные препараты

визуальная аналоговая шкала

генно-инженерные биологические препараты

глюкокортикоиды

кардиоваскулярная патология

кардиоваскулярный риск

комплекс интима-медиа

левые отдели сердца

метотрексат

методжект

низкая активность заболевания

нестероидные противовоспалительные препараты

ревматоидный артрит

ревматоидный фактор

сердечно-сосудистые осложнения

фактор некроза опухоли альфа

фактор риска

ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) - системное воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и поражением внутренних органов [102,106,180]. РА - наиболее частое иммуновоспалительное ревматическое заболевание (РЗ), распространенность которого в популяции достигает 1-2% [99,102,106]

Высокая и повсеместная распространенность РА, способность поражать людей в наиболее трудоспособном возрасте, неуклонно-прогрессирующий характер течения с перманентном повреждения суставов и внутренних органов, а также высоко неблагоприятные отдаленные исходы, делают РА центральной проблемой современной ревматологии и своеобразной ее «визитной карточкой» [1,9,27,138].

За последние два десятилетия усилиями мирового ревматологического сообщества был достигнут существенный прогресс в изучении вопросов диагностики, патогенеза, и, что особенно важно, терапии РА [55,115,185]. Полученные успехи в важнейших фундаментальных и прикладных вопросах РА, основанных на принципах доказательной медицины, стали свидетелями того, что: а) в проблеме РА кумулируются основополагающие теоретические, прикладные и социальные аспекты, связанные с аутоиммунными системными РЗ; б) заболевание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика и др. в) успехи в изучении РА и его терапии оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом [99,106].

Истинные причины РА до сих пор не установлены, этиология заболевания по-прежнему остаётся во многом гипотетической и объектом интенсивного изучения современных исследователей [9,102,106].

По современным представлениям в основе патогенеза РА лежит сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы [4,94,121,179]. В итоге, перечисленные иммуннопатологические сдвиги приводят к нарушению иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов организма больного, развитию аутоиммунных воспалительных реакций и тканевого повреждения [72,94,104,144].

В последние годы установлено, что ключевую роль в патогенезе РА играют активированные CD4+ T-хелперные (ТО) клетки, вызывающие активацию В-лимфоцитов, макрофагов, а также гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [4,18,140]. Среди широкого спектра провоспалительных цитокинов центральное место в патогенезе РА занимают интерлейкин 6 (ИЛ6) и фактор некроза опухоли (ФНОа) [2,57]. Современные исследователи с эффектами данных многофункциональных цитокинов, связывают развитие локальных и системных проявлений РА и полагают, что ФНОа и ИЛ6 также активируют эндотелий, тормозят апоптоз воспалительных клеток и индуцируют синтез других провоспалительных цитокинов [12,57,169]

Прогресс в фармакотерапии РА во многом связан с одним из крупных достижений биологической медицины XXI века - разработкой новой группы лекарственных средств, так называемых - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые прицельно блокируют ключевые механизмы иммунопатогенеза РА [53,65,107,152].

Итоги многолетнего изучения основных вопросов, связанных с проблемой РА, свидетельствуют о том, что кардинальное улучшение прогноза заболевания зависит не только от широкого применения инновационных и, нередко дорогостоящих лекарственных препаратов, но и в

большой степени от пересмотра и совершенствования традиционных подходов и стратегии лечения заболевания в целом [1,67,88,156].

Современным исследователям удалось идентифицировать и представить ряд положений, которые послужили основанием для коренного пересмотра традиционных способов терапии РА и разработки новой стратегии лечения заболевания: а) расшифровка ряда ключевых вопросов патогенеза и улучшение возможностей ранней диагностики заболевания; б) широкое внедрение в клинической практике стандартизированных методов оценки активности РА, эффективности проводимой терапии и верификации состояния клинической ремиссии; в) данные многочисленных исследований и национальных регистров о практических результатах инновационных подходов в терапии РА [29,33,57,72,154,213].

В связи с необходимостью пересмотра и совершенствования традиционных подходов терапии РА, в 2008 г. международная группа ведущих экспертов-ревматологов выступила с инициативой разработки рекомендаций для эффективного контроля заболевания [219]. В развернутом виде современные правила ведения пациентов с РА были представлены в 2010 г. в международной программе European League Against Rheumatism (EULAR) - «Treat to Target - T2T» - «Лечение до достижения цели» [156,219].

В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но разработаны и представлены общие принципы (4) и рекомендации (10) по оптимальному ведению больных и стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. В практическом аспекте наиболее важными требованиями стратегии Т2Т являются: а) достижение клинической ремиссии или низкой активности заболевания (НАЗ), как основной цели терапии; б) тщательный контроль (каждые 1-3 мес) активности РА с применением валидированных комплексных показателей; в) строгий мониторинг функции и структурных повреждений; г) тесное взаимодействие

врача-ревматолога и пациента [88,156].

7

В свете имплементации стратегии Т2Т в реальной клинической практике рациональное применение метотрексат (МТ) в качестве «стартового» базисного противовоспалительного препарата (БПВП) или компонента комбинированной терапии, прежде всего ГИБП, является объектом интенсивного изучения и оценки у большинства современных исследователей [67,171,181,182].

По сравнению с другими БПВП, МТ обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность, а также характеризуется благоприятным индексом цена/эффективность (низкие затраты и высокая эффективность) [27,59].

Среди современных БПВП, МТ, обладающий высокой эффективностью, переносимость и благоприятным экономическим индексам, по-прежнему прочно удерживает статус «золотого стандарта» в лечении РА и «якорного» препарата при проведении комбинированной терапии БПВП, глюкокортикоидами (ГК) и ГИБП [171,181]. Другим немаловажным достоинством МТ, отличающим его от всех остальных стандартных БПВП, является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [166,167,170], которые являются общепризнанными причинами преждевременной летальности пациентов с РА [21,113,207]

По мнению академика Е.Л. Насонова [58,60] и других исследователей [171,181,184,194,196] рациональное применение МТ в качестве «первого» БПВП с быстрой эскалацией дозы препарата до 20-25 мг/нед в пределах «окно возможности» или компонента комбинированной терапии (преимущественно ГИБП) при неэффективности монотерапии препарата является ключевым положением в современной фармакотерапевтической стратегии РА - Т2Т.

В целом стратегия Т2Т, которая, с одной стороны, аккумулирует в себя и всесторонне отражает научные достижения и богатый клинический опыт ведения пациентов с РА, а, с другой - широко инкорпорирована в

национальные рекомендации по лечению РА, в настоящее время получила всемирное признание [131,135,190,217,221]

Несмотря на малочисленность публикаций по практическому применению стратегии Т2Т, результаты этих исследований свидетельствуют о существенном преимуществе новой стратегии перед традиционными подходами в терапии пациентов с РА [145,222] . Вместе с тем, существуют ряд актуальных вопросов, наличие, которых в значительной степени лимитирует широкую имплементацию стратегии Т2Т в реальную клиническую практику. Согласно большинства исследователей [67,190,218,230], наиболее существенными и в достаточной степени дискутабельными проблемами на пути практического применения стратегии Т2Т у больных РА являются: а) отсутствие однозначно интерпретируемых клинических инструментов для ранней диагностики РА, объективной оценки активности заболевания, эффективности проводимой терапии в условиях тщательного контроля и верификации состояния клинической ремиссии; б) низкая приверженность к медикаментозной терапии у большинства пациентов; г) открытость вопроса о влиянии стратегии Т2Т в отношении снижения риска развития ССО [7,38,41,210,224].

Таким образом, с одной стороны фрагментарность и дискутабельность данных о ранней диагностике РА, объективной оценки активности заболевания и эффективности проводимой терапии, а с другой - низкая приверженность больных к лечению, оптимизация тактики применения МТ и ГИБП и оценка кардиоваскулярной эффективности активной противовоспалительной терапии, являются вопросами, которые актуализируют проблемы имплементации стратегии Т2Т в клинической практике и требуют дальнейшего исследования.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явились оценка эффективности активной контролируемой терапии, основанной на принципах стратегии Т2Т у больных с активным ранним и развернутым РА и

уровня кардиоваскулярного риска у пациентов с развернутым РА до и после достижения состояния НАЗ/ремиссии.

Задачи исследования:

1. Изучить и определить рейтинговую значимость основных диагностических позиций критериев ACR/EULAR 2010 в ранней диагностике РА, оценить приверженность пациентов РА к лечению БПВП и эффективность обучения больных в Школе здоровья «Ревматоидный артрит».

2. Оценить эффективность активной контролируемой терапии с применением различных лекарственных форм МТ, основанной на принципах стратегии Т2Т у пациентов с активным ранним и развёрнутым РА.

3. Изучить и оценить противовоспалительную, иммуносупрессивную и вазокардиопротективную эффективность применения МТ у больных с активным РА.

4. Представить результаты комплексной оценки уровня кардиоваскулярного риска у пациентов с активным развернутым РА до и после достижения состояния НАЗ/ремиссии на фоне активной контролируемой терапии в рамках стратегии Т2Т.

Научная новизна

Впервые представлены рейтинговую значимость отдельных диагностических позициях критерии ACR/EULAR 2010 г. в ранней диагностики РА, идентифицированы детерминанты неприверженности больных РА к лечению БПВП и оценена ближайшее и более отдаленные результаты эффективности обучения пациентов в Школе здоровья «Ревматоидный артрит».

Впервые установлено, что в отличие от традиционных подходов в лечение РА, активная контролируемая терапия с применением подкожной формы МТ, основанной на принципах стратегия Т2Т у подавляющее большинства пациентов с активным ранним и развернутым РА обеспечить достижение конечной цели стратегия Т2Т - состояния НАЗ/ремиссии.

Показано более высокие шансы пациентов с ранним РА в достижение состояние ремиссии, чем больные с развернутым РА.

Установлено, что применение МТЖ в интенсивном режиме (с быстрой эскалацией дозы препарата до максимально переносимой - 20-25 мг/нед) у больных активным ранним и развернутым РА ассоциируется с более выраженным и стабильным клиническим эффектом и большой частотой развития клинической ремиссии, что в значительной степени лимитирует потребности больных к ГИБП. При этом, впервые выявлено, что препарат наряду с собственной противовоспалительной и иммуносупрессивной активности, демонстрирует специфический «антиатерогенный» и «вазокардиопротективный» эффективностью, и ответ на монотерапии МТ в определенной степени позволяет косвенно оценит характер течения РА.

У пациентов с активным развернутым РА молодого и среднего возраста установлено высокая распространенность и широкого спектра субклинических и клинических кардиоваскулярных нарушений. При этом, показано, что кумулятивный эффект и сложное взаимовлияние традиционных и РА-обусловленных факторов риска ССО, системного аутоиммунного воспаления и кардиоваскулярной токсичности антиревматической терапии определяют мультифакторный генез кардиоваскулярных нарушений при активной развернутой РА.

Впервые установлено, что у пациентов с активным развернутым РА, достигших состояния НАЗ/ремиссия наблюдается, замедление прогрессирования атеросклероза, позитивные сдвиги со стороны показателей липидного спектра и свертывающей системы крови, а также морфофункциональные параметры ЛОС и уменьшение количества пациентов с высоким риском развития ССО по шкале SCORE и SCORE/EULAR, что подтверждает роли хронического воспаления как активного инициатора структурно-функциональной перестройки ССС у больных РА.

Практическая значимость работы

Тестирование диагностических критериев ACR/EULAR 2010 г. в реальной клинической практике свидетельствует об их высокой информативности и чувствительности в верификации диагноза РА в дебютном этапе заболевания, что требует широкой имплементации критериев ACR/EULAR 2010 г. в практической деятельности врачей-ревматологов.

Современные индексы (DAS28, SDAI, CDAI), применяемые для оценки активности РА и эффективности проводимой терапии и мероприятия, направленные на улучшение комплаентности больных РА к лечению (обучение пациентов в Школе здоровья «Ревматоидный артрит), являются информативными и доступными и требуют широкого внедрения в практическую деятельность врачей-ревматологов в нашей республике.

Результаты имплементации стратегии Т2Т в реальной клинической практике свидетельствуют о существенном преимуществе новой стратегии перед традиционными подходами в терапии пациентов с РА, что диктует необходимость широкого внедрения стратегии Т2Т в лечение пациентов с РА.

Высокий риск развития широкого спектра кардиоваскулярных нарушений у больных РА требует постоянного мониторинга состояния кардиоваскулярной системы (КВС) с применением современных методов диагностики и оценки уровня его риска (ультрасонография сонных артерий, ЭхоКГ, исследования состояния свёртывающей системы и липидного спектра крови, шкалы SCORE и SCORE/EULAR).

Активная контролируемая терапия в рамках стратегии Т2Т у больных с развёрнутым РА демонстрирует не только достижение состояния низкой активности заболевания/ремиссии у подавляющего большинства пациентов, но и снижение кардиоваскулярного риска развития ССО, что является своего

рода профилактической мерой в отношении поражения ССС у пациентов данной категории и заслуживает широкого практического применения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Ранний период РА, трудности диагностики, рейтинговая значимость основных диагностических положений критериев ЛСК/БиЪЛЯ 2010, детерминанты не приверженности больных РА к лечению и современные подходы к улучшению комплаентности пациентов.

Эффективность активной контролируемой терапии, основанной на принципах стратегии Т2Т у больных с активным ранним и развернутым РА для достижения конечной цели стратегии Т2Т - состояние низкой активности заболевания/клинической ремиссии.

Метотрексат - ключевой компонент в стратегии Т2Т, сравнительная эффективность инъекционной и таблетированной формы препарата в условиях тщательного мониторинга эффективности/токсичности (в рамках стратегии Т2Т) у больных с активным ранним и развернутым РА.

Состояние КВС и уровень риска развития серьезных (фатальных) ССО у пациентов с активным развернутым РА до и после достижения состояния низкой активности заболевания/клинической ремиссии на фоне активной контролируемой терапии в рамках стратегии Т2Т.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и материалы диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения Городской клинической больницы (ГКБ) №5, Душанбе), а также используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ) им. Абуали ибни Сино.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работ: 7 статей, из них 3 статьи опубликовано в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации (РФ) для публикации основных результатов диссертационных работ, 17 тезисов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Оценка эффективности активной контролируемой терапии, основанной на принципах стратегии «Treat to Target», у больных ревматоидным артритом»»

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на 61, 62, и 63 годичных научно-практических конференциях ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2013, 2014, 2015), II и III Евразийском Конгрессе ревматологов (Москва, 2014; Минск, 2016), VI Международном молодёжном медицинском Конгрессе (Санкт-Петербург, 2015), V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки» (Оренбург, 2016), заседании межкафедральной проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам ТГМУ им. Абуали ибни Сино (от 12.03.2016, №3).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, описания методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы содержит 231 источников, из них 129 на русском языке и 102 - на иностранных языках.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

Стратегия «Treat to target» - «Лечение до достижения цели» в терапии ревматоидного артрита - современное состояние проблемы.

1.1. Ревматоидный артрит - отличительные особенности, этиопатогенетические аспекты, возможности ранней диагностики, предикторы неблагоприятного прогноза

Ревматоидный артрит - системное воспалительное аутоиммунное

заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и поражением внутренних органов [102,106,180]. РА - наиболее частое иммуновоспалительное РЗ, распространённость которого в популяции достигает 1-2% [99,102,106].

Высокая и повсеместная распространенность РА, способность поражать людей в наиболее трудоспособном возрасте, неуклонно-прогрессирующий характер течения с перманентным повреждением суставов и внутренних органов, а также высоко неблагоприятные отдалённые исходы делают РА центральной проблемой современной ревматологии и своеобразной ее «визитной карточкой» [1,9,27,96,138].

За последние два десятилетия усилиями мирового ревматологического сообщества был достигнут существенный прогресс в изучении вопросов диагностики, патогенеза и, что особенно важно, терапии РА [55,115,185]. Полученные успехи в изучении важнейших фундаментальных и прикладных вопросов РА, основанных на принципах доказательной медицины, стали свидетелями того, что: а) в проблеме РА кумулируются основополагающие теоретические, прикладные и социальные аспекты, связанные с аутоиммунными системными РЗ; б) заболевание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика и др.; в) успехи в изучении РА и его терапии оказывают существенное

влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом [99,106].

При оценке тяжести РА и раннего прогнозирования характера течения и отдалённых исходов заболевания, многие авторы обоснованно включают наличие и вклад системных (экстраартикулярных) проявлений РА, а также сообщают об их тесной ассоциации с активностью воспалительного процесса, эрозивно-деструктивным суставным синдромом и давностью ревматоидного анамнеза [11,52,74,77,100,214]. Системные проявления РА имеют высокую распространённость, широкий спектр, отличаются гетерогенностью, как в патогенетических аспектах, так и в прогностическом плане. Наличие системных проявлений РА, особенно с высоким «прогностическим рейтингом» (ревматоидный васкулит, серозиты, поражения внутренних органов), так называемые «Мальма критерии», с одной стороны диктуют необходимость пересмотра терапевтической стратегии заболевания в плане его интенсификации, а с другой - являются маркёрами генерализации воспалительного процесса и ФР сокращение продолжительности жизни больных и летального исхода, прежде всего от сердечно-сосудистых событий [113,207].

Среди непосредственных причин преждевременной смерти при РА, лидирующую позицию занимают ССО (инфаркт миокарда - ИМ), мозговые инсульты, внезапная сердечная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклероза (АС), а также частым присоединением артериальной гипертензии (АГ) [21,51,76,189,212,223] .

РА, наряду с другими аутоиммунными системными РЗ,

рассматривается не только ФР развития широкого спектра ССО, но и других

тяжёлых коморбидных хронических заболеваний, таких как патология

органов дыхания, остеопороз, тревожно-депрессивные расстройства,

хронические заболевания почек и др. [10,42,71,81,215]. По мнению

академика Е.Л. Насонова [66], в настоящее время назрела настоятельная

необходимость рассмотреть РА и другие аутоиммунные системные РЗ через

16

призму своеобразной «мультиморбидной болезни», в которую интегрированы все, без исключения, приобретенные хронические заболевания, «накапливаемые» пациентом в течение жизни.

Наличие коморбидных и мультиморбидных патологических спутников у больных РА, с одной стороны, серьезно осложняют не без того сложную задачу терапии основного заболевания, а с другой - диктуют необходимость оптимизации терапевтической стратегии в целом и междисциплинарного взаимодействия специалистов ревматологов и врачей других профилей [42,66,81].

В современной ревматологии в проблеме РА идентифицирован ряд обстоятельств, которые определяют общемедицинское и социальное значение заболевания: а) высокая распространенность в популяции, чрезвычайная гетерогенность клинико-иммунологических нарушений, трудность ранней диагностики и терапии, быстрая инвалидизация большинства больных [27,98, 138]; б) хронический неуклонно-прогрессирующий характер течения с поражением суставов и внутренних органов увеличивает риск развития коморбидных патологических состояний, которые вместе с осложнениями антиревматической терапии резко ухудшают качество жизни и сокращают продолжительность жизни больных; в) заболевание приводит к колоссальным экономическим потерям [27,98,102,106,223] .

Все это, вместо взятое, позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека [99,106] .

Истинные причины РА до сих пор не установлены, и этиология

заболевания по-прежнему остаётся во многом гипотетической и

исследователи продолжают изучение и обсуждение триггерной роли

широкого спектра экзогенных (курение, инфекционные агенты) и

эндогенных (цитруллинированные белки и пептиды) факторов развития РА

[9,102,106] . Среди возможных экзогенных причин развития РА важнейшим

фактором считается курение, которое часто ассоциируется с более тяжёлым

17

течением заболевания [102,149] . Полагают, что потенциальные этиологические факторы, взаимодействуя с генетической предрасположенностью, принимают не прямое, а опосредованное участие в развитии РА [102,106,162,174].

По современным представлениям в основе патогенеза РА лежит сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы [4,94,121,179]. В итоге, перечисленные иммуннопатологические сдвиги приводят к нарушению иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов организма больного, развитию аутоиммунных воспалительных реакций и тканевого повреждения [72,94,104,144].

Выраженная полярность и гетерогенность патогенетических механизмов ревматоидного воспаления на всех уровнях (молекулярном, клеточном и генетическом) определяет многообразие клинических и иммунопатологических проявлений РА, что делает заболевания более похожим на клинико-иммунологическим синдромом, чем на одну «гомогенную болезнь» [3,102]. Согласно Е.Л. Насонову в основе «синдромальной» природы РА лежит существование различных патогенетически гетерогенных субтипов заболевания, что создаёт предпосылки для индивидуализации терапии РА в рамках концепции «перцонифицированной» медицины [154,170, 213,].

В последние годы установлено, что ключевую роль в патогенезе РА

играют активированные CD4+ T-хелперные (ТО) клетки, вызывающие

активацию В-лимфоцитов, макрофагов, а также гиперпродукцию

провоспалительных цитокинов [4,18,121,140]. Наиболее отличительной

особенностью активации CD4+ ^ лимфоцитов при РА является развитие

дисбаланса цитокиновой сети с гипепродукцией синтеза провоспалительных

цитокинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 12, ИЛ17, ФНОа) и относительной

18

недостаточности - антивоспалительных цитокинов (ИЛ 4, ИЛ 10) [2,57,121] . Среди широкого спектра провоспалительных цитокинов центральное место в патогенезе РА занимают ИЛ6 и ФНОа и эти многофункциональные цитокины играют решающую роль в развитии и прогрессировании РА [2,12,57,169]. В настоящее время именно с эффектами провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНОа и ИЛ-6, связывают развитие локальных и системных проявлений РА. Полагают, что ФНОа и ИЛ-6 также активируют эндотелий, тормозят апоптоз воспалительных клеток и индуцируют синтез других провоспалительных цитокинов [92,143].

Таким образом, патогенетические механизмы РА отличаются чрезвычайной гетерогенностью и сложностью и, несмотря на достигнутые большие успехи в изучении проблемы РА, ряд вопросов в патогенезе заболевания по-прежнему остаются объектом интенсивного изучения исследователей [18,26,96,180].

В современной ревматологии важнейшими факторами, определяющими прогресс в фармакотерапевтической стратегии РА и которые нашли своё отражение в концепции раннего РА, стали внедрение новых диагностических критериев и принципа активного раннего агрессивного лечения заболевания [17,32,108,158,227]. Широкий спектр вопросов, связанных с проблемой раннего РА, последнюю четверть века находится в фокусе пристального внимания современных исследователей. Показано, что ранняя стадия РА является тем критическим периодом, когда эффективная противовоспалительная терапия - в пределах «окно возможности», может радикально изменить характер течения болезни и существенно улучшить отдалённый прогноз [17,34].

Под понятием раннего РА исследователи понимают клинико-

патогенетическую стадию заболевания с длительностью суставного

синдрома до 12 мес. [14,33,112,227], характеризующую

антигенспецифической активацией СБ4+ Т- лимфоцитов, гиперпродукцией

провоспалительных цитокинов, при отсутствии ряда характерных и

отличительных особенностей ревматоидного воспаления, прежде всего паннуса - морфологической основы суставной деструкции при РА [14,102,106]. Проведенные морфологические исследования в дебюте РА показывают, что воспалительные реакции в самом начале заболевания имеют хронический характер и за короткий срок приобретают необратимые явления [37,101]. В этом аспекте, в рамках концепции раннего артрита, раннему периоду РА обоснованно отводится особый статус и решающая роль в развитии и прогрессировании иммунновоспалительного процесса, поскольку своевременная диагностика заболевания и рано назначенная адекватная терапия позволяют отсрочить развитие деструктивных изменений в суставах и системных проявлений РА [15,20,97,154,227].

Наиболее отличительными особенностями раннего ревматоидного воспаления, которые всесторонне отражают существующие современные представления об эволюции РА являются: а) у большинства пациентов в начале заболевания нозологическая принадлежность остаётся сомнительной и определенная часть больных проходят стадию недифференцированного периферического артрита; б) потенциальная обратимость клинико-иммунологических нарушений и высокая эффективность противовоспалительной терапии; в) ранний артрит постепенно трансформируется в развёрнутые стадии болезни и постепенно формируется типичная картина РА; г) чрезвычайная гетерогенность патогенетических механизмов РА предопределяет многообразие клинико-иммунологических проявлений заболевания в самых ранних стадиях [69,101,110].

Из-за чрезвычайной вариабельности первичных симптомов и вариантов дебюта РА, отсутствие однозначно интерпретируемых диагностических критериев, ранняя диагностика заболевания в реальной клинической практике по-прежнему остаётся трудной задачей в аспекте как гипер- , так и гиподиагностики, приводящей к неоправданно ранней активной или запоздалой терапии [129,165,177,192].

Поскольку при РА, как и при других аутоиммунных системных РЗ (системная красная волчанка, системная склеродермия, системные васкулиты), по-настоящему патогномоничные клинико-лабораторные и инструментальные симптомы практически отсутствуют, критериальный подход является общепризнанным способом диагностики заболевания [14,17,130].

В последние годы диагностические критерии АСЯ (1987 г.) стали объектом критического анализа и оценки, многие исследователи обоснованно считают, что указанные критерии фактически являются описанием развёрнутой стадии РА, преимущественно отражают тяжесть течения и активность ревматоидного процесса, чем нозологическую принадлежность заболевания и, что особенно важно, практически не отвечают требованиям диагностики раннего РА [32,110,130,177].

В 2010 г. АКР совместно с экспертами ЕЦЪАЯ были представлены новые классификационные критерии РА - АСК/ЕиЪАЯ, 2010 г [32,130]. Они основаны на анализе и оценке количества поражённых суставов, серологических маркёрах (РФ и АЦЦП), длительности симптомов, острофазовых показателях воспаления (СОЭ, СРБ) и ориентированные на раннюю диагностику заболевания [112,130,195,201]. При разработке данных критериев приоритетной задачей для авторов являлось выявление больных, нуждающихся в раннем назначении БПВП [32,115,176,192] . Диагностические критерии АСЯ/ЕиЪАЯ 2010 г. в клинической практике продемонстрировали высокую чувствительность в диагностике раннего РА и за короткий срок приобрели всеобщее признание [165,185].

Однако, несмотря на достигнутые большие успехи в фундаментальных вопросах РА, гетерогенность патогенетических механизмов и клинико-иммунологических проявлений заболевания, сложность ранней диагностики диктуют необходимость дальнейшего исследования, ориентированного на решение существующих вопросов в проблеме РА и кардинальное улучшение

терапевтической стратегии заболевания в рамках международной концепции Т2Т.

1.2. Стратегия «Treat to target»: характеристика, основные принципы и рекомендации, сложности имплементации в реальной

клинической практике

В связи с неясностью этиологии, сложностью и

многокомпонентностью патогенетических механизмов РА, изучение широкого круга вопросов, связанного с терапией заболевания, всегда находилось в фокусе внимания современных ревматологов [1,56,73,174,179]. Высокая распространенность РА, гетерогенность патогенетических механизмов, клинических форм и течения заболевания делают его терапию серьёзной задачей [1,26,36,56]. Полученный в последние годы существенный прогресс в изучении ключевых вопросов патогенеза РА, ранней диагностики и идентификации широкого спектра предикторов неблагоприятного прогноза, способствовали расширению возможностей патогенетической терапии заболевания [55,56,65,68].

Достигнутые за последние два десятилетия большие успехи в фармакотерапии РА во многом связаны с одним из крупных достижений биологической медицины в XXI веке - разработкой новой группы лекарственных средств, так называемых ГИБП, которые прицельно блокируют ключевые механизмы иммунопатогенеза РА [53,65,107,152]. Широкое внедрение ГИБП в практическую ревматологию позволило, с одной стороны, существенно улучшить прогноз у больных РА и расширить представления о патогенетических аспектах заболевания, а с другой -пересмотреть парадигмы фармакотерапии заболевания в целом [18,85,127,175].

Итоги многолетнего изучения основных вопросов, связанные с проблемой РА свидетельствуют о том, что кардинальное улучшение прогноза заболевания зависит не только от широкого применения инновационных и,

нередко дорогостоящих лекарственных препаратов, но и в большой степени от совершенствования традиционных подходов и стратегии лечения заболевания в целом. На заре XXI века практические ревматологи с целью более успешного ведения пациентов с РА стали активно использовать парадигмы «тщательного контроля» состояния больного [1,67,88,156]. Подтверждением этому являются результаты ряда крупных международных исследований, такие как TICORA, BeST, CAMERA, данные которых стали ярким свидетельством эффективности активного ведения больных РА без применения инновационных лекарственных препаратов [150,168,216].

Последние годы были идентифицированы и представлены основные факторы, которые послужили основанием для коренного пересмотра традиционных способов терапии РА и разработкой новой стратегии лечения заболевания, которыми являлись: а) расшифровка ряд ключевых вопросов патогенеза и улучшение возможностей ранней диагностики заболевания; б) широкое внедрение в клиническую практику стандартизированных методов оценки активности РА, эффективности проводимой терапии и верификации состояния клинической ремиссии; в) данные многочисленных исследований и национальных регистров о практических результатах инновационных подходов в терапии РА [35,53,55,68,96].

В итоге, с одной стороны, результаты обобщённого анализа и оценки

полученных больших достижений в ключевых вопросах патогенеза и ранней

диагностики РА, а с другой - появление в арсенале практикующих

ревматологов высокоэффективных антиревматических препаратов, прежде

всего, ГИБП и современных информативных клинических инструментов для

количественной оценки активности заболевания и эффективности

проводимой терапии, позволили современным исследователям прийти к

следующим основным выводам в отношении совершенствования

терапевтической стратегии РА: а) наиболее характерными особенностями

ревматоидного процесса являются чрезвычайная гетерогенность

патогенетических аспектов, клинической симптоматики, активности и

23

прогрессирования заболевания; б) персистенция и кумулятивный эффект воспалительной активности РА являются основными факторами, которые определяют исходы заболевания; в) активная противовоспалительная терапия является наиболее эффективной на самих ранних стадиях заболевания - в пределах «окно возможности»; г) эффективная патогенетическая терапия позволяет в определенной степени контролировать активность заболевания [29,33,57,72,154,213].

В связи с необходимостью пересмотра и совершенствования традиционных подходов терапии РА, в 2008 г. международная группа ведущих экспертов-ревматологов выступила с инициативой разработки рекомендаций для эффективного контроля над заболеванием [219]. В развёрнутом виде современные правила ведения пациентов с РА были представлены в 2010 г. международной программой EULAR - «Treat to Target» [156,219].

В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но разработаны и представлены общие принципы (4) и рекомендации (10) по оптимальному ведению больных и стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. В практическом аспекте наиболее важными требованиями стратегии Т2Т являются: а) достижение клинической ремиссии или (НАЗ) как основной цели терапии; б) тщательный контроль (каждые 1-3 мес) активности РА с применением валидированных комплексных показателей; в) строгий мониторинг функции и структурных повреждений; г) тесное взаимодействие врача-ревматолога и пациента [88,156].

Согласно Д.Е. Каратеева и соавт. [156] (2012) наиболее

существенными принципами стратегии Т2Т для практикующих ревматологов

являются: а) нацеленность на сохранение качества жизни и социальной

активности пациента; б) тщательный контроль над процессом лечения с

применением современных интегральных показателей активности РА; в)

широкое внедрение ГИБП; г) поддержание достигнутого эффекта -

24

практически на протяжении всей жизни больного; д) активное участие пациента в процессе лечения.

В целом стратегии Т2Т, которая, с одной стороны, аккумулирует в себя и всесторонне отражает научные достижения и богатый клинический опыт ведения пациентов с РА, а с другой - широко инкорпорирована в национальные рекомендации по лечению РА, в настоящее время получила всемирное признание [131,135,190,217,221].

Несмотря на малочисленность публикаций по практическому применению стратегии Т2Т, результаты этих исследований свидетельствуют о существенных преимуществах новой стратегии по сравнению с традиционными подходами в терапии пациентов с РА [145,222]. Вместе с тем, существуют ряд актуальных вопросов, наличие которых в значительной степени осложняет процесс имплементации стратегии Т2Т в реальную клиническую практику. Большинству исследователей наиболее существенными и в достаточной степени дискутабельными проблемами на пути практического применения стратегии Т2Т у больных РА считают: а) выбор критериев оценки активности РА и эффективности проводимой терапии в условиях тщательного контроля; б) наличие трудностей в объективной верификации состояния клинической ремиссии; в) низкая приверженность к медикаментозной терапии у большинства пациентов [67,190,218,230].

В оценке эффективности стратегии Т2Т в реальной клинической практике также открытым остаётся вопрос определения влияния новой стратегии лечения в отношении снижения риска развития

кардиоваскулярных событий у пациентов с РА [7,38,41,210,224].

1.2.1. Современные подходы оценки активности РА,

эффективности проводимой терапии, верификации состояния клинической ремиссии и улучшения комплаентности пациентов

На всех этапах изучения проблемы РА и в современных рекомендациях

по эффективному ведению пациентов особое место занимает изучение и

25

всесторонняя объективная оценка активности воспалительного процесса [77,78,147,214], поскольку в оценке тяжести РА и возможности прогнозирования течения болезни большинство исследователей однозначно отмечают ключевую роль активности воспалительного процесса [31,74,132,199]. При РА присутствие тяжёлого суставного синдрома, висцеральных проявлений, рентгенологическое прогрессирование заболевания и предикторы неблагоприятного прогноза, прежде всего, отражают длительную персистенцию и кумулятивный эффект хронического иммунновоспалительного процесса [36,94,104,140]. Показано, что среди многочисленных и разнообразных характеристик РА, активность заболевания является наиболее высокоинформативным параметром, который определяет, с одной стороны, объём и интенсивность проводимой терапии, а с другой - режим мониторинга лечения заболевания и необходимость её коррекции [36,94,104,157]. И, наконец, в современной стратегии терапии РА - Т2Т в качестве основной цели представлены достижения клинической ремиссии или НАЗ [67,88,145,156], что еще больше актуализирует проблемы изучения и объективной оценки активности заболевания.

Наиболее яркими и динамичными проявлениями мультисиндромного РА являются такие клинические симптомы воспалительного процесса, как боль, припухлость и болезненность суставов, наличие утренней скованности [78,97,108,227]. Наряду с типичными клиническими проявлениями РА, общепризнанными и особо информативными лабораторными параметрами, характеризующими воспалительную активность заболевания, считаются ускоренное СОЭ и повышение уровня СРБ [34,112,195] .

В тоже время, чрезвычайная гетерогенность патогенетических

механизмов РА, в свою очередь, предопределяет многообразие клинико-

лабораторных, иммунопатологических нарушений и системных проявлений

заболевания [102,106]. Среди многообразных проявлений РА и предикторов

неблагоприятного течения заболевания трудно найти параметр, который не

был бы так или иначе связан с активностью воспалительного процесса

26

[36,212]. С другой стороны, в мультисиндромной картине РА индентифицировать единственный ключевой параметр, который мог бы сам по себе дать адекватное представление о степени активности заболевания в целом, не представляется возможным.

В этом плане, последние годы многие исследователи пришли к выводу, что решение этой проблемы диктует необходимость разработки и широкое внедрение в клиническую практику мультипараметрических индексов объектной оценки активности РА [136,147,186,206]. Создание базового набора по рекомендации ACR [214] (1993) стало важным шагом на пути к стандартизации клинической оценки активности РА. Однако в дальнейшем эксперты ACR не стали применять свой базовый набор для определения степени активности РА, они адаптировали его только для оценки эффективности проводимой терапии [77,136]. В связи с чем, в практической ревматологии возникла потребность в разработке современных комплексных индексов для адекватной оценки активности РА. Такой подход впервые был реализован экспертами EULAR при создании показателя активности болезни - DAS [172,148]. Оригинальный DAS, который вычисляется по четырем исходным параметрам- индекс Ричи, ЧПС, ООЗБ и СОЭ, так и не получил широкое практическое применение [148] .

В настоящее время среди практикующих ревматологов для оценки активности РА (и эффективности проводимой терапии) всеобщее признание завоевал модифицированный вариант DAS - DAS28, в котором учтены четыре параметра: ЧБС, ЧПС из 28 суставов, СОЭ и общее состояние здоровья пациента (ОСЗП - в мм по ВАШ) [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Махмудов Хайём Рузибоевич, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдеева А.С. Европейский конгресс ревматологов (Мадрид, 12-15 июня 2013 г.) - проблемы ревматоидного артрита / А.С. Авдеева, Л.Н. Денисов, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №5. - С. 590-598

2. Авдеева А.С. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика терапии моноклональными антителами к CD 20 антигену В-лимфоцитов и рецепторам интерлейкина-6 при ревматоидном артритом / дисс. ... канд. мед. наук / НИИР им. В.А. Насоновой. - М., 2013. - 176 с.

3. Александрова Е.Н. Иммунопатология ревматоидного артрита / Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. (под ред. Насонова Е.Л.) / М.: Изд. группа «ИМА-ПРЕСС», 2013. - 549с.

4. Александрова Е.Н. Клинико-иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом / Е.Н. Александрова, А.С. Авдеева // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №1. - С.14-21

5. Антонова С.М. Некоторые показатели метаболизма костной ткани и интерлейкины как факторы риска развития остеопороза у больных с ранним ревматоидным артритом / дисс. ... канд. мед. наук / ОрГМА. -Оренбург, 2013. - 170 с.

6. Аппаратные методы исследования функционального статуса в оценке эффективности реабилитационных программ у больных ранним ревматоидным артритом / Л.Н. Денисов [и др.] // Доктор.Ру. - 2014. -№13 (101). - С.26-32.

7. Афанасьев И.А. Кардиоваскулярная коморбидность у больных ревматоидным артритом: безопасность лечения / И.А. Афанасьев, Н.М. Никитина, А.П. Ребров // Практическая медицина. - 2015. - № 3-2 (88). -С. 135-138.

8. Б абаева А.Р. Опыт применения тофацитиниба в лечении резистентного ревматоидного артрита / А.Р. Бабаева, Е.В. Калинина, Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2015. - №2. - С.28-32

9. Б адокин В.В. Клиника и диагностика ревматоидного артрита / В кн. Бадокин В.В. (и др.): под ред. В.В. Бадокина. - М.: Изд. «Литтерра», 2012.

- 587с.

10. Белов Б.С. Проблема коморбидных инфекции у больных ревматоидным артритом / Б.С. Белов // Современная ревматология. - 2014. - №2. - С.21-27

11. Б естаев Д.В. Системные проявления ревматоидного артрита / Д.В. Бестаев, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013.

- №1. - С. 76-80.

12. В лияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные / Е.В. Супоницкая [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2015. - №1. - С.78-83.

13. В лияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови и ранние проявления атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Т.В. Попокова [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - №5. - С.9-18.

14. В олкова М.В. Ранний артрит: актуальность, иммунопатология, диагностика // М.В. Волкова, Е.В. Кундер // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2013. - Т.12. - № 3. -С.13-24.

15. В оронина М.С. Возможности современной диагностики ревматоидного артрита / М.С. Воронина, Н.П. Шилкина, А.А. Виноградов // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т.12. - №3. - С.13-17.

16. В оронина М.С. Диагностические маркеры и цитокиновый профиль при ревматоидном артрите на фоне базисной терапии / М.С. Воронина, А.А. Виноградов, Н.П. Шилкина // Научно-практическая ревматология. - 2012.

- №5. - С. 30-34

17. Г алушко Е.А. Особенности диагностики ревматоидного артрита в реальной клинической практике / Е.А. Галушко, Ш.Ф. Эрдес, В.Н. Амирджанова // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1 - С.21-25.

18. Г енно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного

133

артрита / под ред. Е.Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. -552 с.

19. Д ерганова О.Ю. Комплексная оценка иммунологических показателей ревматоидного артрита у больных с сопутствующей патологией внутренних органов / автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / О.Ю. Дерганова. - Воронеж, 2013

20. Д еструкция костной ткани при ревматоидном артрите: роль аутоантител /

A.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №3 (51). - С. 267-271

21. Д есятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом / Е.В. Герасимова [и др.] // Тер. архив. - 2011. -№5. - С.14-19.

22. Диастолическая дисфункция левого и правого желудочков у больных ранним ревматоидным артритом до назначения / И.Г. Кириллова [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - №5. - С.16-22.

23. Динамика содержания провоспалительных цитокинов и параметров ремоделирования артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Е.Н. Шамрай [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2013. - №9. - С.73.

24. Динамика уровней цитокинов на фоне терапии метотрексатом и адалимумабом у пациентов с ранним ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА) / А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №3(52). - С.254-262.

25. Дыдыкина П.С. Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на костную ткань больных ревматоидным артритом / П.С. Дыдыкина, И.С. Дыдыкина, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№6 (52). - С. 669-677.

26. Европейский конгресс ревматологов (Париж,11-14 июня 2014 г.) -проблемы ревматоидного артрита / А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №6(52). - С.689-696.

27. Зинчук И.Ю. Социальное бремя ревматоидного артрита / И.Ю. Зинчук,

B.Н. Амирджанова // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№3(52). - С.331-335.

28. Значение воспаления в развитии жесткости сосудистой стенки / Носков С.М. [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №2. - С.159-162.

29. Значение показателей цитокинового профиля при оценке эффективности терапии моноклональными антителами к рецепторам интерлейкина-6 при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева [и др.] // Клиническая медицина. -2014. - Т.92. - №1. - С.28-34.

30. Каневская М.З. Метотрексат в лечении ревматических заболеваний // М.З. Каневская, С.В. Гурская // Современная ревматология. - 2013. - № 4. -С.47-53.

31. Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты / Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №5. - С.4-12.

32. К аратеев Д.Е. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 — шаг вперед к ранней диагностике / Д.Е. Каратеев, Ю.А. Олюнин, Е.Л. Лучихина. Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С. 10-15.

33. Каратеев Д.Е. Острые вопросы стратегии лечения ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2015. - №1. - С.84-92.

34. К аратеев Д.Е. Современная стратегия терапии ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина // Российский медицинский журнал. - 2012. - №30. - С.1504-1509.

35. К аратеев Д.Е. Современное ведение больных с ранним ревматоидным артритом / Д.Е. Каратеев // Российский медицинский журнал. - 2014. -№7. - С.483-487.

36. К аратеев Д.Е. Современный взгляд на проблему быстропрогрессирующего ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. -2010. - №2. - С.37-42.

37. Каратеев Д.Е. Эволюция и прогноз ревматоидного артрита при многолетнем наблюдении: дис. ... доктора мед.наук / НИИР им. В.А. Насоновой. - М., 2003. - 309 с.

38. К ардиоваскулярный риск у больных ранним ревматоидным артритом до

135

назначения базисной противовоспалительной терапии (предварительные данные исследования РЕМАРКА) / Ю.Н. Горбунова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №4. - С.381-386.

39. Князева Л.А. Влияние инфликсимаба на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, лептинемию и ригидность сосудистого русла у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Фундаментальные исследования. - 2013. - №2-1. - С.88-93.

40. Князева Л.А. Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования артериального русла, уровень КЛККЬ и остеопротегерина у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №6. - С. 666-670.

41. Князева Л.А. Иммунологические и васкулярные эффекты ритуксимаба при ревматоидном артрите / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т.8. -№1. - С.122-127.

42. К оморбидность при ревматоидном артрите / Т.А. Панафидина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№3(52). - С.283-289.

43. К ондратьева Л.В. Метаболический синдром при ревматоидном артрите / Л.В. Кондратьева, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №3. - С. 302-312.

44. К онцепция Т2Т: уровень кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом до назначения базисной противовоспалительной терапии / Ю.Н. Горбунова [и др.] // Сб. материалов VI Съезда ревматологов России. - Москва, 2013. - С.39.

45. Линёва О.Г. Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ФНОа и анти-В-клеточной терапии) у больных РА : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / О.Г. Линёва. - М., 2012. - 22 с.

46. Лыгина Е.В. Структурированная программа обучения больных ревматоидным артритом самостоятельному мониторингу активности заболевания / Е.В. Лыгина, Е.В. Пронькина, С.С. Якушин // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №1. - С.37-43.

47. Мазуров В.И. Современная стратегия лечения раннего ревматоидного

136

артрита / В.И. Мазуров, И.Б. Беляева, И.В. Октябрьская // Доктор.Ру. -2014 - №7. - С.28-32.

48. Майорова Ю.Н. Нарушения липидного профиля крови у больных с высокой активностью ревматоидного артрита / Ю.Н. Майорова // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2014. - №1. Публикация 2-100.

49. Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2012. - №6. - С.70-80.

50. Мясоедова Е.Е. Кардиоваскульрный риск у больных ревматоидным артритом / Е.Е. Мясоедова, Н.А. Шостак // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2011. - Т.16. - №4. - С. 52-57.

51. Мясоедова Е.Е. Роль традиционных факторов риска, хронического аутоиммунного воспаления и фармакотерапии в развитии кардиоваскулярных нарушений при ревматоидном артрите / Е.Е. Мясоедова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2013. - Т.18. -№1. - С. 57-64.

52. Назаров Б.Д. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, клинико-иммунологические особенности, оценка прогноза, оптимизация терапии. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук: 14.01.04 / Б.Д. Назаров - Душанбе. - 2013. - 260 с.

53. Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизумаб. / Е.Л. Насонов, В.Н. Амирджанова // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С.40-9.

54. Насонов Е.Л. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №3. - С.230-237.

55. Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI в. / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №2. - С.133-140.

56. Насонов Е.Л. Европейский конгресс ревматологов, Берлин (6-9 июня 2012 г.) / Е.Л. Насонов, Л.Н. Денисов, В.Н. Амирджанова // Научно-

137

практическая ревматология. - 2012. - №4. - С.9-17.

57. Насонов Е.Л. Ингибиция интерлейкина 6 - новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е. Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №4. -С.416- 427.

58. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №2 (Прил.).

- С.1-24.

59. Насонов Е.Л. Метотрексат и генно-инженерные биологические препараты / под ред. Насонова Е.Л. / М.: Изд. группа «ИМА-ПРЕСС», 2013. - 549 с.

60. Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите - 2015: новые факты и идеи / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №4.

- С.421-433.

61. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. М.: Филоматис, 2005; 196 с.

62. Насонов Е.Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний - ингибиция интерлейкина 6 и интерлейкина 17 / Е.Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. - №3. - С.5-14.

63. Насонов Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (БиЪДЯ, 2013): место метотрексата / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №1. - С.8-26.

64. Насонов Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место глюкокортикоидов / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №3. - С.238-250.

65. Насонов Е.Л. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция) / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2013. -№2. - С.163-169.

66. Насонов Е.Л. Ревматические заболевания и мультиморбидность / Е.Л. Насонов, А.В. Гордеев, Е.А. Голушко // Терапевтический архив. - 2015. -№5. - С.4-9.

67. Насонов Е.Л. Рекомендации ЕЦЪАЯ по лечению ревматоидного артрита -

138

2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. -2013. - №5. - С. 609-622.

68. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в начале XXI века: российский и международный опыт / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Г.В. Лукина // Терапевтический архив. - 2013. - Т.85. -№8. - С.20-28.

69. Никитин А.В. Современные подходы к диагностике ревматоидного артрита с сопутствующим остеоартрозом (краткий литературный обзор) / А.В. Никитин, Е.А. Питерская, И.А. Стародубцева // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - Т. 20. - № 2. - С.131-134.

70. Никитина Н.М. Амбулаторное ведение больных ревматоидным артритом в свете новой концепции терапии Тгеа^То-Та^е1 / Н.М. Никитина, И.А. Афанасьев, А.П. Ребров // Поликлиника. - 2013. - №4-3. - С. 68-72.

71. Никитина Н.М. Коморбидность у больных ревматоидным артритом / Н.М. Никитина, И.А. Афанасьев, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №2. - С.149-154.

72. Новиков А.А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №2. - С.71-82.

73. Новиков А.А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №2. - С. 71-82.

74. Новиков А.А. Создание и применение диагностического индекса, основанного на многопараметрическом анализе биомаркеров, для определения активности ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №1. - С.72-78.

75. Новикова Д.С. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом в рамках исследования РЕМАРКА (предварительные данные) / Д.С. Новикова // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №1. - С. 24-31.

76. Новикова Д.С. Современные представления о патогенезе и особенности

139

лечения артериальной гипертензии при ревматоидном артрите (обзор) / Д.С.Новикова, Т.В.Попкова, Е.Л.Насонов // Тер.архив. - 2011. - №5. -С.24-33.

77. Олюнин Ю.А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика / Ю.А. Олюнин // Современная ревматология. -2014. - №2. - С.15-20.

78. Олюнин Ю.А. Ревматоидный артрит. Основной симптом и симптоматическая терапия / Ю.А. Олюнин // Современная ревматология. -

2014. - №4. - С.54-59.

79. Опыт эффективного применения метотрексата для подкожного ведения у пациентки с полиартикулярными ювенильным идиопатическим артритом / С.А. Ушакова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т13. -№4. - С.150-155.

80. Орлова Е.В. Лечение ревматоидного артрита до достижения цели (Treat to Target): российская версия международных рекомендаций для пациентов / Е.В. Орлова, Д.Е. Каратеев, Н.А. Булгакова // Научно-практическая ревматология. - 2013. -№3. - С.246-255.

81. Особенности коморбидности у больных ревматоидным артритом в разные годы наблюдения / Н.М. Никитина [и др.] // Современная ревматология. -

2015. - №1. - С.39-43.

82. Особенности лечения больных ревматоидным артритом на современном этапе / Н.М. Никитина [и др.] // Дневник казанской медицинской школы. -2013. - №1. - С.27-32.

83. Оттева Э.Н. «Золотой стандарт» в лечении ревматоидного артрита (пилотное исследование) / Э.Н. Оттева, И.А. Черенцова // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2011. - № 3. - С.25-30.

84. Оттева Э.Н. Оптимизация методики мониторинга больных ревматоидным артритом и ревматической полимиалгией в реальной клинической практике на модели ревматологической службы Хабаровского края: дисс. ... докт. мед. наук / Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения (Хабаровск). - М., 2013. - 239 с.

85. Оттева Э.Н. Тщательный контроль — путь к оптимизации лечения

140

больных ревматоидным артритом / Э.Н. Оттева // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №2. - С.58-65.

86. Оценка приверженности больных ревматоидным артритом фармакологическим и немедикаментозным методам лечения и ее динамика под влиянием образовательной программы / Орлова Е.В. // Науч-практич ревматол. - 2012. - №52(3). - С.68-74

87. Параметры ремоделирования сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом на фоне терапии методжектом / Л. Дунгени [и др.] // Международный студенческий научный вестник. - 2015. - №5-1. - С.124.

88. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА) / Д.Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №2. - С.117-126.

89. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев / Д.Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №6(52). - С.607-614.

90. Попкова Т.В. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и ревматоидном артрите: дис. ... доктора мед.наук / НИИР им. В.А. Насоновой. - М., 2009. - 269 с.

91. Попкова Т.В. Ингибиторы фактора некроза опухоли риск сердечнососудистых осложнений при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Современная ревматология. - 2012 . - №4. -С.30-39.

92. Попкова Т.В. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №4. - С.64-71.

93. Приверженность больных ревматоидным артритом лечению базисными противовоспалительными препаратами / Р.Р.Ахунова [и др.] // Клиницист. - 2012. - №1. - С.42-45

94. Провоспалительные медиаторы и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите / Л.И. Князева [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 2. - С.63-67.

141

95. Провоспалительные цитокины и депрессия при ревматоидном артрите / Т.А. Лисицына [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №3.

- С. 261-267.

96. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» - 2014 (часть 1) / Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - № 5. - С.477-494.

97. Ранняя диагностика ревматоидного артрита / Н.Н. Дегтярь [и др.] // Вестник МУЗ ГБ № 2. - 2013. - №1 (25). - С.53-60.

98. Раскина Т.А. Качество жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / Т.А. Раскина, М.В. Королева // Современная ревматология. - 2013. -№2. - С.57-61.

99. Р евматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное (поперечное) эпидемиологическое исследование (RAISER) / О.М.Фоломеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№1.

- С.50-60.

100. Р евматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, индикаторы неблагоприятного течения / Б.Д. Назаров [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №6. - С. 45-49.

101. Ревматоидный артрит: диагностика, клиника, лечение / А.И. Дядык [и др.] // Новости медицины и фармации. - 2013. - №19 (476). - С.24-31.

102. Ревматология: национальное руководство / Е.Л. Насонов [и др.]: под ред. Е.Л. Насонова, - М.: Изд. группа «ГЭОТАР - Медиа», 2010. - 714 с.

103. Рябицева Л.Ф. Изучение приверженности лечению больных хроническими заболеваниями на модели ревматоидного артрита: дис. ... канд. мед.наук / Л.Ф.Рябицева. - Екатеринбург, 2009. - 117с.

104. С вязь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите / А.С. Авдеева // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №4. - С.385-390.

105. С ердечно-сосудистые факторы риска у больных ревматоидным артритом /

142

Т.В. Кропотина [и др.] // Современные проблемы ревматологии. - 2013. -Т.5. - №5. - С. 69-78.

106. С игидин Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей / Я.Ф. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.И. Иванова / М: Изд-во медицина, 2008. - 638 с.

107. С игидин Я.А. Обобщенный анализ результатов генно-инженерной биологической терапии - поиски новых закономерностей / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №5. - С.476-80.

108. С изова Л.В. Современные концепции фармакотерапии раннего ревматоидного артрита / Л.В. Сизова // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. - Т. I. - №2. - С.48-54.

109. С инеглазова А.В. Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом: дисс. ... доктора медицинских наук / Южно-Уральский государственный медицинский университет. - Челябинск, 2013. -

110. С кворцов В.В. Актуальные вопросы диагностики и фармакотерапии ревматоидного полиартрита / В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, Е.М. Скворцова // Терапевт. - 2014. - №10. - С.38-45.

111. С мирнов А.В. Стадии рентгенологических изменений в суставах при ревматоидном артрите / А.В. Смирнов, Д.Е. Каратеев // Российский медицинский журнал. - 2014. - №7. - С. 551-553.

112. С овременные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита / А.А. Новиков [и др.] / Научно-практическая ревматология. - 2010. - №1. -С.31-45.

113. С очетанная пульс-терапия метотрексатом и дексаметазоном у больных ранним ревматоидным артритом с неблагоприятными прогностическими факторами: открытое рандомизированное исследование / А.Л. Маслянский [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №2. - С.126-131.

114. Сравнительная оценка особенностей гемодинамики у пациентов с ревматоидным артритом и артериальной гипертензией / Ю.Э. Терегулов [и

143

др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т.11. - №2. - С.144-148.

115. Сравнительная эффективность и переносимость современных методов терапии раннего ревматоидного артрита / Е.В. Федоренко [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №2. - С.162-168.

116. Стратегия «Лечение до достижения цели» при раннем псориатическом артрите (предварительные результаты исследования РЕМАРКА) / Т.В. Коротаева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №4. -С.376-380.

117. Т .В. Попкова, Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №4. - С.64-71

118. Т аскина Е.А. Факторы риска развития остеопороза при ревматоидном артрите: дис. ... канд. мед. наук /

119. Т оропцова Н.В. Приверженность лечению остеопороза у больных ревматоидным артритом / Н.В.Торопцова, О.А.Никитинская // Российский медицинский журнал. - 2014. - №7. - С.491-494.

120. Тяжелый вариант течения ревматоидного артрита / Н.В. Чичасова [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2014. - №7. - С.488-490

121. Убшаева Ю.Б. Комплексный анализ уровня сывороточных цитокинов и полиморфизма их генов в прогнозе течения и эффективности терапии ревматоидного артрита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2013. - 24 с.

122. Факторы риска и прогнозирование развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом / Т.В. Кропотина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2013. -№3. - С.72-76.

123. Функциональная способность и качество жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом / А.С. Старкова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. №6. - С.680-685.

124. Храмцова Н.А. Особенности диагностики и лечения ишемической болезни сердца при ревматоидном артрите (результаты собственных исследований) / Н.А. Храмцова, Е.В. Трухина // Современная ревматология. - 2012. - №2.

144

- С. 84-88.

125. Царёва Е.В. Комплексная оценка кардиоваскулярного риска у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением и больных ревматоидным артритом: дис. ... канд.мед.наук / РНИМУ им. Н.И.Пирогова. - Москва, 2015. - 119 с.

126. Ч емерис Н.А. Новые подходы к оценке активности ревматоидного артрита: упрощенный индекс активности болезни SDAI (simplified disease activity index) при раннем артрите / Н.А.Чемерис, Д.Е.Каратеев, Е.Л.Насонов // Научн.практ. ревматология. - 2005. - №2. - С.7-10.

127. Чичасова Н.В. Место ингибиторов фактора некроза альфа в лечении больных ревматоидным артритом тактика при различных вариантах течения заболевания / Н.В. Чичасова // Медицинский совет. - 2015. - №5.

- С.106-111.

128. Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита (2013): использование глюкокортикоидов / Н.В. Чичасова // Современная ревматология. - 2014 . - №2. - С.28-34.

129. Шостак Н.А. Поздний ревматоидный артрит - особенности ведения больных / Н.А. Шостак, А.А. Клименко // Современная ревматология. -2013. - №2. - С.66-70.

130. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - №69. - Р.1580-8.

131. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis / da Mota L.M.H. [et al.] // Rev Bras Reumatol. - 2012. -№52. - Р.135-74.

132. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice / J.S. Smolen [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2003. - №42. -Р.244-57.

133. A tight control treatment strategy aiming for remission in early rheumatoid arthritis is more effective than usual care treatment in daily clinical practice: a study of two cohorts in the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring registry / L.G. Schipper [et al.] // AnnRheumDis. - 2012. - №71. - Р.845-50

145

134. Aletaha D. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis / D.Aletaha, J.Smolen // ClinExpRheumatol. - 2005 -№23(5 Suppl 39). - S.100-8.

135. American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis / J.A. Singh [et al.] // Arthr Care Res. - 2012. - №64. -P.625-39.

136. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis / D.T. Felson [et al.] // Arthr Rheum. - 1995. - №38. -P.727-35.

137. Are switching from oral to subcutaneous methotrexate or additional of cyclosporine to methotrexate useful steps in tight control treatment strategy for rheumatoid arthritis? A post hoc analysis of the CAMERA study / M.F. Bakker [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - №69. P.1849-52.

138. B enka J. Social participation in early and established rheumatoid arthritis patients / J. Benka [et al.] // Disabil Rehabil. - 2015. - №19. - P.1-8.

139. Characterising deviation from treat-to-target strategies for early rheumatoid arthritis: the first three years. Wabe N [et al.] // Arthritis Res Ther. 2015. - 17. -48

140. Choy E.H. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis / E.H. Choy // Clin Exp Rheumatol. - 2009. -№ 27. - P.510-8.

141. C omorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis / V.K. Ranganath [et al.] // Rheumatology. - 2013. - V. 52-10. - P. 1809-1817.

142. C omparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration ofmethotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results ofa six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled,phase IV trial. / J. Braun [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - №58. -P.73-81.

143. C onsensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other

146

inflammatory conditions / J.S. Smolen // Annals of the Rheumatic Diseases. -2013. - V.72- 4. - P.482-492.

144. Cope A.P. T cells in rheumatoid arthritis / A.P. Cope // Arthr Res Ther 2008;10 (Suppl 1):S1.

145. Current evidence for astrategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying anti-rheumatic drugs: a systematic literaturereview informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis / R. Knevel [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - №9. -P.987-94.

146. Current evidence for management of rheumatoid arthritis with synthetic diseasemodifyingantirheumatic drugs: a systemic literature review informing EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis / C. Gaujoux-Viala [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - №69. - P.1004-9.

147. Curtis J. Validation of a Novel Multibiomarker Test to Assess Rheumatoid Arthritis Disease Activity / J. Curtis // Arthritis Care Res. - 2012. - №64(12). -P.1794-803.

148. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/ International League Against Rheumatism Criteria. / A.M. Van Gestel [et al.] // Arthr.Rheum. - 1996. - №39. - P.34-40.

149. Early treatment in early undifferentiated arthritis / I. Olivieri [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2012. - Vol. 11. - P.589-592.

150. E ffect of a treatment strategyof tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): asingle-blind randomesed controlled trial / C. Grigor [et al.] // Lancet. - 2004. - №364(9430). - P.263-9.

151. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rituximab clinical response: a meta-analysis / J.D. Isaacs [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2013. - №72. - P.329-36.

152. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis / W. Katchamat [et

147

al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. -№68. - P.1105-12.

153. Efficacy of conventionalsynthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoidsand tofacitinib: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for managementof rheumatoid arthritis. C. Gaujoux-Viala [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2014. - 73(3). - P.510-515.

154. Emery P. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential biological markers of response / P. Emery, T. Dorner // Ann Rheum Dis. -2011. - №70. - P.2063-70.

155. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update / J.S. Smolen [et al.] // Ann Rheum Dis.-2014. - №73. - P.492-509.

156. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search / M. Schoels [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010 - №69. -P.638-43

157. F actors associated with adherence to pharmaceutical treatment for rheumatoid arthritis patients: A systematic review / A. Pasma [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2013. - V. 43-1. - P.18-28.

158. F actors associated with time to diagnosis in early rheumatoid arthritis / Ch. Barnabe [et al.] // Rheumatology International. - 2014. - V.34-1. - P.85-92.

159. F elson D. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials / D.Felson, J.Smolen, G.Wells // Arthr Rheum. - 2011. - № 63. -P.573-86.

160. F ransen J. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ACR preliminary remission criteria / J.Fransen, C.W.Creemers, P.L.C.M.Van Riel // Rheumatology. - 2004. - №10. - P.1252-1255.

161. Gabor F. Visualization of DAS28, SDAI, and CDAI: the magic carpets of rheumatoid arthritis / F.Gabor, A.Somogyi, Z.Szekanecz // Clinical Rheumatology. - 2014. - V.33. - № 5. - P.623-629.

162. Galligan C.L. Fibrocyte and T cell interactions promote disease pathogenesis in rheumatoid arthritis. Galligan C.L, Keystone E.C, Fish

148

E.N // Autoimmun. - 2016. - №69. - P.38-50.

163. Greenberg J.D. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascularevents among patients with rheumatoid arthritis / J.D. Greenberg, J.M. Kremer, J.R. Curtis // Ann Rheum Dis. - 2011. - №70. -P.576-82.

164. Hypertension in rheumatoid arthritis / V.F. Panoulas (and etc.) // Rheumatology (Oxford), 2008. - V.47. - P.1286-1298

165. In patients with early rheumatoid arthritis, the new ACR/EULAR definition of remission identifies patients with persistent absence of functional disability and suppression of ultrasonographicsynovitis/ G. Sakellariou [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2013. - V. 72(2). - P.245-249.

166. Increased remission rates in patients receiving early optimal doses of parental methotrexate vs other therapeutic strategies from a nationwide early rheumatoid cohort / V.P. Bykerk [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - №69(Suppl 3). -P.65.

167. Inhibition of structural damage with two intensive treatment strategies using methotrexate or high dose intravenous steroid followed by Treat to Target in DMARD naive rheumatoid arthritis (the IDEA study) - a preliminary report / J.L. Nam [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - №71:(Suppl 3). - P.106.

168. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) / S.M. Verstappen [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. -№63. - P.573-86.

169. Interleukin-6 and Tumour Necrosis Factor-a differentially regulate lincRNA transcripts in cells of the innate immune system in vivo in human subjects with rheumatoid arthritis / N. Muller [et al.] // Cytokine. - 2014. -V.68-1. - P.65-68.

170. Isaacs J.D. The need for personalized medicine for rheumatoid arthritis / J.D. Isaacs, G.Ferraccioli // Ann Rheum Dis. - 2011 - №70. - P.4-7.

171. Jacobs J.W.G. Lessons for the use of non-biologic anchor treatment for rheumatoid arthritis in the era of biologic therapies / J.W.G. Jacobs // Rheumatology. - 2012. - №51. - P.27-33.

172. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score / D.M. Van der Heijde [et al.] // Ann

149

Rheum Dis. - 1990. - №49. - P.916-20.

173. Jurgens M.S. Overview and analysis of treat-to-target trials in rheumatoid arthritis reporting remission / M.S. Jurgens, P.M.J. Welsing, J.W.G. Jacobs // ClinExpRheumatol. - 2012. - №30(Suppl 73). - S.56-S63.

174. Klareskog L. Rheumatoid arthritis / L. Klareskog, A.I. Cartina, S. Paget // Lancet. - 2009. - №373. - P.659-72.

175. Koenders M.I. Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis / M.I. Koenders, W.B. van den Berg // Trends in Pharmacological Sciences. - 2015. - V.36 (4). -P.89-195.

176. L eirisalo-Repo M. What is the best treatment strategy for early RA? / M. Leirisalo-Repo // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2013. -V.27(4). -P.523-536.

177. L evel of agreement of the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR rheumatoid arthritis classification criteria: an analysis based on ESPOIR cohort data / B. Fautrel [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - 71(3). - P. 386-389.

178. Management of rheumatoid arthritis: consensus recommendations from the Turkish League Against Rheumatism / S. Ataman [et al.] // Turk J Rheumatol. -2011. - №26. - P.273-294.

179. McInnes I.B. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / I.B. McInnes, G. Schett // Nat Rev Immunol. - 2007. - №7(6). - P.429-42.

180. McInnes I.B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I.B. McInnes, G. Schett. // New Engl J Med. - 2012. - №365(23). - P.2205-19.

181. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial / P. Verschueren [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - V. 74. - P. 27-34.

182. Methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: management in clinical remission, common infection and tuberculosis. Results from a systemic literature review / M. Bogas [et al.] // ClinRheumatol. - 2010. -№29(6). -P.629-35.

183. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis / M.A. Lopez-Olivo [et al.] //

150

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 10;6:

184. Methotrexate: a gold standard for treatment of rheumatoid arthritis / C.G.Shinde [et al.] // J Pain Palliat Care Pharmacother. - 2014. - №28(4). - P.351-8.

185. Mjaavatten M.D. Early rheumatoid arthritis: The performance of the 2010 ACR/EULAR criteria for diagnosing RA / M.D. Mjaavatten, V.P Bykerk // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2013. - V. 27-4. -P.451-466.

186. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis / M.L. Prevoo [et al.] // Arthr.Rheum. - 1995. - №38. -№44-8.

187. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study / J. Lindhardsen [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - V.73 (8). - P.1515-1521.

188. Novel risk factors for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis / A.A. Jenny [et al.] // Immunologic Research. - 2013. - V.56 (2). - P.267-286.

189. Nurmohamed M.T. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases / M.T. Nurmohamed, M. Heslinga, G.D. Kitas // Nat Rev Rheumatol. 2015. - 11(12). -P.693-704.

190. Obstacles to the implementation of the treat-to-target strategy for rheumatoid arthritis in clinical practice in Japan / Y. Kaneko [et al.] // Mod Rheumatol. -2015. - №25(1). - P.43-9

191. Osterberg L. Adherence to medication / L. Osterberg, T. Blaschke // N Engl J Med. - 2005. - V.353. - P.487-497.

192. P erformance of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: a systematic literature review / H. Radner [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. -V. 73 (1). - P.114-123.

193. Pincus T. Evidence that the strategy is more important than the agent to treat rheumatoid arthritis. Data from clinical trials of combinations of non-biologic DMARDs, with protocol-driven intensification of therapy fot tight control or treat-to-target / T. Pincus, I. Castrejon // Bull HospJt Dis. - 2013. - №71 (Suppl 1). -S.33-40.

194. Pincus T. Methotrexate - the anchor drug - an introduction / T. Pincus, B.

151

Cronstein, J. Braun // ClinExpRheumatol. - 2010. -№28. - S1-S2.

195. Pincus T. Quantitative documentation of benefit/risk of new therapies for rheumatoid arthritis: patient questionnaires as an optimal measure in standard care / T. Pincus, T. Sokka, A. Kavanaugh // Clin Exp Rheumatol. - 2004. -22(Suppl 35). - S26-S33.

196. Pincus T. Underestimated of the efficacy, effectiveness, tolerability, and safety of weekly low-dose methotrexate in information presented to physician and patients / T. Pincus, V. Furer, T. Sokka // ClinExpRheumatol. - 2010. -№28(Suppl. 61). -S.68-79

197. Recommendations for the management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis: Scientific evidence and expert opinion / M.A. Martin-Martinez [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2014. - V. 44 (1). -P.1-8.

198. Remission after one year follow up of the IMPROVED-study, a randomized clinical trial aming at remission in patients with early rheumatoid arthritis / L. Heimans [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - №71(Suppl 3). - P.329.

199. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score / M.L.Prevoo [et al.] // Br J Rheumatol. - 1996. -№35. - P.1101-5.

200. Remission induction therapy with methotrexate and prednisolone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVE study) / K. Wevers-de Boer [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - №71. - P.1472-7.

201. Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis / R.J. Maneiro // SeminArthr Rheum. - 2013. - №43(1). - P.9-17.

202. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / A.Ogdie [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - V. 74 (2). - P.326-332.

203. S alliot C. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature research / C. Salliot, D.van der Heijde // Ann Rheum Dis - 2009. - №68. - P.1100-4.

152

204. S alliot C. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials / C.Salliot, M.Dougados, L.Gossec // Ann Rheum Dis. - 2009. - № 68(1). - P.25-32.

205. S chiff M.H. Head-to-head, randomized,crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate inpatients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations oforal methotrexate at dose >15 mg may be overcome with subcutaneous administration / M.H. Schiff, J.S. Jaffe, B. Freundlich // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - V.73-8. -P. 1549-1551.

206. S cott D. Rheumatoid arthritis / D. Scott, F. Wolfe, T.W. Huizinga // Lancet. -2010. - №376. - P.1094-108

207. S evere extra-articular disease manifesttationa are associated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis / C. Turresson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - V.66. - P.70-75.

208. S molen J.S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update / J.S. Smolen, R. Landewe, F.C. Breedveld [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2014. - №73. - P.492-509.

209. S okka T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent / T. Sokka, T. Pincus // Lancet. - 2009. - №374(9688). - P.430-2.

210. S oubrier M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis / M. Soubrier // Joint Bone Spine. - 2014. - V. 81-4. - P.298-302.

211. S uboptimal management of rheumatoid arthritis in the Middle East and Africa: could the EULAR recommendations be the start of a solution? / El. B. Zorkany [et al.] // ClinRheumatol. - 2013. - №32(2). - P.151-9.

212. S ystemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis / I. del Rincón [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - V. 74 (6). - P. 1118-1123.

213. T ak P.P. A personalized medicine approach to biological treatment algorithm / P.P. Tak // Rheumatology (Oxford). - 2012. - №51. - P.600-9.

214. T he American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on Outcome

153

Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials / D.T. Felson [et al.] // Arthr Rheum. - 1993. - №36. - Р.729-40.

215. The impact of comorbidities on the physical function in patients with rheumatoid arthritis / W.V. Marques [et al.] // Revista Brasileira de Reumatologia. - 2016. - V.56. - P.14-21.

216. The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study / N.B. Klarenbeek // Ann Rheum Dis. - 2011. -№70(6). Р.1039-46.

217. The new 2012 German recommendations for treating rheumatoid arthritis: differences compared to the European standpoint / J. Wollenhaupt [et al.] // Rheumatol. - 2013. - №72(1). -Р.6-9.

218. Treat to Target in rheumatoid arthritis: facts, fiction or hypothesis / D.H.Solomon [et al.] // Arthritis Rheum. 2014. - №.66 (4). - Р. 775-782.

219. T reating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force / J.S. Smolen [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. -№69(4). -Р.631-7.

220. Treating rheumatoid arthritis to target: the patient version of the international recommendations / De Wit M.P.T. [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. - № 70. -Р.891-5.

221. Treating Rheumatoid Arthritis to Target: А Canadian Patient Survey / B. Haraoui [et al.] // Arthr.Rheum. - 2012. - №64(Suppl). -S.168.

222. Treat-to-target: notas simple as it appear / T. Pincus [et al.] // ClinExpRheumatol. - 2012. - №30 (Suppl 73). - Р.10-20.

223. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies / C. Meune [et al.] // Rheumatology. - 2009. - V. 48 (10). - P.1309-13.

224. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2011 / D.E. Furst [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - №71(Suppl 2). -S.2-45.

225. Validation of methotrexate first strategy in early poor prognosis rheumatoid arthritis. Results from a randomized, double-blind, 2-year trial / J.R. O'Dell [et al.] // Arthritis Rheum. - 2013. - №65(8). - Р.1985-94

226. Van Halm V.P. Disease-modifyingantirheumatic drugs are associated with a

154

reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study / V.P. Van Halm, M.T. Nurmohamed, J.W. Twisk // Arthr Res Ther. - 2006. -№8(5). - R.151.

227. Very early rheumatoidarthritis is the major predictor of major outcome: clinical ACR remission and radiographic non-progression / S. Bosello [et al.] // AnnRheumDis. - 2011. -№70(7). - P.1292-5.

228. Wessels J.A.M. Recentinsight in the pharmacological actions of methotrexate in thetreatment of rheumatoid arthritis // J.A.M. Wessels, T.W.J. Huizinga, H.J. Guchelaar // Rheumatology. - 2008. - №47. - P.249-55.

229. Woodrick R.S., Ruderman E.M. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. - 2011. -№7. - P.639-52.

230. Woodworth T.G. Treating to target in established rheumatoid arthritis: Challenges and opportunities in an era of novel targeted therapies and biosimilars / T.G. Woodworth, AA. den Broeder // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2015. - №29 (4-5). - P.543-9.

231. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. Geneva: WHO, 2003.