Оценка безопасности и эффективности применения препарата "Гепасейф" при гепатитах животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Лощинина, Евгения Викторовна

• Лощинина, Евгения Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лощинина, Евгения Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИГ

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ЛИ ГЕРА IУРЫ И ОБОСНОВАНИЕ ВЫБРАННОГО НАПРАВЛЬНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.1 Обзор всфечаемос1и заболеваний печени у животных

1 2 Определение и классификация заболеваний печени у животных

1.3 Эiиоло1 ия и naioicnc3 заболеваний печени у живо1 пых

1.4 Диагносшка и лечение животых с заболеваниями печени

1.5 Обзор рынка ветеринарных гспагопро1екюрных препаратов, их преимуществ и nc;iociaiKH

1.6 Преимущесiва предла! ac\ioi о i cnaioupoieKiopnoi о npenapaia «Гепасе йф»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И MI I ОДЫ СОБС ГВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛБ 1 А 1 Б1 СОБСВЕННБ1Х HCCJ1LДОВАНИЙ 3 1 Доклинические исследования npcnapaia «Гепассйф»

3 1.1 Изучение ос [рой и хронической юксичпосж препарат «Гепассйф»

3 1 2 Изучение кумуля i ивныч свойсчв и биоло! ическою дейс1вия i ipe¡ ¡apa i а «Гепассйф» в хроническом эксперимент 3 1.3 Изучение аллергизирующего дейспзия npenapaia «Гепассйф»

3 1 4 Изучение иммунноюксичносчи и )мбриоюксическо1 о действия npcnapaia «1 епасейф»

3 1.5 Изучение псрсиосимосж iipenapaia «Гепассйф» собаками и кошками при однокрашом и повюрном введении в [ерапевгических и повышенных дозах

3 1 6 Изучение фармакокинеiическич параметров npenapaia «Гепасейф»

3.2 Определение гепаiопроiскiорной акжвносш npenapaia «Гепассйф»

3 3 Клинические исследования npenapaia «Гепасейф»

3 3 1 1 epaneBi ическая эффективность renaionpoicKTopuoro i ¡peí [apa i а «Гспассйф» при лечении кошек с хроническим i епаi и i ом

3.3.2 FcpancBiическая )ффекгивносгь гспаюпротекюрного iipcnapaia «Гспассйф» при лечении собак с осiрым бабезиозным

гепашюм 99 3.3.3 Герапев!ическая )ффскгивнос!ь гепатопро1ек1орпого iipcnapaia «Гепасейф» при лечении поросяi с юксической

дисфофией печени 105 3.4 Экономическая эффективность применения препарата

«Гепасейф» в свиноводеibc 1

ОБСУЖДГНИГ ПОЛУЧГ ИНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 1

ЗАКЛЮЧГ НИИ

ПРОИЗВОДСТВГННЫГ РГКОМГНДАЦИИ

СПИСОК ЛИ 1 ГРА ГУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка безопасности и эффективности применения препарата "Гепасейф" при гепатитах животных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность 1С1чы исследовании. В последнее время особое внимание в ве1еринарной медицине уделяе1ся проблеме роста заболеваний гспаюбилиарной системы живошых Как показывас! ciainciHKa, паюлогии печени занимаю1 до 25% oi всех незаразных болезней. Наибольшее распросфапение и клиническую ак1уальносгь имеют гепажгы, гепаюзы, циррозы, холсцисiиiы и желчнокаменная болезнь [72, 87, 881.

Печень является астральным органом ме1аболизма, кроме того, печень акжвно ynaciByei в пищеварении, дезинюксикации токсических веществ, поступающих и* ЖК Г, а также попадающих в оргалит извне, поддержании гомеос!аза и 1.д По)юму нарушения ее функциональной акжвносж ведеi к довольно значтельным нарушениям жизнедея1ельнос1и организма [1J. Все эю делае1 амуальным поиск эффекжвных средспз или их комбинаций, позволяющих снизть риск возникновения ¡епагопашй и осущес1ви1ь эффекшвную 1ерапию паюло[ий печени, связанных с нсбла! оприя iными факюрами окружающей среды При этом важно, чюбы лекаре I венные срсдс 1ва были пеюксичны и обладали высокой биодос lyinioc 1 ыо [4]. Одним и i меюдов повышения биодос lyiinoc i и лекаре i венных вещее i в являемся применение коллоидных чаежц и полимерных мафии |5,42]

Флаволигпаны, выделяемые и 5 лекарственного растения расторопши п я i н и с i о й (Silybnm maiianum) (L Gaerth), 0пюся1ся к наиболее перспективным npenapaiaM, отвечающим требованиям современной медицины [36]. Они являются сильными антиоксидантами и способны инак!ивирова! ь как свободные радикалы, iак и активные формы кислорода в клепсе, блокирован^ рсцешоры и ipaticnopiные сис1емы на клеючной мембране, коюрые обеспечиваю! перенос юксических веществ в клетку, уменьшав акжвносиэ макрофа! альныч kjiciok, учас1вующих в презешации aiiiHienoB, сни/кан> продукцию i амма-i лобупинов, блокировав

липооксш сна зы и циклооксш ена зы, 1ем самым оказывая npoi ивовоснали 1ельпое, иммуномодулирующсе и ангиканцеро1 енное дейс1вие 134,35 ].

Cicucub paipa6oi'aniiociH 1смы исследования. Современная фармацевшка iipe;uiaiaei широкий спекф лекареiвенных прспараюв как медицинских, i ак и веюринарных, изюювлясмых на основе экс факта плодов расюропши пяшисюй, 1аких как Силибинин, Карсил, Геиатове1, Лсгалон, Гснадсс1ал, Флавобион и другие. [2,1 12] Основными дейс1 вующими веществами этих прспараюв являются составляющие силимарина — силибин А и В, изосилибин А и В, изосиликристин, силикрисшн и силидианин Флаволи1 наны, выделяемые из лекарственного растения расюропши пятнистой (Silybum maiianum), относятся к наиболее перепек i ивным ripenapaiaM, опзечающим фебоваииям современной медицины Однако флаволж наны обладаюi низкой 1ерапев1ической ак1ивнос!ыо и биодос lynnoc i ыо, коюрая обусловлена их низкой рас!Воримос1ыо, как в гидрофильных, гак и в липофильных расиздригелях Полому все приведенные выше преиарапл выпускаю 1ся в форме суспензий и iаблсiок, для оральною введения 120,1 0*7j ")ю значи1ельно снижае1 биодос lyinioc 1 ь лекаре i венных вещее i в и осложняе1 дачу upciiapaia больным живо i ным, a coo i ве i с i венпо снижаемся эффск1ивнос1ь назначеппо1 о лечения

В этой связи фирмой ООО «НВЦ Агровегзащи га» разработана иньекционная форма npcnapaia «Гепассйф», имеющая в своем составе жефакч плодов расюропши пяшисюй в мицелярной форме, вшамип 11, рас1вори)сль и сораствори 1ель на водной основе. Соответственно, новый иньекнионный i спа1опро1екюрный iipenapai «Гепасейф», созданный на основе полимерной мафицы (мицелл), позволяющей значшельно повысить биодос i у 11 нос 1 ь изомерных биофлавоноидных соединений расюропши пяшисюй и снизи1ь побочные явления, являе!ся решением актуальной для современной всюрипарии проблемы [6,34,351

Цели и задачи исследования. Целью рабсны являлась оценка безопасное! и и зффекжвносж применения upeiiapaia «Генасейф» при i енаж iax живошых.

Для дос жжения нос явленной цели были определены следующие задачи:

- обоснован^ бсюнаснос1ь применения upeiiapaia «Генасейф» но резулыатм доклиническою исследования;

- дап> оценку i eiiaioiipoieKiopiiott ак ж внос ж upeiiapaia «Гепасейф»;

- изучим^ iepancBiичсскую зффекжвность upeiiapaia «Генасейф» при лечении гепатитов собак и кошек,

- изучиib герапевжческую )ффекгивнос1ь препарата «Гепасейф» при лечении токсической дисфофии печени у поросяi и обосновать жономическую эффективноеIь и целесообразность применения препарат «Гепасейф» в свиноводеiве

Обьекл исследований. Собаки и кошки с воспалшельными заболеваниями печени Больные юксической i епаюдисфофией поросят Лабораюрные живожыс (белые мыши, белые крысы, кролики, морские свинки). Ilpeiiapai «Генасейф».

ПредMei исследования. Сосюяние тмеостаза ор1анизма живошых Фармако - юксиколо! ичсские свойства upeiiapaia «Гепасейф». Кровь лабораюрпых живошых, иорося1, собак и кошек. Клинические, морфоло) ичсские, биохимические исследования

Научная новизна исследований. Впервые

- усыновлены параметры острой и хронической токсичности npenapaia «Гепасейф» в жеперимеше на лабораторных животных, изучены переносимоеIь и фармакокинетичсские параметры npenapaia «Гепасейф»;

- определено генаioupoieiciорное действие hoboi о npenapaia «Гепасейф»,

- усыновлена 1ерапевжческая эффективности npenapaia «Гепасейф» при renai и iax у мелких домашних живошых,

- усlanoBuena icpaneBiпчсская и экономическая эффективиосiь npenapaia «Гепасейф» при юксической дисфофии печени у норосяк

Тсоре! ическая и прак1ическая шачимосчь рабо1м. Предложен новый иньекционный лекарственный препарат «Гепасейф», сишезированный на основе изомерных биофлавоноидных соединений расгоропши пятнисюй, обладающий выраженными 1 еиаюпроюкюрными свойс1вами.

Экспсримен 1ально доказана безопасность и эффекжвность применения, обоснована схема назначения препарат при заболеваниях печени у порося 1 и мелких домашних живо 1 пых

В рабо1е, в экспсримен 1С на лабораюрных живошых, усыновлены сгспени ос 1 рой и хронической гоксичносж препарата «Гепасейф», а также получены сведения о ею переносимое I и и фармакокинетике, которые свидетельствую I о том, ню данный препара1 обладает высокой биодоступностыо и о I носи I ея к препаратм 4-го класса опасности. Усыновлено, чю препара1 «Гепасейф» опюеи1Ся к умеренно кумуляжвным соединениям (3 класс опасное ж), не обладас! сенсибилизирующим дейспзием, не вызывае! у! негения Т- и В- клеючного звена иммуниюш и не обладав эмбриоюксическим дейспзием

Определено гспа1опро1скюрнос дсйспзие новою препарат «I спасейф». Усыновлены 1ерапев1 ическая эффскжвнос1ь применения препарата «Гепасейф» при юксичсской дисфофии печени у порося1 и гепажых мелких домашних живошых, коюрыс позволяю! рекомсндова1 ь пракжчсской вс1сринарпой службе ею применение в свиповодспзс и клинической практике лечения собак и кошек Определена жономическая зффсктивпость и целесообразное! ь применения препарат «Гепасейф» при токсической дистрофии печени у поросят начального периода доращивания Наиболее целесообразной дозой препарат при лечении заболеваний печени является дозировка 0,1 мл/к! массы живошою Эффекжвносж препарат «Гепасейф» при юксичсской дисфофии печени у поросяI, осфою 1епаж1а собак и хроническою гена ж 1а кошек сос1авляе1 100%.

В рабо!С получены ¡уппериалы, коюрыс используюIся: - спсциалис 1ами вс1сринарпых клиник различных организационно -

правовых форм собственности при лечении заболевании печени собак, кошек,

- в учебном процессе ФГБОУ ВГ10 «Сараювский ГЛУ имени Н.И. Вавилова» при изучении дисциплин клиническая диагностика, внуфенние незаразные болезни, фармаколо! ия, на курсах повышения квалификации и переподгоювки вс1еринарных спсниалисюв;

- в научной и исследовательской работе ор1анизаций биологического и ветеринарного профиля, а также при написании учебных пособий, методических рекомендаций и М01101 рафий

Методология и методы исследования. Меюдика исследований основана на применении современного серт и(|)ицированного оборудования. Экспериментальные и клинические исследования выполнены с использованием меюдики планирования жепериментов путем формирования (по принципу аналоюв) подопытных и контрольных трупп поросяI больных юксической дисфофией печени, собак и кошек с воспалительными заболеваниями печени При обработке экспериментальных и клинических данных были использованы методы математической статистики с применением современных технических срсдс1 в

Положения, выносимые на защиту:

- ге11атопро1скторное действие препарата «Гепасейф»,

- терапевтическая эффективность препарата «Гепасейф» при гепатитах собак и кошек,

- терапевтическая и экономическая )ффекгивносгь препарата «Гепасейф» при юксической дистрофии печени у поросят; и гепатитов мелких домашних животных,

- фармако - токсикологическая характеристика препарата «Гепасейф».

Степень досюверност и, апробация и реализация результант.

Основные положения, заключение и практические предложения, сформулированные в диссертации, оизсчают целям и задачам работы, а клинические, диа1 носIические и экспериментальные исследования проведены на сертифицированном современном оборудовании Достоверность

полученных резулыаюв проанализирована и iюл 1верждае1ся статистической обработ кой данных.

Резулыапл диссертационной работы доложены, обсуждены и одобрены на ежеюдных научно - практических конференциях профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов ФГБОУ ВПО «Сараювский I АУ» (Саратов, 2011 - 2014), Международной научно-практической конференции, посвященной IOO-jicihto СГАУ им.Н.И Вавилова (Сараюв, 13-14 Mapia 2013), Congress «Animal hygiène, health and welfare as corner stones of sustainable animal production» (China, 2013), на II этапе Всероссийского конкурса на лучшую научную работу среди студентов, аспирантов и молодых ученых высших учебных заведений Министерства сельского хозяйства Российской Федерации по Центральному федеральному округу в ФГБОУ ВПО «Казанская ветеринарная академия им. Н. Э. Баумана» (Казань, 2014); на 111 этане Всероссийскою конкурса на лучшую научную работу среди студентов, аспирантов и молодых ученых высших учебных заведений Министерства сельскою хозяйства Российской Федерации в ФГБОУ ВГ10 «Санкт-Петербургская академия ветеринарной медицины» (CaiiKi-Пстербург, 2014).

Личный вклад еоисюпелн. Основной обьем исследований проведен авюром самостоятельно, в 9 публикациях использовано более 80% материалов исследований, представленных в диссертационной работе.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 pa6oi, которые отражают основное содержание диссертации. Из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ. 2 статьи в зарубежных изданиях.

CipyKiypa и обьем диссергации. Диссертация изложена на 157 листах машинописного i екс i а и включает, введение, обзор научной литературы, собственные исследования, включающие разделы, материалы и меюды, результаты собственных исследований, их обсуждение, заключение, производственные рекомендации, список литературы, список сокращений и 9

приложений. Список ли1ера1уры содержиI 161 исч очник, в гом числе 67 инносфанных. Работ содержи! 49 !аблиц, 9 иллюсфаций.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ И ОБОСНОВАНИЕ ВЫБРАННОГО НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.1 ОЬЮР BCIPE4AI МОС 1 И ЗАЬОЛЬВАНИЙ Ш ЧЕНИ У ЖИВО I ПЫХ

В современной веюринарии среди всех паюлогий, регисфируемых у различных видов живошых, наибольший удельный вес занимают незаразные болезни. Исследования последних jiei показываю1 poci числа заболеваний гепатобилиарной сис1емы живошых. По последним сышсшческим данным, паюлогии печени запимаю1 5-25% oi всех незаразных болезней. Наибольшее распросфанение и клиническую ак1уальнос1ь hmcioi ieiiaiHibi, гепаюзы, циррозы, холсцис 1 и I Iii и желчнокаменная болезнь 172,87,88]. Болезни молодняка занимаю! ведущее месю среди всех незаразных паюло1ий сельскохозяйст венных живошых, обусловленных нарушением 1схнологий содержания и кормления. При этом на одно из первых мест по частоте, массовости и величине жономического ущерба выходят болезни пищеварительной системы, в частое ж, болезни печени. Одним из таких заболеваний являс1ся юксичсская дисфофия печени, коюрая наиболее часю о!мечае1ся у поросяi [46J. В крупных промышленных свиноводческих комплексах но заболевание наблюдае!ся в !счение всею года, нередко сочеыося с паюлогией дру1 их opianoB и chcicm, приводи! к падежу порося1 до 60% и наноси! большой экономический ущерб.

По данным Strombeck DR, Guilford WD 4acioia печеночных паюлогий собак (в процентом соотошении oi всех заболеваний печени) соствляег: renal и! 18%, ме!ас1азирующие опухоли 13,9%, засюй крови 9,1%, порго-сис1смные шуты 5,7%, кис!Ы 5,6%, фиброз 4,1 %, жировая дисчрофия 3,9%, первичные опухоли 3,8%, цирроз 2,3%, другие болезни печени 33,6%>. Из заболеваний печени у кошек, по данным Strombeck D R , Guilford W D , 1990 наиболее рапрост ранены: гепатит (22,9%), гепаюпажя (13,5%), мс гас газирующие опухоли (12,8%) и липидоз (11%) Следовательно,

наиболее встречаемыми заболеваниями печени у мелких домашних живо i ных являю i ся осфые или хронические íeiiainibi, жировые дисфофии, которые могу г привес i и к осфой печеночной недостаючносж [161J. Эгим заболеваниям уделяеюя большое внимание, гак как печень является важнейшим opianoM, oí коюрого зависи! не юлько ее функционирование как 01делыюю opi ана, но [акже состояние всею желудочно-кишечно! о тракт и в целом всего ор1анизма живошого. У заболевших животных снижас1ся резис1енпюс1ь ор1анизма, и они чаше подвергаются другим различным заболеваниям [64,731

1.2 ОПРВДЬЖИИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ У

ЖИВО1НЫХ

Заболевания печени (гепатопажи) hmcioi разнообразную симптомажку, в связи с тем, ню печень участвуе1 в обмене веществ и выполняе1 большое количество функций в организме Гспагопажи в 80% случаев напрямую связаны с заболеваниями других органов и chcicm, таких как цешральная нервная сиоема, почки, желудочно-кишечный гракт [149,153] Печень оишчаеюя высокими резервами и регенеративными способное i ями Предположи 1ельно большая час1ь заболеваний печени приводи! лишь к субклиническим нарушениям, коюрые излечиваююя либо спотанно, либо проявляю i ся со временем Клинические симпюмы проявляю1Ся в случае 1яжелых поражений больших учас1ков печени. К печеночной псдостючпосги приводи1 поражение до 70-80%) гепатоцитов [14,62,941.

Классификация. В настоящий момеш в медицине и вс1еринарии не удалось выделить единую классификацию, которая охватывает все возможные патологические процессы, протекающие в печени, их этиологию, паюгеиез и влияние на функционирование организма в целом, а также изменения, проюкающие на клеючном уровне в гепаюцигах В связи с эгим

гепаюлогами всею мира используеюя несколько видов классификаций печеночных паюло1ий с учеюм различных процессов. А именно, этиологии и паюгенеза, а 1акже форм проявления заболевания [102, 136].

Если рассматривав naioi eneiические механизмы, то гепаюпатии можно подраздели iь па:

1. Истинную (печеночно-клеючную недос1аючнос1ь).

2. Печеночную энцсфалопажю (аммиачную кому) |91,95|

3. Элекгролишую кому (связанную с гипокалиемией).

4. Холистагическую кому.

5 Осложненные смешанные функциональные расстройства (не является самостоятельным) [5 1,63,741.

В зарубежной литературе часто упоминают классификацию по Hardy R.M. (1989), коюрая подразделяв гсиаюиаши по 1ечению процесса. 3ia классификация выдсляе1 2 iина заболевания-

1. Осфая печеночная нсдосыючнооь - бысфо развиваеюя (несколько часов, дней), обрашма, при акшвном своевременном лечении

2. Хроническая печеночная недосмаючносиз - развитие медленное, нос i спсннос (несколько недель, месяцев). Иногда отмечается добавление провоцирующих факюров (инфекция, псрсуюмление, юксическис вещее 1ва), чю приводи! к осложнениям и развитию печеночной комы [19,22,60]

Джозеф М.Хендерсон в 1999 г. предложил классификацию по г и с т о л о г и ч с с к о м у п р и I щ и п у

1. Гепатоцеллюлярная или истинная, протекает с выраженным

снижением ме!аболизма в ор!анизме 2 Инфилыpai ивная (рак, 1уберкулез, микоз)

3. Холес1а1ическая, с нарушением секреюрных, экскреюрных функции клеюк печени |38,39J

1.3 ЭТИОЛОГИЯ И ПА ЮГЕПЕ? ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ У ЖИВОТНЫХ

Гепаюпагии в ветеринарной медицине регистрируются в различные сезоны года, у живошых всех видов, иолов и возрастов [15].

Причин возникновения натолотий печени большое количество. По степени оказываемою воздействия в ^миологии I епатопатий факторы распределяю! следующим порядком

- токсины, пос1упаемые с пищей (при кормлении пряностями и копчепос1ями, при неполном переваривании пищи, при различных заболеваниях кишечника),

- токсины, вырабатывающиеся при острой и хронической почечной недостаточности;

- отравляющие продукт расщепления белков в случае опухолевых процессов в организме,

- отравление ядами с генаютоксическим )ффектом,

- нарушения в жировом, белковом, утлеводном обмене,

- сахарный диабет,

- нарушения коронарной системы кровообращения и сердечная недостаточное I ь;

- различные инфекционные заболевания, такие как аденовироз и лен юспироз,

- тлистные инвазии и поражение простейшими, например описюрхоз, кокцидиоз, дипилидиоз, токсокароз,

- при несбалансированном рационе у собак диа1 ноет ируют белковую ал имен тарную недос I а I очное I ь [ 1 3,14,77,781

По принципу воздействия па организм определяют 2 группы причин, которые приводят к появлению печеночной недостаточности, а именно, внепеченочные и печеночные К 1 группе причин относят все патологические процессы, которые локализуются вне печени Это могут быть различные

эксфемальные сосюяпия, 1акис как сепсис, ожо1 и, фавмы, шок и коллапс. Так же следуе1 обрати, внимание на хронические процессы, протекающие в сердечнососудистой сис1еме и почках. Кроме юго, причинами заболевания являю 1ся I ипови 1аминозы и эндокринные рассфойства, а так же белковое голодание [4,27,90,92] Ко 2 фуппс гспаюпатий отпосяг процессы, локализующиеся испосрсдсчвенно в печени, жслчевыводящих пу1ях. Эю могу1 бьпь юксичсские 1епа1И1ы, возникающие под воздейстием гепаюфопных вещее 1 в (промышленных и расшюльных ядов - бензола, соединения мышьяка, толуола, )фира, фосфора). Развитие патологии печени может быть вызванно и яфогепными причинами, такими как, применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотических лекарственных средеI в, ан Iгельмингиков. Циррозы печени, гепатозы, камни в желчных проходах и пузыре, опухоли в печени, а 1акже 1енегические отклонения в 1епаюци1ах 1ак же ожося! ко 2 фупне причин возникновения наюлогий [46].

Паюгенсз. Паююнез при различных паюло1иях печени во многом схож, в насюящее время усыновлены основные изменения и их 1юслед0ва1слыюс1ь, проюкающие под воздейспзисм юксичсеких факюров в эюм органе Пероксидное окисление жиров вызывасюя различными патогенными факюрами, оно уменыпае1 липидную I идрофобност, меняет Сфук1уру и форму липидов, приводи 1 к образованию связей между молекулами белков и жиров. Из лого следует повреждение и разрушение мембран клеток печени, а 1ак же их органелл и ядер По исследованиям Скобелевой 1 В. выяснено, чю изменение (увеличение) проницаемости мембран нарушает большинство функций субклеточных структур |47] В ию1е наблюдас1ся высвобождение лизосомальных фермешов (1идролазы), что приводи 1 к усу! ублению повреждений оболочек клеток. Час1ь фермешов изменяю1 акшвнос1ь, они способствую1 уменьшению воссынови 1ельных процессов в уже поврежденных клежах Мышкин В Д. 1998, о!мечас1, чю белки клеюк печени приобрсыю! свойсжа ашигенов

Они начинаюI стимулирован:, образование ауюанIи 1ел, сенсибилизацию лимфоциюв. На самой мембране ¡епаюциюв закрепляются ауюанти 1ела, чго провоцируюI сенсибилизированные лимфоциты влиять непосредственно на клепси печени |67) Ауюиммунная реакция протекает по принципу гиперчувс1ви1слыюс1и замедленного 1ипа Кроме юго происходят изменения в морфогенезе гепатоциюв, а соответственно и в строение всей печени [3,38,39] Степень повреждения паренхимы печени, вид регенерации определяется множеством факторов |82| Ою и шп повреждающего факюра, период его влияния, а также индивидуальная восприимчивость организма В случае патологической регенерации полная структура поврежденного узла не сохраняется и не восстанавливается, соотношение в количестве долек -балок, сосудистых коллатералей портального тракта и центральной печеночной вены нарушается В итоте в ортанизме живошою наблюдают гипоксию Она в свою очередь приводит к увеличению количества соединительной пони, появляются новые ложные доли, а также нарушается кровоснабжение в ортане, за сче1 изменения архитектоники сосудов [86] А это в свою очередь приводи 1 к формированию портальной I ипертспзии, чю и 01мечас1 Фсдоскин В II 1999 В ряде случаев в связи с этм диа1 нос тирую I спленомс1 лию, асцит и увеличение диаметра вен передней брюшной стенки [22,231. При поражении тенаюниюв происходя! значительные нарушения множества процессов и выполняемых функций не юлько в печени, но и во всем организме животного [54,55]

1.4 ДИА1 НОС I ПКА И Л1 41 НИГ ЖИВО I ПЫХ С ЗАЬОЖ В4НИЯМИ ПСЧЕНИ

Диа1НОС1ика заболеваний печени проводится комплексно Первоначально учитываются данные анамнеза и клинические симптомы, как печеночного, 1ак и внепеченочного гене за В большинстве случаев клинические признаки заболеваний печени песпсцифичны, поэюму необходима Iочная лабораторная и инструментальная диагностика Диагноз

под i верждасюя биохимическим, реп 11 enoi рафическим и эхографическим Meiодами исследования. При необходимое i и, npnôeiaioi к лапароскопии и биопсии печени [29J. Сбор анамнеза -Anamnesis vitae - даеi информацию о предшествовавшем заболеванию периоде жизни живошого, вакцинациях, возможных перепесенных или хронических паюлогических процессах и аллергиях [9].

Клинические исследования живо moi о направлены на выявление синдромов нарушения функций печени [21,41] 13ыдсляю1: циюлиiический синдром, мезепхимально-воспалиiельный синдром (синдром повышенной активности мезенхимы, иммуновоспалительпый синдром), холесгатический синдром (синдром нарушения секреции и циркуляции желчи), синдром нортокавального туширования печени (синдром "отключения печени", синдром портальной гиперюнзии), синдром печеночной недосыючности (генаюдепрессивпый синдром, i епаюпривный синдром), синдром повышенной реюнерации и онухолевою pocia [16,18J. На основании анамнеза и клинических исследований определяю! необходимый обьём лабораторных и специальных исследований [17]

Для получения полной каршны исследуюi общий анализ крови и биохимический. Биохимический анализ проводя i по следующим показаюлям:

Общий белок - альбумин сишезирусмся кленами печени. Его концентрация снижается при i спатоцеллюлярной недостаточности. В связи с высоким функциональным резервом печени и длительным периодом полураспада альбумина, данный iест имеет слабую чувствительность [141].

Протромбин сип тезируется гепаюцитами. Период полураспада профомбина дос1аючно корои<ий и данный ieci очень чувстиюльный. В случае нарушения коагуляции время свёр1ывания крови увеличивае 1ся.

Мочевина - продукд распада аммиака в печени. В норме концен фация аммиака в плазме крови ниже 60 мкмоль/л, но она сильно B03paciaei при генаюцеллюлярной недосiaiочноеi и.

Глюкоза - ключевая единица уыеводною обмена. При наюлогии печени нарушается обмен уитеводов, чю проявляется нестабильным уровнем глюкозы в крови. У больных животных регистрируется I ипогликемия натощак и I ипергликемия после приёма пищи.

Билирубин и желчные кислоты. Билирубин образуется при распаде эритроцитов. Он практически отсутствует в сыворотке крови здоровых собак (концентрация его ниже 5 мкмоль/л). Содержание общего билирубина возрастает при заболеваниях печени, а также при внепеченочных нарушениях Желчные кислоты образуются при катаболизме холистерина. Они практически отсутствуют в плазме здоровых собак При исследовании натощак, в норме их концентрация ниже 2 мкмоль/л. Концентрация желчных кислот в плазме возрастает при заболеваниях печени [10]

Фермешы в плазме крови (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфотаза ЩФ, ЛДГ, g-ГT). Ор1 аноспецифические энзимы тепаюциюв освобождаются при повреждении или полной деструкции клеток. В настоящее время для диагностики заболеваний печени наиболее широко используется определение каталитической активности аланинаминофансферазы (АлАТ) и аспар1а1аминофансфсразы (АсАТ) АлА1 содержится в основном в гепатонитах и в, меньшей степени, в мышечных клетках. Показатель каталитической активности Ал А Г у здоровых собак изменяется, но, в основном, он ниже 100 МЬ/л. Увеличение показателя АлА I наблюдается при разрушении клеток печени, и является стойким и выраженным В норму показатель АлА Г приходит в случае прерывания цитолиза, данные биохимии по нему восстанавливаются за 2 недели. АсАТ содержится в клетках различных тканей, причем самая большая активность АсАТ наблюдается в печени, в сердечной и скелет пой мускулатуре, в почках Это преимущественно ми тохондриальный фермент Повышение концентрации АсАТ свыше 40 МГ/л свидетельствует о поражении печени только при одновременном подьёме АлАТ Активность аминофансфераз сыворотки крови является чувствительным индикатором повреждения клеток печени,

вызванными лекарспзенными препараiами и i епаююксичными веществами, а 1акже при сердечной недос1аючнос1и и различных инфекциях. Повышение ак1Ивнос1н амино1рансфсраз в 7-10 раз указывав на ocipoe поражение печёночной паренхимы [103|

Де Рижсом был предложен коэффициеш АсАТ/АлАТ, свидетельс1 вующий о 1яжссж поражения печени (в норме эiоi коэффициеш равен 1,33) 11реимущсс1всннос повышение уровня АсАТ наблюдасюя при осфом гепажю, циррозах и опухолях печени При инфекционном гепатите кооффициеш де Рижса ниже единицы, iак как преобладает повышение активное ж АлАТ [45,561

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лощинина, Евгения Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ажунова, Т.А. Патогенетические механизмы лекарственных гепатопатий и их фармакоррекция расг.препаратами: дис. ...д-ра биол.наук / Ажунова Т.А. - Улан-уде, 1998. - 20 с.

2. Анатомия собаки и кошки / Пер. с нем. Е. Болдырева, И. Кравец. -М.: «Аквариум бук», 2003.-С. 211 -217.

3. Астраханцев, В. И. Болезни собак / В. И. Астраханцев, Е. П. Данилов, А. А. Дубницкий. - М. : Колос, 1978. - 367 с.

4. Конструирование инъекционной формы на основе силимарина и изучение ее биодинамических и токсикологических свойств / Е.В. Башкирова Е.В., С.П. Путина, A.A. Волков A.A. и др. // Вестник Саратовского госагроуниверсигета им. H.H. Вавилова». - 2013. -№8. - С. 4-6.

5. Изучение фармакодинамических параметров лекарственной формы на основе флаволигнанов расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaerth) / E.B. Башкирова, С.П. Путина С.П., A.A. Волков А. А. и др. // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова».-2014,-№2-С. 6-10.

6. Изучение терапевтического действия инъекционной формы препарата «Гепасейф» / Е.В. Башкирова, С.Н. Путина С.П., A.A. Волков и др. // Современные проблемы ветеринарии, зоотехнии и биотехнологии: сб. науч. ст. междунар. научно-практ. конф. 13-14 марта 2013 года. - Саратов, 2013.-С. 19-22.

7. Изучение острой и хронической токсичности гепатопротективного препарата «Гепасейф» созданного на основе изомерных биофлавоноидных соединений. / Е.В. Башкирова, С.Н. Путина С.Н., A.A. Волков и др. // Современные проблемы ветеринарии, зоотехнии и биотехнологии: сб. науч. ст. междунар. научно-практ.

конф. 13-14 марта 2013 года. - Саратов, 2013. - С. 22-25. 8. Некоторые аспекты доклинических исследований инъекционной формы препарата на основе изомерных биофлавоноидных соединений / Е.В. Башкирова, С.Н. Путина С.Н., A.A. Волков и др. // Ветеринарная медицина XXI века. Инновации, обмен опытом и перспективы разви тия: матер. Междунар. научно-практ. конф. / Под ред. A.A. Волкова. - ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ», 2012. - С. 29-33.

9. Башкирова, Е.В. Терапевтическая активность препарата «Гепасейф» при лечении хронического гепатита у кошек / Е.В. Башкирова // Международный научно-исследовательский журнал Research Journal of International Studies, ISSN 2227-6017. - 2014,- №1(20). С. 64-66.

10. Беленький, М.А. Эксперименты количественной оценки фармакологического эффекта / М.А. Беленький. - Л., 1983. - 71 с.

11. Болезни собак: Справочник / А.Д. Белов, Е.П. Данилов, И.И. Дукур и др. - М.: Агропроиздат, 1990. - 368 с.

12. Болезни собак / А. Д. Белов, Е. П. Данилов, И. И. Дукур и др. - М. Колос, 1995 -272 с.

13. Белоусов, Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия / 10.Б. Белоусов, B.C. Моисеев,

B.К. Лепахип- М.: Универсум - 1993.- 531 с.

14. Беляков, И. М. Болезни собак / И. М. Беляков, В. А. Лукъяновский //

Нива России. - 1996. - С. 71-73.

15. Беляков, И. М. Методические рекомендации по клиническому

исследованию животных / И. М. Беляков. - М. : ВАСХНИЛ, 1980. -

C. 79-131.

16. Бетлинг, Е. ФЛС-микс - лечебный премикс для профилактики и лечения синдрома жировой дистрофии печени у кур-несушек и родительского стада / Е. Бетлинг// Ветеринария. - 2012. - № 2,. - С. 43-45.

17. Брюс Фогль. 101 вопрос, коюрый задала бы ваша собака своему ветеринару (если бы умела говориib) / Фогль Брюс - . М.: ACT, 1995.-236 с.

18. Вилковыский, И.Ф. Современный подход к лечению опухолей печени у собак и кошек / И.Ф. Вилковыский // Ветеринарная медицина.-2009 - № 4. - С.23-25.

19. Гавриш, В.Г. Современный справочник врача ветеринарной медицины / сост. и общ. ред. В.Г. Гавриша и В.А, Сидоркина. Изд. 7-е, испр. и доп. - Ростов н/Д: Феникс, 2006. - 576 с.

20. Георгиева, С.А. Физиология / С.А. Георгиева. - М.: Медицина, 1996. -400 с.

21 Клеточная терапия при синдроме острой и хронической печеночной недос га точности у собак / Л.В. Гладских, М.Ю. Штукарева, И.Н. Смирнова, С .В. Середа // Ветеринарная практика». - 199. - № 2 (5). -С. 17-19.

22. Гладских, Л.В. Активный меюд деюксикации при синдроме острой печеночной недостаточности / J1.B Гладских, C.B. Середа // Ветеринарная практика. - 1998. - № 2 (5). - С. 19-20.

23. Голиков, А.Н. Физиология сельскохозяйственных животных / Голиков A.H., И.У. Базанова, З.К. Кожебеков и др. Под ред. А.Н. Голикова - Зе изд псрсраб и доп. - М.: Агропромиз/таг, 1991-432с

24. Голиков, П.Д. Парадоксы печени / П.Д. Голиков. М.: Медицина, 2004. - 1 15 с.

25. Горчакова, Н.А Фармакология спорта/ Н.А Горчакова, Я.С. Гудивок, Л М. Гунина Л.М.; под общ ред С.А. Олейника, Л.М. Гуниной, Р.Д. Сейфуллы. - К.: Олимп, л-ра, 2010. - 640 с.

26. ГОСТ 12.1.007-76. «ССБТ Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности», М.,1976.

27. Государственная фармакопея XI издания, выпуск II. 1968 - 384 с.

28. Механизмы дейспзия и клиническая эффективность комбинированного гепаюпроюкшвного iipenapaia Прогепар / O.A. Громова, И.Ю. Торшин ит др. // Трудный пациент. - 2009 - Т. 7 № 12.-С. 35-39.

29. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств, изд. 2-е доп. / Т.А. Гуськова. - М.: МДВ, 2008. - 27 с.

30. Девришов, А. Д. Влияние кисло шого 1Идролиза1а крови на ак1ивнос1ь гепаюцию / А.Д.Девришов // Ветеринарная медицина -2009. -№ 4.-С. 15-17.

31. Додали, В. А., Макаров В. Г. Биологически активные вещества лекарственных и пищевых растений как регуляторы метаболизма /

B.А. Додали, В.Г. Макаров // Человек и лекарство: тез. докл. 7-го Российского конгресса. - М.; 2000. - С. 568.

32. Душкин, Е.В. Гепажческие расстройства излечимы / F.B. Душкин,

C.Б. Парапонов, И.Г. Мундяк // Живошоводс1во России. - 2008. - № 1. - С. 42-43.

33. Душкин, Е.В. Ожирение печени у коров после отела и проблемы сервис-периода / Е.В. Душкин, И.Г. Мундяк // Комбикорма. - 2008. -№ 7. - С. 77.

34. Евдокимова, О.В. Применение лекаре i венных средств расштсльного происхождения. Побочные действия и противопоказания // Фармацевтическое обозрение. - 2002. - № 7. -С. 21-24.

35. Н.В. Физиология / Н В. Зимкин. - М : ММОРТС, 2005. - 496 с.

36. Каган, Ю.С. Профилактическая токсикология: Т.2, ч. 1 / Ю.С. Каган. -М., 1984. -219 с.

37. Карташова, Oil., Функциональная морфология печени/ 0.51. KapiainoBa, Л. А Максимова - Рига. Рижский медицинский и нет и i у i, 1979. - 1 18с.

38. Карташова, 0.51. Функциональная морфология печени / О.Я. Карташова, Л.А. Максимов. - СПб.: Триюн, 2000. - 118 с.

39. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Т. 1/ Б.Г. Кащунг. - М., -СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. - 611 с.

40. Методы ветеринарной клинической лаборатории диагностики: Справочник / Под ред проф И.Г1. Кондрахина. -М.: КолосС, 2004. -520 с.

41. Краснопольский, 10.М. Молекулярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия / Ю.М. Краснопольский, H.H. Гольбец, Г.А. Сенников // Хим.-Фарм. Журн,- 1981. -№ 7. С. 13-23.

42. Красшок, И.И. Технология лекарственных форм / И.И. Краснюк, С.А. Валевко. - М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 592 с.

43. Лимеренко, A.A., Болотский И.А., Баранников А.И. Болезни свиней / A.A. Лимеренко, И.А. Болотский, А.И. Баранников. - Лань, 2008. -640 с

44. Логинов, АС. Скрининг-метод исследования гликозамипогликанурии в клинике хронических заболеваний печепи / A.C. Логинов, М.Н. Приваленко, Т В. Скобелева // Лабораторное дело, - 1981 .-№2. - С.93-96.

45. Лопатин, П.В. Использование неводпых растворителей для приготовления иньекционных растворов / Г1.В. Лопатин, В.П. Сафонов, Т.П. Литвинова // Хим.-Фарм. Журн - 1972. - № 11. - С. 36-47.

46. Лоуренс, Д.Р., Беннетт П.Н. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н Беннет т. - М.. Медицина, 1993. Т 1 - 638 с

47 Лоуренс, Д.Р Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н.

Беннеп, М. Дж. Браун. - М.: Медицина, 2002. - 680 с. 48. Маркосян, A.A. Физиология / А А Маркосян - М.: Медицина, 1995. -351 с.

49. Fenaiопротекгивные свойс1ва еилимарииа / A.B. Матвеев, Е.И. Коняева, В.П. Курчепко, A.C. Щекашхина // Гастроэнюрология. -2011,-№2.-С.130-135.

50. Машковекий, М.Д. Лекаре пленные среде гва: 16-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковекий. - М.: Новая волна: издатель Умеренков, 2010. - 1216с.

51. Машковекий, М.Д. Лекарственные средс1ва, i. 1 и 2 / М.Д. Машковекий М.Д. - М/ Медицина, 1994. - 1216 с.

52. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник/ под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

53. Методические рекомендации по исследованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. - М., 1979. - 75 с.

54. Методические указания по применению унифицированных и биохимических методов исследования крови, мочи и молока в ветеринарных лабораюриях. - М., 2004. - 123 с.

55. Минушкин, О.Н. Некоюрые гепаюпроюкюры в лечение заболеваний печени / ОН. Минушкин // Лечащий врач. - 2002. - №6. -С. 55-58.

56. Нидмап, Х.Г. Болезни собак: нрак1 ическое рукводсгво для всюринарных врачей 8-е изд., пер с нем 2-е изд. / Х.Г. Нидман, П.Ф. Сутер. - М.: Аквариум-принт, 2008. - 816 с.

57. Никитин, Ю.П. Печень и липидный обмен / 10.П. Никитин, С.А. Курилович. - М.. Наука, 1985. - 189 с.

58. Панова, Н.Л. Влияние гепатопротекторов на динамику изменения живой массы и удоя высокопродук1 ивных коров / Н.Л. Панова, Т.Е. Тарадайник, Т.В. Б01 даиова // Вегкорм,- 201 1 - № 2. - С. 44 -45.

59. Пефянкин, Ф.П. Болезни молодняка живошых / Ф.П. Петрякин, О.Ю. Пефова. - Лань, 2014 -352 с

60. Тромбоз ворошой вены в практике гастроэнтеролога / М.Н. Подлесских, Г.В. Цодиков, Н.В. Волчкова и др. // Фарматека. - 2010. - № 2.-с.54-59.

61. Постановка исследований по i ш иеническому нормированию пром. аллер1 снов в воздухе рабочей зоны: moi одические указания - Рига, 1980.-40 с.

62. Постановка исследований по i игиеническому нормированию пром.аллергенов: меюдичсскис указания - М., 1978.-40 с.

63. Приказ Минздрава РФ № 214 от 16.07.1997 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)».

64. Прозоровский, В.Б. Рекомендации по статистической обработке результатов токсикологических исследований / И.Б. Прозоровский. -М.,1965. -36с.

65. Романенко, В.Д. Печень и ретуляция межуiочного обмена / В.Д. Романенко. - Киев: Наукова Думка, 1995. - 182 с.

66. Методы определения юксичносш и опасности химических веществ (Токсикометрия) / Под ред. проф И.В. Саноцкого. - М., Медицина, 1970,- с.

67. Сарагиков, АС. Влияние генатонро1екюров фосфолипидной природы на течение экспериментального синдрома / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, Н.В. Суходоло // Бюлл.эксп. биол. и мед.-2000.-С.333-339.

68. Диагностика и лечение болезней печени у собак и кошек: учебное пособие для вузов / C.B. Середа, В. Н. Денисенко, Е. А. Кесарева и др.-М.: КолосС, 201 1 - 1 12 с.

69. Болезни свиней / В.А. Сидоркин, В.Г Гавриш, A.B. Егунова, C.B. Убираев. - Аквариум, 201 1. - 544 с.

70. Симпсон, Дж. Клиническое питание собак и кошек / Дж. Симпсон, П Маркуелл. - Москва, Аквариум, 2000 - 1 80 с.

71. Симпсон, Дж. Болезни питевари 1ельной сисюмы собак и кошек / Дж. Симпсон, Р. Уильзе. - Москва, Аквариум - 2003. - 348 с.

72. Синев, Д.Н. Справочное пособие по ашечной iexi-юлогии лекарств / Д.Н. Синев, Л.Г. Марченко, Т.Д. Синева. - СПб.: Издательство СГ1ХФА, Невский Диалск1, 2001 -316 с.

73. Сипев, Д.Н. Справочник по лекаре i венным препаратам с рецептурой / Д.Н. Синев, II.П. Елипов, Э.Г. Громова. - СПб.: Гиппократ, 1994. - 3 10 с.

74. Соколов, В.Д. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Д. Соколов, Н.Л. Андреева, З.Н. Мухина З.Н. и др. - СПб., 1998. - 122 с.

75. Анализ инструментальных методов исследования печени/ С.А. Староверов, A.A. Волков, Е.В. Башкирова и др. // Ве1еринарная медицина XXI века. Инновации, обмен опытом и перспекшвы развития: Maiep. междунар. научно-прак1. конф. / Под ред. A.A. Волкова. - ФГБОУ ВПО «Сараювский ГАУ», 2012. - с. 300-304.

76. Суворов, C.B. К вопросу о количсс!венной оценке гиперемии, как показателя интенсивности и воспаления / C.B. Суворов, В.И. Чернышова // Вес шик дермаюло! ии и всисралогии, - 1974,- № 6. -С 22-24.

77. Сысуева, A.B. Исследование системы зри трона у собак и кошек при патологиях печени / A.B. Сысуева // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. - 2008. - № 4,- С. 7-9.

78. Тихонов, А.И. Технология лекарств / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных. -М.: Высш. Школа, 2002. - 704 с.

79. Основы гомеопажческой фармации / А.И. Тихонов, С.А. Тихонова, Т.Г. Ярных и др.; под ред. А.И. Тихонова. - X.: Изд-во НФАУ, Золо1ые сфаницы, 2002 - 574 с: ил

80. Ткач, С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. - 2009. - №6. - С. 7-10.

81. Уша, Б.В Болезни печени собак / Б.В. Уша, И.М. Беляков. - М.: ПАЛБМА-пресс, 2002. - 22 с.

82. Разработка лекарственных средств для лечения печеночной недостаточности у собак на основе кластерного серебра // Б.В. Уша, В.В. Светличкин, A.A. Концевова и др. // Актуальные проблемы ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации: матер, съезда фармакологов и токсикологов России. - СПб.: СПбГ АВМ, 2011.-С. 466-467.

83. Разработка методов и средств для лечения печеночной недостаточности у животных / Б.В. Уша, A.A. Концевова, A.M. Смирнов и др. // Веткорм. - 2011. - №5. - С. 25-26.

84. Новые подходы к лечению осторой печеночной недостаточности у собак / Б.В. Уша, В.В. Светличкин, A.A. Концевова и др. // Веткорм. -2012.-№3.-С. 44-45.

85. Уша, Б.В. Коррекция острой печеночной недостаточности у собак с помощью коллоидной взвеси кластерного серебра и желчи / Б.В. Уша, A.A. Концевова / Тез. докл. междунар. научн. конф. ФГУ ВГНКИ.-М., 2011.-С. 150-152.

86. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

87. Хоссейни, Аббас Бахр. Техника резекции части печени у собак, кошек и кроликов» /Аббас Бахр Хоссейни // Ветеринарная медицина. - 2009. - № 4.- С.43-44.

88. Анатомия домашних животных / И.В. Хрусталева, Н.В. Михайлов, Я.И. Шнейберг и др.; под ред. Н.В. Хрусталевой. - М.: Колос, 1994. - 704 с.

89. Чусов, Ю.Н. Физиология / Ю.Н. Чусоов. - М.: Просвещение, 1991. -240 с.

90. Шебиц, X. Оперативная хирургия собак и кошек / X. Шебиц, В. Брас. - М.: Аквариум, 2007. - 482 с.

91. Шебиц, X., Оперативная хирургия собак и кошек / X. Шебиц, В. Брас. - М.: Аквариум-принт, 2012. - 481с.

92. Шерлок, LL1. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. - М.: ГЭОТАР, 199. - С. 184 - 185.

93. Шмидт, Р. Физиология человека. Т.З / Р. Шмидт. - М.: Медицина, 2005.-345 с.

94. Внутренние болезни животных / Г.Г. Щербаков, С.П. Ковалёв, А.В. Яшин, С.В. Винникова. - Лань, 2012. - 496 с.

95. Aboofazeli R., Lawrence M.J. Investigations into the formation and characterization of phospholipid microemulsions. 1. Pseudo-ternary phase diagrams of systems containing water - lecithin - alcohol - isopropyl miristate // Int. J. Pharm. - 1993. - V. 93. - P. 161-175.

96. Agatonovic-Kustrin S., Glass B.D., Wisch M.H. Strategy for the development of a thermodynamically stable oral microemulsion // Curr. Drug Discov. Techno1. - 2004. - Vol. 1. - P. 165-171.

97. Силибинии и родственные ему вещества - прямые ингибиторы рНК-зависимой рНК-полимеразы вируса гепатита С / A. Ahmed-Belkacem, N. Ahnou, L. Barbotte et al. // Клиническая гастроэнтерология и гепатология: русское издание. - 2011.-Т. 4,- № 1.-С.1-1 1.

98. Ahuja A. Mucoadhesive Drug Delivery Systems, Khar K.R., Ali J. // Drug Develop. Ind. Pharm. - 1997. Vol. 23. - P. 489-515/

99. Allen, T.M., Hansen C.B., Menenez D.E.L. Pharmacokinetics of long-circulating liposomes / T.M. Allen, C.B. Hansen, D.E.L. Menenez // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 267-284.

100. Allen, T.M. Pharmacokinetics of stealth conventional liposomes: effect

of dose / T.M. Allen, C.B. Hausen // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. Vol. 1068.-P. 133-141.

101. August, J. R. Gastrointestinal disorders of the cat / J. R. August // Veterinary Clinics of North America. - 1983. -№. 13 - P. 585-597.

102. Chronic toxicity study of injection drug for the treatment and prevention of liver disease in animals / E.V. Bashkirova, S.N. Putina, A.A.Volkov et al. // XVIth ISAM 2013 Congress «Animal hygiene, health and welfare as corner stones of sustainable animal production», may 5-9, 2013, -P. 227. China.

103. Berkson, B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories. / B.M. Berkson // Med Klin (Munich).-l999. - Vol.94, №3,- P.84-89.

104. Bunch, S. E. Specific and symptomatic medical management of disease of the liver / S. E. Bunch, S. J. Ettinger, E. C. Feldman // Textbook of Veterinary internal Medicine. W. B. Saunders Company. - Philadelphia, Pennsylvania, 1995.-P. 1359-1371.

105. Byrn, S.R. Solid-state chemistry of drugs / S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, J.G. Stowell. - West Lafayette: SSCI, 1999. -574 p.

106. Campbell, R.B. Phospholipid-cationic lipid interactions: influences on membrane and vesicle properties / R.B. Campbell, S.V. Balasubramanian, R.M. Straubinger // BBA-Biomembranes. - 2001. -Vol. 1512.-P. 27-39.

107. Chandran, S. Recent trends in drugs delivery systems: liposomal drug delivery system - preparation and characterization / S. Chandran, A. Roy, B. Mishra // Indian J. Exp. Biol. - 1997. Vol. 35. - P. 801-809.

108. Comoglu, T., Gonul N. Microemulsions / T. Comoglu, N. Gonul // J. Fac. Pharm. Ankara. - 1997. - Vol. 26. - P. 95-108.

109. Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation / H. Gelderblom, J. Verweij, K. Nooter et al. // Eur. J.

Cancer.-2001.-Vol. 37,- P. 1590-1598.

110. Croubels, S. Practical approach lor the stability testing of veterinary drugs in solutions and in biological matrices during storage / S. Croubels, S. De Baere, P. De Backer // Anal. Chim. Acta. - 2003. -Vol. 483. - P. 419-427.

111. Duncan, R. The dawning era of polymer therapeutics / R. Duncan // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. -Vol. 2. - P. 347-360.

112. Fubini, B. Microcalorimetric study of microemulsions as potential drug delivery systems. II. Evalution of enthalpy in the presence of drugs /B. Fubini, M.R. Gasco, M. Gallarate // Int. J. Pharm. -1989. -Vol. 50. -P. 213-217.

113. Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation / H. Gelderblom, J. Verweij, K. Nooter et al. // Eur. J. Cancer.-2001,-Vol. 37. - P. 1590-1598.

114. Gregoriadis, G. Engineering liposomes for drug delivery: progress and problems / G. Gregoriadis // Trends in Biotechnol. - 1995. - Vol 13. - P. 527-537.

115. Hancock, B.C. Characteristics and significance of amorphous state in pharmaceutical systems / B.C. Hancock, G. Zografi // J. Pharm. Sci. -1997,-Vol. 86.-P. 1-12.

1 16. Henry, C.M. Special delivery / C.M. Henry // ACSJ. - 2000. - Vol. 78. -P. 49-65.

117. Fligh pressure phase transitions in organic solids I: a. —> (3 transition in resorcinol / S.M. Sharma, V. Vijayakumar, S.K.. Sikka et al. // Pramana. -1985. -Vol. 25. - P. 75-79.

118. Holmberg, K. Organic reactions in microemulsions / K. Flolmberg // Curr. Opp. Coll. Interface. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 187-196.

1 19. Hume, D.A. Mitogenic lymphocyte transformation. A general model for the control of mammalian cell proliferation and differentiation / D.A. Hume, M.J. Weidemann - Amsterdam: Elsevier, 1982. - 251 p.

120. Influence of Cremophor EL on the quantification of paclitaxel in plasma using high-performance liquid chromatography with solid-phase extraction as sample pretreatment / M.T. Huizing, H. Rosing, F.P. Koopmans et al. //J. Chromatogr. B. - 1998. - Vol. 709. - P. 161-165.

121. Interaction of Cremophor-EL with human plasma / M. Kongshaug, L.S. Cheng, J. Moan et al. // Int. J. Biochem. - 1991. - Vol. 23. - P. 473-478.

122. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of Histamine Receptors / S.J. Hill, C.R. Ganellin, H. Timmerman et al. // Pharm. Rev. - 1997.-Vol. 49.-P. 253-278.

123. Israelachvili, J.N. Intermolecular and surface forces / J.N. Israelachvili. -London: Academic Press, 1991.-480 p.

124. I-lepatobiliary Excretion of Silibinin in Normal and Liver Cirrhotic Rats / Jhy-Wen Wu, Lie-Chwen Lin, Shih-Chieh Hung et al. // Drug metabolism and disposition. - 2008. - Vol.36. - P.589-596.

125. Jiunn, L.H. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development / L.H. Jiunn, L.H.Y. Anthony // Pharm. Rev. - 1997. -Vol.49. - P. 403-449.

126. Inhibition of Inducible nitric-oxide synthase expression by Silymarin in lipopolysaccharide-Stimulated macrophages / J. S. Kang, Y. J. Jeon, H. M. Kim Han et al. // Teh journal of pharmacology and experimenta therapeutics. - 2002. - Vol. 302, №. 1. - P. 138-144.

127. Kidd, P. A review of the bioavailability and clinical efficacy of milk thistle phytosome: a silybin-phosphatidylcholine complex (Siliphos) / P. Kidd, K. Head // Alternative Medicine Review. - 2005. - V. 10, № 3,-P. 193-203.

128. Kren, V. Silybin and Silymarin - new effects on applications / V. Kren, D. Walterova // Biomed. Papers. - 2005. - Vol.149, № 1.-P.29-41.

129. Kreuter, J. Colloidal Drug Delivery Systems / J. Kreuter. - New York: Marcel Dekker, 1994. - 370 p.

130. Kunii, D. Fluidization Engineering / D. Kunii, O. Levenspiel. - Oxford:

Butterworth Heinemann, 1991.-491 p.

131. Kwon, G.S. Block copolymer micelles as long-circulating drug vehicles / G.S. Kwon, K. Kataoka // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 1995. - Vol. 16. -P. 295-309.

132. Langer, R. Drug delivery and targeting / R. Langer // Nature. - 1998. -Vol. 392.-P. 5-10.

133. Loguercio, C. Silybin and the liver: From basic research to clinical practice / C. Loguercio, D. Festi // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol 17, №18. - P.2288-2301.

134. Maida A., Chrusielska K. Medizina Pracy, XXI Y, 1973, 3.

135. Redox Control of Liver Function in Health and Disease / M. Mari, A. Colell, A. Morales et al. //Antioxidants &Redox signaling. - 2010. -Vol.12,№ 1 1. — P. 1295—1331.

136. Martin, A. Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences / A. Martin. - Baltimore: Williams & Wilkins, 2005. - 795 p.

137. Martinek, K. The kinetic theory and the mechanisms of micellar effects on chemical reactions / K. Martinek, A.K. Yatsimirskii, A.V. Levashov // In: Micellization, Solubilization and Microemulsions / Ed.: Mittal K.L. -New York: Plenum Press. - 1977. - P. 489-505.

138. Menger, F.M. Chemistry of reactions proceeding inside molecular aggregates / F.M, Menger, C.E. Portnoy // J. Am. Chem. Soc. - 1967. -Vol. 89.-P. 4698-4703.

139. Meyer, Th. Determination of cremophor EL in plasma after sample preparation with solid phase extraction and plasma protein precipitation / Th. Meyer, J. Bohler, A.W. Frahm // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2001. -Vol.24.-P. 495-506.

140. Michel, K. E. Nutritional management of liver disease. Veterinary Clinics of North America / K. E. Michel // Small Animal Practice. - 1995. - Vol. 25.-P. 485-501.

141. Theoretical approaches to physical transformation of active

pharmaceutical ingredients during manufacturing processes / K.R. Morris, U.J. Griesser, C.J. Eckhardt, J.G. Stowell // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 48. - P. 91-114.

142. Morris, M. L. Nutrition and Diet in Small Animal Medicine / M. L. Morris // Mark Morris Associates. - Denver, Colorado, 1960. - P. 51-72.

143. Nagarajan, R. Unusual selectivity in solubilization by block copolymer micelles / R. Nagarajan, M. Barry, E. Ruckenstein // Langmuir, 1986. -Vol. 2.-P. 210-215.

144. Novel pIT sensitive block copolimer micelles for solvent free drug loading / W.S. Shim, S.W. Kim, E.-K. Choi et al. // Macromol. Biosci. -2006,-Vol. 6.-P. 179-286.

145. Okada, H. Biodegradable microsheres in drug delivery /H. Okada, H. Toguchi // Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. - 1995. - Vol. 12. - P. 199.

146. Pradhan, S.C. Hepatoprotective herbal drug, Silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine / S.C. Pradhan, C. Girish // Indian J Med Res. -2006. - Vol.124. -P. 491-504.

147. Prince, L.M. Microemulsions / L.M. Prince // In: Emulsions and Emulsion Technology / Ed. Lissant K.J. - N.Y.: Marcel Dekker. - 1983 -P. 125-177.

148. Rangel-Yagui, C.O. Micellar solubilization of drugs / C.O. Rangel-Yagui, A. Jr. Pessoa, L.C. Tavares // J. Pharm. Pharm. Sei. - 2005. -Vol. 8.-P. 147-163.

149. Ritschel, W.A. Microemulsions for improved peptide absorption from the gastrointestinal tract / W.A. Ritschel // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 1991. - Vol. 13. - P. 205-220.

150. Rosoff, M. Specialized pharmaceutical emulsions / Eds. H.A. Lieberman, M.M. Rieger, G.S. Banker // In: Pharmaceutical Dosage Forms / - New York and Basel: Marcel Dekker Inc. - 1988. - P. 245-283.

151. Shaw, P. G. Diseases old dog / P. G. Shaw, L. K. J. Van Romunde,

G.Griffioen// Radiology. - 1991,-Vol. 178.-P. 63-66.

152. Sheffy, B. E. Nutrition and metabolism of the geriatric dog / B. E.Sheffy, A. J. Williams, J. F. Zimmer // Cornell vet. - 1985. - №. 75. - P. 324347.

153. Silibin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltrasferases / C. Sridar, T. C. Goosen, U. M. et al. // Drug metabolism and disposition. - 2012. - Vol. 32, №. 6. - P.587-594.

154. Designing of injectable dosage from for the treatment and prevention of liver disease in animals / S.A. Staroverov, A.A. Volkov, E.V. Bashkirova et al. // XVIth ISAFI 2013 Congress «Animal hygiene, health and welfare as corner stones of sustainable animal production» may 5-9, China. -2013, P. 226.

155. Sustained-release injectables formed in situ and their potential use for veterinary products / M. Christian, U. Isele, P. Van Hoogevest et al. // J. Contr. Rel.-2002.-Vol. 85. - P. 1-15.

156. Effects of Silymarin, a natural hepatoprotector, in periparturient dairy cows. / D. Tedesco, Tava A., Galletti s. et al. // Journal of Dairy Science. - 2004. - Vol.87. - P. 2239-2247.

157. Theoretical approaches to physical transformation of active pharmaceutical ingredients during manufacturing processes / K.R. Morris, U.J. Griesser, C.J. Eckhardt et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. -2001. - Vol. 48. - P. 91-1 14.

158. Titrimetric determination of Cremophor EL in aqueous solutions and biofluids / M. Kunkel, T. Meyer, J. Böhler et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1999.-Vol. 21.-P. 911-922.

159. Van Zuylen, L. Role of formulation vehicles in taxane pharmacology / L. Van Zuylen, J. Verweij, A.Sparreboom // Inv. New. Drug. - 2001. - Vol. 19.-P. 125-141.

160. Williams, John M. Canine and feline abdominal surgery / John M.Williams // BSAVA. - 2005.

161. Worlicek, H. Diseases old dogs / H. Worlicek, D. Dunz, K. Engelhard // J.Clin.Ultrasound. - 1989.-Vol. 17, № l.-P. 5-14.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

WBC (white blood cells — белые кровяные тельца) — лейкоциты абсолютных числах

RBC (red blood cells — красные кровяные тельца) — эритроциты абсолютных числах

HGB (Hb, hemoglobin) — гемоглобин, концентрация в цельной крови НСТ (hematocrit) — гематокрит

PLT (platelets — кровяные пластинки) — тромбоциты в абсолютных числах MCV -средний объем эритроцита

МСН - среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците

МСНС — средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MPV (mean platelet volume) — средний объем тромбоцитов

PDW — относительная ширина распределения тромбоцитов по объёму

РСТ (platelet crit) — тромбокрит

LYM% (LY%) (lymphocyte) — относительное содержание лимфоцитов. LYM# (LY#) (lymphocyte) — абсолютное содержание лимфоцитов. MID% — относительное содержание смеси моноцитов, базофилов эозинофилов.

M ID# — абсолютное содержание смеси моноцитов, базофилов эозинофилов.

GRA% — относительное (%) содержание гранулоцитов. GRA# — абсолютное содержание гранулоцитов.

RDW-SD — относительная ширина распределения эритроцитов по объёму.

RDW-CV — относительная ширина распределения эритроцитов по объёму.

P-LCR — коэффициент больших тромбоцитов.

АЛТ - аланинаминотрансфераза.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

у-ГТФ - гаммаглутамилтрансферазы.

ЛДГ — лактатдегидрогеназа