Осцилляции [Ca2+]i и [NO]i в эндотелиоцитах как источник низкочастотных колебаний кожной микроциркуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Серов Дмитрий Александрович

• Серов Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Серов Дмитрий Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микроциркуляция и её регуляция

1.1.1. Устройство микрососудов

1.1.2. Механизмы регуляции скорости кожной микрогемодинамики

1.1.3. Методы регистрации кожной микроциркуляции

1.2. Ритмические компоненты кожной микроциркуляции и их источники

1.2.1. Ритмические компоненты колебаний кожной микроциркуляции

1.2.2. Источники вариации показателей микроциркуляции

1.3. Модели исследований микроциркуляции на животных

1.4. Эндотелиальные клетки

1.4.1. Функции эндотелиальных клеток

1.4.2. Эндотелиальная дисфункция

1.4.3. Роль внутриклеточного кальция в регуляции функций эндотелиоцитов

1.4.4. Роль N0 в регуляции функций эндотелия

1.4.5. Возможные источники колебаний концентраций кальция и N0 в эндотелиоцитах

1.5. Провокационные тесты как инструмент оценки резервных возможностей периферического кровотока

1.5.1. Наиболее распространённые провокационные тесты

1.5.2. Тепловая и холодовая пробы

1.5.3. Гипоксия как функциональная проба

1.6. Методы анализа периодических сигналов (спектральный анализ)

1.4.1. Преобразование Фурье

1.4.2. Вейвлет-преобразование

1.4.3. Оценка фазовой когерентности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы

2.2. Схема исследования

2.3. Животные

2.4. Анестезия

2.5. Модельная гипоксия in vivo

2.5. Регистрация физиологических параметров in vivo

2.6. Изоляция и культивирование эндотелиоцитов микрососудов из лёгких мыши

2.7. Проверка чистоты культуры эндотелиальных клеток мыши

2.8. Моделирование эффектов гипоксии in vitro

2.9. Флуоресцентная микроскопия

2.10. Анализ амплитудно-частотных характеристик

2.11. Оценка синхронизации колебаний

2.12. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование параметров микроциркуляции in vivo

3.1.1. Подбор метода анестезии. Оценка параметров микроциркуляции у мышей

3.1.2. Влияние локального нагрева и модельной гипоксии на параметры микроциркуляции у мышей

3.2. Исследование колебаний [Ca2] и [NO] в эндотелиоцитах мыши

3.2.1. Анализ флуоресцентной светодиодной имиджинг-системы для устранения возможных артефактов в АЧХ колебаний [Ca2+] и [NO]

3.2.2. Оценка экспрессии CD31

3.2.3. Оценка эффекта модельной гипоксии и тепловой пробы на АЧХ колебаний [Ca2] и [NO] в эндотелиоцитах мыши

3.2.4. Оценка синхронизации колебания [Ca2]. и [NO] внутри единичных клеток и между разными клетками в контроле и при тепловой пробе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК — активные формы кислорода;

АЧХ — амплитудно-частотные характеристики;

ВСР — вариабельность сердечного ритма;

ЛДФ — лазерная Допплеровская флоуметрия;

ЛТГ — локальная тепловая гиперемия;

СКМ — скорость кожной микроциркуляции;

ПЕ — перфузионная единица;

ПМ — показатель микроциркуляции;

ЧСС — частота сердечных сокращений;

ЭКГ — электрокардиограмма;

ЭПР — эндоплазматический ретикулум;

a2-AR — a-2-адренорецептор;

ACh — ацетилхолин;

AChE — ацетилхолин эстераза;

bigET-1 — белок-предшественник эндотеллина-1;

Ch — холин;

CHT1 — холин трансфераза;

ARNT — aryl hydrocarbon nuclear translocator — ядерный транспортёр ароматических углеводородов;

BMP-2 — bone morhpogenic protein-2 — белок-2, активирующий морфогенез кости; CaM — кальмодулин;

cGMP — циклический гуанозинмонофосфат;

CBP — CREB-binding protein — CREB-связывающий белок;

CGRP — calcitonin gene-related peptide — пептид, связанный с геном кальцитонина; COX — cyclooxygenase — циклооксигеназа;

CRE — cAMP response element — последовательность, ассоциированная с генами ответа на цАМФ;

CREB — cAMP response element-binding protein — транскрипционный фактор, связывающий последовательность CRE;

ECE-1 — эндотеллин конвертирующий фермент-1;

EDH — endothelium derived hyperpolarization — гиперполяризация опосредованная эндотелием;

EDHF — endothelial-derived hyperpolarizing factor — фактор, индуцирующий эндотелий-опосредованную гиперполяризацию;

EET epoxyeicosatrienoic acids — эпоксиэйкозатриеновые кислоты;

EMT — epithelial-mesenchymal transition — эпителиально-мезенхимальный переход;

ERK1/2 — extracellular-regulated kinases — экстраклеточно-регулируемая киназа 1/2;

ET-1 — эндотеллин-1;

ETaR — рецептор эндотеллина тип A;

FIH — factor inhibiting HIF — фактор ингибирования HIF;

GLUT — Glucose transporter;

GqPCR — Gq protein-coupled receptor — рецептор, ассоциированный с Gq-белком; HIF — hypoxia inducible factor — фактор, активируемый гипоксией;

HRE — hypoxia responsive element — последовательность нуклеотидов, распознаваемая при гипоксии;

HRMECs — Human Retinal Endothelial Cells; HUVECs Human umbilical vein endothelial cells; IkB — inhibitor of NF-kB — белок-ингибитор NF-kB;

ICAM-1 — intercellular adhesion molecule 1 — внутриклеточной молекула адгезии; KCa — Ca2+-зависимый калиевый канал;

LDI — laser Doppler imaging —это лазерная доплеровская визуализация; LDPM — laser Doppler perfusion monitoring — лазерный Допплеровский мониторинг перфузии;

L-NMMA — N°-monomethyl-L-arginine;

LSCI — laser speckle contrast imaging — лазерная визуализация спекл-контраста; mAChR — ацетилхолиновый рецептор мускаринового типа;

MAP — p44/p42 mitogen-activated protein — митоген-активируемый белок p44/p42; MAPK — mitogenactivated protein kinase — митоген активируемая киназа; MDA — malondyaldehide — малоновый диальдегид;

MDFA — multifractal detrended fluctuation analysis — мультифрактальным анализом колебаний с предварительным удалением тренда; MO-1 — metabolic oscillator;

nAChR — ацетилхолиновый рецептор никотинового типа; NCX — Na+-Ca2+ exchanger — Na+-Ca2+ обменник; NF-kB — nuclear factor-кВ — ядерный фактор каппа B; NLA — nitro-L-arginine — нитро-Ь-аланин; NMDA — N-Methyl-D-aspartate — №метил^-аспартат;

NOS — NO синтаза;

Nrf2 — Nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 — эритроидный транскрипционный фактор p45 связанный с фактором 2;

OCT — organic cation transporters — транспортёр органических катионов; PKC — протеинкиназа C;

PGH2 — prostaglandin H2 — простагландин H2; PGI2 — prostaglandin I2 — простагландин I2;

PIV — pressure-induced vasodilation — вазодилатация, вызванная давлением;

PKG — протеинкиназа G;

ROI — region of interest — регион интереса;

PORH — post-occlusive reactive hyperemia — пост-окклюзионная реактивная гиперемия;

RHI — reactive hyperemia index — индекс реактивной гиперемии;

RP — Raynaud's phenomenon — феномен Рейно;

RyR — рианодин-чувствительный канал, рианодиновый рецептор;

SNP — sodium nitroprusside — нитропруссид натрия;

sTF — soluble tissue factor — растворимый тканевый фактор;

TRPV — transient receptor potential cation channel vanilloid — рецептор транзиентных потенциалов ванилоидного типа;

TXA2 — thromboxane A2 — тромбоксан A2;

VEGF — vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов; VHL — von Hippel Lindau factor — белок фон Хиппела Линдау;

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Осцилляции [Ca2+]i и [NO]i в эндотелиоцитах как источник низкочастотных колебаний кожной микроциркуляции»

Актуальность проблемы

Микроциркуляцией (микрогемодинамикой) называется движение крови по кровеносным сосудам с малым просветом (диаметром не более ~150 мкм): артериолам, капиллярам и венулам [Johnson et al., 2008]. В настоящее время в микроциркуляторном русле человека выделяют пять ритмических компонент с характерными частотными диапазонами (указаны для человека): 0,62,3 (кардиоритм, С), 0,2-0,6 (респираторный ритм, R), 0,05-0,2 (миогенный ритм, M), 0,018-0,05 (нейрогенный ритм, N) и 0,005-0,018 Гц (метаболический или эндотелиальный ритм, E) [Stefanovska et al., 1999; Tikhonova et al., 2010]. В литературе имеются экспериментальные доказательства природы четырех ритмов из пяти: для 0,6-2,3 Гц — распространение пульсовой волны и совпадение по частоте с сердечными сокращениями, для 0,02-0,6 Гц — изменение давления в грудной клетке при вдохе и совпадение по частоте с движениями грудной клетки при дыхании, для 0,05-0,2 Гц — совпадение с частотной спонтанных сокращений гладкой мускулатуры артериол, для 0,018-0,05 Гц — участие волокон симпатическоей и парасимпатической нервной системы в регуляции колебаний скорости кожной микроциркуляции, доказанное утратой колебаний скорости кожной микроциркуляции на денервированных участках кожи после кожной трансплантации [Stefanovska et al., 1999; Tankanag et al., 2020; Golenhofen, 1970; Söderström et al., 2003]. Эндотелиальный ритм дополнительно разделяется на NO-независимый и NO-зависимый ритмы с частотными границами 0,005-0,01 и 0,01-0,018 Гц соответственно [Kvernmo et al., 1999; Smirni et al., 2018].

Наименее изученным является самый низкочастотный диапазон, который лежит в интервале 0,005-0,018 Гц и который был априорно связан с метаболическими процессами. Ритмические метаболические процессы, которые одновременно воздействуют и на транспортную функцию крови, и на уровень обмена веществ, являются медленными динамическими процессами [Golenhofen, 1970]. Впервые на наличие устойчивых высокоамплитудных осцилляций кровотока на частоте около 0,01 Гц при ЛДФ-метрии обратили внимание A. Stefanovska и коллеги [Kvernmo et al., 1999]. Позднее D. Buerk и C. Riva (1998 г.) связали данный частотный диапазон с периодически изменяющейся концентрацией оксида азота [Buerk and Riva, 1999]. В последующем в результате многочисленных работ с применением ионофореза ацетилхолина и доноров NO данное положение было подтверждено [Stefanovska et al., 1999; Kvernmo et al., 1999; Kvandal et al., 2006; Stewart et al., 2007]. Стоит отметить, что указанные данные были получены для ткани в целом, поэтому, остается открытыми ряд вопросов. Участвуют ли колебания концентрации оксида азота внутри отдельных клеток аналогичным образом в регуляции колебаний скорости микроциркуляции в

коже? Какие внутриклеточные посредники участвуют в генерации колебаний в эндотелиальном ритме?

Эндотелиальные клетки (эндотелиоциты) — это клетки, формирующие внутреннюю выстилку кровеносных сосудов и выполняющие многочисленные функции: структурную, барьерную, регуляцию свертываемости крови, транспорт аминокислот и углеводов, метаболизм липидов, регуляцию иммунных реакций и другие [Galley and Webster, 2004]. Особо стоит отметить участие эндотелиоцитов в регуляции скорости капиллярного кровотока за счет сбалансированного высвобождения (как в сторону просвета сосудов, так и в сторону базальной мембраны) вазоактивных факторов: вазоконстрикторов (тромбоксан А2, ангиотензин-преобразующий фермент, лейкотриены) и вазодилататоров (оксид азота NO, простациклин)

[Fels et al., 2011]. Важную роль в регуляции функционирования эндотелиоцитов играет

2+

изменение уровня цитоплазматического кальция ([Ca ]i) [Tran et al., 2000]. В эндотелиоцитах

2+

описаны колебания [Ca ]i с частотой 0,005-0,01 Гц. Указанные колебания могут возникать

спонтанно и модулироваться под действием вазоактивных агентов: гистамина, тромбина и ATP,

2+

при этом, частотная характеристика колебаний [Ca ]i зависит от природы стимула [Ying et al., 1996; Balke et al., 1996; Jacob, 1991;. Zhu et al., 2008, Yokota et al., 2015]. Нами было предположено, что колебания [Ca2+]i в эндотелиоцитах могут быть потенциальным регулятором

осцилляций кожной микрогемодинамики. Отдельный интерес представляют амплитудно-

2+

частотные характеристики (АЧХ) колебаний [Ca ]i, а также степень синхронизации колебаний

2+ 2+ [Ca2+]i между отдельными клетками. АЧХ позволят оценить возможную связь колебаний [Ca2+]i

на микроуровне с колебаниями кожной гемодинамики на макроуровне, а характер

синхронизации может указывать на возможный механизм генерации колебаний [Ca2+]i в

клетках.

Оксид азота NO является ключевой внутри- и внеклеточной сигнальной молекулой, реализующей вазодилатирующую функцию эндотелия, действуя на гладкомышечные клетки артерий и артериол [Fels et al., 2011; Marziano et al., 2017]. В частности, высвобождение NO эндотелиоцитами происходит при сдвиговом напряжении [Sriram et al., 2016]. Помимо секретируемого NO, важную роль в функционировании эндотелиоцитов играет изменение внутриклеточного уровня NO (условно обозначаемого нами как [NO]i) [Garczorz et al., 2015]. Возможный вклад колебаний [NO]i в регуляцию периодических изменений кожной микроциркуляции до конца не исследован.

Большой интерес представляют модели на лабораторных животных, которые позволяют исследовать взаимосвязь колебаний кожной микроциркуляции с процессами на клеточном уровне, а также расширяют область применения анализа параметров кожной микроциркуляции для оценки функционирования эндотелия [Bruning et al., 2012]. Работы по исследованию

кожной микроциркуляции у животных немногочисленны. Параметры микроциркуляции

исследовались на крупных животных таких, как свиньи [Line et al., 1996; Rival et al., 1995] или

лошади [McGorum et al., 2002]. Среди небольших животных описано исследование на морских

свинках [Kallinen et al., 1991], кошках [Ahn et al., 1985] и крысах [Newman et al., 2009]. Стоит

отметить, что в подавляющем большинстве случаев, оценивается только стационарная скорость

микроциркуляции без исследования амплитудно-частотных характеристик её колебаний.

Адаптация метода измерения скорости кожной микроциркуляции с помощью лазерной

Допплеровской флоуметрии (ЛДФ) для исследований на мышах позволяет исследовать

эффекты системных воздействий на параметры кожной микроциркуляции. Использование

лабораторных животных также позволяет получать культивируемые эндотелиоциты из

2+

микрососудов животных той же линии для исследования колебаний [Ca ]i и [NO]i на

2+

клеточном уровне. Таким образом, появляется возможность оценить АЧХ колебаний [Ca ]i и [NO]i на микроуровне и сопоставить их с АЧХ колебаний кожной гемодинамики на макроуровне.

Классическим способом исследования колебаний кожной микроциркуляции является

использование провокационных тестов. Наиболее часто встречающийся провокационный тест

— это локальный нагрев места измерения показателя микроциркуляции до 38-42 °С («тепловая

проба») [Minson, 2010]. Эффект тепловой пробы на параметры кожной микроциркуляции

хорошо исследован у человека [Geyer et al., 2004; Brunt et al., 2011; Tankanag et al,, 2017]. В

большинстве работ, посвящённых исследованию микроциркуляции у мышей, оценивается

микрогемодинамика внутренних органов [Marina et al., 2010, Sand et al., 2015]. Работы,

посвященные исследованию особенностей кожной микроциркуляции у грызунов, единичны

2+

[Stauss et al., 1999; Wei et al., 2021]. Эффекты дополнительного нагрева на колебания [Ca ]i и [NO]i на клеточном уровне в настоящее время малоисследованы.

Гипоксия влияет на функционирование эндотелиоцитов, в частности, развитие эндотелиальной дисфункции, изменение экспрессии eNOS [Hu et al, 2000; Tuleta et al., 2014]. Эффекты гипоксии на функционирование эндотелия являются одним из механизмов патогенеза широкого круга заболеваний: бронхиальной астмы (БА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обструктивного апноэ во сне, атеросклероза, ишемической болезни, инсульта, онкологических заболеваний и других [Green and Turner, 2017; Tahrani et al., 2012; Sluimer et al., 2008; Ahmad et al., 2012; Brahimi-Horn and Pouyssegu, 2007]. Кроме того, установлена связь низкочастотных колебаний микроциркуляции с ассоциированными с гипоксией патологиями БА, ХОБЛ [Boussuges et al., 2007; Tikhonova et al., 2016]. Изменения кожной микрогемодинамики обнаружены при респираторных осложнениях COVID19 [Kanoore Edul et al., 2020]. Для оценки кратковременных эффектов локальной тканевой гипоксии на параметры

кожной микроциркуляции у человека применяется окклюзионная проба — кратковременное

перекрытие и последующее восстановление кровотока [Roustit et а1., 2013; Tikhonova et а1.,

2+

2013]. Однако, эффект системной гипоксии одновременно как на колебания [Са ] и [NO]i в клетках, так и колебания скорости кожного кровотока не исследован. Сочетанное действие гипоксии и тепловой пробы на указанные параметры также требует исследований.

Цель работы:

2+

установить наличие низкочастотных колебаний [Са ] и [N0] в эндотелиоцитах микрососудов мыши, определить их характеристики и исследовать участие в генерации и регуляции низкочастотных колебаний скорости периферического кровотока.

Задачи:

1. Определить спектральные характеристики кожной микрогемодинамики у мышей, подобрать условия анестезии и разработать систему синхронного измерения скорости микроциркуляции и других физиологических параметров.

2. Охарактеризовать изменения низкочастотных колебаний кожной микроциркуляции у мышей в условиях гипоксии и тепловой пробы.

2+

3. Описать спектральные характеристики колебаний [Са ] и [N0] в

культивируемых эндотелиоцитах в покое и при провокационных тестах.

2+

4. Оценить степень синхронизации осцилляций [Са ] и [N0] в удаленных друг от друга эндотелиальных клетках при тепловой пробе.

2+

5. Установить связь между колебаниями [Са ] и [N0] и низкочастотными ритмами микроциркуляции.

Новизна научной работы

Метод измерения показателя микроциркуляции впервые успешно адаптирован для исследований на мышах. Выполнен подбор состава и протокола адекватной анестезии. Обнаружено, что комбинация золетила и оксида азота (I) позволяет надежно обездвиживать животное с минимальным влиянием на параметры микроциркуляции. Впервые показано, что границы трёх низкочастотных ритмов колебаний кожной микроциркуляции у мыши 0,0050,016, 0,016-0,05 и 0,05-0,2 Гц совпадают с границами эндотелиального, нейрогенного и миогенного ритмов, описанными у человека и крысы. Впервые на одном объекте

охарактеризовано влияние тепловой пробы на параметры микроциркуляции и осцилляции

2+

[Са ] и [N0] в культивируемых эндотелиоцитах. Впервые показано, что тепловая проба и

2+

модельная гипоксия оказывает изменяют амплитуду колебаний [Са [N0] и скорости

кожного кровотока в одном частотном диапазоне 0,005-0,01 Гц, что указывает на возможную 2+

связь колебаний [Ca ]i и [NO]i с колебаниями кожной микрогемодинамики. Впервые показано,

2+

что гипоксия модифицирует влияние тепловой пробы на АЧХ колебаний [Ca ]i в клетках и

скорости микроциркуляции в коже. Впервые обнаружен феномен синхронизации колебаний

2+ 2+ [Ca ]i и [NO]i в пределах одной клетки и колебаний [Ca ]i или [NO]i между разными клетками.

2+

Обнаружена гетерогенность клеток по способности к синхронизации колебаний [Ca ]i и [NO]i.

2+

Прервые показано, что тепловая проба нарушает синхронизацию колебаний [Ca ]i и [NO]. Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в работе, расширяют знания о взаимосвязи периодических сигнальных процессов на клеточном уровне с процессами в тканях и организме, расширяют понимание механизмов генерации периодических процессов в клетках и тканях с участием сигнальных молекул.

С практической точки зрения, полученные результаты позволят расширить

диагностическое применение неинвазивных методов оценки кожной микрогемодинамики, в

частности, ЛДФ, для выявления системной гипоксии (предположительно, ассоциированной с

респираторными патологиями: БА, ХОБЛ, COVID19). Понимание связи между скоростью

2+

кожного кровотока и колебаниями [Ca ]i и [NO]i в клетках позволит использовать метод ЛДФ для оценки функционирования эндотелия при патологиях, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией (метаболические, респираторные и сердечнососудистые патологии). Полученные результаты могут облегчить поиск мишеней для терапевтического воздействия при патологиях, ассоциированных с эндотелиальной недостаточностью и/или гипоксией.

Методология и методы диссертационного исследования

В настоящей работе применён комплексный подход, сочетающий оценку характеристик

колебаний скорости кожной микроциркуляции in vivo, оцениваемой лазерной Допплеровской

2+

флоуметрией, и оценку характеристик колебаний концентраций [Ca ]i и [NO]i в первичной культуре эндотелиоцитов, оцениваемых флуоресцентной микроскопией в динамике. В качестве провокационных тестов были выбраны тепловая проба и химическая модель постэффектов гипоксии. Амплитудно-частотные характеристики колебаний и их синхронизацию оценивали методами непрерывного комплексного и адаптивного вейвлет-преобразований, фазовой-вейвлет когерентности и корреляции соответственно. В работе были использованы методы физиологических измерений in vivo, флуоресцентные методы анализа и методы автоматизированной математической обработки периодических сигналов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У мышей, анестезированных инъекцией 50 мг/кг «Золетил» на фоне ингаляции N20, присутствуют низкочастотные колебания кожной микроциркуляции в частотных диапазонах 0,005-0,018, 0,018-0,05 и 0,05-0,2 Гц.

2. Гипоксия и тепловая проба на фоне нормоксии увеличивают вклад колебаний кожной микроциркуляции у мышей в диапазоне 0,005-0,018 Гц в общий спектр, что согласуется с данными, описанными для человека. Тепловая проба на фоне гипоксии дополнительно увеличивает вклад колебаний кожной микроциркуляции в области 0,005-0,01 Гц.

3. В культивируемых эндотелиоцитах из микрососудов легких мыши присутствуют

2+

колебания [Са ] и [N0] в частотном диапазоне 0,005-0,01 Гц. Тепловая проба при нормоксии

2+

снижает амплитуду колебаний [Са ] и [N0] в указанном диапазоне, гипоксия снижает только амплитуду колебаний [N0]^ тепловая проба на фоне гипоксии — только амплитуду колебаний [Са2+],

2+

4. Осцилляции [Са ] или [N0] на частоте 0,005-0,01 Гц синхронизованы в удалённых друг от друга эндотелиоцитах. Тепловая проба нарушает указанную синхронизацию.

5. Тепловая проба и гипоксия оказывают эффект как на колебания кожной

2+

микроциркуляции, так и на колебания [Са ] и [N0] в эндотелиоцитах в одном частотном диапазоне 0,005-0,01 Гц, что указывает на связь данных периодических процессов.

Личный вклад автора

Измерения скорости кожной микроциркуляции анестезированных животных, изоляция эндотелиальных клеток и их культивирование, конфокальная и флуоресцентная микроскопия, отладка экспериментальной установки для флуоресцентной микроскопии, проточная цитометрия, обработка полученных данных и их анализ выполнялись лично автором. Соискатель принимал непосредственное участие в получении, интерпретации и обсуждении всех полученных результатов. Основные результаты работы опубликованы, и автор принимал непосредственное участие в подготовке научных статей.

Связь с государственными программами

Работа выполнена на базе Института биофизики клетки Российской академии наук -обособленного подразделения ФИЦ ПНЦБИ РАН и Института общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук. Результаты, представленные в данной работе, были получены в ходе выполнения исследований, проведенных в рамках планов научно-исследовательских работ Института биофизики клетки Российской академии наук -

обособленного подразделения ФИЦ ПНЦБИ РАН по темам государственного задания «Механизмы функционирования рецепторов, ионных каналов и внутриклеточных сигнальных систем в различных типах клеток в норме и при патологиях. Поиск потенциальных мишеней для фармакотерапии» (номер Госрегистрации АААА-А20-120101390067-0) и «Разработка подходов к профилактике и лечению социально-значимых заболеваний, в том числе, нейродегенеративных, с использованием различных экспериментальных моделей. Создание алгоритмов и устройств для неинвазивной диагностики и коррекции функциональных нарушений различной природы на уровне организма» (номер Госрегистрации AAAA-A20-12010190066-3). Представленные результаты были получены в ходе выполнения исследований, проведенных в рамках проектов РНФ № 16-15-00248, РФФИ № 17-00-00058 в рамках проекта № 17-00-00064 (КОМФИ) и гранта Министерства науки и высшего образования (075-15-2020775).

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на российских и международных конференциях: 3й Всемирном Конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CITH)» (Москва, 2016); Международной школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2017, устный доклад), XII Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2019, устный доклад), XXXII зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2020), Международная конференция «Внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2021, устный доклад), открытом семинаре в Центре Биофотоники Института общей физики им. Прохорова Российской Академии Наук (Москва, 2021), Школе-конференции молодых учёных «Прохоровские недели». По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК и 6 тезисов конференций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микроциркуляция и её регуляция

1.1.1. Устройство микрососудов

Микроциркуляцией (микрогемодинамикой) называется движение крови по кровеносным сосудам с малым просветом (диаметром не более ~150 мкм): артериолам, капиллярам и венулам [Johnson et al., 2008]. Артериолами называются малые сосуды (обычно, менее 150 мкм в диаметре), берущие свое начало от артерий и расположенные далее по направлению тока крови. В стенках артериол содержатся слои гладкомышечных клеток, обеспечивающих их способность к изменению просвета [Johnson et al., 2008]. Концевые концы артериол переходят в капилляры. Капиллярами называют микрососуды, состоящие из монослоя эндотелиоцитов, окруженных базальной мембранной и перицитами. Капилляры формируют густую микрососудистую сеть, пронизывающую окружающие ткани. Капиллярная сеть участвует в газообмене, доставке питательных веществ и удалении продуктов обмена из тканей и органов, в то время как артериолы участвуют в регуляции скорости кровотока через ткани [Johnson et al., 2008]. Капилляры объединяются в венулы — микрососуды, строение которых сходно со строением артериол за исключение отсутствия гладкомышечных клеток в стенках малых венул [Johnson et al., 2008].

Кожная микроциркуляция имеет анатомические и физиологические особенности для выполнения своей функции — обеспечение адекватной условиям среды терморегуляции кожи. Среди микрососудов кожи выделяют два слоя горизонтальных сплетений в дерме: верхняя сеть, содержащая петли капилляров и расположенная в сосочковом слое дермы, и нижняя дермально-гиподермальная сеть, содержащая артериолы и нисходящие венулы [Braverman et l., 1997]. Существуют анатомические различия в организации микрососудистого русла, в зависимости от участка кожи. В частности, на непокрытой волосами коже, особенно, на пальцах могут встречаться артериовенозные анастомозы, обходящие капиллярное кровообращение [Johnson et al, 2008]. Другой особенностью может быть неоднородность плотности капиллярных петель и восходящих артериол между разными сосудистыми руслами [Braverman et al., 1997]. Более того, на коже плотность нервных волокон выше по сравнению с другими тканями, чем объясняется значительное влияние нервного контроля на микрососудистую реактивность. И наоборот, саморегуляция просвета сосудов через миогенный ответ артериол в коже выражена слабее, чем в остальных органах [Hill and Davis, 2013].

1.1.2. Механизмы регуляции скорости кожной микрогемодинамики

Механизмами регуляции скорости микрогемодинамики являются: 1) сокращение гладкой мускулатуры сфинктеров артериол, влекущее за собой уменьшение просвета, и 2) локальное увеличение давления и скорости кожного кровотока [Hill et al., 2009]. Данное явления является следствием закона Гогена-Пуазейля, гласящего, что при установившемся ламинарном течении вязкой несжимаемой жидкости сквозь длинную (то есть при длине трубы многократно превышающей её диаметр) прямую цилиндрическую трубу (капилляр) круглого сечения объёмный расход жидкости прямо пропорционален перепаду давления на единицу длины трубы и четвёртой степени радиуса и обратно пропорционален коэффициенту вязкости жидкости [Вишневецкий, 1999]. Поскольку в норме вязкость крови должна изменяться незначительно, основными способами регуляции кровотока является изменение давления за счёт регуляции сердечного выброса и изменение просвета (диаметра) сосуда [Hill et al., 2009]. Повышенное внутрипросветное давление вызывает сужение артериол, тогда как снижение давления приводит к расширению сосудов. Это явление, известное как «миогенная реакция артериол», поддерживает перфузию микрососудов на постоянном уровне, несмотря на колебания артериального давления [Hill et al., 2009]. Расширение просвета сосудов называется вазодилатацией, а сужение — вазоконстрикцией.

К механизмам регуляции скорости локальной микрогемодинамики относятся поток-индуцированная вазодилатация — расширение просвета сосудов в ответ на сдвиговое напряжение, метаболический и нейрональный механизмы управления [Hill et al., 2009]. Среди последних сигналы от симпатической нервной системы вызывают вазоконстрикцию, в то время как парасимпатические нейроны способны вызывать вазодилатацию за счёт выделения сигнальных молекул: пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP) и субстанции P [Smillie et al., 2011].

На клеточном уровне основными эффекторами регуляции просвета микрососудов являются клетки гладкой мускулатуры (миоциты артериол), которые тесно связаны с эндотелием, выделяющим факторы, вызывающие вазоконстрикцию (вазоконстрикторы) и вазодилатацию (вазодилататоры). Эндотелий-зависимая вазодилатация запускается разными путями. Первый путь — это генерация оксида азота NO c помощью NO-синтазы (NOS). NO является мощным вазодилататором, достигающим миоцитов артериол путем диффузии. Стоит отметить, что NO-зависимый путь связан с другими механизмами регуляции. В частности, АФК способны окислять NO и снижать его продукцию эндотелиальной NO-синтазой (eNOS) [Goodwill et al., 2009]. С другой стороны, CGRP стимулирует высвобождение NO [Smillie et al., 2011]. Высвобождение NO блокирует симпатическую вазоконстрикцию на этапе постсинаптической передачи сигнала [Shibasaki et al. 2008]. Эндотелиоциты также выделяют

ряд других вазодилататоров, таких как простациклин (PGI2) и эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs) [Bellien et al., 2011].

Помимо нейронального и локального контроля, микрососуды кожи демонстрируют автономные колебаний диаметра, называемые вазомоциями, Данные колебания имеют низкую частоту (1-2 цикла/мин) и, как правило, обнаруживаются только с помощью спектрального анализа. Вазомоции усиливаются в условиях циркуляторного или метаболического стресса, например, при окклюзионной пробе [Kvandal et al., 2006; Rossi et al., 2008].

1.1.3. Методы регистрации кожной микроциркуляции

Разработано несколько неинвазивных методов для исследования кожной микрогемодинамики. Среди них наиболее распространёнными являются: видеокапилляроскопия, визуализация лазерного спекл контраста (LSCI) и лазерная Допплеровская флоуметрия (ЛДФ) [Seme et al., 1999; Hudson et al., 2007; Thompson and Andrews, 2010].

Видеокапилляроскопия — это неинвазивный метод, заключающийся в непосредственном наблюдении за кожными капиллярами с помощью микроскопа [Hudson et al., 2007]. Как правило, при поверхностной видеокапилляроскопии исследуют капилляры ногтевого ложа, где капилляры параллельны поверхности кожи, или вне околоногтевой области, где капилляры перпендикулярны поверхности кожи [Hudson et al., 2007; Kruger et al., 2006; Herrick et al., 2012]. Данный метод используется в ранней диагностике расстройств склеродермического спектра [Hudson et al., 2007], оценки функциональной плотности капилляров, в качестве прогностического маркера или для оценки эффективности терапии феномена Рейно (RP) [Hudson et al., 2007; Kruger et al., 2006;]. Метод видеокапилляроскопии применяется для оценки функционирования и состояния микрососудов кожи в случаях специфического нарушений или повреждений при диабетических язвах [Chao et al., 2009], ожогах [Kaiser et al., 2011], после кожной трансплантации [Lamby et al., 2008], оценке эффективности терапии феномена Рейно (RP) [Roustit et al., 2012; Fava et al., 2012]. Модификации метода видеокапилляроскопии, такие как спектральная визуализация с ортогональной поляризацией и боковая визуализация в темном поле, позволяют получать изображения распределения величины показателя микроциркуляции для органов, покрытых тонким эпителиальным слоем [Seme et al., 1999]. Оценка сублингвальной микроциркуляции может быть использована для предсказания исхода при тяжёлой форме сепсиса [De Backer et al., 2013].

При пропускании через ткани когерентного монохроматического света он будет рассеиваться в тканях, переотражаться, в том числе, возвращаться в исходную точку. При отражении от эритроцитов, движущихся вдоль оси его распространения, отраженный свет

будет иметь сдвиг по частоте и длине волны, вызванный эффектом Допплера. Метод измерения скорости микроциркуляции основанный на эффекте Допплера называется лазерной допплеровской флоуметрией (ЛДФ). Метод ЛДФ позволяет численно оценить скорость кожной микрогемодинамики в виде показателя микроциркуляции (ПМ) кожи путем измерения допплеровского сдвига излучения, распространяющегося в ткани и переотраженного на движущихся клетках крови [Stern, 1975]. ПМ количественно определяется как произведение средней скорости и концентрации эритроцитов. Поскольку метод не обеспечивает точного измерения фактического расхода (мл/мин), измеряемую им величину часто называют потоком. Продемонстрировано, что поток и фактическая скорость движения крови по капиллярам связаны между собой линейной зависимостью [Ahn et al., 1987]. Методы видеокапиляроскопии и ЛДФ показывают сходные результаты при исследовании параметров микроциркуляции у здоровых добровольцев при окклюзионной пробе [Dremin et al., 2018; Volkov et al., 2017].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Серов Дмитрий Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Астафьева Н.М. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения // Успехи физических наук, 1996. том. 166. №. 11. с. 1145-1170.

2. Асташев М.Е., Серов Д.А., Танканаг А.В. Исследование ритмических компонент кожной микрогемодинамики у мышей методом лазерной Допплеровской флоуметрии // Биофизика, 2018. том. 63. №. 1. с. 159-162.

3. Асташева Е.В., Асташев М.Е., Кичигина В.Ф. Осцилляторная активность и кросс-частотные взаимодействия в гиппокампе и связанных с ним структурах мозга во время обработки сенсорной информации // Журнал высшей нервной деятельности им. ИП Павлова, 2017. том. 67. №. 2. с. 208-216.

4. Афонский А.А., Дьяконов В.П. Цифровые анализаторы спектра, сигналов и логики / Под ред. проф. В. П. Дьяконова. — М.: СОЛОН-Пресс, 2009. С. 248. ISBN 978-5913-59049-7.

5. Виленский М.А., Семячкина-Глушковская О.В., Тимошина П.А., Кузнецова Я.В., Семячкин-Глушковский И.А., Агафонов Д.Н., Тучин В.В. Лазерная спекл-визуализация микроциркуляции крови в коре головного мозга лабораторных крыс при стрессе // Квантовая электроника, 2012. Том. 42. № 6. с. 489-494.

6. Кирилина Т.В., Красников Г.В., Пискунова Г.М., Танканаг А.В., Чемерис Н.К. Исследование респираторно-зависимых колебаний периферического кровотока в коже человека // Вестник новых медицинских технологий, 2009. том. XVI. №. 1. с. 202

7. Красников Г.В., Танканаг А.В., Коняева Т.Н., Пискунова Г.М., Чемерис Н.К. Оценка изменений в системах регуляции кровотока в коже человека при локальном нагреве // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченоваб 2007. том. 93. №. 4. с. 394-401.

8. Мандель Л., Вольф Э. Оптическая когерентность и квантовая оптика: Пер. с англ. /под ред. В.В. Самарцева — М.: Наука. Физматлит, 2000. 895 с.

9. Мун Ф. Хаотические колебания: Вводный курс для научных работников и инжинеров: пер. с англ. — М.: Мир, 1990. — 312 с., ил.

10. Павлейно М.А., Ромаданов В.М. Спектральные преобразования в MatLab. Учебно-методическое пособие. — СПб.: Научно-образовательный центр «Электрофизика», 2007. 160. с.

11. Танканаг А.В. Методы вейвлет-анализа в комплексном подходе к исследованию кожной микрогемодинамики как единицы сердечно-сосудистой системы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2018. том. 17. №. 3. с. 33-41.

12. Танканаг А.В., Гриневич А.А., Тихонова И.В., Чемерис Н.К. Фазовая синхронизация колебаний кожного кровотока человека при асимметричном локальном нагреве // Биофизика, 2017. том. 62. №. 4. с. 769-776.

13. Тихонова И.В., Танканаг А.В., Косякова Н.И., Чемерис Н.К. Изменение уровня маркеров воспаления и состояние периферического кровотока в микроциркуляторном русле кожи у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология, 2008. №. 1. с. 57-61.

14. Тюрина М.Й., Красников Г.В., Танканаг А.В., Пискунова Г.М., Чемерис Н.К. Спектры девиации частоты сердечных сокращений человека при контролируемом дыхании // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2011. том. 10. №. 2. с. 6470.

15. Agarwal S.C., Allen J., Murray A., Purcell I.F. Comparative reproducibility of dermal microvascular blood flow changes in response to acetylcholine iontophoresis, hyperthermia and reactive hyperaemia // Physiological measurement., 2010. vol. 31. №. 1. p. 111 [doi: 10.1088/0967-3334/31/1/001].

16. Ahmad T., Kumar M., Mabalirajan U., Pattnaik B., Aggarwal S., Singh R., Singh S., Mukerji M., Ghosh B., Agrawal A. Hypoxia response in asthma: differential modulation on inflammation and epithelial injury // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2012. vol. 47. №. 1. p. 1-10. [doi: 10.1165/rcmb.2011-02030C].

17. Ahn H., Johansson K., Lundgren O., Nilsson G.E. In vivo evaluation of signal processors for laser Doppler tissue flowmeters // Medical & biological engineering & computing, 1987. vol. 25. №. 2. p. 207-211. [doi.org/10.1007/BF02442852].

18. Ahn H., Lindhagen J., Nilsson G.E., Salerud E.G., Jodal M., Lundgren, O. (1985). Evaluation of laser Doppler flowmetry in the assessment of intestinal blood flow in cat // Gastroenterology, 1985. vol. 88. №. 4. p. 951-957. [doi.org/10.1016/s0016-5085(85)80013-5].

19. Albuquerque E.X., Pereira E.F., Alkondon M., Rogers S.W. (2009). Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function // Physiological Reviews, 2009. vol. 8. №. 1. p. 73-120. [doi:10.1152/physrev. 00015.2008].

20. Altamirano F., López J.R., Henríquez C., Molinski T., Allen P.D., Jaimovich E. Increased resting intracellular calcium modulates NF-KB-dependent inducible nitric-oxide

synthase gene expression in dystrophic mdx skeletal myotubes // J. Biol. Chem., 2012. vol. 287. №. 25. p. 20876-20887.

21. Ansari F.A., Ali S.N., Arif H., Khan A.A., Mahmood R. (2017) Acute oral dose of sodium nitrite induces redox imbalance, DNA damage, metabolic and histological changes in rat intestine // PLoS ONE, 2017. vol. 12. №. 4. e0175196. [doi:10.1371/journal.pone.0175196].

22. Arnet U.A., McMillan A., Dinerman J.L., Ballermann B., Lowenstein C.J. Regulation of endothelial nitric-oxide synthase during hypoxia // J. Biol. Chem., 1996. vol. 271. №. 25. p. 15069-15073. [doi: 10.1074/jbc.271.25.15069].

23. Astashev M.E., Serov D.A., Tankanag A.V. Anesthesia effects on the low frequency blood flow oscillations in mouse skin // Skin. Res. Technol., 2019. vol. 25. p. 40-46. doi: 10.1111/srt. 12593.

24. Baldea I., Teacoe I., Olteanu D.E., Vaida-Voievod C., Clichici A., Sirbu A., Filip G.A., Clichici S. Effects of different hypoxia degrees on endothelial cell cultures-Time course

study // Mech Ageing Dev, 2018. vol. 172. p. 45-50. [doi: 10.1016/j.mad.2017.11.003].

2+

25. Balke C.W. Spontaneous Ca oscillations and waves in pulmonary vascular endothelial cells // Circ. Res., 1996. vol. 79. №. 4. p. 909-910. [doi: 10.1161/01.res.79.4.909. PMID: 8831517].

26. Bandrivskyy A., Bernjak A., McClintock P., Stefanovska A. Wavelet phase coherence analysis: application to skin temperature and blood flow // Cardiovascular Engineering, 2004. vol. 4. №. 89-93. [doi:10.1023/B:CARE.0000025126.63253.43].

27. Bates D.A., Le Grimellec C., Bates J.H., Loutfi A., Mackillop W.J. Effects of thermal adaptation at 40 degrees C on membrane viscosity and the sodium-potassium pump in Chinese hamster ovary cells // Cancer Res., 1985. vol. 45. №. 10. p. 4895-4899. [PMID: 4027976].

28. Becker D.E., Rosenberg M. Nitrous oxide and the inhalation anesthetics // Anesth. Prog., 2008. vol. 55. p. 124-130.

29. Behroozmand R., Ibrahim N., Korzyukov O., Robin D.A., Larson C.R. Functional role of delta and theta band oscillations for auditory feedback processing during vocal pitch motor control // Front. Neurosci., 2015. vol. 9. 109. [doi: 10.3389/fnins.2015.00109].

30. Bellien J., Vincent R.J., Thuillez R.C. Modulation of cytochrome-derived epoxyeicosatrienoic acids pathway: a promising pharmacological approach to prevent endothelial dysfunction in cardiovascular diseases? // Pharmacol. Ther., 2011. vol. 131. p. 1-17. [doi.org/10.1016/j.pharmthera.2011.03.015].

31. Berkels R., Suerhoff S., Roesen R., Klaus W. Nitric oxide causes a cgmp-independent intracellular calcium rise in porcine endothelial cells — a paradox? // Microvasc. Res., 2000. vol. 59. №. 1. p. 38-44.

32. Biagas K. Hypoxic-ischemic brain injury: advancements in the understanding of mechanisms and potential avenues for therapy // Curr. Opin. Pediatr., 1999. vol. 11. p. 223-228.

33. Binggeli C., Spieker L.E., Corti R., Sudano I., Stojanovic V., Hayoz D., Luscher T.F., Noll G. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic patients: a monitoring test of endothelial dysfunction for clinical practice? // Journal of the American college of cardiology, 2003. vol. 42. №. 1. p. 71-77. [doi: 10.1016/s0735-1097(03)00505-9].

34. Blaise S., Hellmann M., Roustit M., Isnard S., Cracowski J.L. Oral sildenafil increases skin hyperaemia induced by iontophoresis of sodium nitroprusside in healthy volunteers // British journal of pharmacology, 2010. vol. 160. №. 5. p. 1128-1134. [doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00778.x].

35. Bogle R.G., Macallister R.J., Whitley G.S.J., Vallance P. Induction of NG-monomethyl-L-arginine uptake: a mechanism for differential inhibition of NO synthases? // Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1995. vol. 269. p. 750-756.

36. Boslett J., Hemann C., Christofi F.L., Zweier J.L. Characterization of CD38 in the major cell types of the heart: endothelial cells highly express CD38 with activation by hypoxia-reoxygenation triggering NAD(P)H depletion // Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2018. vol. 314. №. 3. p. 297-309. [doi: 10.1152/ajpcell.00139.2017].

37. Botto L., Beretta E., Bulbarelli A., Rivolta I., Lettiero B., Leone B.E., Miserocchi G., Palestini P. Hypoxia-induced modifications in plasma membranes and lipid microdomains in A549 cells and primary human alveolar cells // J. Cell Biochem, 2008. vol. 105. №. 2. p. 503513. [doi: 10.1002/jcb.21850].

38. Bouletreau P.J., Wagner S.M., Spector J.A., Peled Z.M., Gerrets R.P., Greenwals J.A., Longaker M.T. Hypoxia and VEGF up-regulate BMP-2 mRNA and protein expression on microvascular endothelial cells: implication in fracture healing // Plastic and reconstructive surgery, 2002. vol. 109. №. 7. p. 2384-2397.

39. Boussuges A., Rossi P., Gouitaa M., Nussbaum E. Alterations in the peripheral circulation in COPD patients // Clin Physiol Funct Imaging, 2007. vol. 27. №. 5. p. 284-290. [doi: 10.1111/j. 1475-097X.2007.00749.x].

40. Bracic L.M., Stefanovska A. 1998 Wavelet-based analysis of human blood-flow

dynamics // Bull. Math. Biol., 1998. vol. 60. №. 919-935.

109

41. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegu J. Oxygen, a source of life and stress // FEBS Lett., 2007. vol. 581. p. 3582-3591.

42. Brähler S., Kaistha A., Schmidt V.J., Wölfle S.E., Busch C., Kaistha B.P., Kacik M., Hasenau A.L., Grgic I., Si H., Bond C.T., Adelman J.P., Wulff H., de Wit C., Hoyer J., Köhler R. Genetic deficit of SK3 and IK1 channels disrupts the endothelium-derived hyperpolarizing factor vasodilator pathway and causes hypertension // Circulation, 2009. vol. 119. №. 17. p. 2323-2332. [doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.846634].

43. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization // Microcirculation, 1997. vol. 4. p. 329-340.

44. Brazhe A.R., Verisokin A.Y., Verveyko D.V., Postnov D.E. Sodium-calcium

2+

exchanger can account for regenerative Ca entry in thin astrocyte processes // Front Cell Neurosci., 2018. vol. 14. №. 12. 250. [doi: 10.3389/fncel.2018.00250].

45. Briers J.D. Laser Doppler, speckle and related techniques for blood perfusion mapping and imaging // Physiol. Meas., 2001. vol. 22. p. 35-66.

46. Brown J.M., Giaccia A.J. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res., 1998. vol. 58. №. 7. p. 1408-1416.

47. Bruning R.S., Santhanam L., Stanhewicz A.E., Smith C.J., Berkowitz D.E., Kenney W.L., Holowatz L.A. Endothelial nitric oxide synthase mediates cutaneous vasodilation during local heating and is attenuated in middle-aged human skin // Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985), 2012. vol. 112. №. 12. p. 2019-2026. [doi: 10.1152/japplphysiol.01354.201].

48. Brunt V.E., Miner J.A., Meendering J.R., Kaplan P.F., Minson C.T. 17ß-estradiol and progesterone independently augment cutaneous thermal hyperemia but not reactive hyperemia // Microcirculation, 2010. vol. 18. №. 5. p. 347-355.

49. Brunt V.E., Minson C.T. KCa channels and epoxyeicosatrienoic acids: major contributors to thermal hyperaemia in human skin // J. Physiol., 2012. vol. 590. p. 3523-3534.

50. Brunt V.E., Minson, C.T. Cutaneous thermal hyperemia: more than skin deep // J. Appl. Physiol., 2011. vol. 111. p. 5-7.

51. Bucci M., Gratton J.P., Rudic R.D., Acevedo L., Roviezzo F., Cirino G., Sessa W.C. In vivo delivery of the caveolin-1 scaffolding domain inhibits nitric oxide synthesis and reduces inflammation // Nature medicine, 2000. vol. 6. №. 12. p. 1362-1367. [doi:10.1038/82176].

52. Buis A. The Atmosphere: Getting a Handle on Carbon Dioxide. Sizing Up

Humanity's Impacts on Earth's Changing Atmosphere: A Five-Part Series: NASA's Jet

110

Propulsion Laboratory. 2019 [https://climate.nasa.gov/news/2915/the-atmosphere-getting-a-handle-on-carbon-dioxide].

53. Buerk D. G., Riva C. E. Vasomotion and spontaneous low-frequency oscillations in blood flow and nitric oxide in cat optic nerve head // Microvas. Res., 1998. vol. 55. № 1. p. 103-122. [doi:10.1006/mvre.1997.2053].

54. Bunn H.F., Poyton R.O. Oxygen sensing and molecular adaptation to hypoxia // Physiol. Rev., 1996. vol. 76. №. 3. p. 839-885.

55. Busse R., Mulsch A. Calcium-dependent nitric oxide synthesis in endothelial cytosol is mediated by calmodulin // FEBS Lett., 1990. vol. 265. №. 133-136. [doi: 10.1016/0014-5793 (90)80902-U].

56. Bychkov R., Burnham M.P., Richards G.R., Edwards G., Weston A.H., Feletou

M., Vanhoutte P.M. Characterization of a charybdotoxin-sensitive intermediate conductance

2+ +

Ca -activated K channel in porcine coronary endothelium: relevance to EDHF // Br. J. Pharmacol., 2002. vol. 137. p. 1346-1354. [doi: 10.1038/sj.bjp.0705057].

57. Campbell W.B., Fleming I. Epoxyeicosatrienoic acids and endothelium-dependent responses // Pflugers. Arch., 2010. vol. 459. p. 881-895. [doi: 10.1007/s00424-010-0804-6].

58. Carey D., Thanaj M., Davies T., Gilbert-Kawai E., Mitchell ., Levett D.Z.H., Mythen M.G., Martin D.S., Grocott M.P,, Chipperfield A.J., Clough G.F. Enhanced flow-motion complexity of skin microvascular perfusion in Sherpas and lowlanders during ascent to high altitude // Sci. Rep., 2019. vol. 9. №. 1. 14391 [doi: 10.1038/s41598-019-50774-0].

59. Chao C.Y., Cheing G.L. Microvascular dysfunction in diabetic foot disease and ulceration // Diabetes Metab. Res. Rev., 2009. vol. 25. p. 604-614.

60. Chen P.S., Chiu W.T., Hsu P.L., Lin S.C., Peng I.C., Wang C.Y., Tsai S.J. (2020). Pathophysiological implications of hypoxia in human diseases // J. Biomed. Sci., 2020. vol. 27. №. 1, 63. [doi: 10.1186/s12929-020-00658-7].

61. Chen R., Jiang T., She Y., Xu J., Li C., Zhou S., Shen H., Shi H., Liu S. Effects of cobalt chloride, a hypoxia-mimetic agent, on autophagy and atrophy in skeletal C2C12 myotubes // Biomed. Res. Int., 2017. vol. 2017. 7097580. [doi: 10.1155/2017/7097580].

62. Chen J., Meyrick B. Hypoxia increases Hsp90 binding to eNOS via PI3K-Akt in porcine coronary artery endothelium // Lab Invest, 2004. vol. 84. p. 182-190. [doi: 10.103 8/labinvest. 3 700027].

63. Cheng F., Lan J., Xia W., Tu C., Chen B., Li S., Pan W. 2016. Folic acid

attenuates vascular endothelial cell injury caused by Hypoxia via the inhibition of

Erk1/2/Nox4/Ros pathway // Cell Biochemistry and Biophysics, 2016. vol. 74. p. 205-211.

111

64. Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system // J. Formos. Med. Assoc., 2017. vol. 116. №. 9. p. 652-659.

65. Colantuoni A., Bertuglia S., Intaglietta M. Quantitation of rhythmic diameter oscillations in arterial microcirculation // Am. J. Physiol., 1984. vol. 246. p. 508-517.

66. Cooke J.P., Ghebremariam Y. T. Endothelial nicotinic acetylcholine receptors and angiogenesis // Trends in cardiovascular medicine, 2008. vol. 18. №. 7. p. 247-253.

67. Corbucci G.G, Marchi A, Lettieri B and Luongo C. Muscle catabolic mechanisms: from disuse atrophy to cachexia // Minerva Anestesiol, 2005. vol. 71. p. 727-740.

68. Cortese-Krott M.M., Rodriguez-Mateos A., Sansone R., Kuhnle G.G., Thasian-Sivarajah S., Krenz T., Horn P., Krisp C., Wolters D., Heiss C., Kroncke K.D., Hogg N., Feelisch M., and Kelm M. Human red blood cells at work: identification and visualization of erythrocytic eNOS activity in health and disease // Blood, 2012. vol. 120. p. 4229-4237.

69. Cracowski J.L., Lorenzo S., Minson C.T. Effects of local anaesthesia on subdermal needle insertion pain and subsequent tests of microvascular function in human // Eur. J. Pharmacol., 2007. vol. 559. №. 2-3. p. 150-154. [doi: 10.1016/j.ejphar.2006.11.069].

70. Cracowski J.L., Minson C.T., Salvat-Melis M., Halliwill JR. Methodological issues in the assessment of skin microvascular endothelial function in humans // Trends Pharmacol. Sci., 2006. vol. 27. №. 9. p. 503-508. [doi: 10.1016/j.tips.2006.07.008].

71. Crane G.J., Gallagher N., Dora K.A., Garland C.J. Small- and intermediate-conductance calcium-activated K+ channels provide different facets of endothelium-dependent hyperpolarization in rat mesenteric artery // J. Physiol., 2003. vol. 553. №. 1ro p. 183-189. [doi: 10.1113/jphysiol.2003.051896].

72. Cutolo M., Ferrone C., Pizzorni C., Soldano S., Seriolo B., Sulli A. Peripheral blood perfusion correlates with microvascular abnormalities in systemic sclerosis: a laser-Doppler and nailfold videocapillaroscopy study // J. Rheumatol., 2010. vol. 37. №. 6. p. 11741180. [doi: 10.3899/jrheum.091356].

73. Daubie V., Cauwenberghs S., Senden N.H., Pochet R., Lindhout T., Buurman W.A., Heemskerk J.W. Factor Xa and thrombin evoke additive calcium and proinflammatory responses in endothelial cells subjected to coagulation // Biochim. Biophys. Acta, 2006. vol. 1763. №. 8. p. 860-869.

74. Davenport A.P., Hyndman K.A., Dhaun N., Southan C., Kohan D.E., Pollock J.S., Pollock D.M., Webb D.J., Maguire J.J. Endothelin // Pharmacol. Rev., 2016. vol. 68. №. 2. p. 357-418. [doi: 10.1124/pr.115.011833].

75. Davies T., Gilbert-Kawai E., Wythe S., Meale P., Mythen M., Levett D., Mitchell K., Grocott M., Clough G., Martin D., Xtreme Everest 2 Research Group. Sustained vasomotor control of skin microcirculation in Sherpas versus altitude-naive lowlanders: Experimental evidence from Xtreme Everest 2 // Exp. Physiol., 2018. vol. 103. №. 11. p. 1494-1504. [doi: 10.1113/EP087236].

76. Davis C.K., Jain S.A., Bae O-N., Majid A., Rajanikant G.K. Hypoxia mimetic agents for ischemic stroke // Front. Cell. Dev. Biol., 2019. vol. 6. p. 1-12. [doi: 10.3389/fcell.2018.00175].

77. Davis G.E., Stratman A.N., Sacharidou A., Koh W. Molecular basis for endothelial lumen formation and tubulogenesis during vasculogenesis and angiogenic sprouting // Int. Rev. Cell Mol. Biol, 2011. vol. 288. №. 101-165. [doi: 10.1016/B978-0-12-386041-5.00003-0].

78. De Backer D., Donadello K., Sakr Y., Ospina-Tascon G., Salgado D., Scolletta S., Vincent J.L. (2013). Microcirculatory alterations in patients with severe sepsis: impact of time of assessment and relationship with outcome // Crit. Care Med., 2013. vol. 41. №. 3. p. 791-799. [doi: 10.1097/CCM.0b013e3182742e8b].

79. de Wit, C., Wolfle, S. E. (2007). EDHF and gap junctions: important regulators of vascular tone within the microcirculation // Curr. Pharm. Biotechnol., 2007. vol. 8. p. 11-25. [doi: 10.2174/138920107779941462].

80. Di A., Malik A. TRP channels and the control of vascular function // Curr. Opin. Pharmacol., 2010. vol. 10. p. 127-132. [doi: 10.1016/j.coph.2009.11.010].

81. D'Ignazio L., Rocha S. Hypoxia induced NF-kappaB // Cells, 2016. vol. 5. №. 1:e10. [doi: 10.3390/cells5010010].

82. Dimitrova D.S., Getova-Spassova D.P. Effects of galantamine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia // J. Pharmacol. Sci., 2006. vol. 101. p. 199 -204.

83. Dremin V., Kozlov I., Volkov M., Margaryants N., Potemkin A., Zherebtsov E., Dunaev A., Gurov I. Dynamic evaluation of blood flow microcirculation by combined use of the laser Doppler flowmetry and high-speed videocapillaroscopy methods // J. Biophotonics., 2019. vol. 12. e201800317. [doi: 10.1002/jbio.201800317].

84. Earley S., Gonzales A., Crnich R. Endothelium-dependent cerebral artery dilation mediated by TRPA1 and Ca2+-activated K+ channels // Circ. Res., 2009. vol. 104. p. 987-994. [doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.189530].

85. Ema M., Taya S., Yokotani N., Sogawa K., Matsuda Y., Fujii-Kuriyama Y. A novel bHLH-PAS factor with close sequence similarity to hypoxia-inducible factor 1a regulates the VEGF expression and is potentially involved in lung and vascular development // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1997. vol. 94. №. 9. p. 4273-4278.

86. Erecinska M., Silver I.A. Tissue oxygen tension and brain sensitivity to hypoxia // Respir. Physiol., 2001. vol. 128. p. 263-276.

87. Fava A., Wung P.K., Wigley F.M., Hummers L.K., Daya N.R., Ghazarian S.R., Boin F. Efficacy of Rho kinase inhibitor fasudil in secondary Raynaud's phenomenon // Arthritis Care Res., 2012. vol. 64. №. 6. p. 925-929. [doi: 10.1002/acr.21622].

88. Feihl F., Liaudet L., Waeber B., Levy B.I. Hypertension: a disease of the microcirculation? // Hypertension (Dallas, Tex.: 1979), 2006. vol. 48. №. 6. p. 1012-1017. [doi.org/10.1161/01.HYP.0000249510.20326.72].

89. Fels J., Callies C., Kusche-Vihrog K., Oberleithner H. Nitric oxide release follows endothelial nanomechanics and not vice versa // Pflugers Arch., 2010. vol. 460. №. 5. p. 915923. [doi: 10.1007/s00424-010-0871-8].

90. Figueroa X.F., Duling B.R. Gap junctions in the control of vascular function // Antioxid Redox Signal., 2009. vol. 11. №. 2. p. 251-266. [doi: 10.1089/ars.2008.2117].

91. Flamme I., Frolich T., Risau W. Molecular mechanisms of vasculogenesis and embryonic angiogenesis // J. Cell. Physiol., 1997, vol. 173. №. 2. p. 206-210.

92. Foskett J.K., White C., Cheung K.H., Mak D.O. Inositol trisphosphate receptor Ca2+ release channels // Physiol. Rev., 2007. vol. 87. p. 593-658. [doi: 10.1152/physrev.00035.2006].

93. Fradette C., Batonga J., Teng S., Piquette-Miller M., du Souich P. Animal models of acute moderate hypoxia are associated with a down-regulation of CYP1A1, 1A2, 2B4, 2C5, and 2C16 and up-regulation of CYP3A6 and P-glycoprotein in liver // Drug. Metab. Dispos., 2007. vol. 35. №. 5. p. 765-771. [doi: 10.1124/dmd.106.013508].

94. Fromy B., Lingueglia E., Sigaudo-Roussel D., Saumet J. L., Lazdunski M. Asic3 is a neuronal mechanosensor for pressure-induced vasodilation that protects against pressure ulcers // Nature medicine, 2012. vol. 18. №. 8. p. 1205-1207. [doi: 10.103 8/nm.2844].

95. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature, 1980. vol. 288. p. 373-376. [doi: 10.1038/288373a0].

96. Gallagher G., Sumpio B.E. Vascular endothelial cells. In: Sumpio BE, Sidawy AS, eds. Basic Science of Vascular Disease. Mt. Kisco: Futura Publishing Co., 1997. p. 151— 158.

97. Galley H.F., Blaylock M.G., Dubbels A.M., Webster NR. Variability in E-selectin expression, mRNA levels and sE-selectin release between endothelial cell lines and primary endothelial cells // Cell. Biol. Int., 2000. vol. 24. p. 91-99.

98. Galley H.F., Webster N R. Physiology of the endothelium // Br. J. Anaesth., 2004. vol. 93. №. 1. p. 105-113.

99. Garczorz W., Francuz T., Siemianowicz K., Kosowska A., Klych A., Aghdam M.R., Jagoda K. Effects of incretin agonists on endothelial nitric oxide synthase expression and nitric oxide synthesis in human coronary artery endothelial cells exposed to TNFa and glycated albumin // Pharmacol. Repm., 2015. vol. 67. №. 1. p. 69-77. [doi: 10.1016/j.pharep.2014.08.007].

100. Gargiulo P., Marciano C., Savarese G., D'Amore C., Paolillo S., Esposito G., Santomauro M., Marsico F., Ruggiero D., Scala O., Marzano A., Cecere M., Casaretti L., Perrone Filardi P. Endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with normal coronary arteries: a digital reactive hyperemia study // Int. J. Cardiol., 2013. vol. 30. vol. 165. №. 1. p. 6771. [doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.076].

101. Gargiulo S., Gramanzini M., Liuzzi R., Greco A., Brunetti A., Vesce G. Effects of some anesthetic agents on skin microcirculation evaluated by laser Doppler perfusion imaging in mice // BMC Vet Res., 2013. vol. 9. №. 1. 255. [doi: 10.1186/1746-6148-9-255].

102. Gargiulo S., Greco A., Gramanzini M., Esposito S., Affuso A., Brunetti A., Vesce G. Mice anesthesia, analgesia, and care, Part I: anesthetic considerations in preclinical research // ILAR journal, 2012. vol. 53. №. 1. p. 55-69. [doi: 10.1093/ilar.53.1.55].

103. Gericke A., Sniatecki J.J., Mayer V.G., Goloborodko E., Patzak A., Wess J., Pfeiffer N. Role of M1, M3, and M5 muscarinic acetylcholine receptors in cholinergic dilation of small arteries studied with gene-targeted mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2011. vol. 300. №. 5. p. 1602-1608. [doi: 10.1152/ajpheart.00982.2010].

104. Geyer M.J., Jan Y.K., Brienza D.M., Boninger M.L. Using wavelet analysis to characterize the thermoregulatory mechanisms of sacral skin blood flow // J. Rehabil. Res. Dev. 2004. vol. 41. №. 6A. p. 797-806.

105. Gilany K., Mohtaram V. (2010). Hypoxia: a Review // Journal of Paramedical Sciences, 2010. vol. 1. p. 43-60.

106. Gohin S., Sigaudo-Roussel D., Conjard-Duplany A., Dubourg L., Saumet J.L., Fromy B. What can current stimulation tell us about the vascular function of endogenous prostacyclin in healthy rat skin in vivo? // J. Invest. Dermatol., 2011. vol. 131. №. 1. p. 237-244. [doi: 10.1038/jid.2010.267].

107. Golenhofen K. Slow rhythms in smooth muscle. In "Smooth Muscle" (E. Buhlbring, A. F. Brading, A.W. Jones, and T. Tomita, Eds.), 1970. Edward Arnold Ltd. London. pp. 316-342.

108. Goodwill A.G., Frisbee J.C. Oxidant stress and skeletal muscle microvasculopathy in the metabolic syndrome // Vasc. Pharmacol., 2012. vol. 57. p. 150-159. [doi: 10.1016/j.vph.2012.07.002].

109. Grau V., Richter K., Hone A.J., McIntosh J.M. (2019). Conopeptides (V11L;V16D)ArIB and RgIA4: Powerful tools for the identification of novel nicotinic acetylcholine receptors in monocytes // Front. Pharmacol., 2019. vol. 9. 1499. [doi: 10.3389/fphar.2018. 01499 2019].

110. Green C.E., Turner A.M. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Respir. Res., 2017. vol. 18. №. 1. 20. [doi: 10.1186/s12931-017-0505-1].

111. Greene S.A., Thurmon J.C. Xylazine-a review of its pharmacology and use in veterinary medicine // J. Vet. Pharmacol. Ther., 1988. vol. 11. p. 295-313.

112. Gudkov S.V., Burmistrov D.E., Serov D.A., Rebezov M.B., Semenova A.A., Lisitsyn A.B. A Mini Review of Antibacterial Properties of ZnO Nanoparticles // Front. Phys., 2021a. vol. 9. 641481. doi: 10.3389/fphy.2021.641481.

113. Gudkov S.V., Burmistrov D.E., Serov D.A., Rebezov M.B., Semenova A.A., Lisitsyn A.B. Do iron oxide nanoparticles have significant antibacterial properties? // Antibiotics, 2021b. vol. 10. №. 7:884. doi:10.3390/antibiotics10070884.

114. Hadi A.R., Suwaidi J.Al. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Vasc. Health. Risk. Manag., 2007. vol. 3. №. 6. p. 853-876.

115. Harris T.A., Healy G.N., Colditz P.B., Lingwood B.E. Oscillations in cardiovascular function during acute hypoxia in the newborn piglet are associated with less neurological damage and occur more frequently in females // Pediatr. Res., 2009. vol. 65. p. 504-508.

116. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism // Trends. Biochem. Sci., 2014. vol. 39.

№. 4. p. 199-218. [doi: 10.1016/j.tibs.2014.02.002].

116

117. Hefter D., Marti H.H., Gass P., Inta D. Perinatal hypoxia and ischemia in animal models of schizophrenia // Front Psychiatry, 2018. vol. 9. 106. [doi: 10.3389/fpsyt.2018.00106].

118. Heiss C., Rodriguez-Mateos A., Kelm M. Central role of eNOS in the maintenance of endothelial homeostasis // Antioxid. Redox Signal., 2015. vol. 22. №. 14. p. 1230-1242. [doi: 10.1089/ars.2014.6158].

119. Heiss C., Schanz A., Amabile N., Jahn S., Chen Q., Wong M.L., Rassaf T., Heinen Y., Cortese-Krott M., Grossman W., Yeghiazarians Y., Springer M.L. Nitric oxide synthase expression and functional response to nitric oxide are both important modulators of circulating angiogenic cell response to angiogenic stimuli // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010. vol. 30. p. 2212-2218. [doi: 10.1161/ATVBAHA.110.211581].

120. Henriksson P., Diczfalusy U., Freyschuss A. Microvascular reactivity in response to smoking and oral antioxidants in humans // Microcirculation (New York, N.Y.: 1994), 2012. vol. 19. №. 1. p. 86-93. [doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00125.x].

121. Herrick, A.L. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaud phenomenon // Nat. Rev. Rheumatol., 2012. vol. 8, p. 469-479.

122. Hijazi M.M., Buchmann S.J., Sedghi A., Illigens B.M., Reichmann H., Schackert G., Siepmann T. Assessment of cutaneous axon-reflex responses to evaluate functional integrity of autonomic small nerve fibers // Neurol. Sci., 2020. vol. 41. №. 7. p. 1685-1696. [doi: 10.1007/s 10072-020-04293 -w].

123. Hill M., Davis M. Local control of microvascular perfusion // Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function. - Morgan & Claypool Life Sciences, 2012. vol. 4. №. 4. p. 1-148. [doi: 10.4199/C00061ED1V01Y201206ISP035].

124. Hill MA, Meininger GA, Davis MJ, Laher I. Therapeutic potential of pharmacologically targeting arteriolar myogenic tone // Trends. Pharmacol. Sci., 2009 vol. 30. №. 7. p. 363-74. [doi: 10.1016/j.tips.2009.04.008].

125. Ho D., Zhao X., Gao S., Hong C., Vatner D.E., F. Vatner S.E. Heart Rate and Electrocardiography Monitoring in Mice // Curr. Protoc. Mouse Biol., 2011. vol. 1. 123-139. [doi:10.1002/9780470942390.mo100159].

126. Holowatz L.A., Santhanam L., Webb A., Berkowitz D.E., Kenney W.L. Oral atorvastatin therapy restores cutaneous microvascular function by decreasing arginase activity in hypercholesterolaemic humans // J Physiol. 2011. vol. 589(Pt 8). p. 2093-2103. [doi: 10.1113/jphysiol.2010.203935].

127. Holowatz L.A., Thompson C.S., Minson C.T., Kenney W.L. Mechanisms of acetylcholine-mediated vasodilatation in young and aged human skin // J. Physiol., 2005. vol. 563(Pt 3). p. 965-973. [doi: 10.1113/jphysiol.2004.080952].

128. Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function // J. Appl. Physiol. (1985)., 2008. vol. 105. №. 1. 370-372. [doi: 10.1152/japplphysiol.00858.2007].

129. Horinouchi T., Terada K., Higashi T., Miwa S. Endothelin receptor signaling: new insight into its regulatory mechanisms // J. Pharmacol. Sci., 2013. vol. 123. №. 2. p. 85-101. [doi: 10.1254/jphs.13r02cr].

130. Hu Q., Ziegelstein R.C. Hypoxia/reoxygenation stimulates intracellular calcium oscillations in human aortic endothelial cells // Circulation. 2000. vol. 102. №. 20. p. 2541-2547. [doi: 10.1161/01.cir.102.20.2541].

131. Hudson M., Taillefer S., Steele R., Dunne J., Johnson S.R., Jones N., Mathieu J.P., Baron M. Improving the sensitivity of the American College of Rheumatology classification criteria for systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. vol. 25. p. 754-757.

132. Hunter A.M., Grigson C., Wade A. Influence of topically applied menthol cooling gel on soft tissue thermodynamics and arterial and cutaneous blood flow at rest // Int. J. Sports Phys. Ther. 2018. vol. 13. p. 483-492. [10.26603/ijspt20180483].

133. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1987, vol. 84. p. 9265-9269. [doi: 10.1073/pnas.84.24.9265].

134. Jacob R. Calcium oscillations in endothelial cells // Cell calcium, 1991. vol. 12. №. 2-3. 127-134. [doi: 10.1016/0143-4160(91)90014-6].

135. Jacobson C. A novel anaesthetic regimen for surgical procedures in guinea pigs // Lab. Anim., 2001. vol. 35. p. 271-276.

136. Jadhav S., Ferrell W., Greer I.A., Petrie J.R., Cobbe S.M., Sattar N. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Am. Coll. Cardiol., 2006. vol. 48. p. 956-963. [doi: 10.1016/j.jacc.2006.04.088].

137. Jarsch I.K., Daste F., Gallop J.L. Membrane curvature in cell biology: An integration of molecular mechanisms // J. Cell Biol., 2016. vol. 214. №. 4. p. 375-387. [doi: 10.1083/jcb.201604003].

138. Jason Gillis D., Weston N., House J.R., Tipton M.J. Influence of repeated daily menthol exposure on human temperature regulation and perception // Physiol. Behav. 2015. vol. 139. p. 511-518. [10.1016/j.physbeh.2014.12.009].

139. Jia Y., Li P., Dziennis S., Wang R.K. Responses of peripheral blood flow to acute hypoxia and hyperoxia as measured by optical microangiography // PLoS ONE, 2011. vol. 6. №. 10. e26802. [doi:10.1371/journal.pone.0026802].

140. Johnson J.M. Kellogg Jr D.L. Local thermal control of the human cutaneous circulation // J. Appl. Physiol., 2010. vol. 109. №. 4. p. 1229-1238. [doi: 10.1152/j applphysiol. 00407.2010].

141. Johnson P.C. Overview of the microcirculation In Handbook of Physiology: Microcirculation / Tuma R.F. eds. 2nd edn, Elsevier, 2008. pp. xi-xxiii.

142. Jourde-Chiche N., Fakhouri F., Dou L., Bellien J., Burtey S., Frimat M., Jarrot P.A., Kaplanski G., Le Quintrec M., Pernin V., Rigothier C., Sallee M., Fremeaux-Bacchi V., Guerrot D., Roumenina L.T. Endothelium structure and function in kidney health and disease // Nat. Rev. Nephrol. 2019. vol. 15. №. 2. p. 87-108. [doi: 10.1038/s41581-018-0098-z].

143. Kaiser M., Yafi A., Cinat M., Choi B., Durkin A.J. Noninvasive assessment of burn wound severity using optical technology: a review of current and future modalities // Burns, 2011. vol. 37. №. 3. p. 377-386. [doi: 10.1016/j.burns.2010.11.012].

144. Kalia Y.N., Naik A., Garrison J., Guy R.H. Iontophoretic drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev., 2004. vol. 56. №. 5. p. 619-658. [doi: 10.1016/j.addr.2003.10.026].

145. Kallinen J., Didier A., Miller J.M., Nuttall A., Grenman R. The effect of CO2- and O2-gas mixtures on laser Doppler measured cochlear and skin blood flow in guinea pigs // Hear Res. 1991. vol. 55. №. 2. p. 255-262. [doi: 10.1016/0378-5955(91)90110-u].

146. Kang Y.S., Ko Y.G., Seo J.S. Caveolin internalization by heat shock or hyperosmotic shock // Exp. Cell Res.. 2000. vol. 255. №. 2. p. 221-228. [doi: 10.1006/excr.1999.4792].

147. Kanoore Edul V.S., Caminos Eguillor J.F., Ferrara G., Estenssoro E., Siles D.S.P., Cesio C.E., Dubin A. Microcirculation alterations in severe COVID-19 pneumonia // J Crit Care. 2021 Feb;61:73-75. [doi: 10.1016/j.jcrc.2020.10.002].

148. Kastrup J., Bulow J., Lassen N.A. Vasomotion in human skin before and after local heating recorded with laser Doppler flowmetry. A method for induction of vasomotion // Int. J. Microcirc. Clin. Exp., 1989. vol. 8. №. 2. p. 205-215.

149. Keeley T.P., Mann G.E. Defining physiological normoxia for improved translation of cell physiology to animal models and humans // Physiol. Rev., 2019. vol. 99. №. 1. p. 161-234.

150. Kennedy I.M., Wilson D., Barakat A.I. HEI Health Review Committee. Uptake and inflammatory effects of nanoparticles in a human vascular endothelial cell line // Res Rep Health Eff Inst. 2009, vol. 136. p. 3-32.

151. Keszler A., Piknova B., Schechter A.N., Hogg N. The reaction between nitrite and oxyhemoglobin: a mechanistic study // J. Biol. Chem., 2008. vol. 283. №. 15. p. 9615-9622. [doi: 10.1074/jbc.M705630200].

152. Khambam S., Naidu M., Rani P., Rao T. Determination of capsaicin induced increase in dermal blood flow using laser Doppler flowmetry technique // Pharmacology & Pharmacy, 2011. vol. 2. №. 3. pp. 159-163. [doi: 10.4236/pp.2011.23022].

153. Kilic N., Henke J. Comparative studies on the effects of S(+)-ketamine-medetomidine and racemic ketamine-medetomidine in mice // YYÜ Vet. Fak. Derg., 2004. vol. 15. p. 15-17.

154. Koitka A., Abraham P., Bouhanick B., Sigaudo-Roussel D., Demiot C., Saumet J.L. Impaired pressure-induced vasodilation at the foot in young adults with type 1 diabetes // Diabetes. 2004. vol. 53. №. 3. 721-725. [doi: 10.2337/diabetes.53.3.721].

155. Kong X., Alvarez-Castelao B., Lin Z., Castaño J.G., Caro J. Constitutive/hypoxic degradation of HIF-alpha proteins by the proteasome is independent of von Hippel Lindau protein ubiquitylation and the transactivation activity of the protein // J. Biol. Chem., 2007. vol. 282. №. 21. p. 15498-15505. [doi: 10.1074/jbc.M700704200].

156. Koumenis C., Naczki C., Koritzinsky M., Rastani S., Diehl A., Sonenberg N., Koromilas A., Wouters B.G. Regulation of protein synthesis by hypoxia via activation of the endoplasmic reticulum kinase PERK and phosphorylation of the translation initiation factor eIF2a // Mol. Cell. Biol., 2002. vol. 22. №. 21. p. 7405-7416.

157. Kovacic J.C., Dimmeler S., Harvey R.P., Finkel T., Aikawa E., Krenning G., Baker A.H. Endothelial to mesenchymal transition in cardiovascular disease: JACC State-of-the-Art Review // J. Am. Coll. Cardiol., 2019. vol. 73. №. 2. p. 190-209. [doi: 10.1016/jjacc.2018.09.089].

158. Krishnan J., Danzer C., Simka T., Ukropec J., Walter K.M., Kumpf S., Mirtschink P., Ukropcova B., Gasperikova D., Pedrazzini T., Krek W. Dietary obesity-associated Hif1a activation in adipocytes restricts fatty acid oxidation and energyexpenditure via suppression of

the Sirt2-NAD+ system // Genes Dev, 2012. vol. 26. №. 3. p. 259-270.

120

159. Kruger A., Stewart J., Sahityani R., O'Riordan E., Thompson C., Adler S., Garrick R., Vallance P., Goligorsky M.S. Laser Doppler flowmetry detection of endothelial dysfunction in end-stage renal disease patients: correlation with cardiovascular risk // Kidney Int. 2006. vol. 70. №. 1. p. 157-164. [doi: 10.1038/sj.ki.5001511].

160. Kvandal P., Landsverk S.A., Bernjak A., Stefanovska A., Kvernmo H.D., Kirkeb0en K.A. Low-frequency oscillations of the laser Doppler perfusion signal in human skin // Microvasc. Res., 2006. vol. 72. p. 120-127.

161. Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., Kvernmo H.D., Kirkeb0en K.A. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, iontophoresis, and spectral analysis: importance of nitric oxide and prostaglandines [published correction appears in Microvasc Res. 2006. vol. 71. №. 3. p. 227. Kvermmo, Hebe Désirée [corrected to Kvernmo, Hebe Désirée]] // Microvasc. Res., 2003. vol. 65. №. 3. p. 160-171. [doi:10.1016/s0026-2862(03)00006-2].

162. Kvernmo H.D., Stefanovska A., Bracic M., Kirkeboen K.A., Kvernebo K. Spectral analysis of the laser Doppler perfusion signal in human skin before and after exercise // Microvasc Res.. 1998. vol. 56. №. 3. p. 173-182. [doi: 10.1006/mvre.1998.2108].

163. Kvernmo H.D., Stefanovska A., Kirkeboen K.A., Kvernebo K. Oscillations in the human cutaneous blood perfusion signal modified by endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilators // Microvasc. Res. 1999. vol. 57. №. 3. p. 298-309. [doi: 10.1006/mvre.1998.2139].

164. Lamby P., Prantl L., Gais S., Walter M., Bachthaler M., Nerlich M., Feuerbach S., Jung E.M. Evaluation of the vascular integrity of free flaps based on microcirculation imaging techniques // Clin. Hemorheol. Microcirc., 2008. vol. 39. p. 253-263.

165. Landsverk S.A., Kvandal P., Bernjak A., Stefanovska A., Kirkeboen K.A. The effects of general anesthesia on human skin microcirculation evaluated by wavelet transform // Anest. Analg., 2007. vol. 105. p. 1012-1019.

166. Lappas G., Daou G.B., Anand-Srivastava M.B. Oxidative stress contributes to the enhanced expression of Gialpha proteins and adenylyl cyclase signaling in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens., 2005. vol. 23. №. 12. p. 2251-2261. [doi: 10.1097/01.hjh.0000191905.26853.f1].

167. Larkin S.W., Williams T.J. Evidence for sensory nerve involvement in cutaneous reactive hyperemia in humans // Circ. Res., 1993. vol. 73. p. 147-154.

168. Lenasi H. Assessment of human skin microcirculation and its endothelial function using laser Doppler flowmetry, medical imaging: Okechukwu Felix Erondu, IntechOpen, 2011. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/25172. [doi: 10.5772/27067].

169. Levy B.I., Schiffrin E.L., Mourad J.J., Agostini D., Vicaut E., Safar M.E., Struijker-Boudier H.A. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity, and diabetes mellitus // Circulation, 2008. 118. №. 9. p. 968-976. [doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.763730].

170. Li L., Tan H., Gu Z., Liu Z., Geng Y., Liu Y., Tong H., Tang Y., Qiu J., Su L. Heat stress induces apoptosis through a Ca2+-mediated mitochondrial apoptotic pathway in human umbilical vein endothelial cells // PLoS One. 2014. vol. 9. №. 12:e111083.

171. Li Z., Tam E.W., Kwan M.P., Mak A.F., Lo S.C., Leung M.C. Effects of prolonged surface pressure on the skin lood flowmotions in anaesthetized rats-an assessment by spectral analysis of laser Doppler flowmetry signals // Phys. Med. Biol., 2006. vol. 51. p. 26812694. [doi: 10.1088/0031-9155/51/10/020].

172. Liao F., O'Brien Jr W.D., Jan Y.K. Assessing complexity of skin blood flow oscillations in response to locally applied heating and pressure in rats: implications for pressure ulcer risk / Physica. A., 2013. vol. 392. №. 20. 10.1016/j.physa.2013.06.007. [doi: 10.1016/j.physa.2013.06.007].

173. Lillo M.A., Gaete P.S., Puebla M., Ardiles N.M., Poblete I., Becerra A., Simon F., Figueroa X.F. Critical contribution of Na+-Ca2+ exchanger to the Ca2+-mediated vasodilation activated in endothelial cells of resistance arteries // FASEB J., 2018. vol. 32. №. 4. p. 21372147. [doi: 10.1096/fj.201700365RR].

174. Lin H.C., Thurmon J.C., Benson G.J., Tranquilli W.J. Telazol--a review of its pharmacology and use in veterinary medicine // J. Vet. Pharmacol. Ther., 1993. vol. 16. №. 4. p. 383-418. [doi: 10.1111/j.1365-2885.1993.tb00206.x].

175. Line P.D., S0rensen K.K., Kvernebo K. Postocclusive hyperaemia in skin measured in pigs by laser Doppler: influence of site of arterial stenosis in the limb // Eur. J. Surg. 1996. vol. 162. №. 4. p. 321-327.

176. Liu J., Hughes T.E., Sessa W.C. The first 35 amino acids and fatty acylation sites determine the molecular targeting of endothelial nitric oxide synthase into the Golgi region of cells: a green fluorescent protein study // J. Cell Biol., 1997. vol. 137. p. 1525-1535. [doi: 10.1083/jcb.137.7.1525].

177. Liu X., Zeng B., Fan C., Jiang P., Hu X.S. Spectral analysis of blood perfusion in the free latissimus dorsi myocutaneous flap and in normal skin // Phys. Med. Biol., 2006. vol. 51. p. 173-183.

178. Liu Y., Zhou G., Wang Z., Guo X., Xu Q., Huang Q., Su L. NF-kB signaling is essential for resistance to heat stress-induced early stage apoptosis in human umbilical vein endothelial cells // Sci. Rep., 2015. vol. 5. №. 1. p. 1-17.

179. Lorenzo S., Minson C.T. Human cutaneous reactive hyperaemia: role of BKCa channels and sensory nerves // J. Physiol., 2007. p. 585. p. 295-303.

180. Ma L., Zhang J., Liu Y. Roles and mechanisms of obstructive sleep apneahypopnea syndrome and chronic intermittent hypoxia in atherosclerosis: evidence and prospective // Oxidative Med. Cell Longev., 2016. vol. 2016. 8215082.

181. Machado E.F., Normand A.C., Nunes L.A., Brenzikofer R., Macedo D.V. Effects of different general anesthetics on serum hemolysis and hepatic and muscular glycogenolysis in rats // Braz. J. Med. Biol. Res., 2009. vol. 42. №. 11. p. 1035-1038. [doi: 10.1590/s0100-879x2009005000030].

182. Mahe G., Rousseau P., Durand S., Bricq S., Leftheriotis G., Abraham P. Laser speckle contrast imaging accurately measures blood flow over moving skin surfaces // Microvasc. Res., 2011. vol. 81. p. 183-188.

183. Mann G.E., Yudilevich D.L., Sobrevia L. Regulation of amino acid and glucose transporters in endothelial and smooth muscle cells // Physiol. Rev., 2003. vol. 83. p. 183-252.

184. Marelli-Berg F.M., Peek E., Lidington E.A., Stauss H.J., Lechler R.I. Isolation of endothelial cells from murine tissue // J. Immunol. Methods., 2000. vol. 244. №. 1-2. p. 205-215. [doi: 10.1016/s0022-1759(00)00258-1].

185. Marina N., Christie I.N., Korsak A., Doronin M., Brazhe A., Hosford P.S., Wells J.A., Sheikhbahaei S., Humoud I., Paton J.F.R., Lythgoe M.F., Semyanov A., Kasparov S., Gourine A.V. Astrocytes monitor cerebral perfusion and control systemic circulation to maintain brain blood flow // Nat Commun. 2020. vol. 11. №. 1. 131. [doi: 10.1038/s41467-019-13956-y].

186. Marsen T.A., Simonson M.S., Dunn M.J. Roles of calcium and kinases in regulation of thrombin-stimulated preproendothelin-1 transcription // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 1996. vol. 40. 1918. [doi: 10.1152/ajpheart.1996.271.5.H1918].

187. Marziano C., Hong K., Cope E.L., Kotlikoff M.I., Isakson B.E., Sonkusare S.K. Nitric oxide-dependent feedback loop regulates transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) channel cooperativity and endothelial function in small pulmonary arteries // J. Am. Heart Assoc.

2017. vol. 6. №. 12. e007157. [doi: 10.1161/JAHA.117.007157].

123

188. Maxwell P., Wiesener M., Chang G.W. et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 399, 271-275 (1999). [doi: 10.1038/20459].

189. Maxwell P.H., Wiesener M.S., Chang G.W., Clifford S.C., Vaux E.C., Cockman M.E., Wykoff C.C., Pugh C.W., Maher E.R., Ratcliffe P.J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis // Nature, 1999. vol. 399. №. 6733. p. 271-275. [doi: 10.1038/20459].

190. McCord G.R., Cracowski J.L., Minson C.T. Prostanoids contribute to cutaneous active vasodilation in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2006. vol. 291. №. 3. p. 596-602. [doi: 10.1152/ajpregu.00710.2005].

191. McGorum B.C., Milne A.J., Tremaine W.H., Sturgeon B.P., McLaren M., Khan F. Evaluation of a combined laser Doppler flowmetry and iontophoresis technique for the assessment of equine cutaneous microvascular function // Equine. Vet. J., 2002. vol. 34. №. 7. p. 732-736. [doi: 10.2746/042516402776250289].

192. Medow M.S., Aggarwal A., Baugham I., Messer Z., Stewart J.M. Modulation of the axon-reflex response to local heat by reactive oxygen species in subjects with chronic fatigue syndrome // J/ Appl/ Physiol/ (1985), 2013. vol. 114. №. 1. p. 45-51. [doi: 10.1152/japplphysiol.00821.2012].

193. Medow M.S., Glover J.L., Stewart J.M. Nitric oxide and prostaglandin inhibition during acetylcholine-mediated cutaneous vasodilation in humans // Microcirculation. 2008. vol. 15. №. 6. p. 569-579. [doi: 10.1080/10739680802091526].

194. Medow M.S., Taneja I., Stewart J.M. Cyclooxygenase and nitric oxide synthase dependence of cutaneous reactive hyperemia in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007. vol. 293. p. 425-432. [doi: 10.1152/ajpheart.01217.2006].

195. Mees G., Dierckx R., Vangestel C., Laukens D., Van Damme N., Van De Wiele C. Pharmacologic activation of tumor hypoxia: a means to increase tumor 2-deoxy-2-[ 18F]fluoro-D-glucose uptake? // Mol. Imaging., 2013. vol. 12. p. 49-58. [doi: 10.2310/7290.2012.00020].

196. Meyer J.U., Borgstrom P., Lindbom L., Intaglietta M. Vasomotion patterns in skeletal muscle arterioles during changes in arterial pressure // Microvasc. Res., 1988. vol. 35. №. 2. p. 193-203. [doi: 10.1016/0026-2862(88)90062-3].

197. Millet C., Roustit M., Blaise S., Cracowski J.L. Comparison between laser speckle contrast imaging and laser Doppler imaging to assess skin blood flow in humans // Microvasc.

Res., 2011. vol. 82. p. 147-151. [doi: 10.1016/j.mvr.2011.06.006].

124

198. Minshall R.D., Sessa W.C., Stan R.V., Anderson R.G., Malik A.B. Caveolin regulation of endothelial function // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol., 2003. vol. 285. p. 1179-1183.

199. Minson C.T. Thermal provocation to evaluate microvascular reactivity in human skin // J. Appl. Physiol., 2010. vol. 109. №. 4. 1239-1246.

200. Mizeva I., Di Maria C., Frick P., Podtaev S., Allen J. Quantifying the correlation between photoplethysmography and laser Doppler flowmetry microvascular low-frequency oscillations // J. Biomed. Opt., 2015. vol. 20. №. 3. 037007. [doi: 10.1117/1Jbo.20.3.037007].

201. Mück-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hager D., Hiller D., Hornstein O.P., Bauer R.D. Respiratory-dependent laser-Doppler flux motion in different skin areas and its meaning to autonomic nervous control of the vessels of the skin // Microvasc. Res., 1996. vol. 52. №. 1. p. 69-78. [doi: 10.1006/mvre.1996.0044].

202. Muris D.M., Houben A.J., Schram M.T., Stehouwer C.D. Microvascular dysfunction is associated with a higher incidence of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012. vol. 32. №. 12. p. 3082-3094. [doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300291].

203. Muthuraju S, Pati S. Effect of hypobaric hypoxia on cognitive functions and potential therapeutic agents // Malays. J. Med. Sci., 2014. vol. 21(Spec Issue). p. 41-45.

204. Naik S.R., Pilgaonkar V.W., Panda V.S. Evaluation of antioxidant Activity of Ginkgo biloba phytosomes in rat brain // Phytother. Res., 2006. vol. 20. p. 1010-1013.

205. Newman J.M., Dwyer R.M., St-Pierre P., Richards S.M., Clark M.G., Rattigan S. Decreased microvascular vasomotion and myogenic response in rat skeletal muscle in association with acute insulin resistance // J Physiol. 2009., vol. 587. №. 11. p. 2579-2588.

206. Nguyen T.T., Shaw J.E., Robinson C., Kawasaki R., Wang J.J., Kreis A.J., Wong T.Y. Diabetic retinopathy is related to both endothelium-dependent and -independent responses of skin microvascular flow // Diabetes Care, 2011. vol. 34. №. 6. p. 1389-1393. [doi: 10.2337/dc10-1985].

207. O'Doherty J., McNamara P., Clancy N.T., Enfield J.G., Leahy M.J. Comparison of instruments for investigation of microcirculatory blood flow and red blood cell concentration // J. Biomed. Opt., 2009. vol. 14. №. 3. 034025. [doi: 10.1117/1.3149863].

208. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S., Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature, 1988. vol. 333. p. 664-666.

209. Parker I., Choi J., Yao Y. Elementary events of InsP3-induced Ca liberation in Xenopus oocytes: hot spots, puffs and blips // Cell Calcium, 1996. vol. 20. №. 2. p. 105-121. [doi: 10.1016/s0143-4160(96)90100-1].

210. Pinsky D.J., Naka Y., Liao H., Oz M.C., Wagner D.D., Mayadas T.N., Johnson R.C., Hynes R.O., Heath M., Lawson C.A., Stern D.M. Hypoxia-induced exocytosis of endothelial cell Weibel-Palade bodies. A mechanism for rapid neutrophil recruitment after cardiac preservation // J. Clin. Invest., 1996. vol. 97. №. 2. p. 493-500. [doi: 10.1172/JCI118440].

211. Podtaev S., Morozov M., Frick P. Wavelet-based correlations of skin temperature and blood flow oscillations // Cardiovasc. Eng., 2008. vol. 8. p. 185-189.

212. Prakash A. Wavelet and its applications. international journal of scientific research in computer science // Engineering and Information Technology, 2018. vol. 3. p. 95104. [doi: 10.32628/CSEIT183820].

213. Qian X., Francis M., Solodushko V., Earley S., Taylor M.S. Recruitment of

2+ 2+ dynamic endothelial Ca signals by the TRPA1 channel dynamic endothelial Ca signaling

activator AITC in rat cerebral arteries // Microcirculation, 2013. vol. 20. p. 138-148.

214. Rassaf T., Preik M., Kleinbongard P., Lauer T., Heiss C., Strauer B.E., Feelisch M., Kelm M. Evidence for in vivo transport of bioactive nitric oxide in human plasma // J. Clin. Invest., 2002. vol. 109. p. 1241-1248.

215. Rath G., Dessy C., Feron O. Caveolae, caveolin and control of vascular tone: nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation // J. Physiol. Pharmacol., 2009. vol. 60. p. 105-109.

216. Regazzetti C., Peraldi P., Gremeaux T., Najem-Lendom R., Ben-Sahra I., Cormont M., Bost F., Le Marchand-Brustel Y., Tanti J.F., Giorgetti-Peraldi S. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes // Diabetes, 2009. vol. 58. №. 1. p. 95-103.

217. Rege A., Thakor N.V., Rhie K., Pathak A.P. In vivo laser speckle imaging reveals microvascular remodeling and hemodynamic changes during wound healing angiogenesis // Angiogenesis, 2012. vol. 15. №. 1. p. 87-98. [doi: 10.1007/s10456-011-9245-x].

218. Rival R., Bance M., Antonyshyn O., Phillips J., Pang C.Y. Comparison of laser Doppler flowmeter and radioactive microspheres in measuring blood flow in pig skin flaps // Laryngoscope, 1995. vol. 105(4 Pt 1). p. 383-386. [doi: 10.1288/00005537-199504000-00009].

219. Rossi M., Bradbury A., Magagna A., Pesce M., Taddei S., Stefanovska A. Investigation of skin vasoreactivity and blood flow oscillations in hypertensive patients: effect of

short-term antihypertensive treatment // J. Hypertens., 2011. vol. 29. №. 8. p. 1569-1576. [doi: 10.1097/HJH.0b013e328348b653].

220. Rossi M., Carpi A., Galetta F., Franzoni F., Santoro G. Skin vasomotion investigation: A useful tool for clinical evaluation of microvascular endothelial function? // Biomed. Pharmacother., 2008. vol. 62. p. 541-545.

221. Rossi M., Matteucci E., Pesce M., Consani C., Franzoni F., Santoro G, Giampietro O. Peripheral microvascular dysfunction as an independent predictor of atherosclerotic damage in type 1 diabetes patients: a preliminary study // Clin. Hemorheol. Microcirc., 2013. vol. 54. №. 4. p. 381-391. [doi: 10.3233/CH-2012-1628].

222. Roumenina L.T., Rayes J., Frimat M., Fremeaux-Bacchi V. Endothelial cells: source, barrier, and target of defensive mediators // Immunol. Rev., 2016. vol. 274. p. 307-329.

223. Roustit M., Blaise S., Millet C., Cracowski J.L. Impaired transient vasodilation and increased vasoconstriction to digital local cooling in primary Raynaud's phenomenon // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2011. vol. 301. №. 2. p. 324-330. [doi: 10.1152/ajpheart.00246.2011].

224. Roustit M., Cracowski J.L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation // Trends Pharmacol. Sci., 2013. vol. 34. №. 7. p. 373-384. [doi: 10.1016/j .tips.2013.05.007].

225. Roustit M., Cracowski J.L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation // Trends. Pharmacol. Sci., 2013. vol. 34. №. 7. p. 373-384. [doi: 10.1016/j .tips.2013.05.007].

226. Roustit M., Cracowski J.L. Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight into methods // Microcirculation, 2012. vol. 19. p. 47-64.

227. Roustit M., Maggi F., Isnard S., Hellmann M., Bakken B., Cracowski J.L. Reproducibility of a local cooling test to assess microvascular function in human skin // Microvasc. Res., 2010a, vol. 79. №. 1. p. 34-39. [doi: 10.1016/j.mvr.2009.11.004].

228. Roustit M., Millet C., Blaise S., Dufournet B., Cracowski J.L. Excellent reproducibility of laser speckle contrast imaging to assess skin microvascular reactivity // Microvasc. Res., 2010b. vol. 80. №. 3. p. 505-511. [doi: 10.1016/j.mvr.2010.05.012].

229. Sakurada R., Odagiri K., Hakamata A., Kamiya C., Wei J., Watanabe H. Calcium release from endoplasmic reticulum involves calmodulin-mediated NADPH oxidase-derived reactive oxygen species production in endothelial cells // Int. J. Mol. Sci., 2019. vol. 20. №. 7. 1644. [doi.org/10.3390/ijms20071644].

230. Safronova V.G., Vulfius C.A., Astashev M.E., Tikhonova I.V., Serov D.A., Jirova E.A., Pershina E.V., Senko D.A., Zhmak M.N., Kasheverov I.E., Tsetlin V.I. (2021). a9a10 nicotinic acetylcholine receptors regulate murine bone marrow granulocyte functions // Immunobiology, 2021. vol. 226. №. 1. 152047. [doi:10.1016/j.imbio.2020.152047].

231. Sand C.A., Starr A., Wilder C.D., Rudyk O., Spina D., Thiemermann C., Treacher D.F., Nandi M. Quantification of microcirculatory blood flow: a sensitive and clinically relevant prognostic marker in murine models of sepsis // J Appl Physiol (1985). 2015. vol. 118. №. 3. p. 344-354. [doi: 10.1152/japplphysiol.00793.2014].

232. Sato M., Matsumoto N., Noguchi A., Okonogi T., Sasaki T., Ikegaya Y. Simultaneous monitoring of mouse respiratory and cardiac rates through a single precordial electrode // J. Pharmac. Sci., 2018. vol. 137. 177e186. [doi: 10.1016/j.jphs.2018.06.009].

233. Savage A.M., Kurusamy S., Chen Y., Jiang Z., Chhabria K., MacDonald R.B., Kim H.R., Wilson H.L., van Eeden F.J.M., Armesilla A.L., Chico T.J.A., Wilkinson R.N. tmem33 is essential for VEGF-mediated endothelial calcium oscillations and angiogenesis // Nat. Commun. 2019. vol. 10. №. 1. 732. [doi: 10.1038/s41467-019-08590-7].

234. Schabauer A.M., Rooke T.W. Cutaneous laser Doppler flowmetry: applications and findings // Mayo Clinic Proceedings, 1994. Vol. 69. No. 6. p. 564-574. [doi: 10.1016/S0025-6196(12)62249-6].

235. Schito L., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors: master regulators of cancer progression // Trends Cancer. 2016. vol. 2. №. 12. p. 758-770.

236. Schmidt J.A., Intaglietta M., Borgstrom P. K // J. Appl. Physiol., 1992. vol. 73. p. 1077-1083.

237. Schmidt R.F., Thews G. Human Physiology / Schmidt R.F., Thews G., Eds. — Berlin: Springer, 1989. p. 644. ISBN 978-3-642-73831-9.

238. Schneider J.C., El Kebir D., Chereau C., Mercier J.C., Dall'Ava-Santucci J., Dinh-Xuan A.T. Involvement of Na(+)/Ca(2+) exchanger in endothelial NO production and endothelium-dependent relaxation // Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2002. vol. 283. №. 2). p. 837-844. [doi: 10.1152/ajpheart.00789.2001].

239. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine // Cell, 2012. vol. 148. №. 3. p. 399-408.

240. Sheppard L.W., Stefanovska A., McClintock P.V.E. Testing for time-localized coherence in bivariate data // Physical Review, 2012. vol. 85. 046205 [doi:10.1103/PhysRevE.85.046205].

241. Serne E.H., Stehouwer C.D., ter Maaten J.C., ter Wee P.M., Rauwerda J.A., Donker A.J., Gans R.O. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects // Circulation, 1999. vol. 99. №. 7. p. 896-902. [doi: 10.1161/01.cir.99.7.896].

242. Serov D., Tikhonova I., Safronova V., Astashev M. Calcium activity in response to nAChR ligands in murine bone marrow granulocytes with different Gr-1 expression // Cell Biology International, 2021. vol. 45. №. 7. p. 1533-1545. [doi: 10.1002/cbin.11593].

243. Seta K.A., Yuan Y. Spicer Z., Lu G., Bedard J., Ferguson T.K., Pathrose P., ColeStrauss A., Kaufhold A., Millhorn D.E. The role of calcium in hypoxia-induced signal transduction and gene expression // Cell Calcium, 2004. vol. 36. p. 331-340.

244. Shibasaki M., Low D.A., Davis S.L., Crandall C.G. Nitric oxide inhibits cutaneous vasoconstriction to exogenous norepinephrine // J. Appl. Physiol., 1985. vol. 2008. vol. 105. №. 5. p. 1504-1508. [doi: 10.1152/japplphysiol.91017.2008].

245. Silva H. Current knowledge on the vascular effects of menthol // Front Physiol. 2020. vol. 7. №. 11. 298. [doi: 10.3389/fphys.2020.00298].

246. Simon M.C., Keith B. The role of oxygen availability in embryonic development and stem cell function // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008. vol. 9. №. 4. p. 285-296. [doi: 10.1038/nrm2354].

247. Sluimer J.C., Gasc J.M., van Wanroij J.L., Kisters N., Groeneweg M., Sollewijn G., Cleutjens J.P., van den Akker L.H., Corvol P., Wouters B.G., Daemen M.J., Bijnens A.P. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis // J. Am. Coll. Cardiol., 2008. vol. 51. p. 1258-1265. [doi: 10.1016/j.jacc.2007.12.025].

248. Smillie S.J., Brain S.D. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and its role in hypertension // Neuropeptides, 2011. vol. 45. p. 93-104.

249. Smirni S., McNeilly A.D., MacDonald M.P., McCrimmon R.J., Khan F. In-vivo correlations between skin metabolic oscillations and vasomotion in wild-type mice and in a model of oxidative stress // Sci. Rep., 2019. vol. 9. №. 1. 186. [doi:10.1038/s41598-018-36970-4].

250. Smith C.J., Santhanam L., Bruning R.S., Stanhewicz A., Berkowitz D.E., Holowatz L.A. Upregulation of inducible nitric oxide synthase contributes to attenuated cutaneous vasodilation in essential hypertensive humans // Hypertension, 2011. vol. 58. №. 5. p. 935-942. [doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.111.178129].

251. Sobczak M., Dargatz J., Chrzanowska-Wodnicka M. Isolation and culture of pulmonary endothelial cells from neonatal mice // J. Vis. Exp., 2010. vol. 46. e2316. [doi: 10.3791/2316].

252. Soderstrom T., Stefanovska A., Veber M., Svensson H. Involvement of sympathetic nerve activity in skin blood flow oscillations in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2003. vol. 284. №. 5. p. 1638-1646. [doi: 10.1152/ajpheart.00826.2000].

253. Somers V.K., Mark A.L., Zavala D.C., Abboud F.M. Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans // J. Appl. Physiol. (1985)., 1989. vol. 67. №. 5. p. 2101-2106. [doi: 10.1152/jappl.1989.67.5.2101].

254. Sonkusare S.K., Bonev A.D., Ledoux J., Liedtke W., Kotlikoff M.I., Heppner T.

2+

J., Hill-Eubanks D.C., Nelson M.T. Elementary Ca signals through endothelial TRPV4 channels regulate vascular function // Science, 2012. vol. 336. p. 597-601. [doi: 10.1126/science. 1216283].

255. Sprung V.S., Cuthbertson D.J., Pugh C.J., Daousi C., Atkinson G., Aziz N.F., Kemp G.J., Green D.J., Cable N.T., Jones H. Nitric oxide-mediated cutaneous microvascular function is impaired in polycystic ovary sydrome but can be improved by exercise training // J. Physiol., 2013. vol. 591. №. 6. p. 1475-1487. [doi: 10.1113/jphysiol.2012.246918].

256. Sriram K., Laughlin J.G., Rangamani P., Tartakovsky D.M. Shear-induced nitric oxide production by endothelial cells // Biophys. J., 2016. vol. 111. №. 1. p. 208-221. [doi: 10.1016/j bpj .2016.05.034].

257. Stauss H.M., Stegmann J.-U., Persson P. B., Habler H.-J. Frequency response characteristics of sympathetic transmission to skin vascular smooth muscles in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. AM J PHYSIOL-REG I, 1999. vol. 277. №. 2. p. 591600. [doi:10.1152/ajpregu.1999.277.2.R591].

258. Staxrud L.E., Jakobsson A., Kvernebo K., Salerud E.G. Spatial and temporal evaluation of locally induced skin trauma recorded with laser Doppler techniques // Microvasc. Res., 1996. vol. 51. №. 1. p. 69-79. [doi: 10.1006/mvre.1996.0008].

259. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in the peripheral blood circulation measured by laser Doppler technique // IEEE Trans. Biomed. Eng., 1999. vol. 46. №. 10. p. 1230-1239. [doi: 10.1109/10.790500].

260. Stern M.D. In vivo evaluation of microcirculation by coherent light scattering // Nature, 1975. vol. 254. p. 56-58.

261. Stewart C.J., Frank R., Forrester K.R., Tulip J., Lindsay R., Bray R.C. A

comparison of two laser-based methods for determination of burn scar perfusion: laser Doppler

130

versus laser speckle imaging // Burns, 2005. vol. 31. №. 6. p. 744-752. [doi: 10.1016/j.burns.2005.04.004].

262. Stewart J.M., Taneja I., Goligorsky M.S., Medow M.S. Noninvasive measure of microvascular nitric oxide function in humans using very low-frequency cutaneous laser Doppler flow spectra // Microcirculation, 2007. vol. 14. №. 3. p. 169-180. [doi: 10.1080/10739680601139179].

263. Sukumaran S.V., Singh T.U., Parida S., Narasimha Reddy Ch.E., Thangamalai R., Kandasamy K., Singh V., Mishra S.K. TRPV4 channel activation leads to endothelium-dependent relaxation mediated by nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat pulmonary artery // Pharmacol. Res., 2013. vol. 78. p. 18-27. [doi: 10.1016/j.phrs.2013.09.005].

264. Sun Y.B., Qu X., Caruana G., Li J. The origin of renal fibroblasts/myofibroblasts and the signals that trigger fibrosis // Differentiation, 2016. vol. 92. №. 3. p. 102-107.

265. Suresh K., Servinsky L., Reyes J., Baksh S., Undem C., Caterina M., Pearse D.B., Shimoda L.A. Hydrogen peroxide-induced calcium influx in lung microvascular endothelial cells involves TRPV4 // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2015 . vol. 309. №. 12. p. 14671477. [doi: 10.1152/ajplung.00275.2015].

266. Tankanag A., Chemeris N. Application of the adaptive wavelet transform for analysis of blood flow oscillations in the human skin // Phys. Med. Biol., 2008. vol. 53. №. 21. p. 5967-5976. [doi: 10.1088/0031-9155/53/21/005].

267. Tankanag A., Krasnikov G., Mizeva I. A pilot study: Wavelet cross-correlation of cardiovascular oscillations under controlled respiration in humans // Microvasc. Res., 2020. vol. 130 103993. [doi: 10.1016/j.mvr.2020.103993].

268. Tankanag A.V., Grinevich A.A., Kirilina T.V., Krasnikov G.V., Piskunova G.M., Chemeris N.K. Wavelet phase coherence analysis of the skin blood flow oscillations in human // Microvasc. Res., 2014. vol. 95. p. 53-59. [doi: 10.1016/j.mvr.2014.07.003].

269. Tankanag A.V., Grinevich A.A., Tikhonova, I.V., Chaplygina A.V., Chemeris N.K. Phase synchronization of skin blood flow oscillations in humans under asymmetric local heating // Biophysics, 2017. vol. 62. p. 629-635. [doi: 10.1134/S0006350917040212].

270. Tankanag A.V., Krasnikov G.V., Chemeris N.K. Phase Coherence of Finger Skin Blood Flow Oscillations Induced by Controlled Breathing in Humans. In: Physics of Biological Oscillators. Understanding Complex Systems / Stefanovska A., McClintock P.V.E. (eds): Springer, Cham. 2021. [doi.org/10.1007/978-3-030-59805-1_18].

271. Taylor M.S., Bonev A.D., Gross T.P., Eckman D.M., Brayden J.E., Bond C.T.,

2+ +

Adelman J.P., Nelson M.T. Altered expression of small-conductance Ca -activated K (SK3) channels modulates arterial tone and blood pressure // Circ. Res., 2003. vol. 93. p. 124-131. [doi: 10.1161/01.RES.0000081980.63146.69].

2+

272. Taylor M.S., Francis M. Decoding dynamic Ca signaling in the vascular endothelium // Front. Physiol., 2014. vol. 5. 447. [doi: 10.3389/fphys.2014.00447].

273. Teti G., Focaroli S., Salvatore V., Mazzotti E., Ingra' L., Mazzotti A., Falconi M. The hypoxia-mimetic agent cobalt chloride differently affects human mesenchymal stem cells in their chondrogenic potential // Stem Cells International, 2018. vol. 2018. 3237253. [doi: 10.1155/2018/3237253].

274. Tew G.A., Klonizakis M., Crank H., Briers J.D., Hodges G.J. Comparison of laser speckle contrast imaging with laser Doppler for assessing microvascular function // Microvasc. Res., 2011. vol. 82. №. 3. p. 326-332. [doi: 10.1016/j.mvr.2011.07.007].

275. Tew G.A., Klonizakis M., Moss J., Ruddock A.D., Saxton J.M., Hodges G.J. Reproducibility of cutaneous thermal hyperaemia assessed by laser Doppler flowmetry in young and older adults // Microvasc. Res., 2011. vol. 81. №. 2. p. 177-182. [doi: 10.1016/j.mvr.2010.12.001].

276. Thompson O.B., Andrews M.K. Tissue perfusion measurements: multiple-exposure laser speckle analysis generates laser Doppler-like spectra // J. Biomed., 2010. vol. 15. №. 2. 027015. [doi: 10.1117/1.3400721].

277. Thompson-Torgerson C.S., Holowatz L.A., Flavahan N.A., Kenney W.L. Cold-induced cutaneous vasoconstriction is mediated by Rho kinase in vivo in human skin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007. vol. 292. №. 4. p. 1700-1705. [doi: 10.1152/ajpheart.01078.2006].

278. Tikhonova I.V., Grinevich A.A., Guseva I.E., Tankanag A.V. Effect of orthostasis on the regulation of skin blood flow in upper and lower extremities in human // Microcirculation, 2021. vol. 28. №. 1. e12655. [doi: 10.1111/micc.12655].

279. Tikhonova I.V., Kosyakova N.I., Tankanag A.V., Chemeris N.K. oscillations of skin microvascular blood flow in patients with asthma // Microcirculation, 2016. vol. 23. №. 1. p.33-43.

280. Tikhonova I.V., Kosyakova N.I., Tankanag A.V., Chemeris, N.K. Oscillations of skin microvascular blood flow in patients with asthma // Microcirculation, 2016. vol. 23. №. 1. p. 33-43. [doi:10.1111/micc.12252].

281. Tikhonova I.V., Tankanag A.V., Chemeris N.K. Age-related changes of skin blood flow during postocclusive reactive hyperemia in human // Skin Res. Technol., 2013. vol. 19. №. 1. e174-81. [doi: 10.1111/j.1600-0846.2012.00624.x].

282. Tikhonova I.V., Tankanag A.V., Chemeris N.K. Time-amplitude analysis of skin blood flow oscillations during the post-occlusive reactive hyperemia in human // Microvasc. Res., 2010. vol. 80. №. 1. p. 58-64.[doi: 10.1016/j.mvr.2010.03.010].

283. Toussaint F., Charbel C., Blanchette A., Ledoux J. CaMKII regulates intracellular Ca2+ dynamics in native endothelial cells // Cell Calcium, 2015. vol. 58. №. 3. p. 275-285. [doi: 10.1016/j.ceca.2015.06.005].

284. Tran Q.K., Ohashi K., Watanabe H. Calcium signalling in endothelial cells // Cardiovasc. Res., 2000. vol. 48. №. 1. p. 13-22.

285. Trayhurn P., Wang B., Wood I.S. Hypoxia and the endocrine and signalling role of white adipose tissue // Arch. Physiol. Biochem., 2008. vol. 114. №. 4. p. 267-276.

286. Tuleta I., Franca C.N., Wenzel D., Fleischmann B., Nickenig G., Werner N., Skowasch D. Hypoxia-induced endothelial dysfunction in apolipoprotein E-deficient mice; effects of infliximab and l-glutathione // Atherosclerosis, 2014. vol. 236. №. 2. p. 400-410.

287. Turovskaya M.V., Gaidin S.G., Vedunova M.V., Babaev A.A., Turovsky E.A. BDNF overexpression enhances the preconditioning effect of brief episodes of hypoxia, promoting survival of GABAergic neurons // Neurosci. Bull., 2020. vol. 36. №. 7. p. 733-760. [doi : 10.1007/s 12264-020-00480-z].

288. Turovsky E.A., Turovskaya M.V., Dolgacheva L.P., Zinchenko V.P., Dynnik

2+ 2+ V.V. Acetylcholine promotes Ca and NO-oscillations in adipocytes implicating Ca ^ NO^

2+

cGMP^ cADP-ribose^ Ca positive feedback loop-modulatory effects of norepinephrine and atrial natriuretic peptide // PloS one, 2013. vol. 8. №. 5. e63483. [doi: 10.1371/journal.pone.0063483].

289. Uechi M., Uechi H., Nakayama T., Wakao Y., Ogasawara T., Takase K., Takahashi M. The circadian variation of urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and gamma-glutamyl transpeptidase in clinically healthy cats // J. Vet. Med. Sci., 1998. vol. 60. p. 10331034.

290. Vallance P., Collier J., Moncada S. Effects of endotheliumderived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man // Lancet. 1989. vol. 2. p. 997-1000.

291. Vandenbroucke E., Mehta D., Minshall R., Malik A.B. Regulation of endothelial junctional permeability // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2008. vol. 1123. p. 134-145. [doi: 10.1196/annals.1420.016].

292. Volkov M.V., Kostrova D.A., Margaryants N.B., Gurov I.P., Erofeev N.P., Dremin V.V., Zharkikh E.V., Zherebtsov E.A., Kozlov I.O.,. Dunaev A.V. Evaluation of blood microcirculation parameters by combined use of laser Doppler flowmetry and videocapillaroscopy methods // Proc. SPIE 10336, Saratov Fall Meeting 2016: Optical Technologies in Biophysics and Medicine XVIII, 1033607, 2017. [doi: 10.1117/12.2267955].

293. Voronina S., Sukhomlin T., Johnson P.R., Erdemli G., Petersen O.H., Tepikin A.

2+

Correlation of NADH and Ca signals in mouse pancreatic acinar cells // J. Physiol., 2002. vol. 539. №. 1. p. 41-52.

294. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1995. vol. 92. №. 12. p. 5510-5514.

295. Wang Y., Pereira E.F.R., Maus A.D., Ostlie N.S., Navaneetham D., Lei S., Albuquerque E.X., Conti-Fine B.M. Human bronchial epithelial and endothelial cells express a7 nicotinic acetylcholine receptors // Mol. Pharmacol. 2001. vol. 60. p. 1201-1209.

296. Wei Y., Chen H., Chi Q., He Y., Mu L., Liu C., Lu Y. Synchronized research on endothelial dysfunction and microcirculation structure in dorsal skin of rats with type 2 diabetes mellitus // Med Biol Eng Comput, 2021. vol. 59. №. 5. p. 1151-1166. [doi: 10.1007/s11517-021-02363-5].

297. White C.R., Seymour R.S. Mammalian basal metabolic rate is proportional to body mass2/3 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003. vol. 100. p. 4046-4049.

298. Wiener C.M., Booth G., Semenza G.L. In vivo expression of mRNAs encoding hypoxia-inducible factor 1 // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996. vol. 225. №. 2. p. 485488.

299. Wilson C., Zhang X., Buckley C., Heathcote H.R., Lee M.D., McCarron J.G. Increased vascular contractility in hypertension results from impaired endothelial calcium signaling // Hypertension, 2019. vol. 74. №. 5. p. 1200-1214.

300. Wong B.J., Fieger S.M. Transient receptor potential vanilloid type-1 (TRPV-1) channels contribute to cutaneous thermal hyperaemia in humans // J. Physiol., 2010. vol. 588. p. 4317-4326.

301. Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B., Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity // Proc. Nutr. Soc., 2009. vol. 68. №. 4. p. 370-377.

302. Wu D., Yotnda P. Induction and testing of hypoxia in cell culture // J. Vis. Exp., 2011. №. 54. 2899. [doi: 10.3791/2899].

303. Wu M.H., Hsiao K.Y., Tsai S.J. Hypoxia: the force of endometriosis // J. Obstet. Gynaecol. Res., 2019. vol. 45. №. 3. p. 532-541.

304. Xiao L., Liu Y., Wang N. New paradigms in inflammatory signaling in vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2013. vol. 306. p. 317-325. [doi: 10.1152/ajpheart.00182.2013].

305. Yamamoto K., Furuya K., Nakamura M., Kobatake E., Sokabe M., Ando J.

2+

Visualization of flow-induced ATP release and triggering of Ca waves at caveolae in vascular endothelial cells // J. Cell. Sci., 2011. vol. 124. №. 20. p. 3477-3483. [doi: 10.1242/jcs.087221].

306. Yamamoto-Suganuma R., Aso Y. Relationship between post-occlusive forearm skin reactive hyperaemia and vascular disease in patients with type 2 diabetes — a novel index for detecting microand macrovascular dysfunction using laser Doppler flowmetry // Diabet. Med., 2009. vol. 26. p. 83-88.

307. Ye J., Gao Z., Yin J., He Q. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of Ob/Ob and dietary obese mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007. vol. 293. №. 4. e1118-28. [doi: 10.1152/aj pendo.0043 5.2007].

2+

308. Ying X., Minamiya Y., Fu C., Bhattacharya J. Ca waves in lung capillary endothelium // Circ. Res., 1996. vol. 79. №. 4. p. 898-908. [doi: 10.1161/01.res.79.4.898].

309. Yokota Y., Nakajima H., Wakayama Y., Muto A., Kawakami K., Fukuhara S.,

2+

Mochizuki N. Endothelial Ca oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo // Elife, 2015. vol. 20. 4:e08817. [doi: 10.7554/eLife.08817].

310. Zaidi Z.F. Sodium nitrite-induced hypoxic injury in rat hippocampus // Pak. J. Med. Sci., 2010. vol. 26. №. 3. p. 532-537.

311. Zhang L., Ebenezer P.J., Dasuri K., Fernandez-Kim S.O., Francis J., Mariappan N., Gao Z., Ye J., Bruce-Keller A.J., Keller J.N. Aging is associated with hypoxia and oxidative stress in adipose tissue: implications for adipose function // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2011. vol. 301. №. 4. p. 599-607.

312. Zhao J.L., Pergola P.E., Roman L.J., Jr Kellogg D.L. Bioactive nitric oxide concentration does not increase during reactive hyperemia in human skin // J. Appl. Physiol. (1985)., 2004. vol. 96. №. 2. p. 628-632. [doi: 10.1152/japplphysiol.00639.2003].

313. Zhu L., Luo Y., Chen T., Chen F., Wang T., Hu Q. Ca2+ oscillation frequency regulates agonist-stimulated gene expression in vascular endothelial cells // J. Cell Sci., 2008. vol. 121. №. 15. p. 2511-2518.

314. Zhu M.T., Wang B., Wang Y., Yuan L., Wang H.J., Wang M., Ouyang H., Chai Z.F., Feng W.Y., Zhao Y.L. Endothelial dysfunction and inflammation induced by iron oxide nanoparticle exposure: Risk factors for early atherosclerosis // Toxicol Lett, 2011. vol. 203. №. 2. p. 162-171. [doi: 10.1016/j.toxlet.2011.03.021].

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах

1. Асташев М.Е., Серов Д.А., Танканаг А.В. Исследование ритмических компонент кожной микрогемодинамики у мышей методом лазерной Допплеровской флоуметрии // Биофизика. 2018. Том. 63. № 1. с. 122-125.

2. Astashev M.E. Serov D.A., Tankanag A.V. Anesthesia effects on the low frequency blood flow oscillations in mouse skin // Skin Research and Technology. 2019. Vol. 25. p. 40-46. [doi: 10.1111/srt.12593].

3. Serov D., Tankanag A., Astashev M. Low frequency oscillations of murine skin

2+

microcirculations and periodic changes of [Ca ]i and [NO]i levels in murine endotheliocytes: an effect of provocative tests // Cell Biology International, 2021 [doi: 10.1002/cbin. 11743].

4. Serov D., Tikhonova I., Safronova V., Astashev M. Calcium activity in response to nAChR ligands in murine bone marrow granulocytes with different Gr-1 expression // Cell Biology International. 2021. vol. 45. №. 7. p. 1533-1545 [doi: 10.1002/cbin.11593].

5. Safronova V.G., Vulfius C.A., Astashev M.E., Tikhonova I.V., Serov D.A., Jirova E.A., Pershina E.V., Senko D.A., Zhmak M.N., Kasheverov I.E., Tsetlin V.I. a9a10 nicotinic acetylcholine receptors regulate murine bone marrow granulocyte functions // Immunobiology, 2021. vol. 226. №. 1:152047 [https://doi.org/10.1016/j.imbio.2020.152047].

6. Gudkov S.V., Burmistrov D.E., Serov D.A., Rebezov M.B., Semenova A.A., Lisitsyn A.B. A Mini Review of Antibacterial Properties of ZnO Nanoparticles // Front. Phys, 2021. vol. 9. 641481. [doi: 10.3389/fphy.2021.641481].

7. Gudkov S.V., Burmistrov D.E., Serov D.A., Rebezov M.B., Semenova A.A., Lisitsyn A.B. Do Iron Oxide Nanoparticles Have Significant Antibacterial Properties? // Antibiotics, 2021. vol. 10. №. 7:884 [doi:10.3390/antibiotics10070884].

Тезисы докладов

1. Серов Д.А., Асташев М.Е., Тихонова И.В., Васильчикова М.В., Сафронова В.Г. Влияние наркоза на параметры микроциркуляции у мышей // Тезисы докладов 8й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и реологии, в спецвыпуске журнала «Тромбоз, гемостаз и реология», 2016, № 3 (67), приложение 1, с 377-378.

2. Серов Д.А., Тихонова И.В., Филина Ю.В., Васильчикова М.В., Асташев М.Е. Влияние метода анестезии на низкочастотные компоненты в спектрах колебаний кожного кровотока у мышей // Тезисы докладов 21-ой Международной школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», г. Пущино, Россия, 17-21 апреля 2017. с. 203-204.

3. Серов Д.А., Асташев М.Е., Тихонова И.В., Танканаг А.В., Сафронова В.Г Влияние локального нагрева на параметры кожной микроциркуляции у мышей // Тезисы докладов XII Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология», г. Ярославль. Россия. 1-3 июля 2019 г. с. 21.

4. Серов Д.А., Асташев М.Е., Танканаг А.В., Сафронова В.Г. Эффект гипоксии на активность эндотелиоцитов и параметры кожной микроциркуляции у мышей // Тезисы докладов XXXII зимней молодежной научной школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии». 10-13 февраля 2020, г. Москва. Россия. с. 172.

5. Серов Д.А., Танканаг А.В., Асташев М.Е. Синхронизация низкочастотных колебаний [Ca2] в культивируемых эндотелиоцитах мыши // Тезисы докладов международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», г. Пущино, Россия, 24-28 мая 2021, с. 250-258.

6. Серов Д.А. Использование коэффициента асимметрии для автоматической оценки кальциевых ответов клеток // Тезисы докладов школы-конференции молодых учёных «Прохоровские недели», г. Москва, Россия, 19-21 октября 2021 г, с. 154-156.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает безграничную благодарность научному руководителю, к.б.н. Асташеву М.Е., за ценное руководство в проведении исследовательской работы, неоценимую помощь в анализе полученных результатов, а также за постоянное внимание и поддержку.

Выражается огромная признательность за ценные советы, помощь в освоении экспериментальных методик, анализе полученных результатов и их интерпретации к.б.н. Гриневичу А.А., д.б.н. Гудкову, к.б.н. Сафроновой В.Г., к.б.н. Танканаг А.В., к.б.н. Тихоновой И.В., д.б.н., Чемерису Н.К. и Филиной Ю.В. Автор благодарит Васильчикову М.В. и Жирову Э.А. за помощь в организации экспериментов. С доброй памятью и безграничной благодарностью

к.б.н. Вульфиус Е.А.