Особенности цитокинового профиля и функционального состояния эндотелия у больных нейросифилисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Новгородова, Татьяна Ивановна

• Новгородова, Татьяна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новгородова, Татьяна Ивановна

Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Краткая историческая справка

1.2. Особенности эпидемиологии нейросифилиса

1.3. Методы диагностики нейросифилиса

1.3.1. Клиническая картина

1.3.2. Клиническая картина ранних форм нейросифилиса

1.3.3. Клиническая картина позднего нейросифилиса

1.3.4. Особенности течения нейросифилиса на современном этапе

1.3.5. Инструментальная диагностика нейросифилиса

1.3.6. Диагностика ранних сосудистых изменений при нейросифилисе

1.3.7 Лабораторная диагностика нейросифилиса

1.3.7.1. Физические свойства ликвора

1.3.7.2. Химические свойства ликвора

1.3.7.3. Цитологическое исследование ликвора

1.3.7.4. Исследование спинномозговой жидкости для выявления антител к Treponema pallidum

1.4. Иммунологические особенности патологии

1.4.1. Общие данные о течении процесса

1.4.2. Растворимые адгезивные молекулы 35 1.4.2. Цитокины

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования и характеристика больных сифилисом

2.2. Методы оценки некоторых показателей иммунного статуса

у больных сифилисом

2.3. Фотоплетизмографическая оценка функции сосудистого эндотелия

2.4. Математические методы анализа и оценка результатов исследования

Глава 3. Комплексная оценка состояния иммунного ответа у больных нейросифилисом

3.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2. Характеристика показателей специфического иммунного ответа больных нейросифилисом

3.2.1. Сравнительная оценка показателей серологического исследования крови

3.2.2 Сравнительная оценка показателей общеклинического анализа и специфических тестов в ликворе

3.3 Сравнительная оценка показателей иммунного статуса в крови и ликворе между клиническими группами

3.4 Сравнительная оценка показателей иммунного статуса в крови и ликворе внутри клинических групп

3.5 Инструментальная оценка функции сосудистого эндотелия при нейросифилисе с помощью фотоплетизмографа «Pulse Trace»

3.5.1 Оценка индекса жесткости

3.5.2 Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации

3.6 Корреляционный анализ между иммунологическими показателями

в крови и ликворе и данными фотоплетизмографии

Глава 4. Обсунедение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности цитокинового профиля и функционального состояния эндотелия у больных нейросифилисом»

Введение

Актуальность

С наступлением эры пенициллина в кругах медицинской общественности возникла гипотеза о скорой элиминации сифилиса. Анализируя эпидемиологические аспекты данного заболевания, в настоящее время следует признать ошибочность этого предположения.

Созданная в СССР государственная дерматовенерологическая служба с налаженной системой диспансерных мероприятий и бесплатной общедоступной специализированной помощью сыграла важнейшую роль в предотвращении широкого распространения сифилиса в послевоенные годы, а также позволила резко снизить заболеваемость в последующие десятилетия. Так, если в 1945 году уровень заболеваемости сифилисом в СССР составлял 174,6 на 100 тыс. населения, то уже в 1955 году этот показатель составлял 3,5 на 100 тыс. Исторический минимум был зарегистрирован в 1963 году - 2,8 на 100 тыс. населения. В последующие десятилетия заболеваемость сифилисом продолжала оставаться на достаточно низком уровне с незначительными колебаниями, в частности в 1989 году этот показатель составлял 4,1 на 100 тыс. населения. Социально-экономический стресс 90-х годов, наряду с ростом безработицы, резким падением нравов, расслоением общества повлек за собой и дезорганизацию системы оказания медицинской помощи в России. В результате произошел колоссальный скачок заболеваемости сифилисом, при этом ежегодный прирост заболеваемости превышал 150 и более процентов. Своего максимума уровень заболеваемости достиг к 1997 году - 265,3 на 100 тыс. населения. В последующие годы отмечается уменьшение числа случаев сифилиса, тем не менее заболеваемость по-прежнему остается достаточно высокой. Так, данный показатель на территории Омской области за 2010 год составил 56,6 на 100 тыс. населения, к 2011 году значение данного параметра составило 55,4 случая. Сравнивая данные по региону с показателем общей заболеваемости по РФ, следует отметить, что темпы снижения

заболеваемости в Омской области замедлились и её уровень на 26% превышает общероссийские показатели.

Очевидно, что заболевание продолжает развиваться по общим законам инфекционных процессов. В период между вспышками происходит накопление скрытых и малосимптомных форм патологии [3].

Второе десятилетие XXI века отличается ростом именно висцеральных проявлений сифилиса, среди которых и специфическое поражение нервной системы. В Омской области частота регистрации случаев нейросифилиса остается стабильно высокой. Так в 2011 году выявлен 51 больной (4,7%), а за 2012 год диагноз установлен 39 пациентам (3,7%). Чаще других в Омской области в 2012 году регистрировались поздние формы патологии (74,4%), что может быть объяснено как отсутствием настороженности в отношении сифилиса, так и отказом от своевременного ликворологического исследования.

Трепонемы проникают через ГЭБ уже на этапе ранней гематогенной диссеминации с дальнейшим развитием событий по одному из предложенных сценариев: быстрая элиминация возбудителя, транзиторный сифилитический менингит или стойкое поражение мозговых оболочек [5].

Клинические симптомы нейросифилиса разнообразны и неспецифичны. При этом характерный волнообразный тип течения инфекции создает определенные трудности в диагностике: непостоянная, «мерцающая» симптоматика затрудняет включение нейросифилиса даже в расширенный дифференциально-диагностический ряд [2,4,7].

Кроме того, следует учитывать и возможность изолированного поражения нервной системы при отсутствии других признаков заболевания. Однако основные трудности в решении вопроса о наличии специфического поражения нервной системы возникают все же при трактовке результатов специфических сифилитических тестов крови и ликвора. Различные данные о чувствительности и специфичности методов лабораторной диагностики нейросифилиса значительно затрудняют корректную оценку степени

повреждения нервной ткани [31]. Следует отметить, что не решена и проблема прогнозирования течения нейросифилиса. Недостаточно изучена и систематизирована роль иммунных процессов и их значение в прогрессировании повреждения нервной системы.

Вместе с тем, исходом течения нелеченного нейросифилиса может являться тяжелое, необратимое поражение любого отдела нервной системы, приводящее к значительному снижению качества жизни пациентов, а в ряде случаев к инвалидизации или смерти [5,8,13,57]. Характер течения нейросифилиса и не всегда эффективные результаты специфической терапии обусловливают необходимость более глубокого изучения патогенеза заболевания и оптимизации алгоритмов ведения больных.

Таким образом, к сегодняшнему дню остро назрела необходимость поиска дополнительных лабораторных критериев диагностики нейросифилиса. Однако в доступных нам источниках литературы указанные аспекты не нашли должного освещения, что и обусловило проведение данного исследования.

Цель работы. Выявить особенности синтеза цитокинов и функционального состояния сосудистого русла при нейросифилисе для установления маркеров вовлеченности в воспалительный процесс нервной системы.

Задачи исследования.

1. Оценить результаты трепонемных и нетрепонемных тестов в ликворе у больных сифилисом с подозрением на специфическое поражение нервной системы.

2. Сравнить особенности иммунологических изменений в цереброспинальной жидкости (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-17, бУСАМ-1, Е-зе1есйп) при нейросифилисе и сифилисе без доказанного поражения нервной системы.

3. Провести сравнительную инструментальную оценку функции сосудистого эндотелия у больных сифилисом без доказанного поражения нервной системы и больных нейросифилисом при помощи фотоплетизмографии на фоне специфической терапии.

4. Провести сравнительный анализ и сопоставить концентрации цитокинов в крови и ликворе с данными, полученными при фотоплетизмографии, для определения маркеров воспалительного процесса в нервной системе.

Научная новизна. Впервые на основании сравнительной оценки содержания цитокинов выявлены особенности синтеза ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-17, бУСАМ-1, Е-зе1есйп в крови и ликворе как у больных асимптомным нейросифилисом, так и нейросифилисом с симптомами.

Методом фотоплетизмографии при нейросифилисе установлено повышение жесткости артериальных сосудов, обусловленное воспалительными изменениями их стенки. Установлено значительное подавление вазодилятирующей функции эндотелия, которое у больных асимптомными формами нейросифилиса сохраняется после специфической терапии и сопоставимо с изменениями у лиц высокого риска сердечнососудистых осложнений.

Практическая значимость работы.

1. Предложен перечень наиболее информативных показателей интерлейкинов (ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-17), определение концентрации которых в параллельных пробах крови и ликвора является подтверждением вовлечения в воспалительный процесс структур нервной системы. Обосновано включение в план обследования больного дополнительных функциональных и визуализирующих методов диагностики для формировании совместной с неврологами стратегии ведения пациента.

2. Определена необходимость дополнительного обследования и медикаментозной коррекции сердечно-сосудистой патологии у пациентов с нейросифилисом.

3. Выявлены статистически значимые зависимости между синтезом интерлейкинов, определяемых в крови и ликворе, и данными, полученными при фотоплетизмографии, что позволяет клинически интерпретировать изменения данных показателей.

Положения, выносимые на защиту.

1. При нейросифилисе с симптомами в ликворе повышается содержание ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-17.

2. У больных сифилисом, независимо от вовлечения в процесс нервной системы, отмечается активация эндотелия.

3. У больных сифилисом, независимо от вовлечения нервной системы, регистрируется увеличение жесткости артериальных сосудов, обусловленное специфическим воспалением и регрессирующее на фоне терапии.

4. Угнетение эндотелий-зависимой вазодилатации, выявленное у больных асимптомным нейросифилисом методом фотоплетизмографии, сохраняется к моменту окончания терапии и сопоставимо с таковым у лиц с высокой степенью риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Апробация результатов работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на внутрибольничной конференции бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер» (Омск, 2011), на заседании областного общества дерматовенерологов и косметологов (Омск, 2011), на конференции «Актуальные вопросы нейрохирургии» (Омск, 2012), на краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Барнаул, 2012), на конференции дерматовенерологов и косметологов Уральского

федерального округа (Екатеринбург, 2012), на XII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2012), на расширенном заседании кафедры дерматовенерологии и косметологии Омской государственной медицинской академии (Омск, 2012).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 6 таблиц и 31 рисунок. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Список литературы включает 138 источников (68 отечественных и 70 зарубежных авторов).

Внедрение в практику. Разработанные в диссертации положения внедрены в практику работы бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер» и включены в учебный процесс кафедр дерматовенерологии и косметологии, неврологии последипломного образования и психиатрии с курсом медицинской психологии Омской государственной медицинской академии.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Новгородова, Татьяна Ивановна

выводы

1. У больных нейросифилисом с симптомами в ликворе выше степень позитивации РИФЦ и титры статистически значимо чаще положительная РМП, чем у пациентов с асимптомным нейросифилисом и сифилисом без доказанного поражения нервной системы.

2. При нейросифилисе с симптомами происходит реализация воспалительного каскада в пределах центральной нервной системы, что сопровождается повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-17 в ликворе по сравнению с плазмой крови.

3. Выявляемый уровень концентрации молекул клеточной адгезии бУСАМ-1 и Е-зе1ес1:т в крови при всех формах заболевания был высоким независимо от вовлечения в патологический процесс нервной системы.

4. Методом фотоплетизмографии у больных нейросифилисом и сифилисом без доказанного поражения нервной системы отмечается увеличение исходных показателей жесткости артериальной стенки и угнетение вазодилатирующей функции эндотелия, что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции и воспалительных изменениях в сосудистой стенке. После проведения специфической терапии отмечается снижение индекса жесткости и увеличение ЭЗВД во всех клинических группах. У больных асипмптомным нейросифилисом данные параметры продолжают превышать аналогичные показатели в группе сравнения и показатели больных нейросифилисом с симптомами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для решения вопроса о вовлечении в воспалительный процесс нервной системы при сифилисе информативно комплексное обследование с дополнительным определением концентрации ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-17 в параллельных пробах крови и ликвора.

2. Целесообразно использовать высокочувствительный неинвазивный фотоплетизмографический метод оценки функционального состояния эндотелия для скрининговой оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у больных сифилисом независимо от вовлечения в патологический процесс нервной системы.

3. Пациентам с нейросифилисом в связи с сохраняющимся высоким сердечно-сосудистым риском целесообразно рекомендовать дополнительное обследование органов сердечно-сосудистой системы и динамическое наблюдение у кардиолога.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новгородова, Татьяна Ивановна, 2013 год

Список литературы

1. Автоматизированный учет результатов исследования ликвора в реакции пассивной гемагглютинации / Г. Л. Катунин [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2010. - № 3. - С. 37-42.

2. Адаскевич В. П. Инфекции, передаваемые половым путем : рук. для врачей / В. П. Адаскевич. - М. : Мед. книга ; Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1999.-414 с.

3. Аковбян В. А. Характеристика эпидемиологических закономерностей, определяющих распространение заболеваний, передаваемых половым путем, в России / В. А. Аковбян, А. В. Резайкина, Л. И. Тихонова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1998. - № 1. - С. 4-6.

4. Актуальные проблемы нейросифилиса / В. В. Чеботарев [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2002. - № 1. - С. 69-71.

5. Аствацуров К. Р. Сифилис, его диагностика и лечение / К. Р. Аствацуров. - М. : Медицина, 1971. - 432 с.

6. Борисенко К. К. Клинико-иммунологическая характеристика больных сифилисом / К. К. Борисенко, Н. М. Басинская, Н. А. Михеев // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1985. -№ 7. - С. 24-28.

7. Борисенко К. К. Поражения нервной системы и внутренних органов при ранних периодах сифилиса / К. К. Борисенко // Кожные и венерические болезни : рук. для врачей в 4 т. / ред. Ю. К. Скрипкин. -М. : Медицина, 1996. - Т. 4, гл. 1. - С. 92-102.

8. Венерические болезни : справ. / Н. 3. Яговдик [и др.]. - Минск : Беларус. навука, 1998. - 342 с.

9. Вершигора А. Е. Общая иммунология / А. Е. Вершигора. - Киев : Выща шк., 1990.-736 с.

Ю.Витковский Ю. А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ю. А. Витковский. - Чита, 1997. - 40

с.

11 .Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999.-459 с.

12.Гриичар Ф. Н. Венерические болезни / Ф. Н. Гринчар, С. П. Архангельский // Многотомное руководство по дерматовенерологии в 3 т. / ред. О. Н. Подвысоцкая [и др.]. - М. : Медгиз, 1959. - Т. 1. - С. 143149.

13.Даштаянц Г. А. Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе / Г. А. Даштаянц, М. П. Фришман. - Киев : Здоровья, 1976. -167 с.

14.Джураев А. X. Функциональное состояние восьмой пары черепно-мозговых нервов у больных заразными формами сифилиса : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. X. Джураев. -М, 1980. - 18 с.

15. Диагностика, клиника и лечение раннего нейросифилиса на современном этапе / А. Н. Родионов [и др.] // Журн. дерматовенерологии и косметологии. - 2001. - № 2. — С. 36-38.

16.Долженицина Н. А. Серорезистентность и нейросифилис / Н. А. Долженицина, Н. А. Мирошникова // Материалы 1-го Всероссийского Конгресса дерматовенерологов. - СПб, 2003. - Т. 2. - С. 53-54.

17.Жданов В. М. Эволюция возбудителей инфекционных болезней / В. М. Жданов, Д. К. Львов. - М. : Медицина, 1984. - 272 с.

18.Захаров В. К. Вновь возвращаясь к проблеме скрытого сифилиса / В. К. Захаров, В. П. Федотов, А. Д. Дюдюн // Дерматология. Косметология. Сексопатология. -2001. -№ 2-3. - С. 51-63. 19.Злокачественное течение II свежего сифилиса / В. М. Ковалев [и др.] //

Вестн. дерматологии и венерологии. - 1987. -№ 10. - С. 75-78. 20.Иммунная система и регуляция физиологических функций / Б. Г. Юшков [и др.]. - Екатеринбург : Изд-во УРО РАН. - 2001. - 73 с.

21.Иммуноферментный анализ в серодиагностике сифилиса / Г. А. Дмитриев [и др.] // Кожные и венерические болезни : сб. науч. работ ЦКВИ.-М., 1996.-С. 181-187.

22.Инфекции, передаваемые половым путем / Ю. К. Скрипкин [и др.]. -М. : МЕДпресс, 1999. - 363 с.

23.Каралицкий Е. М. О злокачественном сифилисе / Е. М. Каралицкий, Ф. В. Бумбак, М. Л. Сакевич // Вестн. дерматологии и венерологии. -1984.-№6.-С. 71-72.

24.Карачева Ю. В. О механизмах клинического полиморфизма сифилитической инфекции / Ю. В. Карачева, В. А. Аковбян, В. И. Прохоренков // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2001. - № 3. - С. 39-44.

25.Карманный справочник по диагностическим тестам : пер. с англ. / под ред. В. С. Камышникова. -М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 464 с.

26.Климов А. Н. Иммунореактивность и атеросклероз / А. Н. Климов. — Л. : Медицина, 1986. - 192 с.

27.Клинико-биохимические параллели у больных с ранними формами сифилиса с патологией спинномозговой жидкости / С. И. Платонов [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1989. - № 5. - С. 58-62.

2 8. Клиническая характеристика больных сифилисом с наличием пустулезного сифилида / Э. А. Логинова [и др.] // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии : сб. тр. юбилейной конф. педиатр, фак. РГМУ.-М, 1997.-С. 21-22.

29.Клинические рекомендации. Дерматовенерология / под ред. А. А. Кубановой. -М. :ДЭКС-ПРЕСС, 2007. - 300 с.

30.Коган-Ясный В. М. Висцеральный сифилис / В. М. Коган-Ясный, Д. Д. Плетнев. -М : Практ. медицина, 1928. - 355 с.

31.Куляш Д. Ю. Диагностика нейросифилиса: проблемы трактовки результатов лабораторных исследований / Д. 10. Куляш // Клин, дерматология и венерология. - 2011. - № 4. - С. 6-13.

32. Лабораторная диагностика заболеваний, передающихся половым путем / Н. М. Овчинников, В. Н. Беднова, В. В. Делекторский. - М. : Медицина, 1987. - 304 с.

33.Лебедев К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. -М.: Наука, 1990. - 224 с.

34.Липманович А. С. Заболевание висцеральным сифилисом по данным аутопсий за 24 года / А. С. Липманович // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1962. - № 1. - С. 42-46.

35.Люггер А. Ф. Значение лабораторных данных для диагностики нейросифилиса / А. Ф. Люггер, Б. Л. Шмидт, М. Каулих // Инфекции, передаваемые половым путем. - 2000. - № 5. - С. 4-13.

36.Маргулис М. С. Ранний нейросифилис / М. С. Маргулис. - М. : Медгиз, 1949.-248 с.

37.Методы лабораторного исследования цереброспинальной жидкости / Н. В. Инюткина [и др.]. - М. : МОНИКИ, 2008. - 64 с.

38.Милич М. В. Эволюция сифилиса / М. В. Милич. - М. : Медицина, 1987.- 178 с.

39. МРТ характеристика изменений в ЦНС при раннем нейросифилисе / Н. Г. Комкина [и др.] // 8-й Всероссийский съезд дерматовенерологов : тез. науч. работ. - М., 2001. - Ч. 2. - С. 25.

40.Назаренко, Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. - 2-е изд., стер. - М. : Медицина, 2006. - 541 с.

41.Новиков Ю. А. Молекулярно-биологическая и инструментальная детекция функции сосудистого эндотелия при ранних формах

сифилиса : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. / Ю. А. Новиков. -Новосибирск, 2011. - 42 с.

42.06 утверждении протокола ведения больных «Сифилис» : приказ от 25.07.2003 № 327 / М-во здравоохранения и социального развития РФ. - М., 2003 г. // КонсультантПлюс : справ.-правовая система. -Электрон, дан.

43.0ловяшников О. В. Особенности сифилиса в период эпидемии / О. В. Оловяшников, Б. Н. Никифоров, А. В. Севашевич // 7-й Российский съезд дерматовенерологов : тез. докл. - Казань, 1996. - С. 68.

44. Опыт организации борьбы с сифилисом в субъекте Российской Федерации / Н. В. Кунгуров [и др.]. - Екатеринбург : Чароид, 2002. - С. 251.

45.Постановка отборочных и диагностических тестов на сифилис : метод, указания : приказ от 26.03.2001 № 87 / М-во здравоохранения и социального развития РФ // КонсультантПлюс : справ.-правовая система. - Электрон, дан.

46.Прохоренков В. И. Злокачественный сифилис: современные тенденции / В. И. Прохоренков, В. А. Аковбян, Ю. В. Карачева // Инфекции, передаваемые половым путем. - 1999. -№ 6. - С. 13-16.

47.Прохоренков В. И. К проблеме диагностики нейросифилиса / В. И. Прохоренков, А. Б. Гринштейн, М. В. Родиков // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1998.-№ 1.-С. 35-38.

48.Процкий И. А. Возможности диагностики и факторы риска структурно-функциональных изменений артерий у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. А. Процкий. - Омск, 2010. - 23 с.

49.Радул Е. В. Лабораторно-инструментальная оценка функционального состояния сосудистого эндотелия у больных ранними формами

сифилиса: автореф. дис. канд. мед. наук / Е. В. Радул. - Омск, 2006. — 25 с.

50.Родиков М. В. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Ч. 2. Диагностика, терапия, прогноз / М. В. Родиков, В. И. Прохоренков // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2010. - № 2. - С. 20-25.

51.Родиков М. В. Современные аспекты нейросифилиса / М. В, Родиков, В. И. Прохоренков, А. Б. Гринштейн. - Красноярск : Сибирь, 1999. -127 с.

52.Родин Ю. А. Персистенция бледных трепонем и иммунитет при сифилисе / Ю. А. Родин, А. Ю. Родин // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2000. - № 6. - С. 23-24.

53.Ройт А. Основы иммунологии : пер. с англ. / А. Ройт. - 6-е изд. - М. : Мир, 1991.-328 с.

54.Роль и место исследования ликвора у больных сифилисом / М. В. Милич [и др.] // Актуальные вопросы дерматовенерологии. - М., 1970. -С. 255-264.

55.Роль цитокинов в регуляции гемостаза в норме и патологии / Ю. А. Витковский [и др.] // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). - Чита, 1998. — С. 38-41.

56.Рукина Д. А. Исследование содержания интерлейкина-17 у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / Д. А. Рукина // Фундамент, исслед. - 2011. - № 9 - С. 118-120.

57.Самцов А. В. Нейросифилис. Современные представления о диагностике и лечении : рук. для врачей / А. В. Самцов. - СПб. : СпецЛит, 2006.- 128 с.

58.Сифилитический менингомиелит / Д. Р. Штульман [и др.] // Невролог, журн. - 1998. - № 1. - С.24-30.

59.Скоромец А. А. Нервные болезни : учеб. пособие для студ. мед. вузов /

A. А. Скоромец, А. П. Скоромец, Т. А. Скоромец. - М .: МЕДпресс-информ, 2005. - 544 с.

60. Современные иммунологические методы исследования цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом / Н. В. Фриго [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2011. - № 6. - С. 49-57.

61. Су ставной синдром в практике дерматовенеролога. Нейросифилис / Т.

B. Красносельских [и др.] ; ред. Е. В. Соколовский. - СПб. : СОТИС, 2001.-272 с.

62.Фришман М. П. Ошибки в диагностике сифилиса / М. П. Фришман. -Киев : Здоровья, 1983. - 134 с.

63.Фурнье А. Учение о сифилисе : пер. с фр. - СПб. - 1903. - Т. 1. - 254 с.

64.Фурнье А. Учение о сифилисе : пер. с фр. - СПб. - 1903. - Т. 2. - 523 с.

65.Хаитов Р. М. Иммунология. Норма и патология : учеб. / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

66.Штульман Д. Р. Клиника, диагностика и лечение современного нейросифилиса / Д. Р. Штульман, О. К. Лосева, Э. Ш. Тактамышев // Инфекции, передаваемые половым путем. - 1999. - № 2. - С. 13.

67.Яковлев Н. А. Нейросифилис (клиника, диагностика, лечение) : учеб. пособие / Н. А. Яковлев, В. В. Дубенский. - Тверь, 2004. - 175 с.

68.Ярилин А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин. - М. : Медицина, 1999.-608 с.

69. A case of early syphilis presenting general paresis-like symptoms and bilateral tonic pupils / S. Yasaki [et al.] // Rinsho Shinkeigaku. - 1992. -Vol. 87.-P. 88-90.

70. Adams D. H. Leucocyte-endothelial interactions and regulation of leucocyte migration/D. H. Adams, S. Shaw//Lancet. - 1994. - Vol. 343.-P. 831836.

71. Atypical form of late neurosyphilis / J. C. Molina Hinojosa [et al.] // Med. Clin. (Bare). - 2004. - Vol. 122, № 15.-P. 595.

72. Autoantibody synthesis in primary progressive multiple sclerosis patients treated with interferon beta-lb / A. Bitsch [et al.] // J. Neurol. - 2004. - Vol. 251, № 12.-P. 1498-1501.

73.Baker-Zander S. A histopathologic and immunologic study of the course of syphilis in the experimentally infected rabbit. Demonstration of long-lasting cellular immunity / S. Baker-Zander, S. Sell // Am. J. Pathol. - 1980. - Vol. 101, №2.-P. 387-413.

74.Baker-Zander S. A. Antigens of Treponema pallidum recognized by IgG and IgM antibodies during syphilis infection in human / S. A. Baker-Zander, E. W. Hook, P. Bonin// J. Infect. Dis. - 1985. - Vol. 151. - P. 264-272.

75.Blann A. D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? / A.D. Blann // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2000. - Vol. 11, № 7. - P. 623-630.

76.Brian T. H. The blood-brain barrier. Neurovascular unit in health and disease / T. H. Brian, P. D. Thomas // Pharmacol. Rev. - 2005. - Vol. 57. -P. 173-185.

77.Carswell K. A. Culture of isolated human adipocytes and isolated adipose tissue / K. A. Carswell, M. J. Lee, S. K. Fried // Methods Mol. Biol. - 2012. -Vol. 806.-P. 203-214.

78.Cartwright J. The expression and release of adhesion molecules by human endothelial cell lines and their consequent binding of lymphocytes / J. Cartwright, G. Whitley, A. Johnstone // Exp. Cell Res. - 1995. - Vol. 217. -P. 329-335.

79.Cerebral gumma mimicking glioblastoma on magnetic resonance images case report / K. Uemura [et al.] / Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 1995. - Vol. 35, № 7. - P. 462-466.

80.Cerebrospinal Fluid Abnormalities in Patients with Syphilis: Association with Clinical and Laboratory Features / C. M. Marra [et al.] // J. Infect. Dis. -2004.-Vol. 189, №3.-P. 369-376.

81.Cerebrospinal fluid cytokines in AIDS dementia complex / O. Perrella [et al.] // J. Neurol. - 1992. - Vol. 239. - P. 387-388.

82.Characterization of the antigenic determinants and host components in immune complexes from patients with secondary syphilis / R. E. Baughn [et al.] // J. Immunol. - 1986. - Vol. 136, № 4. - P. 1406-1414.

83.Coyle P. K. Spirochetal infection of the central nervous system / P. K. Coyle, R. Dattwyler // Infect. Dis. Clin. North Am. - 1990. - Vol. 4, № 4. -P. 731-746.

84.C-reactive protein binds to a novel ligand on Leishmania donovani and increases uptake into human macrophages / F. J. Culley [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156, № 12. - P. 4691-4696.

85.CRP-mediated activation of complement in vivo: assessment by measuring circulating complement-C-reactive protein complexes / G. J. Wolbink [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 473-479.

86.Cytokine activation of endothelial cells: new molecules for an old paradigm / A. Mantovani [et al.] // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78, № 1. - P. 406-414.

87.Dawson S. Benign tertiary syphilis and HIV infection / S. Dawson, B.A. Evans, A.G. Lawrence //A.I.D.S. - 1988. - Vol. 2. - P. 315-316.

88.Ebinger M. Intrathecal IgA synthesis in neurosyphilis / M. Ebinger, M. T. Grauer, M. Uhr // J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol. 228, № 1. - P. 21-25.

89.Evaluated levels of soluble E-selectin in patients with IDDM and NIDDM : relation to metabolic control / L. Cominacinc [et al.] // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38, № 9. - P. 1122-1125.

90.Evaluation of Sexually Transmitted Diseases/Human Immunodeficiency Virus Intervention Programs for Sex Workers in Calcutta, India / D. N. Gangopadhyay [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2005. - Vol. 32, № 11. - P. 680-684.

91.Fadil H. Differential diagnosis of multiple sclerosis / H. Fadil, R. E. Kelley, E. Gonzalez-Toledo // Int. Rev. Neurobiol. - 2007. - Vol. 79. - P. 393-422.

92.Grivois J. P. When to think about neurosyphilis? / J. P. Grivois, E. Caumes // Rev. Prat. - 2004. - Vol. 54, № 4. - P. 396-399.

93.Harding A. S. The performance of cerebrospinal fluid treponemal-specific antibody tests in neurosyphilis: a systematic review / A. S. Harding, K. G. Ghanem // Sex Transm. Dis. - 2012. - Vol. 39, № 4. _ p. 291-297.

94.Hartung H. Immune-mediate demyelination / H. Hartung // Ann. Neurol. -1993.-Vol. 33.-P. 563-567.

95.Hossain M. The elimination of congenital syphilis: a comparison of the proposed World Health Organization action plan for the elimination of congenital syphilis with existing national maternal and congenital syphilis policies / M. Hossain, N. Broutet, S. Hawkes // Sex. Transm. Dis. - 2007. -Vol. 34, №7.-P. 22-30.

96.Human TH17 lumphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation / H. Kebir [et al.] // Nat. Med. - 2007. -Vol. 13. — P. 1173-1175.

97.Increasing levels of Interleukin-1 Ra and Interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events / L. M. Biasucci [et al.] // Circulation. - 1999. -Vol. 99.-P. 2079-2084.

98.1nterleukin-10 / K. W. Moore [et al.] // Annu. Rev. Immunology. - 1993. -Vol. 11.-P. 165-190.

99. Jay C. A. Treatment of neurosyphilis / C. A. Jay // Curr. Treat. Options Neurol. - 2006. - Vol. 8,№3.-P. 185-192.

100. Jeong Y. M. MRI of Neurosyphilis Presenting as Mesiotemporal Abnormalities: a Case Report / Y.M. Jeong, H. Y. Hwang, H. S. Kim // Korean J. Radiol. - 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 310-312.

101. Kaiser R. Intrathecal synthesis of IgM and IgA in neurological diseases: comparison of two formulae with isoelectric focusing / R. Kaiser, C. N. Licking // Clin. Chim. Acta. - 1993. - Vol. 216, № 1 -2. - P. 39-51.

102. Larsen S. A. Laboratory diagnosis and interpretation of tests for syphilis / S. A. Larsen, B. M. Steiner, A. H. Rudolph // Clin. Microb. Rev. -1995.-Vol. 8, № l.-P. 1-21.

103. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia / A. Hackman [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 1334-1338.

104. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850

105. Luger A. F. Significance of laboratory findings for the diagnosis of neurosyphilis / A. F. Luger, B. L. Schmidt, M. Kaulich // Int. J. STD AIDS. - 2000. - Vol. 11, № 4. - P. 224-234.

106. Magnetic resonanse angiography in meningovascular syphilis / J. Gallego [et al.] // Neuroradiology. - 1994. - Vol. 36, № 3. - P. 208-209.

107. Martin R. Immunological aspects of demyelating disease / R. Martin, H. McFarland, D. McFarland // Ann. Rev. Immunol. - 1991. - Vol. 10. - P. 153-187.

108. Mechanisms of clearance of Treponema pallidum from the CSF in a nonhuman primate model / C. M. Marra [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol. 51, №4.-P. 957-961.

109. Meningovascular syphilis: a vascular syndrome with typical features? / A. Pezzini [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2001. - Vol. 11, № 4. - P. 352353.

110. Merrill J. E. HIV-1, macrophages, glial cells, and cytokines in AIDS nervous system disease / J. E. Merrill, I. S. Chen // FASEB J. - 1991. - Vol. 5.-P. 2391-2397.

111. Monoclonal antibody against E-selectin attenuates subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm / C. L. Lin [et al.] // Surg. Neurol. -2005. - Vol. 64, № 3. - P. 201-205.

112. Neurosyphilis as a cause of cognitive decline and psychiatric symptoms at younger age / G. Keskin [et al.] // J. Neuropsychiatry - 2011. -Vol. 23.-P. 41-42.

113. Neurosyphilis in a renal transplant patient / V. Camarero-Temino [et al.] // Nefrologia - 2013. - Vol. 33. - P. 277-279.

114. Neurosyphilis is unlikely in patients with late latent syphilis and negative blood VDRL test / S. Wohrl, A. Geusau // Acta Derm. Venerol. -2006. - Vol. 86, № 4. - P. 335-339.

115. Normalizetion of Serum Rapid Plasma Reagent titer predict normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis / C. M. Marra [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2008. -Vol. 47, №7.-P. 893-899.

116. Online-mediated syphilis testing: feasibility, efficacy, and usage / R. H. Koekenbier [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2008. - Vol. 35, № 8. - P. 764769.

117. Pavlovic D. M. Clinical characteristics and therapy of neurosyphilis in patients who are negative for human immunodeficiency virus / D. M. Pavlovic, A. M. Milovic // Srp. Arh. Celok. Lek. - 1999. - Vol. 127, № 7-8. -P. 236-240.

118. Pober J. S. Cytokine-mediated activation of vascular endothelium / J. S. Pober // Am. J. Pathology. - 1988. - Vol. 133. - P. 426-433.

119. Poulsen A. Treponema palladium in leikoderma syphiliticum demonstrated by electron microscopy / A. Poulsen, L. Secher, T. Kobayasi // Acta. Derm. Venereol. - 1988. - Vol. 68, № 2. - P. 102-106.

120. Production and function of IL-17 in microglia / J. Kawanokuchi [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2008. - Vol. 194. - P. 54-61.

121. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis / Z. Mallat [et al.] // Circ. Res. - 1999. - Vol. 85. - P. 17-24.

122. Rabbit model of disseminated syphilis: immunoblot and immunohistologic evidence for a role of specific immune complexes in lesion pathogenesis / J. L. Jorizzo [et al.] // J. Cutan. Pathol. - 1988. - Vol. 15.-P. 150-160.

123. Read P. J. Clinical aspects of adult syphilis / P. J. Read, B. Donovan // Intern Med J. - 2012 - Vol. 42, № 6. - P. 614-620.

124. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis /1. Malik [et al.] // Lancet. - 2001. -Vol. 358.-P. 971-975.

125. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells / R. Pigott [et al.] //Boichem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 187. - P. 584-589.

126. Studies of rabbit testes infected with Treponema pallidum. Immunopathology / K. Wicher [et al.] // Br. J. Vener. Dis. - 1983. - Vol. 59. -P. 349-358.

127. Syphilitic uveitis and dermatitis / L. D. Cubillan [et al.] // Arch. Ophthalmol. 1996.-Vol. 114, №8.-P. 1017-1018.

128. Systemic photodynamic therapy with aminolaevulinic acid delays the appearance of ultraviolet-induced skin tumours in mice / S. Sharfaei [et al.] //Br. J. Dermatol.-2001.-Vol. 144, №6.-P. 1207-1214.

129. Takamoto S. Purposes of medical research and rights of researchers and fellows / S. Takamoto // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2010. - Vol. 38, №6. -P. 657-658.

130. The accessibility of the outer membrane of adherent Treponema pallidum (Nichols strain) to anti-treponemal antibodies, a possible role of serum proteins / J. J. Van der Sluis [et al.] // Genitourin. Med. - 1990. - Vol. 66.-P. 165-170.

131. The chameleon of psychiatry - psychiatric manifestations of neurosyphilis / F. Friedrich [et al.] // Psychiatr Prax - 2012. - Vol. 39. - P. 7-13.

132. The changing face of neurosyphilis / L. M. Chahine [et al.] // Int. J. Stroke. -2011. - Vol. 6, № 2. - P. 136-143.

133. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / D. A. Papanicolaou [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 128, № 2. - P. 127137.

134. The rapid plasma reagin test cannot replace the venereal disease research laboratory test for neurosyphilis diagnosis / C. M. Marra [et al.] // Sex. Transm. Dis. -2012. - Vol. 39, № 6. - P. 453-457.

135. Treponema pallidum invades intracellular junctions of endothelial cell monolayers / D. D. Thomas [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1988. -Vol. 85-P. 3608-3612.

136. Tsukuda N. The influence of doxycycline of the attachment of fibroblasts to gelatin-coated surfaces and its cytotoxicity / N. Tsukuda, W. L. Gabler // J. Periodontol. - 1993. - Vol. 64, № 12. - P. 1219-1224.

137. Wang A. Intracranial gumma mimicking a tuber cinereum tumor / A. Wang, T. Barriger//Comput. Med. Imaging Graph. - 1991. - Vol. 15, № 1. -P. 57-60.

138. Wicher V. Studies of rabbit testes infected with Treponema pallidum. III. Immunosuppressive activity of infiltrating mononuclear cells / V. Wicher, K. Wicher // Br. J. Vener. Dis. - 1984. - Vol. 60. - P. 1-7.