Клинико-патогенетическая оценка тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ранними формами сифилиса до и после лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Новиков, Юрий Александрович

• Новиков, Юрий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новиков, Юрий Александрович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ: СИФИЛИС И АРТЕРИАЛЬНЫЕ СОСУДЫ.

1.1. Краткая историческая справка.

1.2.Современное состояние проблемыИ

1.2.1. Краткие сведения о структуре сосудистой стенки.

1.2.2. Биология и физиология тромбоцитов.

1.2.3. Физиология и патология эндотелия.

1.2.4. Эндотелиально-тромбоцитарный гемостаз при васкулитах.

1.3 Основные инфекционно-воспалительные, иммунологические и патоморфологические механизмы развития васкулита при сифилисе.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования и характеристика больных сифилисом.

2.2. Методы оценки иммуновоспалительного статуса у больных сифилисом.

2.3. Методика оценки эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза при сифилисе.

2.4.Математические методы анализа и оценка результатов исследования.

Глава 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА И СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ РАННИХ ФОРМАХ СИФИЛИСА.

3.1.Общая характеристика тромбоцитарной агрегации при различных формах сифилитического васкулита.

3.2.Состояние сосудистого эндотелия при ранних формах сифилиса.

3.3.Клинико-патогенетическая оценка инфекционного и иммуновоспалительного процесса при специфическом васкулите у больных ранними формами сифилиса.

Глава 4. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА.

4.1. Оценка влияния традиционной противосифилитической терапии на инфекционно-воспалительное звено в патогенезе раннего специфического васкулита.

4.2. Возможности традиционной противосифилитической терапии при коррекции эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза у больных ранним сифилитическим васкулитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая оценка тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ранними формами сифилиса до и после лечения»

Сифилис является хроническим инфекционным заболеванием, передающимся преимущественно половым путем, и характеризуется поражением не только кожи и слизистых оболочек, но и внутренних органов. Человечество знакомо с данной инфекцией на протяжении многих веков, однако о полной победе над ней говорить еще рано. Заболевание практически повсеместно распространено. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется до 50 млн. больных сифилисом [47].

В настоящее время на территории стран бывшего СССР наблюдается третья послевоенная волна заболеваемости, которая началась в 1989-1990 гг. и продолжается и по сей день. На территории России в последние годы отмечается некоторое снижение заболеваемости сифилисом, тем не менее она все еще остается крайне высокой, составив в 1999г. 186,7 случая на 100 тысяч населения, что в 43 раза превышает показатели 1989г [44].

Актуальность сифилитической инфекции на сегодняшний день определяется двумя группами факторов: общемедицинскими и социальными. К первым относят выраженное снижение иммунитета у значительной части населения в связи с ухудшением экологической обстановки, склонностью к самолечению значительного контингента лиц, увеличением числа больных скрытым и неведомым сифилисом и ряд других. Группу социальных факторов составляют следующие: катастрофическое увеличение случаев употребления наркотиков, прогрессирующее увеличение алкоголизма, стремительное нарастание числа безработных, экономическое неблагополучие страны, низкий уровень информации о венерических заболеваниях среди населения страны и т.д. [42].

Вполне естественно, что усилий одних лишь врачей недостаточно для успешной борьбы с данным патологией. По этой же причине не приходится ожидать резкого снижения заболеваемости в ближайшие годы. С точки зрения возникновения висцеральных проявлений сифилиса более значимым является даже не высокая заболеваемость на данный момент, а 4 продолжительность последней вспышки, которая длится уже более 10 лет. Таким образом, мы вступили в тот временной отрезок, когда возможна регистрация у больных уже поздних проявлений сифилиса, среди которых часто встречаются те или иные поражения внутренних органов. Наиболее уязвима сердечно-сосудистая система, на долю которой приходится до 9094% поздних висцеропатий [22]. Так, в 1999г. поражение сердечнососудистой и нервной систем по отношению к другим формам позднего сифилиса оказалось доминирующим, составив 145 случаев на 100 тысяч населения [44].

Однако при позднем сифилисе стандартные серологичесике реакции нередко могут быть отрицательными, поэтому прижизненная диагностика таких клинических форм достигает всего 10%. Вместе с тем, распространенность поздних сифилитических поражений сердечнососудистой системы достаточно велика. Они выявляются у 0,25-0,96% терапевтических больных, при этом у 93,4% из них регистрируется мезаортит [22].

В то же время, существующее мнение о специфическом васкулите как о симптоме только лишь позднего висцеросифилиса ошибочно. Бледная трепонема уже на ранних стадиях болезни способна вызывать ряд изменений, касающихся вязкости крови, упругоэластичных свойств аорты, которые не выявляются при обычном клинико-инструментальным обследовании больного [16]. Обнаруженные авторами изменения позволили им выделить так называемую доклиническую стадию аортита.

При раннем висцеросифилисе поражение сердечно-сосудистой системы также считается ведущим, достигая 80% [22].

Столь частое вовлечение в патологический процесс именно этой системы органов уже косвенно говорит об избирательном действии возбудителя. Современными исследованиями тропность БТ к эндотелию сосудов была доказана [222].

Неоднократно поднимался вопрос и о механизме воздействия БТ на сосудистую стенку. Еще в 1932 г. Григорьев П.С. предполагал существование некоего "сифилитического яда", который губительно действует на ткани человеческого организма. В последние годы основная роль в качестве повреждающего фактора отводилась мукополисахаридазе, способной разрушать периваскулярную зону с последующим спадением сосудов, развитием тромбозов и т.д. [35,51,57,96].

Наиболее интересны в этом плане исследования Riley B.S. et al. [1992, 1994], которые установили, что in vitro БТ способна активировать эндотелиальный монослой. К этому времени уже были накоплены достаточные сведения об эндотелии как сложной функциональной системе, активно участвующей в воспалительных процессах, регуляции сосудистого тонуса, гемостазе и др. в настоящее время дисфункция эндотелия может приводить к сужению сосудов, их воспалению, лейкоцитарной адгезии, а также чрезмерному тромбообразованию. Эндотелиальная дисфункция, по своей сути, является этапом, предшествующим появлению ранних атеросклеротических изменений с сосудистой стенке [183].

Интересен и тот факт, что под маской атеросклеротического процесса нередко протекает сифилитический васкулит [27].

В последние годы зарубежными учеными описывались случаи возникновения у лиц молодого возраста и без видимых факторов риска быстропрогрессирующего атеросклероза, приводившего к серии инфарктов миокарда или даже к летальному исходу. При более детальном обследовании у таких пациентов был обнаружен сифилис. [115, 180]. Таким образом, недостаточная изученность патогенеза специфических васкулитов, особенно, на ранних этапах его развития, побудила нас исследовать тромбоцитарно-сосудистое звено, которое является пусковым в каскаде гемостазиологических реакций.

Цель работы. Клинико-патогенетическая характеристика эндотелиально-тромбоцитарного звена гемостаза до и после специфического лечения у больных ранними формами сифилиса. Задачи исследования.

1) Оценить агрегационную функцию тромбоцитов у больных ранними формами сифилиса.

2) Охарактеризовать состояние эндотелия у больных ранними формами сифилиса.

3) Изучить иммунный статус на примере пациентов со вторичным и скрытым ранним сифилисом.

4) Рассмотреть влияние противосифилитической терапии на показатели гемостаза.

Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка влияния сифилитической инфекции на состояние тромбоцитарной агрегации и эндотелиальной функции, на основе чего разработаны критерии ранней верификации сифилитических васкулитов с помощью лазерной агрегатометрии.

Доказана возможность бессимптомного течения специфического васкулита.

Впервые показана недостаточность традиционной противосифилитической терапии для коррекции выявленной эндотелиальной дисфункции и вторичной профилактики сосудистых осложнений. Практическая значимость работы.

1) Получена возможность ранней диагностики специфических васкулитов, в том числе и бессимптомно протекающих.

2) Больные вторичным рецидивным сифилисом составляют группу наибольшего риска по развитию отдаленных последствий со стороны сердечно-сосудистой системы.

3) Доказана необходимость дополнительной медикаментозной коррекции нарушений гемостаза в рамках традиционной противосифилитической терапии для предупреждения развития сердечно-сосудистой патологии у больных ранними формами сифилиса.

Данная работа являлась частью комплексного исследования, проводившегося кафедрами дерматовенерологии и внутренних болезней и семейной медицины последипломного образования Омской Государственной медицинской академии. Исследования выполнялись на базе иммунологической лаборатории и лаборатории гемостаза Городской клинической больницы №1.

Основные положения, выносимые на защиту.

1) Сифилис на ранних этапах своего развития сопровождается нарушениями со стороны тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, которые зависят от давности заболевания.

2) Наличие у больных ранним скрытым сифилисом бессимптомно протекающих васкулитов.

3) Гемостазиологические сдвиги тесно коррелируют с иммунными нарушениями.

4) Традиционная противосифилитическая терапия является недостаточной для коррекции выявленных изменений эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на заседании областного общества дерматовенерологов (Омск, апрель 2000г.), на выездном пленуме Межведомственного научного совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и МЗ РФ (Омск, декабрь 2000г.), на общебольничной врачебной конференции городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г.Омска (февраль 2001г.), на V Юбилейной межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию кафедры дерматовенерологии НГМУ (Новосибирск, март 2001г.), на заседании городского кардиологического общества (Омск, май 2001г.), представлены на 4-й Сибирской научной конференции "Актуальные вопросы фармакотерапии в кардиологии" (Красноярск, декабрь 1999г.), на первой Всероссийсой конференции "Профилактическая кардиология" (Москва, март 2000г.), на V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения.» (Москва, март 2000г), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2000г.), на межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, октябрь 2000г.), на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, июнь 2001), обсуждены на совместном заседании кафедр внутренних болезней и семейной медицины последипломного образования и дерматовенерологии ОГМА (май 2001г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 22 рисунка. Состоит из введения, литературного обзора, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 41 отечественный и 198 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Новиков, Юрий Александрович

Выводы

1) У больных вторичным и скрытым ранним сифилисом отмечается как спонтанная, так и АДФ-индуцированная гиперагрегация тромбоцитов, у больных первичным серопозитивным сифилисом наблюдается рост только ИАТ.

2) Дисфункция эндотелия прогрессирует, начиная с первичного серопозитивного и достигая максимума во вторичном рецидивном периоде.

3) Существует бессимптомное течение специфического васкулита, подтвержденное гемостазиологическими сдвигами при скрытом раннем сифилисе.

4) Между нарушениями эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза и изменениями гуморального иммунитета наблюдается прямая корреляционная связь и обратная зависимость в отношении клеточного звена.

5) Элиминация возбудителя на фоне пенициллинотерапии не приводит к полной коррекции дисфункции эндотелия, что требует применения в комплексной терапии сифилиса дополнительных методов медикаментозной коррекции.

6) В качестве препаратов, коррегирующих выявленные изменения, рекомендуются донаторы и модуляторы NO-фактора; дезагреганты и антикоагулянты; ангиопротекторы.

Заключение

Избранное нами направление оценки эндотелиальной функции при сифилитической инфекции является актуальным по нескольким причинам. Во-первых, ввиду высокого уровня заболеваемости сифилисом на территории России и из-за доминирующей в структуре висцеросифилиса кардиоваскулярной патологии [44]. Во-вторых, ввиду доказанной вазотропности возбудителя [188, 189, 222]. В-третьих, в результате расширения взглядов современной медицины на патогенез таких заболеваний, как атеросклероз, ИБС, инфаркт миокарда [103, 104, 115, 183].

Способность бледной трепонемы воздействовать на сосудистую стенку на сегодняшний день не подвергается сомнению. Однако полностью раскрыть механизмы повреждающего действия на эндотелий пока не удалось, хотя на сей счет существует множество точек зрения [51, 57, 58, 61, 62, 93, 94, 96].

Однако полученные данные отражают преимущественно патоморфологию процесса, а не функциональные нарушения. Не секрет, что большая часть материала, посвященная изменениям сосудистой стенки при сифилисе, накоплена именно патологоанатомами, которые обнаруживали их уже на секции [27]. В силу этого остро стоит проблема не только прижизненной , но и как можно более ранней диагностики специфических васкулитов.

Как известно, вторичный период сифилиса являет собой результат трепонемной септицемии, вследствие чего наступает диссеминация процесса [40]. Подтверждением этому можно считать обнаружение в стенке кровеносных сосудов при морфологическом исследовании сифилидов большого количества бледных трепонем [144, 178, 179].

Признаки воспаления при сифилисе обнаруживаются не только в сосудах артериального русла, но и в венах [15, 122, 137]. Калибр сосудов также не важен, потому что патологический процесс может распространяться как на аорту, так и на артериолы и венулы глазного дна [22] и даже на капилляры [29]. Исходя из этого, следует, что сифилитический васкулит -генерализованный и универсальный процесс, который, однако, часто не выявляется при обычном клинико-инструментальном обследовании [16], что создает дополнительные трудности в диагностике.

Рассматривая эндотелиально-тромбоцитарные взаимодействия как начальное звено гемостаза, мы пришли к необходимости их исследования сквозь призму ранней верификации сифилитических васкулитов, а также их взаимосвязи с изменениями иммунной системы.

В ходе исследований было установлено, что спонтанная агрегация у больных ранними формами сифилиса значительно прев :шает таковую у здоровых лиц. Исключение составляет лишь первичный серопозитивный период, во время которого CAT сходна с соответствующим в группе контроля. Поскольку нами оценивалась системная реакция тромбоцитов на внедрение возбудителя, то можно предположить, что в данный период времени она еще не сформировалась.

В то же время просматривается определенная зависимость между выраженностью внутрисосудистой активации кровяных пластинок (CAT) и давностью заболевания, что подтверждается более высокими показателями во вторичном рецидивном периоде по сравнению со вторичным свежим. С другой стороны, степень гемостазиологических нарушений можно трактовать и как следствие наибольшей напряженности иммунитета и выраженности воспалительных реакций при рецидиве высыпаний.

При сравнении CAT при клинически манифестных формах вторичного периода, в целом, и скрытом течении сифилиса определяется доминирование первой, что может свидетельствовать и о существовании зависимости между степенью выраженности клинических проявлений и степенью гемостазиологических нарушений.

При оценке ИАТ уже четко просматривается тенденция нарастания изменений в группах с манифестным течением сифилиса, зависящая от стадии заболевания и достигающая своего максимума при вторичном рецидивном сифилисе. «Готовность» тромбоцитов к агрегации значительно повышена уже в первичном периоде, при этом еще не вызывая внутрисосудистой активации кровяных пластинок, что, видимо, объясняется отсутствием срыва иммунитета, возникающего позже, во вторичном периоде.

Следует помнить о том, что неповрежденный эндотелий способен при необходимости многократно увеличивать синтез антиагрегатных факторов для поддержания нормальной текучести крови. Поэтому возрастающая внутрисосудистая агрегация, безусловно, свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов, что, в свою очередь, позволяет рассматривать CAT и ИАТ как маркеры эндотелиальной гемостазиологической дисфункции.

Тромбоцитарно-сосудистые взаимодействия подразумевают собой участие не только форменных элементов крови, в частности, кровяных пластинок, но и сосудистой стенки, так как именно с повреждения интимы сосудов и начинается тромбоцитарная гиперагрегация Участие же последней становится особенно важным в свете современных представлений о роли эндотелиального монослоя как внутренней васкулярной выстилки в поддержании постоянства внутрисосудистой среды, т.к. эндотелий сосудов способен синтезировать целый ряд биологически активных веществ как вазодилятационного, так и вазоконстрикторного действия.

Для оценки состояния функции эндотелиоцитов нами исследовался плазменный уровень ФВ, который является неспецифическим, но высокочувствительным маркером, т.к. имеет преимущественно эндотелиальное происхождение.

В ходе проведенных исследований у всех пациентов выявлены значительно более высокие уровни ФВ, чем у здоровых лиц, что говорит о выраженном влиянии бледной трепонемы на состояние эндотелия. Степень эндотелиальной дисфункции определялась стадией заболевания и достигала своего максимума во вторичном рецидивном периоде, что полностью совпадало с ростом агрегационной активности тромбоцитов, описанной нами выше.

В ходе нашего исследования у пациентов со вторичным (п=60) и скрытым ранним сифилисом (п=32) изучались и параметры системного иммунитета. В группах с клинически манифестным течением сифилиса (вторичный свежий и вторичный рецидивный) нами отмечен Т-клеточный дефицит, выражавшийся как в снижении общего количества Т-лимфоцитов(СОЗ), так и в недостаточности хелперов (CD4) при малоизмененном содержании супрессоров (CD8), а также в угнетении пролиферативной активности лимфоцитов и синдроме Т-клеточного дисбаланса. Выявленные нарушения более выражены во вторичном рецидивном периоде по сравнению со вторичным свежим. При оценке содержания натуральных киллеров (CD 16) была отмечена достоверно высокая их концентрация при вторичном сифилисе по сравнению с группой контроля, что свидетельствует об активации цитотоксичности и продукции цитокинов [33], что в большей степени было выражено при свежем, чем при рецидивном сифилисе. И фагоцитарная, и бактерицидная активность нейтрофилов были достоверно ниже, чем в контрольной группе. Однако фагоцитарная активность оказалась в большей степени выражена во вторичном рецидивном, в то время как бактерицидная - во вторичном свежем периоде.

Сравнивая иммунный статус у больных с манифестным и скрытым течением сифилиса, следует отметить менее выраженную Т-лимфопению у больных скрытым ранним сифилисом. При этом, однако, наблюдается более выраженный дефицит Т-хелперов. Количество Т-супрессоров было достоверно ниже, чем в группе контроля, но сопоставимо со вторичным периодом. Содержание же В-лимфоцитов при скрытом течении сифилиса оказалось заметно выше в сравнении с манифестным. Количество натуральных киллеров у больных скрытым ранним сифилисом было нормальным, в то время, как при вторичном сифилисе этот показатель оыл заметно выше. Бактерицидная активность нейтрофилов, оцениваемая по спонтанному и стимулированному пирогеналом НСТ-тесту, при скрытом течении оценена как недостаточная, но в то же время при манифестных формах сифилиса подавление бактерицидной активности было более значительным. Также у больных скрытым ранним сифилисом по сравнению со вторичным периодом выявлены существенное снижение лимфопролиферативного потенциала и фагоцитарной активности нейтрофилов.

Описанный дефицит клеточного звена иммунитета сочетался с активацией гуморального иммунитета, который выражался в увеличении концентрации всех классов иммуноглобулинов у большинства обследованных пациентов. Параллельно с этим нарастала и концентрация ЦИК, достигавшая максимальной выраженности при вторичном рецидивном сифилисе, что свидетельствует о формировании иммунокомплексного синдрома.

В настоящее время доказано существование в организме единой клеточно-гуморальной системы защиты, состоящей из иммунитета, гемостаза и неспецифической резистентности организма [11, 25]. При этом изменения в одной из подсистем способны приводить к изменениям в другой, что и побудило нас к поиску взаимосвязей между выявленными иммунными и гемостазиологическими сдвигами. Корреляционная связь оказалась положительной между показателями тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и гуморальным звеном иммунитета и отрицательной в отношении клеточного звена. Аналогичная, но несколько менее выраженная тенденция была выявлена и в группе скрытого раннего сифилиса.

Таким образом, можно утверждать, что васкулярная патология у больных ранними формами сифилиса являет собой результат сложных взаимодействий между сосудистой стенкой, бледной трепонемой и иммуно-воспалительными реакциями организма.

Общеизвестно, что практически любой воспалительный процесс в своем развитии проходит определенные патофизиологические этапы. Начальным звеном в данном случае является инфекционный агент в лице бледной трепонемы. Возбудитель, проникая в человеческий организм, расценивается им как антиген, против которого начинается выработка антител с постепенным формированием реакции гиперчувствительности замедленного типа. Решающая роль в борьбе с бледной трепонемой отводится клеточному иммунитету, но на начальном этапе развития инфекции он угнетен, что приводит к быстрому размножению возбудителя и массивной антигенемии. Следующая за этим активация гуморального иммунитета опосредует избыток циркулирующих иммунных комплексов, способных оседать в различных органах и тканях с поражением последних, что и наблюдается во вторичном периоде сифилисе.

Вместе с тем, система гемостаза, как уже упоминалось, не является в нашем организме обособленной и тесно как функционально, так и биохимически взаимодействует с другими системами, прежде всего сердечно-сосудистой и иммунной. Процессы, происходящие в них, существенно влияют на активность тромбоцитарно-сосудистых реакций и наоборот [11, 25].

Таким образом, экзогенный фактор (БТ) инициирует инфекционно-аллергический процесс, позднее трансформирующийся в иммуно-воспалительный, в результате чего сифилис напоминает болезнь иммунных комплексов [40].

Существующая терапия больных сифилисом воздействует преимущественно на экзогенный фактор, что подтверждается быстрым регрессом сифилидов на фоне лечения в группах с манифестным течением.

В то же время, комплексная оценка состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, также проведенная на фоне специфического лечения, показала ее недостаточность с точки зрения вторичной профилактики сосудистых осложнений.

У пациентов, получивших полноценное лечение по поводу вторичного рецидивного сифилиса, продолжает сохраняться гиперагрегационная «готовность» кровяных пластинок, подтверждаемая остаточным уровнем ИАТ, который почти в 2 раза превышает аналогичный показатель в группе контроля, что считается ведущим фактором риска по развитию отсроченных микро- и макротромбозов [4,5].

Фактор фон Виллебранда является универсальным маркером дисфункции эндотелиального монослоя, повышенные уровни которого сочетаются с тромботическими осложнениями не только в артериальном русле [183], но и в венах [137]. Особенно важно то, что синтез данного фактора способен нормализоваться при восстановлении структур эндотелиоцита [48], чего мы не наблюдаем у пациентов после специфической терапии. Таким образом, сохраняющийся повышенный уровень ФВ в плазме позволяет судить о продолжающемся патологическом процессе в сосудистой стенке, который, скорее всего, принимает длительное торпидное течение, подчиняясь законам иммунного воспаления.

Проведенные нами исследования позволили оценить состояние эндотелиально-тромбоцитарного звена гемостаза при ранних формах сифилиса, на основании чего предложены диагностические подходы к ранней верификации специфических васкулитов и определены направления их медикаментозной коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новиков, Юрий Александрович, 2002 год

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Мед.книга - 1999. - С. 17-84.

2. Аствацатуров К.Р. Сифилис, его диагностика и лечение. М.: Медицина, 1971.-245с.

3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995. - 243с.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и др. Предтромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика // Москва-Амстердам: «ЗеркалоМ», 1999.-247с.

5. Балуда М.В., Тлепшуков И.К. О диагностике претромботического состояния системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. -№.5.-С. 19-21.

6. Баркаган 3 С. Введение в клиническую гемосгазиологию. М.: Ньюдиамед-1998. - С. 36.

7. Борисенко К.К., Лезвинская Е.М., Воронин Ю.В., Патаридзе И.Ф., Кочугов Б.М. и др. Роль некоторых факторов гуморального и клеточного иммунитета в патогенезе сифилиса // Вест, дерматол. венерол. 1984. -№.6. - С. 30-33.

8. Борисенко К.К., Басинская Н.М., Михеев Н.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных сифилисом // Вест, дерматол. венерол. 1985. - №. 7. - С. 24-28.

9. Венерические болезни. Справочник // Под ред. Н.З.Яговдика Минск, 1998.-342с.

10. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Белокриницкая Т.Е. и др. Роль цитокинов в регуляции гемостаза в норме и патологии // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Чита, 1998. -С. 38-41.

11. И.Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый высокочувстительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело 1989. - №.10. - С. 15-18.

12. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro // БЭБМ 1989. - №. 10. - С. 437-439.

13. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Некрасова А.А., Рунихин А.Ю. Агрегация тромбоцитов при тяжелых и злокачественных формах артериальной гипертонии; влияние лечения простогландином Е2 // Кардиология. 1987. - №.2.- С. 37-41.

14. Григорьев П.С. Учебник кожных и венерических болезней. М.: Биомедгиз, 1938.-С. 15-231.

15. Даштаянц Г.А., Фришман М.П. Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе. Киев: Здоровья, 1976. - 167с.

16. Жданов В.М., Львов Д.К. Эволюция возбудителей инфекционных болезней. М., 1984. - С. 26-50.

17. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования, клиническое значение // Кардиология. 1998. - №.9. - С. 68-80.

18. Картамышев А.И. Кожные ч венерические болезни. М: Медгиз, 1953. -636с.

19. Коган-Ясный В.М., Плетнев Д.Д. Висцеральный сифилис. М: Практическая медицина, 1928. - 355с.

20. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей // Под ред. Ю.К.Скрипкина, В.Н.Мордовцева М.: Медицина, 1999.- С. 550.

21. Коркушко О.В. Клиническая кардиология в гериатрии. М.: Медицина, 1980.-288с.

22. Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике. Киев: Здоров'я, 1993. - 840 с.

23. Кузник Б.И. Цитомедины, иммунитет и система гемостаза // Механизмы патологических реакций. Новокузнецк, 1991. - С. 86-88.

24. Лукомский П.Е. Сердечно-сосудистая система в ранние периоды сифилиса // Клин. мед. 1928. - №14. - С.956-977.

25. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Н.Новгород: НГМА, 1998. - С. 39.

26. Овчинников Н.М., Делекторский В.В. Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и ее клиническое значение. М., 1986. - С. 6166.

27. Овчинников Н.М., Беднова В.Н., Делекторский В.В. Лабораторная диагностика заболеваний, передающихся половым путем. М., 1987. - С. 8-25.

28. Оганесян П.Г. Экспериментальная оценка комбинированного метода лечения сифилиса // В кн.: Экспериментальные и клинические исследования. Л., 1954 г 10. С. 245-249.

29. ЗКПанченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.-462с.

30. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - №.2. - С. 148-163.

31. Потекаев Н.С., Шмырев В.И., Тымчишина М.В., Машигин В.П. Особенности диагностики и лечения раннего сифилиса сосудов головного мозга // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1998. - №.3. - С. 17-20.

32. Сифилис. Руководство для врачей // А.Н.Родионов СПб.: Питер Пресс, 1997.-288с.

33. Скворцов А.А., Габбасов З.А., Попов Е.Г., Наумов В.Г., Окур Ф.М., Мухарлямов Н.М. Новые подходы в изучении агрегации тромбоцитов у больных с дилатационной кардиомиопатией // Терапевтический архив. -1989.-№.2.-С. 95-97.

34. Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я., Кубанова А.А, Селисский Г.Д. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: МЕДпресс, 1999. - 363с.

35. Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе (исследования в СССР) / Под ред. Е.И.Чазова, В.Н.Смирнова. АМН СССР. - М.: Медицина, 1983. - 207с.

36. Тихонова Л.И. Дерматологическая служба России: проблемы, поиски, решения // ИППП. 2001. - №.3. - С. 28-31.

37. Цераиди Н.Ф. Трепонемы и трепонематозы. // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - №.5. - С. 21-26.

38. Цераиди Н.Ф. Анализ супрессорной активности лимфоцитов у больных с различными формами сифилиса // Вест, дерматол. венерол. 1985. -№.11. — С. 27-32.

39. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. М.: Медицина, 2000. - 172с.

40. Adams D.H., Shaw S. Leucocyte-endothelial interactions and regulation of leucocyte migration // Lancet 1994. V.343. - P. 831-836.

41. Alder J.D., Friess L., Tengowski M., Schell R.F. Phagocytosis of opsonized Treponema pallidum subsp. pallidum proceeds slowly // Infect. Immun. 1990. - V.58.-P. 1167-73.

42. Alderete J.F., Baseman J.B. Adhesion of Treponema pallidum subsp. pallidum //J.Infect.Immun. 1980. - V.30. - P. 814-823.

43. Amonyel P. The concept of individual cardiovascular risk management // Europ. Heart J. 2000. - V.2. - P. 2-4.

44. Bach F.H., Robson S.C., Winkler H. et al. Barriers to xenotransplantation // Nature Medicine 1995. - V.l. - P. 869- 873.

45. Back C.H., J.R. Radbill, D.W. Crawford. Analysis of pulsatile viscous blood flow through diseased coronary arteries of man // J. Biomech. 1998. - V.10. -P. 339-353.

46. Baker-Zander S., Sell S. A histopathologic and immunologic study of the course of syphilis in the experimentally infected rabbit. Demonstration of long-lasting cellular immunity // Am. J. Pathol. 1980. - V.l01. - P. 387-413.

47. Bahnak B.R., Wu Q., Coulombel L. et al. Expression of von Willebrand factor in porcine vessels: Heterogeneity at the level of von Willebrand factor mRNA // J. Cell. Physiol. V.138. - P. 305-310.

48. Baldwin A.S. The NF-B and I В proteins: new discoveries and insights // Ann. Rev. Immunol. 1996. - V.l4. - P. 649-6.

49. Baughn R.E. Role of fibronectin in the pathogenesis of syphilis // Rev. Infect .Dis.- 1987,- V.9.-P. 372-85.

50. Baughn R.E., Adams C.B., Musher D.M. Circulating immune complexes in experimental syphilis: identification of treponemal antigens and specific antibodies to treponemal antigens in isolated complexes // Infect. Immun. -1983.-V.42.-P. 585-93.

51. Baughn R.E., Adams C.B., Musher D.M. Immune complexes in experimental syphilis: a methodologic evaluation // Sex. Transm. Dis. 1982. - V.9. - P. 170-7.

52. Baughn R.E., Demecs M., Taber L.H., Musher D.M. Epitope mapping of B-cell determinants on the 15-kilodalton lipoprotein of Treponema palladium (Tppl5) with synthetic peptides // Infect. Immun. 1996. - V.64. - P. 2457-66.

53. Baughn R.E., McNeely M.C., Jorizzo J.L., Musher D.M. Characterization of the antigenic determinants and host components in immune complexes from patients with secondary syphilis // J. Immunol. 1986. - V. 136. - P. 1406-14.

54. Baughn R.E., Musher D.M. Aberrant secondary antibody responses to sheep erythrocytes in rabbits with experimental syphilis // Infect. Immun. 1979. - V. 25.-P. 133-8.

55. Baughn R.E., Musher D.M. Isolation and preliminary characterization of circulating immune complexes from rabbits with experimental syphilis // Infect. Immun. 1983. - V.42. - P. 579-84.

56. Baughn R.E., Wicher V., Jakubowski A., Wicher K. Humoral response in Treponema pallidum-infected guinea pigs. II. Circulating immune complexes and autoimmune responses // Immunol. 1987. - V.138. - P. 4435-40.

57. Bellinger D.A., Nichols T.C., Read M.S. et al. Prevention of occlusive coronary artery thrombosis by a murine monoclonal antibody to porcine von Willebrand factor // Proc. Natl. Acad. Sci., USA. V.84. - P. 8100-8104.

58. Ben Achour D., Ben Achour A., Daghfous M.H. et al. Tumor of the bone palate in tertiary syphilis. Contribution of x-ray computed tomography // Radiol. -1991.- V.72.-P. 279-82.

59. Beverley J. Hunt, Karen M. Jurd. Endothelial cell activation // BMJ. 1998. -V. 316.-P. 1328-1329.

60. Bierhaus A., Klevesath M., Illmer T. et al. Ligands of RAGE mediate continuous NF-B activation, that results in persistent endothelial tissue factor induction // Thromb. Haemost. 1997. - V. 1. - P. 595.

61. Bloom A.L. Physiology of Blood Coagulation // Haemostasis. 1990. - Vol.20. -P. 14-29.

62. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction. Its role in hypercholestirolemia // Circulation. 1998. - V.98. - P. 1842-7.

63. Bos J.D., Hamerlinck F., Cormane R.H. Antitreponemal IgE in early syphilis // Br. J. Vener. Dis. 1980. -V.56 - P. 20-5.

64. Bos J.D., Hamerlinck F., Cormane R.H. Immunoglobulin-bearing lymphoid cells in primary syphilis. Quantitative and elution studies // Br. J. Vener. Dis. -1980.-V.56.-P. 69-73.

65. Bos J.D., Hamerlinck F., Cormane R.H. T-lymphoid cells in primary syphilis. Quantitative studies // Br. J. Vener. Dis. 1980. - V.56. - P. 74-6.

66. Boulanger C.M., Vanhoutte P.M. The endotelium: a modulator of cardiovascular healih and disease // Endothelium. 1999. - V.3, № 4. - P. 187203.

67. Brause B.D., Roberts R.B. Attachment of virulent Treponema pallidum to human mononuclear phagocytes // Br. J. Vener. Dis. 1978. - V.54. - P. 21824.

68. Budde U., Scharf R.E., Franke P. et al. Elevated platelet count as a cause of abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma // Blood. -1993,-V.82.-P. 1749-1757.

69. Capron L., Loire R. The past, present and future of arterial infection // Rev. Prat. 1994.-V.44.-P. 906-10.

70. Carranza N. Jr., Riviere G.R., Smith K.S., Adams D.F., Maier T. Differential attachment of oral treponemes to monolayers of epithelial cells // J. Periodontol. 1997.-V.68.-P. 1010-8.

71. Cattini G.C., Greco N., Tosto L., Falcieri E., Biagini G. Syphilitic pleuritis. Description of a clinical case // Minerva Med. 1983. - V.74. - P. 337-42.

72. Chung G., Kantor G.R., Whipple S. Tertiary syphilis of the face // J Am. Acad. Dermatol. 1991. - V.24. - P. 832-5.

73. Cohn P.F. Pharmacological treatment of ischemic heart disease: monoterapy as combination therapy // Heart J. 199^. - V. 13. - P. 27-34.

74. Cooney K.A., Ginsburg D., Ruggeri Z.M. Von Willebrand disease. In Thrombosis and Hemorrhage. J. Loscalzo and A. Schafer, editors // Blackwell Scientific Publications, Boston. 1994. - P. 657-682.

75. Cronin E.B., Williams W.H., Tow D.E. Radionuclide imaging in a case of tertiary syphilis involving the liver and bones // J. Nucl. Med. 1987. - V.28. -P. 1047-51.

76. Cruz M.A., Yuan H., Lee J.R., Wise R.J., Handin I. Interaction of the von Willebrand factor (vWF) with collagen // J. Biol. Chem. 1990. - V.270. - P. 10822-10827.

77. Dawson S., Evans B.A., Lawrence A.G. Benign tertiary syphilis and HIV infection // AIDS. 1988. - V.2. - P. 315-6.

78. Denis C., Baruch D., Kielty C.M., Ajzenberg N., Christophe O. et al. Localization on von Willebrand factor binding domains to endothelial extracellular matrix and to type VI collagen // Arterioscl. Thromb. 1993. -V.13.-P. 398-406.

79. Dent J.A., Galbusera M, Ruggeri Z.M. Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit // J. Clin. Invest.- 1991.-V.88.-P. 774-782.

80. Drobacheff С., Moulin Т., Van Landuyt H., Merle C., Vigan M. et al. Cutaneous tertiary syphilis with neurological symptoms // Ann. Dermatol. Venereol. 1994. - V. 121. - P. 34-6.

81. Ebel A., Bachelart L., Alonso J.M. Evaluation of a new competitive immunoassay (BioElisa Syphilis) for screening for Treponema pallidum antibodies at various stages of syphilis // J. Clin. Microbiol. 1998. - V.36. - P. 358-61

82. Engel S., Diezel W., Sonnichsen N. Protective immunization against Treponema pallidum using specific immune complexes an attempt // Acta. Derm. Venereol. 1985. - V.65. - P. 484-8.

83. Erturk E., Sheinfeld J., Davis R.S. Voiding dysfunction in tertiary syphilis // Urology. 1987. - V.30. - P. 284-6.

84. Fischbach W., Mossner J., Dammrich J., Jenett M. Tertiary syphilis with liver gummata // Dtsch. Med. Wochenschr. 1991. - V. 116. - P. 1013-7.

85. Fitzerald T.J. Role of mucopolysaharidase in the pathogenesis of syphilis // Biology of Parasitic Spirochetes.- New York, 1976.-P.57-64.

86. Fitzerald T.J. Pathogenesis of syphilitic vasculitis // Ann.Rev.Microbiol.-1981.- Vol.35.- P.29-54.

87. Fitzerald T.J. Pathogenesis and Immynology of Treponemal Infection // Ed. R.Shell, D.Musher. New York, 1983.-P. 195-227.

88. Fitzerald T.J., Repesh L. Treponema pallidum and syphilitic lusions // Genitourin. Med. 1985. - Vol.61.- P. 147-155.

89. Fitzgerald T.J., Tomai M.A. Splenic T-lymphocyte functions during early syphilitic infection are complex // Infect. Immun. 1991. - V.59. - P. 4180-6.

90. Folds J.D., Maret S.M., Rauchbach A.S. Lymphocyte transformation and the effect of circulating immune complexes in humans with syphilis // Sex. Transm. Dis. 1982. - V.9. -P. 109-14.

91. Fotopoulos T.N., Shenefelt P.D., Messina J. Anaplastic large cell lymphoma mimicking noduloulcerative tertiary syphilis // Cutis. 1997. - V.60. — P. 2114.

92. Fraser C.M., Norris S.J., Weinstock G.M. et al. Complete genome sequence of Treponema pallidum, the syphilis spirochete // Science. 1998. - V.281. - P. 375-88.

93. Fujimura Y., Titani K., Holland L.Z. Von Willebrand factor. A reduced and alkylated 52/48 kDa fragment beginning at amino acid residue 449 contains the domain interacting with platelet glycoprotein lb // J. Biol. Chem. 1986. -V.261.-P. 381-385.

94. Furlan M., Robles J., Lammle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis // Blood. 1996. - V.87. - P. 4223-4234.

95. Fuster V., Badimon L, Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. -1992.-V.326.-P. 242-250.

96. Fuster W., Bowie E.D., Lewis J.S. et al. Resistance to arteriosclerosis in pigs with von Willebrand's disease. Spontaneous and high cholesterol diet-induced arteriosclerosis // J. Clin. Invest. 1979. - V.61. - P. 722-730.

97. Gabbasov Z.A., Gavrilov I.Yu., Popov E.G. The use of optical density fluctuations for determination of platelet concentration in stirred suspention // Platelets. 1992. V.3. - P. 281-282.

98. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Yu., Posin E.Ya. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formation in platelet suspension // Thromb.Res. 1989. - V.54. - P. 215-223.

99. Gamble C.N., Reardan J.B. Immunopathogenesis of syphilitic glomerulonephritis. Elution of antitreponemal antibody from glomerular immune-complex deposits // N. Engl. J. Med. 1975. - V.27. - P. 449-54.

100. Gensini G., Rostango C., Caciolli S. Treatment option for acute venous thromboembolism in the older patient // Geriatrics. 1998. - Vol. 53, № 1. - P. 34-47.

101. Greene S.R., Stamm L.V., Hardham J.M., Young N.R., Frye J.G. Identification, sequences, and expression of Treponema pallidum chemotaxis genes // DNA Seq. 1997. - V.7. - P. 267-84.

102. Greene S.R., Stamm L.V. Molecular characterization of Treponema pallidum mcp2, a putative chemotaxis protein gene // Infect. Immun. 1998. -V. 66.-P. 2999-3002.

103. Green L., Wannger D., Glogowska I. et al. Analisis of nitrate and N15. nitrate in biological fluids // Analit. Biochem. 1982. - Vol. 126. - P. 131 -138.

104. Goto S., Salomon D.R., Ikeda Y., Ruggeri Z.M. Characterization of the unique mechanism mediating the shear-dependent binding of soluble von Willebrand factor to platelets // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P. 352-361.

105. Haak Т., Marz W., Jungmann E. et al. Elevated endothelin levels in patients with hyperlipoproteinemia // Clin. Investig. 1994. - V.72. -P. 580-4.

106. Hackman A., Abe Y., Insull W.J. et al. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia // Circulation. 1996. - V.93. -P. 1334-8.

107. Hajji L., Alami M., Ghannam R. et al. Syphilitic aortitis and "acselerated" atherosclerosis // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1998. - V.91. - P. 1183-6.

108. Hardham J.M., Stamm L.V., Porcella S.F. et al. Identification and transcriptional analysis of a Treponema pallidum operon encoding a putative

109. ABC transport system, an iron-activated repressor protein homolog, and a glycolytic pathway enzyme homolog 11 Gene. 1997. - V.197. - P. 47-64.

110. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. 1997. - V.34. - P. 165-174.

111. Hay P.E., Clarke J.R., Strugnell R.A., Taylor-Robinson D„ Goldmeier D. Use of the polymerase chain reaction to detect DNA sequences specific to pathogenic treponemes in cerebrospinal fluid // FEMS Microbiol. Lett. 1990. -V.56.-P. 233-8.

112. Hill J.C., Maske R., Bowen R.M. Secondary localized amyloidosis of the cornea associated with tertiary syphilis // Cornea. 1990. - V.9. - P. 98-101.

113. Ikeda Y., Handa M., Kawano K. et al. The role of von Willebrand factor and fibrinogen in platelet aggregation under varying shear stress // J. Clin. Invest. -1991.- V.87.-P. 1234-1240.

114. Jansson J.H., Nilsson Т.К., Johnson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death // Br. Heart J. -1991.-V.66.-P. 351-355.

115. Jordaan H.F. Widespread superficial thrombophlebitis as a manifestation of secondary syphilis—a new sign. A report of 2 cases // S. Afr. Med. J. 1986. -V.70. - P. 493-4.

116. Jorizzo J.L., McNeely M.C., Baughn R.E. et al. Rabbit model of disseminated syphilis: immunoblot and immunohistologic evidence for a role of specific immune complexes in lesion pathogenesis // J. Cutan. Pathol. 1988. -V.15.-P. 150-60.

117. Jorizzo J.L., McNeely M.C., Baughn R.E. et al. Role of circulating immune complexes in human secondary syphilis // J. Infect. Dis. 1986. - V. 153. - P. 1014-22.

118. Kirwald H., Montag A. Stage 3 syphilis of the mouth cavity // Laryngorhinootologie. 1999. - V.78. - P. 254-8.

119. Kopp E., Ghosh S. Inhibition of NF-B by sodium salicylate and aspirin // Science. 1994. - V.265. - P. 956-959.

120. Kroll M.H., Heliums J.D., Mclntire L.V., Schafer A.I., Moake J.L. Platelets and shear stress 11 Blood. 1996. - V.88. - P. 1525-1541.

121. Lapushin R.W., Baughn R.E., Musher D.M., Gyorkey P. Ultrastructural study of satellite lymph nodes in syphilitic rabbits // Br. J. Vener. Dis. 1979. -V. 55.-P. 168-72.

122. Lerman A., Edwards B.S., Hallett J.W. et al. Circulation and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis // N. Engl. J. Med. -1991.-V. 325.-P. 997-1001.

123. Lewinski M.A., Miller J.N., Lovett M.A., Blanco D.R. Correlation of immunity in experimental syphilis with serum- mediated aggregation of Treponema pallidum rare outer membrane proteins // Infect. Immun. 1999. -V. 67.-P. 3631-6.

124. Liesner R. J., Machin S. J. ABC of clinical haematology: Platelet disorders // BMJ.- 1997.-V.314.-P. 809.

125. Liu H., Alder J.D, Steiner B.M. et al. Role ofL3T4+ and 38+ T-cell subsets in resistance against infection with Treponema pallidum subsp. pertenue in hamsters // Infect. Immun. 1991. - V.59. - P. 529-36.

126. Liu H., Steiner B.M., Alder J.D., Baertschy D.K., Schell R.F. Immune T-cells sorted by flow cytometry confer protection against infection with Treporema pallidum subsp. pertenue in hamsters // Infect. Immun. 1990. -V.58.-P. 1685-90.

127. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target: the ENCORE trials // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2 - P. 20-26.

128. Maincent G., Labadie H., Fabre M. et al. Tertiary hepatic syphilis. A treatable cause of multinodular liver // Dig. Dis. Sci. 1997. - V.42. - P. 44750.

129. Mantovani A., Sozzani A., Vecchi A., Introna M., Allvena P. Cytokine activation of endothelial cells: new molecules for an old paradigm // Thromb. Haemost. 199. - V.78. - P. 406-414.

130. Maret S.M., Baseman J.B., Folds J.D. Cell-mediated immunity in Treponema pallidum infected rabbits: in vitro response of splenic and lymph node lymphocytes to mitogens and specific antigens // Clin. Exp. Immunol. -1980. V.39. -P.38-43.

131. Maret S.M., Rauchbach A.S., Folds J.D. Immune complexes in experimental T. pallidum infection in rabbits // J. Clin. Lab. Immunol. 1982. - V.8. -P. 4750.

132. Maret S.M., Rauchbach A.S., Folds J.D. Effect of route of infection with Treponema pallidum. In vitro cellular response to treponemal antigens // Arch Pathol. Lab. Med. 1982. - V.106. -P. 436-9.

133. Marra C.M., Castro C.D., Kuller L. et al. Mechanisms of clearance of Treponema pallidum from the CSF in a nonhuman primate model // Neurology. 1998.-V.51.-P. 957-61.

134. Marx J. How the glucocorticoids suppress immunity // Science. 1995. -V.270.-P. 232-233.

135. Mathew V., Hasdai D., Lerman A. The role of endothelin in coronary atherosclerosis // Mayo Clin. Proc. 1996. - V.71. - P. 769-77.

136. McNeely M.C., Jorizzo J.L., Solomon A.R. Jr. et al. Cutaneous secondary syphilis: preliminary immunohistopathologic support for a role for immune complexes in lesion pathogenesis // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - V.14. -P. 564-71.

137. Meroni P., Khamashta M.A., Younou P., Shoenfield Y. Mosaic of anti-endothelial cell antibodies. Review of the first International Workshop on antiendothelial cell antibodies, clinical and pathological significance // Lupus. -1995.-P. 95-99.

138. Meyer D. Von Willebrand factor and platelet adhesion to the subendothelium of the vascular wall // Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1982. - V.24. -№3.-P. 145-51.

139. Mickley V., Mohr W., Orend K.H., Sunder-Plassmann L. Aneurysm of the descending thoracic aorta in tertiary syphilis // Vasa. 1995. - V.24. -P. 72-6.

140. Moake J.L., Byrnes J.J., Troll J.H. et al. Abnormal VIII: von Willebrand factor patterns in the plasma of patients with hemolytic-uremic syndrome // Blood. 1984. - V.64. - P. 592-598.

141. Moake J.L., Rudy C.K., Troll J.H. et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura // N. Engl. J. Med. 1982. - V.307. - P. 1432-1435.

142. Moncada S. Nitric oxide in the vasculature: physiology and pathophysiology // Ann. J. Acad. Sci. 1997. - Vol. 811. - P. 60-67.

143. Moroi M., Jung S.M., Okuma M., Shinmyozu K. A patient with platelets deficient in glycoprotein VI that lack both collagen-induced aggregation and adhesion // J. Clin. Invest. 1989. - V.84. - P. 1440-1445.

144. Nath K. Restriction analysis of DNA from Treponema pallidum, the causative agent of syphilis // Mol. Gen. Genet. 1983. - V. 191. - P. 126-31.

145. Nichols T.C., Bellinger D.A., Reddick R.L. et al. Role of von Willebrand factor in arterial thrombosis. Studies in normal and von Willebrand disease pigs //Circulation. 1991. -V.83. - P. 56-64

146. Nichols T.C., Bellinger D.A., Johnson T.A., Lamb M.A., Griggs T.R. Von Willebrand's disease prevents occlusive thrombosis in stenosed and injured porcine coronary arteries // Circ. Res. 1986. - V.59. - P. 15-26.

147. Nieuwenhuis H.K., Akkerman J.W.N., Houdijk W.P.M., Sixma J.J. Human blood platelets showing no response to collagen fail to express surface glycoprotein la // Nature. 1985. - V.318. - P. 470-472.

148. Oakes S.G., Repesh L.A., Pozos R.S. Adhesion of Tr. pallidum to epitelian cells // Brit. J. Vener. Dis. 1982.- V.58.- P. 220-227.

149. Pavia C.S., Folds J.D., Baseman J.B. Selective in vitro response of thymus-derived lymphocytes from Treponema pallidum-infected rabbits // Infect. Immun.- 1977. V.18.-P. 603-11.

150. Pavia C.S., Niederbuhl C.J. Adoptive transfer of anti-syphilis immunity with lymphocytes from Treponema pallidum-infected guinea pigs // J. Immunol. -1985.-V.135.-P. 2829-34.

151. Peron J.M., Bravard P., Dehesdin D. et al. Mandibular osteitis and tertiary syphilis // Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac. 1984. - V.85. - P. 126-9.

152. Perry H.O., Lofgren R.K. Secondary and tertiary syphilis presenting as sarcoidal reactions of the skin // Cutis. 1984. - V.34. - P. 253-5.

153. Perutelli P., Boeri E., Mori P.G. A rapid and sensitive method for the analysis of von Willebrand factor multimeric structure // Haematologica. -1997. V.82. - N.4. - P. 510.

154. Perutelli P., Mori P.G. Interaction of the von Willebrand factor with platelets and thrombosis // Recenti. Prog. Med. 1997. - V.88. - N.l 1. - P. 526-9.

155. Peterson D.M., Stathopoulos N.A., Giorgio T.D., Heliums J.D., Moake J.L. Shear-induced platelet aggregation requires von Willebrand factor and platelet membrane glycoproteins lb and Ilb-IHa // Blood. 1987. - V.69. - P. 625-628.

156. Phillips P.L., Amberson J.В., Libby D.M. Syphilitic aortic aneurysm presenting with the superior vena cava syndrome // Am. J. Med. 1981. - V. 71.-P. 171-3.

157. Pigott R., Dilllon L.P., Hemingway I.H., Cearing A.J. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells // Boichem. Biophys. Res. Commun. -1992.- V.187.-P. 584-9.

158. Pober J.S. Cytokine-mediated activation of vascular endothelium // Am. J. Pathology. 1988. - V.133. - P. 426-433.

159. Pober J.S., Orosz C.G., Rose M.L., Savage C.O. Can graft endothelial cells initiate a host antigraft immune response? // Transplantation. 1996. - V.61. -P. 343-349.

160. Podwinska J. Identification of cells producing anti-treponemal lymphotoxin (ATL) // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1987. - V.35. - P. 63-70.

161. Podwinska J., Chomik M. Treponemicidal activity of anti-treponemal lymphotoxins and their relation to circulating immune complexes and autolymphocytotoxins // FEMS Microbiol. Immunol. 1992. - V.4. - P. 34551.

162. Podwinska J., Chomik M., Gamian A. Attempts to isolation and characterization of autolymphocytotoxins from syphilitic sera // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1994. - V.42. - P. 447-51.

163. Podwinska J., Farbiszewska-Achramowicz A. Studies on autolymphocytotoxic activity occurring in Treponema pallidum infection // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1985. - V.33. -P. 405-11.

164. Podwinska J., Szczepanik A., Farbiszewska A. Effect of serum lymphocytotoxic activity on T and В cells in rabbits infected with Treponema palladium // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1986. - V.34. - P. 59-64.

165. Podwinska J., Tyran B. Isolation and characterization of low molecular weight antibodies for Treponema palladium // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1979. - V.27. - P. 53-8.

166. Pohl U. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo // Endothelium. 1999. - Vol. 3. - № 4. - P. 187-203.

167. Pope V., Larsen S.A., Rice R.J. et al. Flow cytometric analysis of peripheral blood lymphocyte immunophenotypes in persons infected with Treponema palladium // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. - V. 1. - P. 121 -4.

168. Porcella S.F., Popova T.G., Hagman K.E. et al. A mgl-like operon in Treponema pallidum, the syphilis spirochete // Gene. 1996. - V. 177. - P. 11521.

169. Posey J.E., Hardham J.M., Norris S.J., Gherardini F.C. Characterization of a manganese-dependent regulatory protein, TroR, from Treponema pallidum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 Sep 14; 96(19):10887-92.

170. Przybojewski J.Z., Hunter J., Laubscher J. Recurrent myocardial infarctions secondary to luetic coronary arteritis in hypertrophic cardiomyopathy. A case report // S. Afr. Med. J. 1986. - V.69. - P. 576-80.

171. Radolf J.D. Treponema pallidum and the quest for outer membrane proteins //Mol. Microbiol.- 1995.-V.16.-P. 1067-73.

172. Radolf J.D., Arndt L.L., Akins D.R. et al/ Treponema pallidum and Borrelia burgdorferi lipoproteins and synthetic lipopeptides activate monocytes/macrophages // J. Immunol. 1995. - V. 154. - P. 2866-77.

173. Rajavashisth T.B., Yamada H., Mishra N.K. Transcriptional activation of the MCSF gene by minimally modified LDL: involvement of NFB // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - V. 15. - P. 1591 -1598.

174. Ramstad Т., Traaholt L. Destruction of the soft palate and nose by tertiary 'benign' syphilis. A case report // J. Oral. Rehabil. 1980. - V.7. - P. 111-5.

175. Read M.S., Smith S.V., Lamb M.A., Brinkhous K.M. Role of botrocetin in platelet agglutination: formation of an activated complex of botrocetin and von Willebrand factor //Blood. 1989.- V.74. - P. 1031-1035.

176. Repesh L.A., Fitzerald T.J., Oakes S.G. Ability of Tr. pallidum to adhesion and penetration // Brit. J. Vener. Dis. 1982. - V.60.- P. 130-136.

177. Ruggeri Z.M., Ware J. Von Willebrand factor // FASEB J. 1993. - V.7. -P. 308-316.

178. Ruhlmann C., Wittig K., Koksch M., Muller J. Aneurysm of the ascending aorta in tertiary syphilis // Dtsch. Med. Wochenschr. 1996. - V. 121. - P. 5505.

179. Saloman V., Stinsion V., Kark J.D. et al. Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis // The ARIC Study. Circulation. 1995. -V.91.-P. 284-90.

180. Savage В., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor // Cell. 1996. -V.84.-P. 289-297.

181. Schell R., Musher D., Jacobson K., Schwethelm P. Induction of acquired cellular resistance following transfer of thymus-dependent lymphocytes from syphilitic rabbits // J. Immunol. 1975. - V.l 14. - P. 550-3.

182. Schroter R., Wirth H., Petzoldt D. Tertiary syphilis of the skin with biologic false negative 19S-(IgM-)FTA-ABS test // Hautarzt. 1983. - V.34. - P. 332-4.

183. Scott J.P., Montgomery R.R., Retzinger G.S. Dimeric ristocetin flocculates proteins, binds to platelets, and mediates von Willebrand factor-dependent agglutination of platelets // J. Biol. Chem. 1991. - V.266. - P. 8149-8155.

184. Sekkat A., Sedrati O., Derdabi D. Cutaneomucous tertiary syphilis // Ann. Dermatol. Venereol. 1994. - V. 121. - P. 146-51.

185. Sell S., Baker-Zander S.A., Lloyd R.M. T-cell hyperplasia of lymphoid tissues of rabbits infected with Treponema pallidum: evidence for a vigorous immune response // Sex. Transm. Dis. 1980. - V.7. - P. 74-84.

186. Sell S., Gamboa D., Baker-Zander S.A., Lukehart S.A., Miller J.N. Host response to Treponema pallidum in intradermally-infected rabbits: evidence for persistence of infection at local and distant sites // J. Invest. Dermatol. 1980. -V.75.-P. 470-5.

187. Sell S., Hsu P.L. Delayed hypersensitivity, immune deviation, antigen processing and T-cell subset selection in syphilis pathogenesis and vaccine design // Immunol. Today. 1993. - V.14. - P. 576-82.

188. Sexually Transmitted Diseases Statistics. Public Health Service. U.S. Department of Health and Human Services. December 1998.

189. Shapiro M.P., Gale M.E. Tertiary syphilis of the liver: CT appearance // J. Comput. Assist. Tomogr. 1987. - V. 11. - P. 546-7.

190. Shevchenko D.V., Akins D.R., Robinson E. et al. Molecular characterization and cellular localization of TpLRR, a processed leucine-rich repeat protein of Treponema pallidum, the syphilis spirochete // J. Bacteriol. 1997. - V. 179. -P. 3188-95.

191. Siedlecki C.A., Lestini B.J., Kottke-Marchant K. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor // Blood. -1996.-V.88.-P. 2939-2950.

192. Smogor W., Metzger M. Administration of antithymocyte serum to syphilitic rabbits inhibits development of resistance to reinfection with Treponema palladium // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1984. - V.32. -P. 37-42.

193. Stamm L.V., Barnes N.Y. Nucleotide sequences of the pro A and proB genes of Treponema pallidum, the syphilis agent // DNA Seq. 1997. - V.8. - P. 6370.

194. Stamm L.V., Dallas W.S., Ray P.H., Bassford P.J.Jr. Identification, cloning, and purification of protein antigens of Treponema palladium // Rev. Infect. Dis. 1988.-V.10.-P. 403-7.

195. Stamm L.V., Young N.R. Nucleotide sequence of the Treponema pallidum eno gene // DNA Seq. 1997. - V.7. - P. 261-5.

196. Stamm L.V., Young N.R., Frye J.G., Hardham J.M. Identification and sequences of the Treponema pallidum mglA and mglC genes // DNA Seq. -1996. V.6. - P. 293-8.

197. Steiner B.M., Sell S., Schell R.F. Treponema pallidum attachment to surface and matrix proteins of cultured rabbit epithelial cells // J. Infect. Dis. 1987. -V. 155.-P. 742-8.

198. Tabor D.R., Azadegan A.A., Schell R.F., Lefrock J.L. Inhibition of macrophage C3b-mediated ingestion by syphilitic hamster T cell-enriched fractions // J. Immunol. 1984. - V. 133. - P. 2698-705.

199. Tabor D.R., Bagasra O., Jacobs R.F. Treponemal infection specifically enhances node T-cell regulation of macrophage activity // Infect. Immun. -1986.-V.54.-P. 21-7.

200. Tabor D.R., Kiel D.P., Jacobs R.F. Cyclophosphamide-sensitive activity of suppressor T cells during treponemal infection // Immunology. 1987. - V.62. -P. 127-32.

201. Tanabe J L., Huntley A.C. Granulomatous tertiary syphilid // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - V. 15. - P. 341-4.

202. Tangelder G.J., Slaaf D.W., Arts Т., Reneman R.S. Wall shear rate in arterioles in vivo: least estimates from platelet velocity profiles // Am. J. Physiol. 1988. - V.254. - P. 1059-1064.

203. Tertov V.V., Sobenin I.A., Gabbasov Z.A., Popov E.G., Orechov A.N. Lipoprotein aggregation as an essential condition of intracellular lipid accumulation caused by modified low density lipoproteins // BBRC. 1989. -V. 163.-P. 489-494.

204. Tomai M.A., Elmquist B.J., Warmka S.M., Fitzgerald T.J. Macrophage-mediated suppression of con A-induced IL-2 production in spleen cells from syphilitic rabbits // J. Immunol. 1989. - V.143. - P. 309-14.

205. Thomas D.D., Navab M., Haake D.A. et al. Treponema pallidum invades intercellular junctions of endothelial cell monolayers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85. - P. 3608-12.

206. Tourville D.R., Byrd L.H., Kim D.U. et al. Treponemal antigen in immunopathogenesis of syphilitic glomerulonephritis // Am. J. Pathol. 1976. - V.82. - P.479-92.

207. Van der Sluis J.J., Kant M., Onvlee P.S., Stolz E. The in accessibility of the outer membrane of adherent Treponema pallidum (Nichols strain) to anti-treponemal antibodies, a possible role of serum proteins // Genitourin. Med. -1990.-V.66.-P. 165-70.

208. Van der Sluis J.J., Koehorst J.A., Boer A.M. Factors that inhibit adherence of Treponema pallidum (Nichols strain) to a human fibroblastic cell line: development in serum of patients with syphilis // Genitourin. Med. 1987. -V.63.-P. 71-6.

209. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of convertion enzyme // Europ. Heart J. 1998. - V. 19. - P. 7-15.

210. Van Voorhis W.C., Barrett L.K., Koelle D.M. et al. Primary and secondary syphilis lesions contain mRNA for Thl cytokines // J. Infect. Dis. 1996. -V.173. - P. 491-5.

211. Van Voorhis W.C., Barrett L.K., Nasio J.M., Plummer F.A., Lukehart S.A. Lesions of primary and secondary syphilis contain activated cytolytic T cells // Infect. Immun. 1996. - V.64. - P. 1048-50

212. Van Voorst Vader P.S. Syphilis management and teratment // Dermatol. Clin.- 1998.-V.16.-P. 669-711.

213. Varela P., Alves R., Velho G. et al. Two recent cases of tertiary syphilis // Eur. J. Dematol. 1999. - V.9. - P. 371-3.

214. Varhaar M., Honing L.H., van Dam H. et al. Nifedipine improves NO mediated vasodilatation in hypercholesterolemia, independent of an effect on blood pressure or plasma lipids// Circulation. 1998. - V.98. - P. 243.

215. Vizcaino-Salazar G. Platelet physiology. Advances in platelet reactivity. Rewiew // Invest. Clin. 1994. - V.35. - N. 1. - P. 41-62.

216. Weinstock G.M., Hardham J.M., McLeod M.P., Sodergren E.J., Norris S.J. The genome of Treponema pallidum: new light on the agent of syphilis // FEMS Microbiol. Rev. 1998. - V.22. - P. 323-32.

217. Weiss H.J., Hawiger J., Ruggeri Z.M. et al. Fibrinogen-independent platelet adhesion and thrombus formation on subendothelium mediated by glycoprotein Ilb-IIIa complex at high shear rate // J. Clin. Invest. 1989. - V.83. - P. 288297.

218. Willms-Kretschmer K., Flax M.H., Cotran R.S. The fine structure of the vascular response in hapten-specific delayed hypersensitivty and contact dermatitis // Lab. Invest. 1967. - V. 17. - P. 334-349.

219. Wicher K., Wicher V. Median infective dose of Treponema pallidum determined in a highly susceptible guinea pig strain // Infect. Immun. 1991. -V. 59. - P. 453-6.

220. Wicher K., Wicher V., Nakeeb S.M., Dubiski S. Studies of rabbit testes infected with Treponema pallidum. Immunopathology // Br. J. Vener. Dis. -1983.-V.59.-P. 349-58.

221. Wicher V., Wicher K. Studies of rabbit testes infected with Treponema pallidum. III. Immunosuppressive activity of infiltrating mononuclear cells // Br. J. Vener. Dis. 1984. - V.60. - P. 1-7.

222. Wicher V., Wicher K. Lymphocyte transformation in inbred guinea pigs infected with Treponema pallidum nichols // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1985,-V.76.-P. 266-9.

223. Wicher V., Wicher K., Jakubowski A., Nakeeb S.M. Adoptive transfer of immunity to Treponema pallidum Nichols infection in inbred strain 2 and C4D guinea pigs // Infect. Immun. 1987. - V.55. - P. 2502-8.

224. Wu S.J., Nguyen E.Q., Nielsen T.A., Pellegrini A.E. Nodular tertiary syphilis mimicking granuloma annulare // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. -V.42.-P. 378-380.

225. Yao S.K., Ober J.C., Garfinkel. L.I. et al. Blockade of platelet membrane glycoprotein lb receptors delays intracoronary thrombogenesis, enhancesthrombolysis, and delays coronary artery reocclusion in dogs // Circulation. -1994.-V.89.-P. 2822-2828.

226. You Y., Elmore S., Colton L.L. et al. Characterization of the cytoplasmic filament protein gene (cfpA) of Treponema pallidum subsp. Palladium // J. Bacteriol. 1996. - V.178. - P. 3177-87.

227. Zahger D., Fishbein M.C., Garfinkel L.I. et al. VCL, an antogonist of the platelet GPlb receptor, markedly inhibits platelet adhesion and intimal thickening after balloon injury in the rat // Circulation. 1995. - V.92. - P. 1269-1273.

228. Zoechling N., Schluepen E.M., Soyer H.P., Kerl H., Volkenandt M. Molecular detection of Treponema pallidum in secondary and tertiary syphilis // Br. J. Dermatol. 1997. - V.136. - P. 683-6.