Разработка аппаратно-программного комплекса для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.17, кандидат наук Лапитан Денис Григорьевич

• Лапитан Денис Григорьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лапитан Денис Григорьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ УСТРОЙСТВ ДЛЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ

1.1. Микроциркуляция крови. Актуальность исследования в клинической практике

1.2. Методы и приборы исследования МЦК, их недостатки

1.3. ЛДФ как базовый метод в современной медицине

1.4. Проблемы и недостатки метода ЛДФ и его приборной реализации

1.4.1. Вопросы метрологии измерений

1.4.2. Воспроизводимость и разброс результатов измерений

1.4.3. Источники возникновения погрешностей в ЛДФ

1.4.3.1. Инструментальные погрешности

1.4.3.2. Методические погрешности

1.5. Выводы к главе

ГЛАВА 2. МОДЕЛЬ ИЗМЕРИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

2.1. Биофизическая модель объекта исследования

2.2. Классическая модель Боннера и Носсаля в ЛДФ и ее допущения

2.3. Моделирование обратно рассеянного излучения для двухслойной биоткани

с переменным кровенаполнением

2.3.1. Модель объекта в виде двухслойной светорассеивающей среды

2.3.2. Результаты теоретического моделирования

2.3.3. Сравнение с методом Монте-Карло

2.4. Моделирование доплеровского рассеяния с переменной интенсивностью

обратно рассеянного потока

2.4.1. Оценка интенсивностей опорного и доплеровского потоков

2.4.2. Спектральная плотность мощности фототока

2.4.3. Показатель перфузии

2.4.4. Результаты теоретического моделирования

2.5. Метод оценки перфузии ткани кровью на основе регистрации амплитудно-модулированной компоненты обратно рассеянного излучения

2.6. Выводы к главе

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА И ТЕСТИРОВАНИЕ АППАРАТНО-ПРОГРАММНЫХ СРЕДСТВ УСТРОЙСТВА

3.1. Обоснование специализированных медико-технических характеристик АПК

3.1.1. Теоретическая оценка уровня регистрируемого сигнала

3.1.2. Расчет глубины и объема зондирования ткани

3.1.3. Обоснование длин волн источников излучения

3.1.4. Формулировка медико-технических требований к АПК

3.2. Разработка оптико-электронной схемы АПК

3.3. Цифровая обработка сигнала. Медико-биологические доклинические

испытания АПК

3.3.1. Обоснование выбора измеряемой величины

3.3.2. ЯМБ-алгоритм

3.3.3. БПФ-алгоритм

3.4. Разработка программного обеспечения АПК

3.5. Вариант макета АПК с возможностью выполнения тепловой пробы

3.6. Выводы к главе

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ИСТОЧНИКОВ ПОГРЕШНОСТЕЙ ПРИ ИЗМЕРЕНИЯХ КОЖНОЙ МЦК

4.1. Исследование источника погрешностей схемы обработки сигнала

в приборах ЛДФ

4.2. Программное моделирование схемы прибора ЛАКК-02 и

образование ложных спектров

4.3. Исследование влияния оптоволоконного жгута на результаты измерений в ЛДФ

4.4. Исследование влияния оптической головки АПК на результаты измерений

4.5. Исследование характеристик входного сигнала в ЛДФ

4.6. Выводы к главе

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ АПРОБАЦИЯ АПК

5.1 Задачи апробации

5.2 Функциональные тесты для апробации

5.3 Выполнение тепловой пробы

5.4 Обработка результатов

5.5 Испытание работы АПК в движении испытуемого путем выполнения постуральной пробы

5.6 Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ. АКТЫ ВНЕДРЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка аппаратно-программного комплекса для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Динамические параметры циркуляции крови в мелких кровеносных сосудах (артериолах, венулах, капиллярах и т.д.), именуемые в специализированной литературе как параметры микроциркуляции крови (МЦК), в частности - поток МЦК или перфузия тканей кровью, являются важными физиологическими параметрами в оценке функционального состояния тканей и органов человека для выявления различных дисфункций, заболеваний и патологических нарушений. Нарушения МЦК являются одним из ключевых факторов в патогенезе многих заболевания, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), вибрационная болезнь (синдром Рейно) и другие. Причем многие из них в виде дисфункций микрогемодинамики проявляются уже на ранних стадиях, а сами нарушения микроциркуляции могут быть не только вторичными, но и являться первопричиной заболеваний, определяя в дальнейшем их исход. Поэтому развитие методов исследования МЦК является одним из интересных и перспективных направлений теоретической и практической медицины.

В частности, серьезным социально значимым заболеванием, сопровождающимся нарушениями в системе МЦК, является СД. Одним из ключевых звеньев патогенеза инвалидизирующих (ампутация конечностей, хроническая болезнь почек, слепота) и приводящих к смерти осложнений при СД являются системные нарушения микрогемодинамики, а также структурные и функциональные повреждения мелких кровеносных сосудов - микроангиопатии. Однако сегодня в практическом здравоохранении и на рынке медицинской техники отсутствуют, хотя и потенциально необходимы пациентам с СД, индивидуальные и дешевые инструментальные средства контроля появления и развития микроангиопатий.

Наиболее перспективными сегодня методами инструментальной оценки динамических параметров МЦК являются неинвазивные методы, позволяющие проводить длительный мониторинг параметров МЦК и оценивать их изменения во время функциональных нагрузочных тестов (окклюзионного, дыхательного, теплового, холодового и т.д.). Одним из наиболее информативных методов исследования МЦК является лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ). Физический принцип ЛДФ основан на использовании эффекта Доплера - сдвига частоты излучения при освещении светом движущихся форменных элементов крови. Метод реализуется путем освещения (зондирования) лазерным излучением исследуемой биологической ткани и регистрации обратно рассеянного от ткани излучения с последующим вычислением показателя перфузии (измеряется в усл. ед.), который пропорционален произведению количества эритроцитов на среднюю скорость их движения по сосудам, то есть, параметру потока крови. Этот интегральный параметр является сегодня наиболее информативным в медицине для функциональной диагностики системы МЦК и отражает различные частотные составляющие физиологических колебаний кровотока - пульсовые волны, дыхательные, эндотелиальные и т.д.

Большой вклад в разработку и усовершенствование аппаратного и методического обеспечения метода ЛДФ внесли отечественные и зарубежные ученые: Сидоров В.В. (ООО НПП «ЛАЗМА», г. Москва), Крупаткин А.И. (ЦИТО им. Н.Н. Приорова, г. Москва), Танканаг А.В. (Институт биофизики клетки РАН, г. Пущино), Рогаткин Д.А. (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва), Nilsson G.E., Fredriksson I., Larsson M., Stromberg T. (Linköping University, Sweden), Bonner R.F. (U.S. Department of Health and Human Services, USA), Stefanovska A. (Lancaster University, UK), de Mul F.F.M. (University of Twente, Netherlands) и др.

Существуют также и методы визуализации кровотока в мелких кровеносных сосудах, такие как лазерная доплеровская визуализация и лазерная спекл-контрастная визуализация. Данные методы позволяют вычислять интенсивность кровотока не в одной точке ткани, как в ЛДФ, а на более значительном по площади участке кожи, строя, таким образом, карту поверхностного кровотока.

Однако приборы, реализующие указанные выше методы, имеют недостатки, не позволяющие пока их использовать в полной мере для целей функциональной диагностики системы МЦК. Например, приборы ЛДФ обладают большими погрешностями, не стандартизуются и имеют большой разброс результатов измерений, вследствие чего обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью для выявления нарушений МЦК при тех или иных заболеваниях. По этим причинам данные приборы до сих пор не используются в практической медицине. Кроме того, они являются достаточно громоздкими, дорогими и имеют такой существенный недостаток, как непосредственную связь прибора с пациентом в виде оптического волокна, что сильно ограничивает свободу движений пациента. Оптоволоконный зонд должен статично крепиться к телу пациента, поэтому испытуемый обычно обследуется лежа (или сидя) без возможности выполнения различных тестовых физических упражнений, что очень важно для классической функциональной диагностики. Приборы ЛДФ очень чувствительны к малейшим движениям пациента (колебаниям оптоволокна), которые сразу же приводят к большим артефактам в регистрируемых данных. Подобными неустранимыми недостатками обладают и приборы для визуализации кровотока, которые снабжены ПЗС камерами.

Таким образом, создание приборов, устраняющих эти недостатки и потенциально пригодных для индивидуального использования (простых, дешевых, метрологически надежных и т.д.) и функциональной диагностики, является на сегодняшний день актуальной задачей медицинского приборостроения.

Объектом исследования в работе является аппаратно-программный комплекс (АПК) для оценки функционального состояния кожной МЦК человека.

Предметом исследования являются компоненты для аппаратного и программного обеспечения прибора.

Целью работы является разработка и обоснование нового оптического метода диагностики микроциркуляции крови, а также АПК, реализующего этот метод, основанных на регистрации низкочастотных флуктуаций обратно рассеянного от биологической ткани сигнала, вызванных изменениями объема крови за счет ритмических процессов в системе микроциркуляции, которые позволяют устранить основные недостатки метода ЛДФ.

Для достижения поставленной цели в работе решаются следующие задачи:

1. Выявление и анализ недостатков существующих методов и средств диагностики кожной МЦК, основанных на регистрации показателя перфузии, в частности, метода ЛДФ.

2. Разработка обобщенной модели измерительного процесса, учитывающей эффект Доплера и эффект амплитудной модуляции мощности обратно рассеянного от ткани сигнала, вызванной флуктуациями объема крови за счет ритмических процессов в системе МЦК, и позволяющей оценивать влияние амплитудной модуляции мощности на спектральные характеристики регистрируемого сигнала.

3. Разработка нового метода оценки перфузии ткани кровью, основанного на регистрации и обработке низкочастотных флуктуаций оптического сигнала от микрососудистого русла кожи человека.

4. Обоснование и расчет медико-технических параметров функциональной схемы АПК, реализующего данный метод оценки перфузии крови, а также разработка его аппаратных средств и программного обеспечения.

5. Экспериментальная проверка метода и сравнение его с ЛДФ.

Методы исследования. В данном диссертационном исследовании используются следующие методы:

1. Теоретические методы физико-математического моделирования.

2. Инженерные методы проектирования и создания медицинских оптико-электронных приборов.

3. Методы цифровой обработки сигнала.

4. Методы объектно-ориентированного компьютерного программирования.

5. Статистические методы анализа и обработки результатов исследований.

Научная новизна работы заключается в том, что в результате ее выполнения впервые предложены и обоснованы:

1. Модель рассеяния света в ткани, учитывающая эффект Доплера и эффект амплитудной модуляции регистрируемого оптического сигнала, вызванный флуктуациями объема крови в ткани за счет ритмических процессов в системе МЦК;

2. Метод измерения перфузии крови в коже, заключающийся в освещении ткани некогерентным оптическим излучением, регистрации и спектральном анализе низкочастотных флук-

туаций обратно рассеянного из микрососудистого русла сигнала в диапазоне частот от 0 до 20 Гц;

3. Устройство, реализующее данный метод измерения перфузии ткани кровью.

А также впервые показаны:

4. Соответствие в эксперименте данных разработанного метода с данными метода ЛДФ;

5. Более высокая чувствительность измеряемого показателя перфузии к провокационным нагрузочным тестам на систему МЦК;

6. Отсутствие погрешностей, характерных для метода ЛДФ, связанных с оптическим волокном и дифференциальной схемой измерения.

7. Возможность работы устройства в движении испытуемого и возможность создания дешевых персональных устройств для домашнего использования.

Дополнительно научная новизна подтверждена полученными 4 патентами РФ:

• патент на полезную модель №114409. Аппаратно-программный комплекс для функциональной диагностики пациентов // Авторы: Бессонов А.С., Дронов И.В., Колбас Ю.Ю., Ро-гаткин Д.А., Лапитан Д.Г. ;

• патент на изобретение №2564149. Способ профилактики кровотечения после полипэк-томии желудочно-кишечного тракта // Авторы: Терещенко С.Г., Лапаева Л.Г., Великанов Е.В., Лукина Е.М., Рогаткин Д.А., Лапитан Д.Г., Захаров Ю.И., Мечева Л.В.;

• патент на изобретение №2599371. Устройство для измерения кожного кровотока // Авторы: Рогаткин Д.А., Лапитан Д.Г.;

• патент на изобретение №2636880. Устройство для неинвазивного измерения потока микроциркуляции крови // Авторы: Лапитан Д.Г., Рогаткин Д.А.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Во входном сигнале приборов ЛДФ, помимо полезной доплеровской составляющей, присутствует низкочастотная амплитудно-модулированная составляющая, образованная за счет процессов переменного кровенаполнения ткани и движения стенок сосудов, которая по мощности может быть сопоставима с мощностью регистрируемой доплеровской компоненты.

2. Регистрация данной амплитудно-модулированной компоненты несет в себе полезную информацию о перфузии ткани кровью и позволяет реализовать новый оптический метод оценки перфузии, основанный на анализе низкочастотных флуктуаций обратно рассеянного сигнала в диапазоне частот 0^20 Гц.

3. Прибор, построенный по этому принципу, не требует источника когерентного излучения, показывает результаты, сопоставимые с ЛДФ, исключает погрешности, присущие ЛДФ, связанные с оптическим волокном и дифференциальной схемой измерения, оказывается проще

и дешевле приборов ЛДФ и позволяет проводить полноценную диагностику МЦК, в том числе в движении испытуемого.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что в результате ее выполнения в теоретическом плане предложены:

- уточненная биофизическая модель исследуемого объекта - кожи человека, представляющая ее в виде светорассеивающей и полупрозрачной среды, оптические свойства которой зависят от уровня объемного кровенаполнения;

- математическая модель рассеяния света в ткани, учитывающая эффект Доплера и эффект переменного уровня объемного кровенаполнения ткани, и, соответственно, амплитудную модуляцию мощности, описывающая одновременно мощность доплеровской и амплитудно-модулированной компонент, и позволяющая оценивать их влияние на спектральные характеристики регистрируемого фототока и на величину измеряемого показателя перфузии;

- метод измерения перфузии тканей кровью, основанный на регистрации и спектральном анализе низкочастотных флуктуаций обратно рассеянного от ткани сигнала в диапазоне частот 0-20 Гц.

В практическом плане были получены следующие значимые результаты:

- разработан прототип АПК для неинвазивного измерения перфузии крови, позволяющий проводить полноценную диагностику системы МЦК, в том числе в движении испытуемого, и обеспечивающий повышение точности, помехозащищенности и безопасности по сравнению с классическими ЛДФ устройствами;

- показана эффективность применения нового метода и АПК в клинической практике на примере выявления нарушений МЦК у больных СД 2 типа.

Результаты диссертационной работы использованы в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также приняты к внедрению в ООО «Центр исследований и разработок ЭОС-Медика» (г. Москва), АО «Елатомский приборный завод» (г. Рязань) и в учебный процесс МИ-ЭМ НИУ «ВШЭ» (г. Москва) по направлению «Биотехнические системы и технологии». Отдельные результаты использованы при выполнении работ по темам: «Разработка аппаратно-программного комплекса (АПК) для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови» (гос. контракт № 10016р/14298 от 01.02.2012 г. с Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере); «Разработка и апробация макета неинвазив-ной диагностической системы нового поколения для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови» по договору о предоставлении гранта Правительства Московской области в сферах науки, технологий, техники и инноваций №72/09 -17 от 19.09.2017 г.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждена при помощи апробированных методов обработки результатов измерений, а также путем сравнения результатов проведенных экспериментов с результатами математического моделирования. Апробация результатов выполнялась на базе лаборатории медико-физических исследований ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Клиническая апробация разработанного АПК была проведена на 16 здоровых испытуемых и 22 больных СД совместно с врачами МОНИКИ.

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на 11 международных, 2 всероссийских конференциях и 1 международном научном семинаре: 16-ой и 17-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пу-щино, 2012, 2013), V и VI Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-5, ТКМФ-6) (Троицк, 2012, 2014), IX и XI Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2013, 2017), 16-ой, 17-ой и 18-ой Международной конференции «Laser Optics» (Санкт-Петербург, 2014, 2016, 2018), Российско-Британском научном семинаре «Математическое и численное моделирование заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2014), 12-ой и 13-ой Международной научной конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» ФРЭМЭ (Суздаль, 2016, 2018), XII Российско-Германской конференции по биомедицинской инженерии (Суздаль, 2016), 10-ой Международной конференции по системам и технологиям биомедицинской инженерии «BIOSTEC 2017» (Порту, 2017). Прототип разработанного АПК демонстрировался на XI Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2017).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 26 научных работ, среди которых 8 публикаций в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, 9 публикаций в изданиях, индексируемых в международной базе данных Scopus, 3 публикации в базе данных Web of Science, а также 4 патента на изобретения РФ.

Структура и объем диссертационной работы. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованных источников из 152 пунктов, 1 приложения и изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 100 рисунков, 16 таблиц.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ УСТРОЙСТВ ДЛЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ

1.1 Микроциркуляция крови. Актуальность исследования в клинической практике

Термин «микроциркуляция» представляет собой движение крови по мельчайшим каналам сосудистой системы, к которым относятся артериолы, капилляры, венулы, артериоло-венулярные анастомозы (АВА) и т.д. [1]. К микроциркуляции также относится движение лимфы по лимфатическим капиллярам. В качестве обобщенного названия данных мелких сосудов используется также термин «микрососудистое русло» [1]. Каждый компонент микроциркуляции имеет свою специфическую особенность по структуре и функции. Таким образом, существуют разнообразные паттерны микрососудистых русел, что обусловлено, главным образом, спецификой функций обслуживаемых ими тканей. Сам термин микроциркуляция появился относительно недавно, в 1950-х годах в США [2], и только с этого момента изучение системы МЦК начинает выкристаллизовываться в самостоятельный раздел физиологии кровообращения, теоретической и практической медицины. Главной целью микроциркуляции является доставка крови (кислорода и питательных веществ) к клеткам организма в зависимости от их биологической активности и удаление метаболических отходов. Поскольку внутренние и внешние органы (такие как кожа) существенно различаются по структуре, микроциркуляция в них также значительно различается. Тем не менее, существуют определенные организационные и функциональные общие черты [1 ].

Мелкие артерии в тканях разделяются на более мелкие артериолы, которые, в свою очередь, образуют капиллярную сеть. Кровь из капиллярной сети собирается венулами, которые далее впадают в более крупные вены. Сосуды диаметром менее 300 мкм обычно относятся к микрососудам [1, 3]. При этом число слоев гладкомышечных клеток артериол постепенно уменьшается с уменьшением их диаметра, т.е. по мере приближения к капиллярам. Артериолы диаметром более 150 мкм имеют около 5 слоев гладкомышечных клеток, а у артериол диаметром 30-50 мкм имеется только один слой гладкомышечных клеток. Такие артериолы именуются как терминальные артериолы. От терминальных артериол отходят более мелкие ветви - ме-тартериолы, которые обладают прерывистой сократительной мышечной оболочкой [1]. Арте-риолы регулируют локальный кровоток и общее сосудистое сопротивление [1]. В месте, где терминальные артериолы переходят в капилляры, имеются прекапиллярные сфинктеры, которые являются последними гладкомышечными клетками на артериолах. Именно терминальные артериолы и прекапиллярные сфинктеры определяют количество открытых капилляров, а также кровоток через них. Прекапиллярные сфинктеры сокращаются за счет действия миогенных механизмов регуляции тонуса сосудов и практически не контролируются автономной нервной системой. Также их сокращение регулируется при помощи различных местных факторов [1].

АВА, или, другими словами, короткие анатомические шунты, представляют собой прямые пути между артериолами и венулами, по которым кровь проходит из артериального русла в венозное, минуя капилляры. Такие сосуды находятся в некоторых тканях, например, коже и печени. АВА обладают сильной мышечной оболочкой и густой симпатической иннервацией [1]. Наличие АВА имеет большое значение для усиления тканевого кровотока в тех или иных активных участках ткани, а также для его сохранности при различных нарушениях. Это осуществляется за счет того, что АВА создают короткие пути течения крови, формируя, таким образом, необходимые условия для включения дополнительного периферического кровотока параллельно капиллярному кровотоку [4].

Основной обмен веществ между кровью и тканями происходит в кровеносных капиллярах, которые представляют собой мельчайшие ответвления артериол с внутренним диаметром 5-10 мкм [1]. Стенка капилляров состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, перицитов и базальной мембраны [5]. По структуре капилляры могут быть непрерывными, прерывистыми и фенестрированными [6]. Первый тип капилляров отличается непрерывным типом эндотелия и базальной мембраны. Межклеточные соединения в этом виде капилляров очень плотные, через которые по трансэндотелиальным каналам могут диффундировать только малые молекулы и ионы [1]. Кожную систему микроциркуляции составляют именно непрерывные капилляры. В стенках прерывистых и фенестрированных капилляров содержатся просветы и щели для проникновения крупных молекул. Такие капилляры встречаются, как правило, в кишечнике, эндокринных железах, печени, почках и других внутренних органах, везде, где происходит интенсивный транспорт веществ между кровью и тканями [1, 7].

Капилляры далее собираются в венулы, внутренняя выстилка которых также состоит из эндотелиальных клеток. В зависимости от строения и выполняемых функций, венулы бывают различных типов [1]: венозные капилляры, посткапиллярные венулы, собирательные венулы, мышечные венулы и мелкие собирательные вены. Диаметр венозных капилляров составляет 58 мкм, тогда как диаметр мелких собирательных вен может достигать 200-300 мкм [1]. Венулы являются высоко проницаемыми для крупных молекул и именно в них происходит обмен жидкостями и макромолекулами [5]. Артериолы и венулы регулируют среднее капиллярное гидростатическое давление и транскапиллярный обмен, изменяя пре- и посткапиллярное сопротивление [1]. Схематическое строение системы МЦК представлено на рисунке 1.1.

Рисунок 1.1. Схематическое изображение сосудов микроциркуляторного русла [8].

Микроциркуляция является не только структурно-функциональной единицей системы кровообращения, в которой происходит обмен между кровью и тканями, но и важнейшим источником информации о состоянии тканей, органов и организма в целом [7]. Нарушения в работе системы МЦК являются источником развития очень многих заболеваний [1], следовательно, объективная регистрация микроциркуляторных нарушений может дать достаточно данных как в более глубоком понимании происхождения различных симптомов заболевания, так и оказать помощь в более дифференцированном подборе медикаментозной терапии [2, 9]. Движение крови в микрососудах отличается от движения крови в больших сосудах и имеет свои отличительные особенности [5]. Поэтому в микроциркуляторном русле могут возникать специфические реологические эффекты, такие как агрегация эритроцитов, закупорка микрососудов лейкоцитами, образование плазматических капилляров и т.д. Обнаружение данных эффектов, возникающих только в микрососудах, играет важную роль для оценки состояния МЦК [6].

Одним из заболеваний, которое сопровождается нарушениями кожной МЦК, является вибрационная болезнь (ВБ), которая развивается у рабочих производственных предприятий, работающих с инструментами, генерирующими вибрацию. Ангиопатия верхних конечностей является характерным симптомом ВБ. Нарушения периферического кровообращения у больных ВБ проявляются "белыми пальцами" в ответ на холодовое воздействие, т.е. ангиоспазмом [10]. Основными формами ВБ являются периферический ангиодистонический синдром и синдром вегетативно-сенсорной полиневропатии в изолированном виде. Изменения сосудов, вызванные локальной вибрацией, являются стойкими, остаются после прекращения работы с вибрацией, приводят к инвалидизации больного и трудно поддаются лечению, несмотря на использование современных вазоактивных лекарственных препаратов [10]. Эти изменения охватывают

магистральные сосуды предплечий и пальцев кистей, но основная патология заключается в системе микроциркуляции, в которой происходит уменьшение количества функционирующих капилляров, их спазм, шунтирование крови в анастомозах, нарушение реологических свойств крови (сладж-феномен), а также структурная деструкция капилляров [10]. Таким образом, ранняя диагностика микроциркуляторных нарушений у рабочих производственных предприятий с целью выявления у них предрасположенности к профессиональным заболеваниям (ВБ, пневмокониоз, пылевой бронхит и т.д.), а также своевременное прогнозирование их инвалидизации является актуальной задачей современной медицины.

Микроциркуляторные нарушения играют ключевую роль и при осложнениях сахарного диабета (СД), таких как полинейропатия, синдром диабетической стопы и т.д. [11]. В частности, синдром диабетической стопы развивается на фоне микроангиопатии нижних конечностей и нередко приводит к их ампутации. Анализ опубликованных в ведущих научных изданиях работ показывает, что исследование кожной МЦК может быть использовано в ранней и даже доклинической диагностике микрососудистых осложнений СД [12]. Также оценка кожной МЦК может быть использована для анализа эффективности терапии у больных СД [13]. Профилактика развития осложнений и качественный контроль эффективности лечения могут позволить в будущем значительно снизить частоту инвалидизации и летальности больных СД, улучшить их качество жизни.

Как было показано в недавних исследованиях, тип микроциркуляции, который может быть спастическим, гиперемическим или нормоциркуляторным [6], влияет на эффективность различных физиотерапевтических и медикаментозных процедур [14, 15]. В частности, в работах [15, 16] было показано, что тип МЦК сильно коррелирует с вероятностью кровотечения при эндоскопической полипэктомии желудочно-кишечного тракта. Это является еще одним интересным направлением исследований кожной МЦК в клинической практике. Таким образом, исследование кожной МЦК является актуальным и перспективным направлением исследований в современной медицине [17].

1.2 Методы и приборы исследования МЦК, их недостатки

На сегодняшний день существует множество инвазивных и неинвазивных, прямых и косвенных методов исследования процессов, происходящих в микроциркуляторном русле. Однако, некоторые из них используются лишь в экспериментальной медицине ввиду сложности применения их у человека, а другие требуют использования слишком дорогостоящей техники [9]. Литературный анализ показал, что существует довольно большое число методов и средств исследования системы МЦК [9, 18-20]. Наиболее известными из них, применяемыми в экспериментальных и клинических лабораториях, являются томографические, радиоизотопные, фотомет-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапитан Денис Григорьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Поленов, С.А. Основы микроциркуляции / С.А. Поленов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 5-19.

2. Чернух, А.М. Микроциркуляция / А.М. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев. -Москва: Медицина, 1984. - 428 с.

3. Хугаева, В.К. Легенды и реальные закономерности микроциркуляции / В.К. Хугаева // Патогенез. - 2013. - Т. 11. - № 2. - С. 32-41.

4. Струков, А.И. Морфологический эквивалент функции (методологические основы) / А.И. Струков, О.К. Хмельницкий, В.П. Петленко. - Москва: Медицина, 1983. - 208 с.

5. Козлов, В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 79-85.

6. Козлов, В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - № 1 (17). - С. 84-101.

7. Куприянов, В.В. Микроциркуляторное русло / В.В. Куприянов, Я.Л. Караганов, В.И. Козлов. - Москва: Медицина, 1975. - 213 с.

8. Онлайн-библиотека по анатомии человеческих органов [Электронный ресурс]. - 2018. -Режим доступа: http://loginreset.org/.

9. Маколкин, В.И. Микроциркуляция в кардиологии / В.И. Маколкин. - Москва: Визарт, 2004. - 135 с.

10. Любченко, П.Н. Значение лазерной допплерометрии в диагностике профессиональной ангиопатии верхних конечностей / П.Н. Любченко, В.И. Шумский, Р.В. Горенков, В.Н. Карпов, Д.А. Рогаткин, М.Л. Гинзбург // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2005. - № 6. - С. 7-12.

11. Rask-Madsen, C. Vascular complications of diabetes: mechanisms of injury and protective factors / C. Rask-Madsen, G.L. King // Cell Metab. - 2013. - V. 17(1). - P. 20-33.

12. Глазков, А.А. Разработка способа диагностики нарушений микроциркуляции крови у больных сахарным диабетом методом лазерной доплеровской флоуметрии / А.А. Глазков, Д.А. Куликов, А.В. Древаль, Ю.А. Ковалева, В.И. Шумский, Д.А. Рогаткин // Альманах клинической медицины. - 2014. - № 31. - С. 7-10.

13. Franklin, V.L. Intensive insulin therapy improves endothelial function and microvascular reactivity in young people with type 1 diabetes / V.L. Franklin, F. Khan, G. Kennedy, J.J. Belch, S.A. Greene // Diabetologia. - 2008. - V. 51(2). - P. 353-360.

14. Rogatkin, D. Laser-based non-invasive spectrophotometry - an overview of possible medical applications / D. Rogatkin, V. Shumskiy, S. Tereshenko, P. Polyakov // Photonics & Laser in Medicine. - 2013. - V. 2. - № 3. - P. 225-240.

15. Терещенко, С.Г. Возможности лазерной допплеровской флоуметрии в прогнозе риска развития кровотечения при эндоскопической полипэктомии / С.Г. Терещенко, Е.М. Лукина, Л.Г. Лапаева, Е.В. Великанов, А.А. Титаева, Д.А. Рогаткин, Ю.И. Захаров, Д.Г. Лапитан // VI Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-6). Сборник материалов. - 2014. - Секция "Биомедицинская фотоника". - С. 308-310.

16. Терещенко, С.Г. Лазерная допплеровская флоуметрия в оптимизации эндоскопического гемостаза при осложненном течении полипэктомии / С.Г. Терещенко, Л.В. Мечева, Л.Г. Лапаева, Д.Г. Лапитан // Лазерная медицина. - 2016. - Т. 20. - № 3. - С. 109.

17. Roustit, M. Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight into methods / M. Roustit, J.L. Cracowski // Microcirculation. - 2012. - V. 19(1). - P. 47-64.

18. Ройтберг, Г.Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов / Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. - Москва: Медицина, 2001. - 337 с.

19. Александров, О.В. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений. Методические рекомендации / О.В. Александров, Т.А. Федорова, Ю.Б. Белоусов. - Москва, 1981. - 12 с.

20. Дынник, О.Б. Биофизические методы оценки состояния микроциркуляторного русла кожи / О.Б. Дынник, С.Е. Мостовой, В.А. Березовский // Физиол. журн. - 2008. - Т. 54. - № 2. -С. 100-108.

21. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы. Справочник / под ред. Т.С. Виноградовой. - Москва: Медицина, 1986. - 416 с.

22. Тучин, В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях / В.В. Тучин. - Саратов: Изд-во СГУ, 1998. - 384 с.

23. Рогаткин, Д.А. Перспективы развития неинвазивной спектрофотометрической диагностики в медицине / Д.А. Рогаткин, Л.Г. Лапаева // Медицинская техника. - 2003. - № 4. - С. 31-36.

24. Рогаткин, Д.А. Комплексный биотехнический подход на этапе идейно-технического проектирования многофункциональных диагностических систем для медицинской неинвазивной спектрофотометрии / Д.А. Рогаткин, Л.Г. Лапаева // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2008. - № 8-9. - С. 89-97.

25. Ring, E.F.J. Infrared thermal imaging in medicine / E.F.J. Ring, K. Ammer // Physiological measurement. - 2012. - V. 33. - № 3. - P. R33-R46.

26. Алекперов, Р.Т. Широкопольная капилляроскопия в диагностике и дифференциальной диагностике ревматических заболеваний / Р.Т. Алекперов, А.В. Волков, Н.Г. Гусев // Тер. Архив. - 1998. - № 5. - С. 80-83.

27. Gurfinkel, Yu.I. Computer capillaroscopy as a channel of local visualization, noninvasive diagnostics, and screening of substances in circulating blood / Yu.I. Gurfinkel // Optical Technologies in Biophysics and Medicine-II. V.V. Tuchin — Editor. Proc. SPIE. - 2000. - V. 4241. - P. 467-472.

28. Иванов, Л.Б. Лекции по клинической реографии / Л.Б. Иванов, В.А. Макаров. - Москва: АОЗТ «Антидор», 2000. - 320 с.

29. Смирнов, И.В. Функциональная диагностика. ЭКГ, реография, спирография / И.В. Смирнов, А.М. Старшов. - Москва: Эксмо, 2008. - 224 с.

30. Мошкевич, В.С. Фотоплетизмография: (Аппаратура и методы исследования) / В.С. Мошкевич. - Москва: Медицина, 1970. - 208 с.

31. Allen, J. Photoplethysmography and its application in clinical physiological measurement / J. Allen // Physiological measurement. - 2007. - V. 28. - № 3. - P. R1-R39.

32. Лебедев, П.А. Фотоплетизмография в оценке эластических свойств и реактивности периферических артерий / П.А. Лебедев, Л.И. Калакутский, С.П. Власова, А.П. Горлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - Т. 3. - № 1(11). - С. 31-36.

33. Шурыгин, И.А. Мониторинг дыхания: пульсоксиметрия, капнография, оксиметрия / И.А. Шурыгин. - Санкт-Петербург: "Невский Диалект"; Москва: "Издательство БИНОМ", 2000. - 301 с.

34. Афанасьев, А.И. Новое поколение приборов неинвазивной спектрофотометрии: оптический тканевый оксиметр и анализатор объемного кровенаполнения мягких биологических тканей «Спектротест» / А.И. Афанасьев, Д.А. Рогаткин, А.А. Сергиенко, В.И. Шумский // Док-тор.ру. - 2007. - № 4. - С. 45-47.

35. Rogatkin, D.A. Multifunctional laser noninvasive spectroscopic system for medical diagnostics and metrological provisions for that / D.A. Rogatkin, L.G. Lapaeva, E.N. Petritskaya, V.V. Sido-rov, V.I. Shumskiy // Proc. SPIE. - 2009. - V. 7368. - P. 73681Y-1-73681Y-7.

36. Дунаев, А.В. Методы и приборы неинвазивной медицинской спектрофотометрии: пути обоснования специализированных медико-технических требований / А.В. Дунаев, Е.А. Жеребцов, Д.А. Рогаткин // Приборы. - 2011. - № 1(127). - С. 40-48.

37. Пат. 2337608 Российская Федерация, МПК A61B 5/00 A61B 5/05 G01J 3/28 G01N 21/47. Диагностический комплекс для измерения медико-биологических параметров кожи и слизистых оболочек in vivo / Рогаткин Д.А., Сидоров В.В., Шумский В.И.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Лазма". - № 2007117381/14; заявл. 11.05.2007; опубл. 10.11.2008, Бюл. № 31. - 14 с.

38. Бессонов, А.С. Информационные технологии в разработке медицинского аппаратно-программного комплекса для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови / А С. Бессонов, Ю.Ю. Колбас, Д.Г. Лапитан // Медицинская физика. - 2011. - № 2. - C. 74-83.

39. Rajan, V. Review of methodological developments in laser Doppler flowmetry / V. Rajan, B. Varghese, T.G. Leeuwen, W. Steenbergen // Lasers Med. Sci. - 2009. - V. 29. - P. 269-283.

40. Пат. 2336808 Российская Федерация, МПК A61B 5/02 A61B 5/0245. Система контроля биологической информации / Катаяма Н.; заявитель и патентообладатель ИНТИЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ БЭНК КОРП. (JP), КАТАЯМА Норитада (JP). - № 2005134848/14; заявл. 09.04.2004; опубл. 27.10.2008, Бюл. № 30. - 32 с.

41. Pat. 20080154098 A1 US, Int. Cl. A61B 5/00. Apparatus for monitoring physiological, activity, and environmental data / Morris M., Dishongh T., Guilak F.; Original Assignee Intel Corporation. - № US11641973; filed 20.12.2006; pub. date 26.06.2008, Appl. No.: 11/641,973. - 7 p.

42. Pat. 7648463 B1 US, Int. Cl. A61B 5/02. Monitoring device, method and system / Elhag S.I., Rulkov N., Hunt M., Brady D., Lui S.; Original Assignee Impact Sports Tech Inc. - № US11566228; filed 03.12.2006; pub. date 19.01.2010, Appl. No.: 11/566,228. - 30 p.

43. Pat. 20050059869 A1 US, Int. Cl. A61B 5/00. Physiological monitoring system and improved sensor device / Scharf J., Johnson S.; Original Assignee Dolphin Medical Inc. - № US10662702; filed 15.09.2003; pub. date 17.03.2005, Appl. No.: 10/662,702. - 20 p.

44. Safaie, J. Wireless distributed acquisition system for near infrared spectroscopy - WDA-NIRS / J. Safaie, R. Grebe, H. Abrishami Moghaddam, F. Wallois // Journal of Innovative Optical Health Sciences. - 2013. - V. 6. - № 3. - P. 1350019.

45. Kimura, Y. Integrated Laser Doppler Blood Flowmeter designed to Enable Wafer-Level Packaging / Y. Kimura, M. Goma, A. Onoe, E. Higurashi, R. Sawada // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 2010. - V. 57. - № 8. - P. 2026-2033.

46. Bonner, R.F. Model for laser Doppler measurements of blood flow in tissue / R.F. Bonner, R. Nossal // Applied Optics. - 1981. - V. 20. - P. 2097-2107.

47. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / Под ред. А.И. Крупат-кина и В.В. Сидорова. - Москва: Медицина, 2005. - 256 с.

48. Cummins, H.Z. III Light Beating Spectroscopy / H.Z. Cummins, H.L. Swinney // Progress in optics. - Elsevier, 1970. - V. 8. - P. 133-200.

49. Александров, Е.Б. Спектроскопия флуктуаций интенсивности оптических полей с негауссовой статистикой / Е.Б. Александров, Ю.М. Голубев, А.В. Ломакин, В.А. Носкин // Успехи физических наук. - 1983. - Т. 140. - № 4. - С. 547-582.

50. Fredriksson, I. Laser Doppler Flowmetry - a Theoretical Framework / I. Fredriksson, C. Fors, J. Johansson. - Linköping: Department of Biomedical Engineering, Linköping University (SWE), 2007. - 22 p.

51. Leahy, M. Evaluation of different signal processing algorithms in laser-doppler perfusion measurements / M. Leahy, A. Liebert, R. Maniewski // Optics and Photonics Technologies and Applications. - 2003. - V. 4876. - P. 120-127.

52. Bonner, R.F. Principles of Laser-Doppler Flowmetry / R.F. Bonner, R. Nossal. - In: A.P. Shepherd, P.A. Oberg (eds) Laser-Doppler Blood Flowmetry. Developments in Cardiovascular Medicine. - V. 107. - Springer, Boston, MA, 1990. - P. 17-45.

53. Koelink, M.H. Signal processing for a laser-Doppler blood perfusion meter / M.H. Koelink, F.F.M. De Mul, B. Leerkotte, J. Greve, H.W. Jentink, R. Graaff, A.C.M. Dassel, J.G. Aarnoudse // Signal processing. - 1994. - V. 38. - № 2. - P. 239-252.

54. Obeid, A.N. A critical review of laser Doppler flowmetry / A.N. Obeid, N.J. Barnett, G. Dougherty, G. Ward // J. Med. Eng. Technol. - 1990. - V. 14. - № 5. - P. 178-181.

55. Chen, Y.Y. Adaptive processing bandwidth adjustment for laser Doppler flowmetry / Y.Y. Chen, Y.H. Lin, I.C. Jan, R.S. Liu, N.K. Chou, G.J. Jan // Med. Biol. Eng. Comput. - 2004. - V. 42. -№ 3. - P. 277-281.

56. Кореи, Л.В. Лазерные доплеровские методы и средства исследования периферического кровообращения / Л.В. Корси, В.Г. Соколов // Лазерно-оптические системы и технологии. -2009. - С. 95-100.

57. Dörschel, K. Velocity Resolved Laser Doppler Blood Flow Measurements in Skin / K. Dör-schel, G. Müller // Laser Physics. - 1999. - V. 9. - № 1. - P. 363-368.

58. Исимару, А. Распространение и рассеяние волн в случайно-неоднородных средах / А. Исимару. - Т. 1. - Москва: Мир, 1981. - 280 с.

59. Fagrell, B. Problems using laser Doppler on the skin in clinical practice / B. Fagrell. - In: G. Belcaro, U. Hoffmann, A. Bollinger, A. Nicolaides, eds. Laser Doppler. - London: Med-Orion, 1994. - P. 49-54.

60. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия / Н.Н. Петрищев. - Санкт-Петербург: Изд. Мед. Ун-та, 2003. - 184 с.

61. Braverman, I.M. Correlation of laser Doppler wave patterns with underlying microvascular anatomy / I.M. Braverman, A. Keh, D. Goldminz // J. Invest. Dermatol. - 1990. - V. 95. - P. 283-286.

62. Фолков, Б. Кровообращение / Б. Фолков, Э. Нил. - Москва: Медицина, 1976. - 464 с.

63. Nilsson, G.E. Evaluation of a laser Doppler flowmeter for measurement of tissue blood flow / G.E. Nilsson, T. Tenland, P.A. Oberg // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 1980. - № 10. - P. 597-604.

64. Pat. 4596254 A US, Int. Cl. A61B 5/02. Laser Doppler flow monitor / Adrian R.J., Borgos J.A.; Original Assignee TSI Research Associates Limited Partnership. - № US06682986; filed 18.12.1984; pub. date 24.06.1986, Appl. No.: 682,986. - 6 p.

65. Pat. 4476875 A US, Int. Cl. A61B 5/02. Method and apparatus for measuring flow motions in a fluid / Nilsson G.E., Tenland J.T., Oberg P.A.; Current Assignee Perimed AB. - № US06087685; filed 23.10.1979; pub. date 16.10.1984, Appl. No.: 87,685. - 8 p.

66. Крупаткин, А.И. Функциональная диагностика микроциркуляторно-тканевых систем: Руководство для врачей / А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров. - Москва: Либроком, 2013. - 496 с.

67. Лапитан, Д.Г. Функциональные исследования системы микроциркуляции крови методом лазерной доплеровской флоуметрии в клинической медицине: проблемы и перспективы / Д.Г. Лапитан, Д.А. Рогаткин // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44. - № 2. - С. 249-259.

68. Borgos, J. Principles of instrumentation: calibration and technical issues / J. Borgos. - In: G. Belcaro, U. Hoffman, A. Bollinger, A. Nicolaides, editors. Laser Doppler. - London: Med-Orion, 1994. - P. 3-16.

69. Stefanovska, A. Physics of the human cardiovascular system / A. Stefanovska, M. Bracic // Contemporary Physics. - 1999. - V. 40. - № 1. - P. 31-35.

70. Fredriksson, I. Model-based quantitative laser Doppler flowmetry in skin / I. Fredriksson, M. Larsson, T. Strömberg // Journal of biomedical optics. - 2010. - V. 15. - № 5. - P. 057002.

71. Larsson, M. Toward a velocity-resolved microvascular blood flow measure by decomposition of the laser Doppler spectrum / M. Larsson, T. Strömberg // Journal of biomedical optics. - 2006. - V. 11. - № 1. - P. 014024.

72. Wojtkiewicz, S. Laser-Doppler spectrum decomposition applied for the estimation of speed distribution of particles moving in a multiple scattering medium / S. Wojtkiewicz, A. Liebert, H. Rix, N. Zolek, R. Maniewski // Physics in medicine and biology. - 2009. - V. 54. - № 3. - P. 679-697.

73. Cochrane, T. Comparison of laser Doppler and Doppler ultrasound in lower limb vascular diagnosis / T. Cochrane, T. Fail, S B. Sherriff // Clin. Phys. Physiol. Meas. - 1987. - V. 8. - № 3. - P. 231-238.

74. Seifalian, A.M. Comparison of laser Doppler perfusion imaging, laser Doppler flowmetry, and thermographic imaging for assessment of blood flow in human skin / A.M. Seifalian, G. Stansby, A. Jackson, K. Howell, G. Hamilton // Eur. J. Vasc. Surg. - 1994. - V. 8. - № 1. - P. 65-69.

75. Doughertyt, G. A prototype instrument combining laser Doppler flowmetry and reflection pulse oximetry / G. Doughertyt, N.J. Barnett, S.J. Pettingerg // Clin. Phys. Physiol. Meas. - 1992. - V. 13. - № 2. - P. 105-114.

76. Holloway, G.A. Laser Doppler measurement of cutaneous blood flow / G.A. Holloway, D.W. Watkins // J. Invest. Dermatol. - 1977. - V. 69. - № 3. - P. 306-309.

77. Рогаткин, Д.А. Метрологическое обеспечение методов и приборов неинвазивной медицинской спектрофотометрии / Д.А. Рогаткин, А.В. Дунаев, Л.Г. Лапаева // Медицинская техника. - 2010. - № 2. - С. 30-37.

78. Рогаткин, Д.А. Основные источники погрешностей в неинвазивной медицинской спектрофотометрии. Ч.1. Физико-технические источники и факторы погрешностей / Д.А. Рогаткин, Л.Г. Лапаева, О.А. Быченков, С.Г. Терещенко, В.И. Шумский // Измерительная техника. - 2013. - № 2. - С. 61-67.

79. Дунаев, А.В. Принципы построения тест-объекта для метрологического контроля состояния приборов ЛДФ / А.В. Дунаев, Е.А. Жеребцов, Д.А. Рогаткин // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - № 1. - С. 8-16.

80. Рогаткин, Д.А. Индивидуальная вариабельность параметров микроциркуляции крови и проблемы функциональной диагностики системы микроциркуляции / Д.А. Рогаткин, Д.Г. Ла-питан, Ю.Ю. Колбас, В.И. Шумский // Функциональная диагностика. - 2012. - № 4. - С. 24-29.

81. Dunaev, A.V. Laser reflectance oximetry and Doppler flowmetry in assessment of complex physiological parameters of cutaneous blood microcirculation / A.V. Dunaev, V.V. Sidorov, N.A. Stewart, S.G. Sokolovski, E.U. Rafailov // Proc. SPIE. - 2013. - V. 8572. - P. 857205-1-857205-9.

82. Сидоров, В.В. Физические основы метода лазерной допплеровской флоуметрии и его применение в неврологической практике / В.В. Сидоров, М.А. Ронкин, И.М. Максименко, В.Ю. Щербанина, И.А. Уколов // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2003. - № 12. -С. 26-35.

83. Тартаковский, Д.Ф. Метрология, стандартизация и технические средства измерений. Учебник для вузов / Д.Ф. Тартаковский, А.С. Ястребов. - Москва: Высшая школа, 2001. - 205 с.

84. Newson, T.P. Laser Doppler velocimetry: the problem of fibre movement artifacts / T.P. Newson, A. Obeid, R.S. Wolten, D. Boggett, P. Rolfe // J. Biomed. Eng. - 1987. - V. 9. - № 2. - С. 169-172.

85. Gush, R.J. Investigation and improved performance of optical fibre probes in laser Doppler blood flow measurement / R.J. Gush, T.A. King // Med. Biol. Eng. Comput. - 1987. - V. 25. - № 4. -P. 391-396.

86. De Mul, F.F.M. Mini laser-Doppler (blood) flow monitor with diode laser source and detection integrated in the probe / F.F.M. de Mul, J. van Spijker, D. van der Plas, J. Greve, J.G. Aarnoudse, T.M. Smits // Applied Optics. - 1984. - V. 23. - № 17. - P. 2970-2973.

87. Higurashi, E. An integrated laser blood flowmeter / E. Higurashi, R. Sawada, T. Ito // Journal of lightwave technology. - 2003. - V. 21. - № 3. - P. 591-595.

88. Serov, A.N. Integrated optoelectronic probe including a vertical cavity surface emitting laser for laser Doppler perfusion monitoring / A.N. Serov, J. Nieland, S. Oosterbaan, F.F.M. de Mul, H. van Kranenburg, H.H.P.T. Bekman, W. Steenbergen // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. -2006. - V. 53. - № 10. - P. 2067-2074.

89. Fredriksson, I. Measurement depth and volume in laser Doppler flowmetry / I. Fredriksson, M. Larsson, T. Strömberg // Microvascular research. - 2009. - V. 78. - № 1. - P. 4-13.

90. Sorelli, M. Spatial heterogeneity in the time and frequency properties of skin perfusion / M. Sorelli, Z. Stoyneva, I. Mizeva, L. Bocchi // Physiological measurement. - 2017. - V. 38. - № 5. - P. 860-876.

91. Богданов, Г.П. Метрологическое обеспечение и эксплуатация измерительной техники / Г.П. Богданов, В.А. Кузнецов, В.А. Лотонов и др.; под ред. В. А. Кузнецова. - Москва: Радио и связь, 1990. - 240 с.

92. Nilsson, G.E. A new instrument for continuous measurement of tissue blood flow by light beating spectroscopy / G.E. Nilsson, T. Tenland, P.A. Oberg // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 1980. - V. 27. - № 1. - P. 12-19.

93. Лапитан, Д.Г. Образование ложного спектра в схеме обработки сигнала приборов лазерной допплеровской флоуметрии серии «ЛАКК» / Д.Г. Лапитан, Д.А. Рогаткин, Э.М. Мили-щинский // VI Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-6). Сборник материалов. - 2014. - Секция "Биомедицинская фотоника". - С. 279-281.

94. Lapitan, D. False spectra formation in the differential two-channel scheme of the laser Doppler flowmeter / D. Lapitan, D. Rogatkin, S. Persheyev, K. Kotliar // Biomedical Engineering/Biomedizinische Technik. - 2018. - V. 63. - № 4. - P. 439-444.

95. Sianoudis, I. Non invasive and real time analysis of skin pigmentation and cutaneous hemoglobin oxygenation: An experimental and theoretical approach / I. Sianoudis, E. Drakaki // e-Journal of Science & Technology (e-JST) of TEI Athens. - 2008. - V. 3. - № 1. - P. 1-9.

96. Stromberg, T. Microcirculation assessment using an individualized model for diffuse reflectance spectroscopy and conventional laser Doppler flowmetry / T. Stromberg, H. Karlsson, I. Fredriksson, F.H. Nystrom, M. Larsson // Journal of Biomedical Optics. - 2014. - V. 19. - № 5. - P. 057002.

97. Oberg, P.A. Tissue motion - a disturbance in the laser Doppler blood flow signal? / P.A. Oberg // Technology and Health Care. - 1999. - V. 7. - № 2-3. - P. 185-192.

98. Dunaev, A.V. Substantiation of medical and technical requirements for noninvasive spectrophotometry diagnostic devices / A.V. Dunaev, E.A. Zherebtsov, D.A. Rogatkin, N.A. Stewart, S.G. Sokolovski, E U. Rafailov // Journal of Biomedical Optics. - 2013. - V. 18. - № 10. - P. 107009.

99. Lapitan, D.G. Evaluation of the Doppler component contribution in the total backscattered flux for noninvasive medical spectroscopy / D.G. Lapitan, D.A. Rogatkin // Proc. of SPIE. - 2014. -V. 9129. - P. 91292X.

100. Tuchin, V.V. Handbook of Optical Biomedical Diagnostics / V.V. Tuchin. - Bellingham: SPIE Press, 2002. - 1110 p.

101. Лапитан, Д.Г. Переменное кровенаполнение биоткани как источник шума во входном оптическом сигнале медицинского лазерного доплеровского флоуметра / Д.Г. Лапитан, Д.А. Рогаткин // Оптический журнал. - 2016. - Т. 83. - № 1. - С. 48-56.

102. Mizeva, I. Quantifying the correlation between photoplethysmography and laser Doppler flowmetry microvascular low-frequency oscillations / I. Mizeva, C. Maria, P. Frick, S. Podtaev, J. Allen // Journal of Biomedical Optics. - 2015. - V. 20. - № 3. - P. 037007.

103. Binzoni, T. The photo-electric current in laser-Doppler flowmetry by Monte Carlo simulations / T. Binzoni, T.S. Leung, D. Van De Ville // Phys. Med. Biol. - 2009. - V. 54. - P. 303-318.

104. Binzoni, T. Translational and Brownian motion in laser-Doppler flowmetry of large tissue volumes / T. Binzoni, T.S. Leung, M L. Seghier, D.T. Delpy // Phys. Med. Biol. - 2004. - V. 49. - P. 5445-5458.

105. Старухин, П.Ю. Моделирование доплеровского уширения спектра рассеянного лазерного излучения и диагностика кровотока в биологических тканях / П.Ю. Старухин, Ю.В. Клинаев // Вестник Саратовского государственного технического университета. - 2010. - Т. 4. -№ 1. - С. 28-35.

106. Hu, C.L. Portable laser Doppler flowmeter for microcirculation detection / C.L. Hu, Z.S. Lin, Y.Y. Chen, Y.H. Lin, M L. Li // Biomedical Engineering Letters. - 2013. - V. 3. - № 2. - P. 109114.

107. Laser-Doppler blood flowmetry / edited by A.P. Shepherd and P.A. Oberg. - Springer Science & Business Media, 2013. - V. 107. - 394 p.

108. Obeid, A.N. In vitro comparison of different signal processing algorithms used in laser Doppler flowmetry / A.N. Obeid // Medical and Biological Engineering and Computing. - 1993. - V. 31. - № 1. - P. 43-52.

109. Krasnikov, G.V. Analysis of heart rate variability and skin blood flow oscillations under deep controlled breathing / G.V. Krasnikov, M.Y. Tyurina, A.V. Tankanag, G.M. Piskunova, N.K. Chemeris // Respiratory physiology & neurobiology. - 2013. - V. 185. - № 3. - P. 562-570.

110. Zhong, J. A mathematical analysis on the biological zero problem in laser Doppler flowmetry / J. Zhong, A.M. Seifalian, G.E. Salerud, G.E. Nilsson // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 1998. - V. 45. - № 3. - P. 354-364.

111. Lapitan, D. New Simple Phenomenological Model for Laser Doppler Measurements of Blood Flow in Tissue / D. Lapitan, D. Rogatkin, S. Persheyev, A. Rogatkin // Proceedings of the 10th International Joint Conference on Biomedical Engineering Systems and Technologies (BIOSTEC 2017) - BIODEVICES, 2017. - V. 1. - P. 98-103.

112. Рогаткин, Д.А. Физические основы оптической оксиметрии / Д.А. Рогаткин // Медицинская физика. - 2012. - № 2. - С. 97-114.

113. Meglinski, I.V. Quantitative assessment of skin layers absorption and skin reflectance spectra simulation in the visible and near-infrared spectral regions / I.V. Meglinski, S.J. Matcher // Physiological measurement. - 2002. - V. 23. - № 4. - P. 741-753.

114. Jacques, S.L. Origins of tissue optical properties in the UVA, visible and NIR regions / S.L. Jacques // OSA TOPS on advances in optical imaging and photon migration. - 1996. - V. 2. - P. 364-369.

115. Matcher, S.J. In vivo measurements of the wavelength dependence of tissue-scattering coefficients between 760 and 900 nm measured with time-resolved spectroscopy / S.J. Matcher, M. Cope, D.T. Delpy // Applied Optics. - 1997. - V. 36. - № 1. - P. 386-396.

116. Lister, T. Optical properties of human skin / T. Lister, P.A. Wright, P.H. Chappell // Journal of biomedical optics. - 2012. - V. 17. - № 9. - P. 090901.

117. Kyriacou, P.A. Arterial blood oxygen saturation during blood pressure cuff-induced hypoperfusion / P.A. Kyriacou, K. Shafqat, S.K. Pal // Journal of Physics: Conference Series. - IOP Publishing. - 2007. - V. 85. - № 1. - P. 012026.

118. Graaff, R. Optical properties of human dermis in vitro and in vivo / R. Graaff, A.C.M. Dassel, M.H. Koelink, F.F.M. de Mul, J.G. Aarnoudse, W.G. Zijlstra // Applied Optics. - 1993. - V. 32(4). - P. 435-447.

119. Рогаткин, Д.А. Об особенности в определении оптических свойств мутных биологических тканей и сред в расчетных задачах медицинской неинвазивной спектрофотометрии / Д.А. Рогаткин // Медицинская техника. - 2007. - № 2. - С. 10-17.

120. Dmitriev, M.A. On one simple backscattering task of the general light scattering theory / M.A. Dmitriev, M.V. Feducova, D A. Rogatkin // Proc. SPIE. - 2004. - V. 5475. - P. 115-123.

121. Saidi, I.S. Transcutaneous optical measurement of hyperbilirubinemia in neonates: Doctor of Philosophy dissertation / Saidi Iyad Salam. - Houston: Rice University, 1992. - 234 p.

122. Крепс, Е. Оксигемометрия / Е. Крепс. - Москва: Медицина, 1978. - 212 с.

123. Лапитан, Д.Г. Модель доплеровского рассеяния с переменным кровенаполнением в лазерной доплеровской флоуметрии / Д.Г. Лапитан // Биомедицинская радиоэлектроника. -2017. - № 1. - С. 3-13.

124. Zhong, J. On generalized photocurrent spectral moments and the recovery of speed distribution in laser Doppler flowmetry / J. Zhong, G. Nilsson // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 1993. - V. 40. - № 6. - P. 595-597.

125. Bi, R. Optical methods for blood perfusion measurement - theoretical comparison among four different modalities / R. Bi, J. Dong, C.L. Poh, K. Lee // JOSA A. - 2015. - V. 32. - № 5. - P. 860-866.

126. Дунаев, А.В. Анализ физиологического разброса параметров микроциркуляторно-тканевых систем / А.В. Дунаев, И.Н. Новикова, А.И. Жеребцова, А.И. Крупаткин, С.Г. Соколовский, Э.У. Рафаилов // Биотехносфера. - 2013. - № 5(29). - С. 44-53.

127. Kumar, M. DistancePPG: Robust non-contact vital signs monitoring using a camera / M. Kumar, A. Veeraraghavan, A. Sabharwal // Biomedical optics express. - 2015. - V. 6. - № 5. - P. 1565-1588.

128. Kumar, M. PulseCam: High-resolution blood perfusion imaging using a camera and a pulse oximeter / M. Kumar, J. Suliburk, A. Veeraraghavan, A. Sabharwal // Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC), 2016 IEEE 38th Annual International Conference of the. - IEEE, 2016. - P. 3904-3909.

129. Sandberg, M. Non-invasive monitoring of muscle blood perfusion by photoplethysmogra-phy: evaluation of a new application / M. Sandberg, Q. Zhang, J. Styf, B. Gerdle, L.G. Lindberg // Acta Physiologica. - 2005. - V. 183. - № 4. - P. 335-343.

130. Ландсберг, Г.С. Оптика / Г.С. Ландсберг. - 5-е изд., перераб. и дополн. - Москва: Наука, 1976. - 928 с.

131. Weiss, G.H. Statistics of penetration depth of photons re-emitted from irradiated tissue / G.H. Weiss, R. Nossal, R.F. Bonner // Journal of modern optics. - 1989. - V. 36. - № 3. - P. 349-359.

132. Akl, T.J. Intestinal perfusion monitoring using photoplethysmography / T.J. Akl, M.A. Wilson, M.N. Ericson, G.L. Coté // Journal of biomedical optics. - 2013. - V. 18. - № 8. - P. 087005.

133. Пат. 2636880 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/026. Устройство для неинва-зивного измерения потока микроциркуляции крови / Лапитан Д.Г., Рогаткин Д.А.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "ЦИИР ЭОС-Медика". - № 2016151264; заявл. 26.12.2016; опубл. 28.11.2017, Бюл. № 34. - 19 с.

134. Marcinkevics, Z. Imaging photoplethysmography for clinical assessment of cutaneous microcirculation at two different depths / Z. Marcinkevics, U. Rubins, J. Zaharans, A. Miscuks, E. Ur-tane, L. Ozolina-Moll // Journal of biomedical optics. - 2016. - V. 21. - № 3. - P. 035005.

135. Bagha, S. A real time analysis of PPG signal for measurement of SpO2 and pulse rate / S. Bagha, L. Shaw // International journal of computer applications. - 2011. - V. 36. - № 11. - P. 45-50.

136. Abay, T.Y. Reflectance photoplethysmography as noninvasive monitoring of tissue blood perfusion / T.Y. Abay, P.A. Kyriacou // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 2015. - V. 62. - № 9. - P. 2187-2195.

137. Stefanovska, A. Wavelet analysis of oscillations in the peripheral blood circulation measured by laser Doppler technique / A. Stefanovska, M. Bracic, H.D. Kvernmo // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 1999. - V. 46. - № 10. - P. 1230-1239.

138. Tankanag, A. Application of the adaptive wavelet transform for analysis of blood flow oscillations in the human skin / A. Tankanag, N. Chemeris // Physics in medicine and biology. - 2008. -V. 53. - № 21. - P. 5967-5976.

139. Fredriksson, I. Inverse Monte Carlo in a multilayered tissue model: merging diffuse reflectance spectroscopy and laser Doppler flowmetry / I. Fredriksson, O. Burdakov, M. Larsson, T. Strömberg // Journal of biomedical optics. - 2013. - V. 18. - № 12. - P. 127004.

140. Jonasson, H. Oxygen saturation, red blood cell tissue fraction and speed resolved perfusion - A new optical method for microcirculatory assessment / H. Jonasson, I. Fredriksson, A. Pettersson, M. Larsson, T. Strömberg // Microvascular research. - 2015. - V. 102. - P. 70-77.

141. Kamshilin, A.A. Variability of microcirculation detected by blood pulsation imaging / A.A. Kamshilin, V. Teplov, E. Nippolainen, S. Miridonov, R. Giniatullin // PloS one. - 2013. - V. 8. -№ 2. - P. e57117.

142. Bencteux, J. Holographic laser Doppler imaging of pulsatile blood flow / J. Bencteux, P. Pagnoux, T. Kostas, S. Bayat, M. Atlan // Journal of biomedical optics. - 2015. - V. 20. - № 6. - P. 066006.

143. Wojtkiewicz, S. Evaluation of algorithms for microperfusion assessment by fast simulations of laser Doppler power spectral density / S. Wojtkiewicz, A. Liebert, H. Rix, R. Maniewski // Physics in Medicine & Biology. - 2011. - V. 56. - № 24. - P. 7709-7723.

144. Пат. 2599371 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/026. Устройство для измерения кожного кровотока / Рогаткин Д.А., Лапитан Д.Г.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского). - № 2015116108/14; заявл. 28.04.2015; опубл. 10.10.2016, Бюл. № 28. - 16 с.

145. Lapitan, D.G. Improved two-channel laser Doppler flowmeter / D.G. Lapitan, D.A. Ro-gatkin // Laser Optics (LO), 2016 International Conference. - IEEE, 2016. - P. S2-6-S2-6.

146. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.

147. Куликов, Д.А. Перспективы использования лазерной допплеровской флоуметрии в оценке кожной микроциркуляции крови при сахарном диабете / Д.А. Куликов, А.А. Глазков, Ю.А. Ковалева, Н.В. Балашова, А.В. Куликов // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 4. - С. 279-285.

148. Yvonne-Tee, G.B. Reproducibility of different laser Doppler fluximetry parameters of postocclusive reactive hyperemia in human forearm skin / G.B. Yvonne-Tee, A.H.G. Rasool, A.S. Ha-lim, A.R.A. Rahman // Journal of pharmacological and toxicological methods. - 2005. - V. 52. - № 2. - P. 286-292.

149. Stansberry, K.B. Primary nociceptive afferents mediate the blood flow dysfunction in non-glabrous (hairy) skin of type 2 diabetes: a new model for the pathogenesis of microvascular dysfunction / K.B. Stansberry, HR. Peppard, L.M. Babyak, G. Popp, P.M. McNitt, A.I. Vinik // Diabetes Care. - 1999. - V. 22. - № 9. - P. 1549-1554.

150. Cracowski, J.L. Current methods to assess human cutaneous blood flow: An updated focus on laser-based-techniques / J.L. Cracowski, M. Roustit // Microcirculation. - 2016. - V. 23. - № 5. -P. 337-344.

151. Jan, Y.K. Skin blood flow response to locally applied mechanical and thermal stresses in the diabetic foot / Y.K. Jan, S. Shen, R.D. Foreman, W.J. Ennis // Microvascular research. - 2013. - V. 89. - P. 40-46.

152. Kulikov, D. Approaches to improve the predictive value of laser Doppler flowmetry in detection of microcirculation disorders in diabetes mellitus / D. Kulikov, A. Glazkov, A. Dreval, Y. Ko-valeva, D. Rogatkin, A. Kulikov, A. Molochkov // Clinical hemorheology and microcirculation. -2018. - Preprint. - P. 1-7.

ПРИЛОЖЕНИЕ. АКТЫ ВНЕДРЕНИЯ

УТВЕРЖДАЮ Директор, научный руководитель

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

в учебный процесс Московского института электроники и математики Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики»

(МИЭМ НИУ ВШЭ) результатов диссертационной работы Лапитана Дениса Григорьевича.

Настоящим удостоверяется, что результаты кандидатской диссертационной работы Лапитана Дениса Григорьевича были внедрены в учебный процесс по специальности 210107.65 «Электронное машиностроение» и направлению 211000.68 «Конструирование и технология электронных средств»:

1. Составлен раздел курса лекций по дисциплине «Квантовая и оптическая электроника» по расчёту входных оптических сигналов для приборов лазерной допле-ровской флоуметрии.

2. Внедрён в программу практических занятий по дисциплине «Квантовая и оптическая электроника» авторский экспериментальный стенд для исследования электронных узлов и блоков приборов лазерной доплеровской флоуметрии.

3. Проведены консультации магистранта Милищинского Э.М. в рамках выполнения его выпускной квалификационной работы.

Зав. кафедрой РЭТ, профессор, д.т.н.

ООО "Центр исследований и разработок ЭОС-Медика

117246, г. Москва, Научный проезд, д. 8, стр. 1

www.eosmedica.ru

АКТ

внедрения результатов научных исследований

Настоящим подтверждается, что ООО "Центр исследований и разработок ЭОС-Медика", участник проекта создания и обеспечения функционирования Инновационного центра «Сколоково» №1121117, ведет разработку опытных образцов и подготовку серийного производства аппаратно-программного комплекса для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови, создаваемого при непосредственном участии научного сотрудника ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского» Напитана Дениса Григорьевича. Особенности конструкции этого прибора и его программного обеспечения, в том числе авторские процедуры анализа и обработки диагностических данных, базируются на научных исследованиях Напитана Д.Г., выполненных им в 2014-2017гг. в рамках одноименного диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата технических наук. Данная тема исследований и разработок прошла в 2015г. утверждение экспертами Инновационного центра «Сколково» в качестве официального инновационного проекта Центра «Сколково» №36078. В 2107г. проект создания нового поколения приборов для функциональной диагностики системы микроциркуляции крови, базирующийся на работах Лапитана Д.Г., был поддержан грантом Министерства инвестиций и инноваций Московской области (договор с ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского» №72/09-17 от 19.09.2017).