Особенности церебральной гемодинамики при клинико-радиологических и молекулярно-генетических вариантах рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Маркс, Елена Андреевна

• Маркс, Елена Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Маркс, Елена Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История изучения рассеянного склероза

1.2 Эпидемиология рассеянного склероза

1.3 Этиология рассеянного склероза

1.3.1 Экзогенные факторы риска рассеянного склероза

1.3.2 Наследственные факторы и рассеянный склероз

1.4 Основные аспекты патогенеза рассеянного склероза

1.4.1 Современное понимание иммунопатогенеза рассеянного склероза

1.4.2 Сосудистый фактор в развитии рассеянного склероза

1.5 Прогноз

1.5.1 Маркеры благоприятного течения

1.5.2 Маркеры неблагоприятного течения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика клинического материала

2.3 Характеристика группы контроля

2.4 Молекулярно-генетические методы исследования

2.5 Функциональные методы исследования

2.6 Магнитно-резонансная томография головного мозга

2.7 Методы статистического анализа

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ ПО КЛИНИКО-РАДИОЛОГИЧЕСКИМ И АНГИОЛОГИЧЕСКИМ ДАННЫМ

3.1 Клиническая характеристика пациентов

3.2 Особенности церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения

3.3 Особенности церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом в зависимости от скорости прогрессирования, длительности первой ремиссии

3.4 Анализ взаимосвязи клинико-радиологических и гемодинамических параметров

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ

ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТАХ ГЕНОВ IL-18, TNFa, CD40Y

БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

4.1 Распределение частот аллелей полиморфных локусов генов IL-

18, TNFa, CD40 у больных рассеянным склерозом

4.2 Анализ взаимосвязи полиморфизмов исследуемых генов с изменениями церебральной гемодинамики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БТП - быстрый темп прогрессирования

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПР - длительная первая ремиссия

ДС БЦА - дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

ЗМА - задняя мозговая артерия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТП - медленный темп прогрессирования

НПР - непродолжительная первая ремиссия

OA - основная артерия

ОСА - общая сонная артерия

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПА - позвоночная артерия

ПМА - передняя мозговая артерия

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

РНК - рибонуклеиновая кислота

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

СМА - средняя мозговая артерия

СП - скорость прогрессирования

ТКДГ - транскраниальная допплерография

УТП - умеренный темп прогрессирования

ФНО-а (TNFa) - фактор некроза опухоли - альфа

ЦНС - центральная нервная система

CD40 - рецептор антигенпрезентирующих клеток

EDSS - (Expanded Disability Status Scale) - расширенная шкала оценки степени инвалидизации

HLA - главная система гистосовместимости IL - интерлейкин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности церебральной гемодинамики при клинико-радиологических и молекулярно-генетических вариантах рассеянного склероза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Изучение рассеянного склероза (PC) остаётся одним из актуальных разделов неврологии. По разным оценкам, в мире насчитывается примерно 3 миллиона больных, из которых около 450 ООО в Европе и свыше 350 ООО в США. В целом, распространенность PC, вероятно, составляет 1:1000 населения. Таким образом, исходя из данного показателя, около 150 000 больных PC может быть в России [61].

Рассеянный склероз в настоящее время рассматривается как мультифакто-риалыюе заболевание, связанное с генетической предрасположенностью и влиянием внешних воздействий, вызывающих иммунологические сдвиги, приводящие к повреждению миелина [18, 92, 94, 144], но вопрос о генетической предрасположенности PC далек от своего разрешения. В первую очередь, среди наследственных факторов, повышающих вероятность развития данного заболевания, необходимо отметить гены главного комплекса гистосовместимости, гены цитокинов, белков миелина, иммуноглобулинов [114, 117, 118].

Особый интерес представляет оценка влияния генов TNFa [75, 155, 177], IL-18 [76, 88, 89, 125], CD40 [69, 147] на особенности патогенеза и течения PC. В ходе исследований по данному направлению у лиц европеоидной расы выявлены ассоциации генотипа С/С и аллеля С полиморфного локуса rsl87238 гена IL-18 с быстропрогрессирующим ремиттирующим рассеянным склерозом [26], присутствие аллеля А полиморфного локуса rsl800629 гена TNFa связано с ранним началом PC [47]. Установлено, что при наследовании аллеля С полиморфного локуса rs6074022 гена CD40 увеличивается в 1,5 раза риск развития ремиттирующе-го и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

В настоящее время продолжается активный поиск новых ассоциаций различных полиморфных локусов, играющих роль генетических факторов риска с отдельными патоморфологическими, патогенетическими, клиническими и диа-

гностическими аспектами, характеризующими течение рассеянного склероза [50, 117, 170]. В последние годы внимание исследователей фокусируется не только на механизмах повреждения мозговой ткани при рассеянном склерозе [78, 100, 151], но и на адаптивных процессах, которые направлены на замедление нейродегене-рации [39]. Различные виды метаболической, сосудорасширяющей и антиокси-дантной терапии многие десятилетия эмпирически применяются практическими врачами при лечении РС в комплексной терапии совместно с кортикостероидами или самостоятельно, однако какое-либо научное обоснование такого лечения отсутствует [12]. Позитивный эффект современной вазоактивной терапии при РС повысил интерес исследователей к изучению данного вопроса, но на современном этапе в литературе представлена разрозненная информация об участии сосудистого компонента в патогенезе РС, исследования эффективности вазоактивных и нейропротективных препаратов немногочисленны [12, 52]. Отсутствуют сведения о состоянии мозгового кровотока в зависимости от активности и тяжести течения рассеянного склероза, не проводились комплексные сопоставления особенностей церебральной гемодинамики с клинико-радиологическими и молекулярно-генетическими данными.

Следует отметить, что ранее одной из ведущих теорий патогенеза рассеянного склероза была сосудистая, но в последующем значение этого фактора стали забывать [14]. С появлением современных магнитно-резонансных томографов, аппаратов ультразвуковой диагностики стало возможным исследовать состояние гемодинамических функций и оценить их влияние на течение рассеянного склероза [67, 95, 116, 157,178].

Таким образом, при выявлении нарушений церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом с учетом клинико-радиологических данных, представляется актуальным исследование вклада различных генотипов и аллелей полиморфных вариантов к187238 (И-18), гб1800629 (ШЕа), к6074022 (С040) в развитие данных изменений.

Цель исследования

Изучить состояние церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом в зависимости , от клинико-радиологических и молекулярно-генетических данных для прогнозирования характера течения заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить структурно-функциональное состояние церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом и выделить особенности нарушений при различных вариантах течения заболевания, скорости прогрессирования, длительности первой ремиссии;

2. Изучить взаимосвязь параметров мозгового кровотока и выраженности морфометрических показателей по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга;

3. Провести анализ ассоциации выявленных гемодинамических нарушений с полиморфными вариантами генов TNFa, IL-18, CD40;

4. Определить характер течения заболевания в зависимости от параметров церебральной гемодинамики.

Научная новизна

На основании проведенного обследования пациентов получена сравнительная количественная характеристика церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом в зависимости от активности и типа течения, радиологических параметров по данным МРТ головного мозга.

Впервые изучена ассоциация параметров церебральной гемодинамики с полиморфными локусами иммунокомпетентных генов, белковые продукты которых участвуют в патогенезе данного заболевания. Установлена ассоциация аллеля G полиморфного локуса rsl87238 IL-18 с увеличением показателей линейной скорости кровотока по передним и средним мозговым артериям, снижение линейной

скорости кровотока в задних мозговых артериях отмечено у носителей редкого аллеля А (генотип G/A и А/А) полиморфного локуса rsl800629 гена TNFa.

Практическая значимость .

В результате проведенного исследования получены данные о состоянии мозгового кровотока у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения и активности заболевания, определено участие сосудистого компонента в развитии рассеянного склероза. Выявленные изменения скоростных показателей в артериях каротидного и вертебрально-базилярного бассейнов обосновывают целесообразность включения в комплекс обследования неинвазивных методов (ТКДГ, ДС БЦА) для прогнозирования характера течения заболевания и дифференцированной тактики ведения пациентов.

Выявленная зависимость количественных показателей церебральной гемодинамики с полиморфным локусом rsl800629 гена TNFa и полиморфным локусом rsl87238 гена IL-18 используется в учебном процессе кафедры неврологии последипломного образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение линейной скорости кровотока в артериях вертебрально-базилярного бассейна при вторично-прогрессирующем течении, повышение линейной скорости кровотока в артериях каротидного бассейна независимо от типа течения характеризуют состояние церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом.

2. Активное течение рассеянного склероза с быстрым темпом прогрессирова-ния заболевания, частыми обострениями, непродолжительной первой ремиссией ассоциировано с увеличением скоростных показателей мозгового кровотока, как в каротидном, так и в вертебрально-базилярном бассейнах.

Средние скорости кровотока в интракраниальных артериях являются гемо-динамическими параметрами прогнозирования течения заболевания.

3. Снижение скоростных показателей церебрального кровотока в вертебраль-• но-базилярном бассейне у больных рассеянным склерозом сопровождается

расширением ликворных пространств, вследствие нейродегенеративных изменений головного мозга.

4. Аллель G полиморфного локуса rsl87238 IL-18 ассоциирован с увеличением показателей линейной скорости кровотока по передним и средним мозговым артериям. Снижение линейной скорости кровотока в задних мозговых артериях отмечено у носителей редкого аллеля А (генотип G/A и А/А) полиморфного локуса rsl800629 гена TNFa.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельно выполненной научно-квалификационной работой. Лично соискателем сформулированы цель и задачи исследования, определены методологические подходы. Автором проведено клиническое обследование пациентов, проанализированы протоколы транскраниальной допплерографии и дуплексного сканирования церебральных артерий, магнитно-резонансной томографии головного мозга, осуществлена статистическая обработка полученных результатов.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений БУЗОО «ОГКБ №2», БУЗОО «КМСЧ №9». Основные положения работы включены в научную и педагогическую деятельность на кафедре неврологии последипломного образования ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Апробация работы

Работа представлена на научно-практической конференции «Новые диагностические технологии в современной системе здравоохранения» (Омск, 2013), конкурсе молодых ученых ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия (2013). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании Общества неврологов и нейрохирургов (Омск, 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах компьютерного текста и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, обсуждение результатов исследования, выводы. Работа содержит 28 таблиц и 31 рисунок. В библиографическом указателе 182 источника, из них отечественных - 63, иностранных -119.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История изучения рассеянного склероза

* ' < ! '

Рассеянный склероз - достаточно распространенное дизиммунно-нейродегенератнвное заболевание центральной нервной системы, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и приводящее к инвалидизации на определенной стадии развития [62, 68, 82, 176]. Эта болезнь непредсказуемая в течении, прогрессирующая в большинстве случаев и в настоящее время неизлечимая [37, 62, 136].

История изучения рассеянного склероза насчитывает уже более 170 лет и включает несколько этапов. Считается, что первое клиническое описание случая относится к 1822-1824 годам. В 1830г. впервые появилось патологоанатомическое описание этого заболевания получившего изначально название «островковый» или «пятнистый» склероз (sclerosis en tache, sclerosis en plaque). Приоритет в вычленении заболевания в особую нозологическую форму принадлежит великому французскому невропатологу Жану Мартену Шарко (Jean-Martin Charcot, 18251893). В начале XX века все касающиеся рассеянного склероза публикации ограничивались описанием его клинических форм, основывавшихся на единичных наблюдениях. Данный период характеризуют как «описательный». Позже начались интенсивные исследования патогенеза рассеянного склероза, способствующие накоплению научных фактов, которые требовали объяснения. Указанный этап - «исследовательский», продолжался до 1993-1996гг.

Начался период суммирования имеющихся данных, разработки единых международных подходов к изучению рассеянного склероза, методов его лечения и активного внедрения первых - действительно эффективных. Этот период, иногда определяемый как «интеграционный» продолжается и сейчас [16, 45]. Активность исследований, посвященных вопросам морфологии, этиологии и патогенеза рассеянного склероза, и, как следствие этого разработка новых терапевтических

подходов к его лечению дают основание полагать, что в не столь отдаленном будущем возможно нахождение способов вторичной клинической профилактики и патогенетического кардинального лечения рассеянного склероза [61].

Сохраняющиеся трудности в понимании этиологии и патогенеза данного заболевания не позволяют обеспечить эффективное лечение и реабилитацию [44, 3]. Лечение рассеянного склероза остается одним из ключевых вопросов современной неврологии [40, 129]. До недавнего времени возможности эффективного медикаментозного лечения больных рассеянным склерозом были крайне ограничены. Они касались преимущественно лечения обострений заболевания, для чего использовали короткие курсы препаратов глюкокортикостероидных гормонов в виде пульс - терапии, способствующие относительно быстрому восстановлению нарушенных неврологических функций, но не оказывающих заметного влияния на активность заболевания в последующий период времени. В середине 90-х годов XX века произошел качественный прорыв в лечении рассеянного склероза, связанный с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных средств, способных оказывать тормозящее влияние на прогрессирование заболевания, существенно снижающих частоту обострений и нарастание инвалидизации. Эти препараты, относящиеся к фармакологической группе иммуномодулирующих средств, получили название «лекарственные средства, модифицирующие заболевание» или «препараты, изменяющие течение рассеянного склероза» [21]. Таким образом, были разработаны и внедрены новые методы патогенетической терапии, позволяющие снизить тяжесть и частоту обострений, замедлить темпы прогрес-сирования неврологического дефицита, что подтверждается положительной динамикой по данным магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга [36, 122]. В настоящее время назначение препаратов, модулирующих течение рассеянного склероза, уже стало общепризнанной тактикой его лечения [49, 38,42, 160, 167].

Вследствие значительного прогресса в понимании патогенетических механизмов развития рассеянного склероза, создания новых лекарственных средств,

благодаря биотехнологическим методам, и наличию унифицированных критериев для своевременной постановки диагноза, стало возможным раннее назначение специфического патогенетического лечения, которое направлено как на купирование симптомов экзацербации, так и на модулирование течения болезни [19, 53, 84, 87, 140]. Появляются новые возможности применения комбинированной терапии у пациентов с данным заболеванием [8, 145].

Однако, несмотря на то, что создание и внедрение лекарственных средств, изменяющих течение рассеянного склероза, однозначно рассматривается как весьма важное достижение медицинской науки и фармацевтической технологии, они не полностью решили комплекс проблем, связанных с лечением этого заболевания. Эти препараты не излечивают полностью рассеянный склероз, показаны не всем пациентам, в отдельных случаях вызывают неблагоприятные побочные реакции [21, 17, 98]. Решение данной проблемы находится в русле современных тенденций к развитию персонифицированной медицины, что может обеспечить индивидуальный подбор лекарственных средств и способствовать созданию в дальнейшем более эффективных препаратов [55].

В 90-х годах прошлого столетия стали появляться первые сообщения о влиянии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на аутоиммунные заболевания, в том числе на рассеянный склероз. Несколько центров в разных странах занимаются изучением этого направления современной медицины [51, 74]. Но даже сегодня трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при лечении рассеянного склероза не относится к числу «стандартных» процедур и в отношении этого метода остается много вопросов. В настоящее время только планируется провести сравнение эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с другими методами терапии, модулирующими течение рассеянного склероза [77, 30, 33]. Полученные результаты определяют необходимость поиска новых, более эффективных методов патогенетического лечения, рассмотрение индивидуализированного подхода к лечению [36, 60, 99].

Активное проведение клинических исследований характеризует следующий этап в изучении рассеянного склероза - систематизации накопленного опыта и знаний, их практического применения, определении алгоритмов медико-социальной помощи, а возможно, и профилактики данного заболевания [16,45].

1.2 Эпидемиология рассеянного склероза

Рассеянный склероз остается одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии, несмотря на значимый прогресс в лечении данного заболевания. По разным оценкам, в мире насчитывается примерно 3 миллиона больных, из которых около 450 ООО в Европе и свыше 350 ООО в США. В целом, распространенность РС, вероятно, составляет 1:1000 населения. Таким образом, исходя из данного показателя, около 150 000 больных РС может быть в России [61].

Распространенность рассеянного склероза зависит от географических зон: низкая отмечается в экваториальной зоне и возрастает по мере удаления от нее к югу и северу. Так, например, в Северной Европе, США, Новой Зеландии, Италии, Австралии распространенность высокая, что составляет 50 и более на 100 000 населения; в Средиземноморье, Южной Европе, Северной Африке она варьирует в среднем от 10 до 49 на 100 000, а в Мексике, других африканских странах, странах Карибского бассейна определена как низкая - 10 и менее на 100 000 [62, 127].

Большинство регионов России находятся в зоне среднего риска РС [45], более высокая распространенность рассеянного склероза отмечена в северных, западных и северо-западных регионах и составляет 30-70 случаев на 100 000 населения. Ежегодно регистрируется около 5 тыс. новых случаев данного заболевания [46, 62]. Рассеянный склероз - самое распространенное органическое заболевание ЦНС, после черепно-мозговой травмы, среди лиц молодого возраста. Динамика распространенности данного заболевания в мире имеют тенденцию к увеличению в последнее время, что связано со стандартным использованием современных ме-

тодов нейровизуализации, позволяющих с большей точностью диагностировать рассеянный склероз и увеличением продолжительности жизни больных, обусловленным улучшением их лечения, социальной помощи и реабилитации. Одновременно регистрируется заметное увеличение числа новых случаев болезни, то есть отмечается реальный рост заболеваемости рассеянным склерозом [61]. При длительных клинических наблюдениях в динамике получены достоверные данные, свидетельствующие об увеличении заболеваемости PC в Южной Саксонии, Западной Норвегии, Сардинии, Австралии и некоторых провинциях США [45].

С 90-х годов стали накапливаться данные о наличии новых тенденций в эпидемиологии PC. Среди них можно отметить выявление рассеянного склероза в этнических группах, которые считались ранее «свободными» от данного заболевания, стирание традиционного градиента «Север-Юг» в Северном полушарии, увеличение количества случаев заболевания в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом в возрасте старше 45 и моложе 18 лет, особенно выросло число больных PC среди детей и подростков [45, 83, 93].

Тендерные различия рассеянного склероза прослеживаются во многих работах. У взрослых отмечается отчетливое преобладание женщин, страдающих рассеянным склерозом [31, 103, 153]. Преобладание лиц женского пола особенно велико в группах семейных случаев и среди больных молодого возраста. У мужчин, как правило, течение более агрессивное, чаще неуклонно прогрессирующее, они быстрее инвалидизируются [62].

Статистические данные о распространенности рассеянного склероза у детей неоднородны, но по результатам ряда клинико-эпидемиологических исследований отмечается увеличение доли пациентов, у которых симптомы дебюта заболевания появляются в возрасте до 16 лет, с 1-3% до 7-10%. [46, 123, 138, 175].

Более половины больных рассеянным склерозом через 10 лет испытывают трудности в выполнении профессиональных обязанностей, более 50% через 15 лет имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при продолжительности рассеянного склероза более 20 лет - проблемы в самообслуживании [44, 158].

1.3 Этиология рассеянного склероза

Рассеянный склероз в настоящее время рассматривается как заболевание мультифакториальной природы, обусловленное генетической предрасположенностью и внешними воздействиями, которые совместно вызывают иммунологические сдвиги, приводящие к повреждению миелина в ЦНС [43, 22, 27, 94]. Специфичный для рассеянного склероза патоген пока не идентифицирован, но у больных обнаруживаются два основных инструмента агрессии - цитотоксические лимфоциты и антитела, изначально специфичные к целому ряду вирусных антигенов со свойствами мимикрии, но реагирующие как с вирусными антигенными детерминантами, так и с ключевыми эпитопами миелиновых белков, обладающих мимикрирующим и энцефалитогенным потенциалом [18].

1.3.1 Экзогенные факторы риска рассеянного склероза

В этиологии РС существенную роль играют внешние факторы, что подтверждается наличием разного риска развития заболевания у лиц одной этнической группы, но проживающих в разных местностях, повышением риска развития или более тяжелым течением РС в областях с неблагоприятной экологической обстановкой. Отмечается изменение риска рассеянного склероза при переезде из зоны высокого риска в зону низкого риска, и соответственно, потомки эмигрантов из зон среднего и низкого риска в зоны высокого в третьем поколении приобретают риск РС, близкий к риску коренного населения зоны высокой распространенности заболевания [45]. Большинство внешних факторов могут выступать в качестве реактиваторов пока неизвестной «основной причины», возможно инфекционной [71, 72, 126, 180, 120, 163, 134]. Среди инфекционных факторов наиболее активно изучается роль вируса Эпштейн-Барр, вирусов группы герпес и ретрови-русов. Однако в настоящее время ни один из исследуемых инфекционных агентов не определен, как возбудитель РС.

В настоящий период времени уже сформировано несколько пар «внешний фактор — генетический маркер», которые могут иметь сильную ассоциацию с восприимчивостью к рассеянному склерозу. . По результатам многочисленных исследований с использованием метода «когорт» и «случай-контроль», повышенный риск развития рассеянного склероза наиболее часто был связан с инфекциями [71, 144, 121], экологическими факторами [25, 70], в том числе хроническими интоксикациями (металлы, органические растворители и другие химикаты), хроническим психоэмоциональным стрессом, особенностями питания (в частности преобладание в диете жиров и белков животного происхождения) [149], недостатком солнечного света, проявляющимся дефицитом витамина D [63,113, 148, 164].

Внешние факторы могут не только принимать участие в инициации патологического процесса у предрасположенных лиц, но и в последующем влиять на тяжесть и активность течения заболевания [45]. Значение внешних факторов риска рассеянного склероза зависит от силы и длительности их воздействия, и, конечно, особенностей их сочетания с наследственными факторами. Поэтому важна характеристика распространенности и заболеваемости PC в отдельных регионах России, различающихся генофондом населения, климатогеографическими и геолого-геоморфологическими условиями.

1.3.2 Наследственные факторы и рассеянный склероз

Влияние генетических факторов на формирование предрасположенности к развитию рассеянного склероза не вызывает сомнения [46, 170, 107]. В первую очередь, среди наследственных факторов, повышающих возможность развития рассеянного склероза, следует отметить гены главного комплекса гистосовмести-мости (HLA), гены цитокинов, белков миелина, иммуноглобулинов, и ряд других, продукты которых принимают участие в белковой регуляции [7, 104,106, 115, 161, 162]. Значимость отдельных генов в наследственной предрасположенности установлена с разной степенью достоверности. Большинство генетических эпидемио-

логических исследований, проведенных с помощью метода «случай-контроль», обнаружили ассоциации с рассеянным склерозом каких-либо аллелей областей DQ, БЯ, или ИР, а также их протяженных гаплотипов. Для европейских популяций определили, что рассеянный склероз ассоциирован с гаплотипом DQA1*0102, ОЯВ1*1501, ВОВ1*0602 [44]. Вероятно, генетическая предрасположенность к заболеванию, обусловлена сочетанием у индивидуума определенных аллелей нескольких иммунокомпетентных генов, вызывающих нарушение механизмов им-мунорегуляции, что в последующем проявляется аутоиммунной реакцией на антигены центральной нервной системы. Поэтому оценка риска развития заболевания требует изучения большого числа полиморфных локусов [168, 169].

Наиболее сильные ассоциации наследственной предрасположенности с развитием рассеянного склероза наблюдаются у лиц с локусами НЬА-ВТ115\ч2 и и0\ч6 НЬА класса И, а также с рядом генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов, генов, кодирующих Т-клеточные рецепторы, и генов, ответственных за синтез белков миелина [18, 90]. В настоящее время делаются попытки определить генетическую основу межиндивидуальных различий иммунного ответа путем определения взаимосвязи между индивидуальными полиморфными аллелями или гаплотипами генов цитокинов и заболеванием [2, 32].

Определен ряд полиморфных точек, которые предположительно участвуют в развитии предрасположенности к рассеянному склерозу. Кроме того, в разных популяциях влияние полиморфных вариантов одних и тех же генов на формирование патологии значительно отличается. Особый интерес представляет вклад генов 1Ь-18, ТМчх, СБ40 в предрасположенность к рассеянному склерозу и его течение так как, по современным представлениям, белковые продукты данных генов являются ключевыми звеньями в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе и рассеянного склероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркс, Елена Андреевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксонопатия в патогенезе рассеянного склероза, периферических диффузных и локальных моторных невропатий и болезни мотонейрона / И.А. Завалишин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2010.-№ 8. - С. 4-7.

2. Ассоциация полиморфных вариантов генов семейства интерлейкина 1 с рассеянным склерозом / A.B. Шабалдин [и др.] // Иммунология. - 2007. -Т. 28, №5.-С. 260-263.

3. Барабаш И.А. Варианты течения и качество жизни больных рассеянным склерозом в Амурской области : автореф. дис. ... канд. мед.наук / И.А. Барабаш. - Новосибирск, 2007. - 24 с.

4. Белкин A.A. Транкраниальная допплерография в интенсивной терапии : рук.для врачей / A.A. Белкин, A.M. Алашеев, С.Н. Инюшкин. - Петрозаводск : ИнтелТек, 2006. - 103 с.

5. Бисага Г.Н. Синдром васкулита при рассеянном склерозе: миф или реальность? / Г.Н. Бисага // Нейроиммунология. - 2003. - Т. 1, № 2. - С. 23-24.

6. Бисага Г.Н. Эндотелиальная дисфункция при рассеянном склерозе / Г.Н. Бисага, О.Н. Гайкова, Л.С. Онищенко // Дисциркуляторная энцефалопатия (тромбофилия, эндотелиальная дисфункция, демиелинизация). - СПб., 2004.-С. 119-133.

7. Бойко А.Н. Анализ ассоциаций между наследственными факторами риска развития рассеянного склероза и изменениями показателей МРТ головного мозга / А.Н. Бойко, С.А. Сиверцева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - №1. - С. 84-88.

8. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза препаратами, изменяющими его течение / А.Н. Бойко // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10,№7.-С. 19-26.

9. Бойко А.Н. Рассеянный склероз / А.Н. Бойко, И.А. Завалишин // Неврология: рук. для врачей. - М., 2009. - С. 909-920.

10. Болезни нервной системы : рук. для врачей : в 2 т. Т. 1 / под ред. Н. Н. Яхно. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : ОАО «Издательство Медицина», 2005. - с. 744.

11. Вклад нарушений микроциркуляции в формирование клинической картины рассеянного склероза у больных старше 45 лет и возможные направления коррекции сосудистой патологии / А.Н. Бойко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 5. - С. 25-31.

12. Возможности лечения обострений рассеянного склероза без применения кортикостероидов: роль метаболической и антиоксидантной терапии / Г.Н. Бисага [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 44-48.

13. Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. - Харьков :Тарбут Лаам, 2007. - 136 с.

14. Головкин В.И. Сосудистая теория происхождения рассеянного склероза, признаки дегенерации и ускорения старения / В.И. Головкин // Дисцирку-ляторная энцефалопатия (тромбофилия, эндотелиальная дисфункция, де-миелинизация). - СПб., 2004. - С. 4-13.

15. Грищенко А.Б. Характеристика цереброваскулярных нарушений у больных рассеянным склерозом, их связь с патологией магистральных сосудов головы и способ коррекции / А.Б. Грищенко, С.К. Евтушенко, Д.Л. Винокуров // Укра'шський невролопчний журнал. - 2009. - № 1. - С. 28-31.

16. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: достижения десятилетия / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 4-13.

17. Давыдовская М.В. План управления рисками при терапии натализумабом / М.В. Давыдовская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 105-109.

18. Демиелинизация и рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и ее значение для клинической практики / Н.Д. Рузина [и др.] // Архив патологии. - 2009. - Т. 71, № 3. - С. 48-52.

^ > ' > * v * . »

19. Диагностика и лечение рассеянного склероза / И.А. Завалишин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 6. - С. 89-96.

20. Евтушенко С.К. Роль патологической извитости, гипо- и аплазий преце-ребральных сосудов при прогредиентно текущих формах рассеянного склероза / С.К. Евтушенко, А.Б. Грищенко // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 4 (14). _ с. 39-44.

21. Завалишин И.А. Копаксон в лечении рассеянного склероза / И.А. Завалишин, Г.Я. Шварц. - М. : Миклош, 2007 - 310 с.

22. Завалишин И.А. Патогенетическая терапия рассеянного склероза / И.А. Завалишин, Д.Д. Елисеева // Лечащий врач. - 2009. - № 9. - С. 43-46.

23. Загребина И.А. Различные типы течения и динамика иммунного и гормонального статуса у больных рассеянным склерозом: автореф. дис. ... канд. мед.наук / И.А. Загребина. - Новосибирск, 2006. - 24 с.

24. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / А.Ю. Павлов [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 4. - С. 66-72.

25. Качура Д.А. Экологические аспекты рассеянного склероза / Д.А. Качура, Н.Н. Спирин, А.Н. Бойко // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, № 7. - С. 914.

26. Кпинико-электрофизиологическая и молекулярно-генетическая характеристика течения ремиттирующего рассеянного склероза / Р.А. Делов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113,№ 10.-С. 55-59.

27. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у больных с различным уровнем эссенциальных и токсических химических ве-

ществ в сыворотке крови / H.H. Спирин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2011.-Т. 111, выпуск2. - С. 10-15.

28. Клиническое значение адгезивных свойств лейкоцитов и сыворотки крови при рассеянном склерозе / И.В. Ларина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - вып. 3: Рассеянный склероз. - С. 31-36.

29. Кольяк Е.В. Цереброваскулярные нарушения и нейродегенеративные изменения на поздних стадиях рассеянного склероза : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Е.В. Кольяк. - М., 2009. - 24 с.

30. Комплексная оценка результатов высокодозной иммуносупрессивной терапии и аутотрансплантации стволовых кроветворных клеток у больных рассеянным склерозом с вторично-прогредиентным течением / C.B. Макаров [и др.] // Неврологический журнал. - 2005. - № 5. - С. 18-23.

31. Малкова Н. А. Эпидемиология рассеянного склероза в г. Новосибирске / Н. А. Малкова, Л. П. Шперлинг // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - №4. -С.113 - 118.

32. Межпопуляционный анализ генов-модификаторов иммунного ответа при рассеянном склероза / С.А. Бабенко [и др.] // Медицинская генетика. -2008. - Т. 7, № 6 (72). - С. 24-30.

33. Место трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных рассеянным склерозом / И.В. Верещагина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 122-128.

34. Мищенко Т.С. Состояние церебральной гемодинамики у больных рассеянным склерозом / Т.С. Мищенко, A.B. Линская, И.К. Гапонов // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 4. — С. 24-29.

35. Никитин Ю.М. Методология и алгоритм комплексного ультразвукового исследования сосудистой системы головного мозга в практике невролога

/ Ю.М. Никитин // Практическая неврология и нейрореабилитация. - 2007. - № 1.-С. 25-27.

36. Опыт длительного использования бетаферона и копаксона в повседневной практике неврологов - результаты 5-летнего лечения больных рассеянным склерозом в Московском городском центре рассеянного склероза / А.Н. Бойко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 84-94.

37. Оценка рисков трансформации монофокального клинически изолированного синдрома в клинически достоверный рассеянный склероз / A.B. Захаров [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2013.-Т. 113, вып 2. - С. 28-31.

38. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / А.Н. Бойко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2009. - № 7. - С. 90-99.

39. Переседова A.B. Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе (обзор) / A.B. Переседова, И.А. Завалишин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2. - С. 17-22.

40. Пилипович A.A. Рассеянный склероз / A.A. Пилипович // Новая аптека. -

2010.- № 9.-С.83-85.

41. Полиморфизм гена интерлейкина-12 (IL 12В) у больных рассеянным склерозом и здоровых лиц / В.М. Алифирова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 5. - С. 13-18.

42. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом / Н.Ф. Попова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -

2011. - Т. 111, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 110-113.

43. Рассеянный склероз / под ред. И.Д. Столярова, Б.А. Осетрова. - СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2002. - 176 с.

44. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. - М.: Миклош, 2004. - 540 с.

45. Рассеянный склероз / под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. -,М.: Реал Тайм, 2011. - 528 с.

46. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / под ред. И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2008. - 320 с.

47. Ретроспективное наблюдение больных с ранним дебютом рассеянного склероза в Омской области / A.B. Какуля [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, вып 2. - С. 16-21.

48. Состояние шейного отдела спинного мозга у пациентов с ремиттирую-щим рассеянным склерозом на фоне иммуномодулирующей терапии / Е.Г. Шипова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 129-132.

49. Сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ребифом -22 мкг, бетафероном и копаксоном (результаты 3 лет лечения) / И.А. Завалишин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 99-104.

50. Субботин A.B. Полиморфизм генов HLA DRB2 генов цитокинов ILlß, ILlRa и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза / A.B. Субботин [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2004. - № 2. - С. 18-22.

51. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток при рассеянном склерозе / М.М. Одинак [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 72-76.

52. Трентал как ангиопротектор и иммуномодулятор в реабилитации больных рассеянным склерозом / А.Б. Грищенко [и др.] // Украшський вюник психоневрологи. - 2007. - Т. 15, № 1 (50). - С. 38-40.

53. Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика рассеянного склероза / Т.Н. Трофимова, H.A. Тотолян, A.B. Пахомов. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2010.- 128 с.

54. Фагоцитарная активность и система интерферона у больных с различными типами течения рассеянного склероза / Е.В. Ханох [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, вып. 2 : Рассеянный склероз. — С. 21-24.

55. Фармакогенетические исследования эффективности терапии больных рассеянным склерозом иммуномодулирующими препаратами / О.Г. Кулакова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. - вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 117-121.

56. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии : пер. с англ. / под ред. С.Д. Энна, Дж. Т. Койла. - М. : ООО «Медицинское информационное аген-ство», 2007. - 800 с.

57. Харченко Е.Т. Иммунная уязвимость мозга / Е.Т. Харченко, М.Н. Клименко// Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - № 1. - С. 68-77.

58. Холин А.В. Допплерография и дуплексное сканирование сосудов головного мозга : пособие для врачей / А.В. Холин, Е.В. Бондарева. - СПб. : Гиппократ, 2009. - 96 с.

59. Шмидт Т.Е. Воспаление и нейродегенерация при рассеянном склерозе / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 46-52.

60. Шмидт Т.Е. На пути к индивидуализированному подходу к лечению пациентов с рассеянным склерозом / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2011.-№ 2. - С. 4-10.

61. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз :рук. для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Ях-но. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

62. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз : рук. для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Ях-но. - 3-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 272 с.

63. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза / А.Н. Бойко [и др.] // Consilium medicum. - 2008. - T. 10, № 7. - С. 5-8.

64. A common SNP in the CD40 region is associated with systemic lupus erythematosus and correlates with altered CD40 expression: implications for the

pathogenesis / VM Vazgiourakis [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70. -P. 2184-2190.

65. A Graves disease-associated Kozak sequence single-nucleotide polymorphism enhances the efficiency of CD40 gene translation: a case for translational pathophysiology / E.M. Jacobson [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 2684-2691.

66. A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency / P. Zamboni [et al.] // J. Vase. Surg. - 2009. - Vol. 50.-P. 1348-1358.

67. Al-Omari M.H. Internal jugular vein morphology and hemodynamics in patients with multiple sclerosis / M.H. Al-Omari, L.A. Rousan // Int. Angiol. -2010. - Vol. 29, № 2. - P. 115-120.

68. Alonso A. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: A systematic review / A. Alonso, M. A. Hernan // Neurology. - 2008. - Vol. 71, № 2. - P. 129-135.

69. Analysis of the C/T(-l) single nucleotide polymorphism in the CD40 gene in multiple sclerosis / D. Buck [et al.] // Tissue Antigens. - 2006. - Vol. 68, № 4. -P. 335-338.

70. Ascherio A. Environmental factors in multiple sclerosis / A. Ascherio // Expert. Rev. Neurother. - 2013. - Vol. 13. - P. 3-9.

71. Ascherio A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection / A. Ascherio, K.L. Munger // Ann. Neurol. - 2007. - Vol. 61. - P. 288-299.

72. Ascherio A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: non infectious factors / A. Ascherio, K.L. Munger // Ann. Neurol. - 2007. - Vol. 61. -P. 504-513.

73. Association of CD 40 with rheumatoid arthritis confirmed in a large UK case-control study / G. Orozco [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 813-816.

74. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study / P. Connick [et al.] // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11, № 2. - P. 150-156.

' 75. Bazzoni F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. — 1996. - Vol. 334, № 26. — P. 1717-1725.

76. Boraschi D. IL-18 in autoimmunity: review / D. Boraschi, C. A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. - 2006. - Vol. 17, № 4. - P. 224-252.

77. Burt R.K. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: finding equipoise / R. K. Burt, T. Kozak // Bone Marrow Transplant. - 2003. - № 32. - P. 45-48.

78. Chaudhuri A. Multiple sclerosis is primarily a neurodegenerative disease / A. Chaudhuri // J. Neural. Transm. - 2013. - Vol. 120, № 10. - P. 1463-1466.

79. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis / O. Khan [et al.] // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 67, № 3. - P. 286-290.

80. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis: clinical correlates from a multicentre study / S. Bastianello [et al.] // BMC Neurol. - 2011. -Vol. 11.-P. 132.

81. "Chronic cerebrospinal venous insufficiency" and multiple sclerosis: critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients / C. Kro-gias [et al.] // Nervenarzt. - 2010. - Vol. 81, № 6. - P. 740-746.

82. Confavreux C. The clinical course of multiple sclerosis / C. Confavreux, S. Vukusic // Handb. Clin. Neurol. - 2014. - Vol. 122. - P. 343-369.

83. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms / I. L. Silmone [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59, № 12. - P. 1922-1928.

84. Coyle P.K. Clinical efficacy and benefit of natalizumab / P.K. Coyle, D.R. Jef-fery// Multiple sclerosis. - 2009. - Vol. 15. - P. 7-15.

85. Demyelination versus remyelination in progressive multiple sclerosis / S. Bramow [et al.] // Brain. - 2010. - Vol. 133, № 10. - P. 2983-2998.

86. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria" / C.H. Polman [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58, № 6. - P. 840846.

87. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the "McDonald criteria" / C.H. Polman [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 69, № 2. - P. 292302.

88. Dinarello C. A. Interleukin-18 / C. A. Dinarello // Methods. - 1999. - Vol. 19, № l.-P. 121-132.

89. Dinarello C. A. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases / C. A. Dinarello // Semin. Nephrol. - 2007. - Vol. 27, № 1. - P. 98-114.

90. DQB1 *0602 rather than DRB 1*1501 confers susceptibility to multiple sclerosis-like disease induced by proteolipid protein (PLP) / N. Kaushansky [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 8. - P. 9-29.

91. Dutta R. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis / R. Dutta, B.D. Trapp // Prog. Neurobiol. - 2011. - Vol. 93, № 1. - P. 1-12.

92. Dutta R. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis / R. Dutta, B.D. Trapp // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - P. 22-31.

93. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study / A. N. Boiko [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 1006-1010.

94. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis and the major histocompatibility complex (MHC) / A.M. Burrell [et al.] // Discov. Med. - 2011. - Vol. 11, № 58. -P. 187-196.

95. Extracranial Doppler sonographic criteria of chronic cerebrospinal venous insufficiency in the patients with multiple sclerosis / M. Simka [et al.] // Int. An-giol. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 109-114.

96. Extracranial venous stenosis is an unlikely cause of multiple sclerosis / B. Ya-mout [et al.] //Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16, № 11. - P. 1341-1348.

97. Factors predicting incomplete recovery from relapses in multiple sclerosis: a prospective study / M.A. Leone [et al.] // Mult. Scler. - 2007. - Vol. 14. - P. 485-493.

98. Failure of Natalizumab to Prevent Relapses in Neuromyelitis Optica /1. Kleiter [et al.] // Arch. Neurol. - 2012. - Vol. 69, № 2. - P. 239-245.

99. Fox E.J. Emerging oral agents for multiple sclerosis / E.J. Fox // Am J. Manag Care. - 2010. - Vol. 16, № 8. - P. 219-226.

100. Frohman E. M. Multiple sclerosis - the plaque and its pathogenesis / E.M. Frohman, M.K. Racke, C.S. Raine // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 942-955.

101. Gasca-Salas C. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis: a review and update of the subject / C. Gasca-Salas, A. Gomez-Ibanez // Rev. Neurol. - 2011. - Vol. 53, № 9. - P. 555-560.

102. Ge Y. Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging of multiple sclerosis lesions: characterizing hemodynamic impairment and inflammatory activity / Y. Ge, M. Law, G. Johnson // Am. J. Neuroradiol. - 2005. - Vol. 26, № 6. -P. 1539-1547.

103. Gender differences in health-related quality of life in multiple sclerosis /1. Ca-setta [et al.] // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15,№ 11.-P. 1339-1346.

104. Genetic association and altered gene expression of mir-155 in multiple sclerosis patients / E.M. Paraboschi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol. 12, № 12. -P. 8695-8712.

105. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis / Y. S. Aulchenko [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, № 12. - P. 1402-1403.

106. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S. E. Baranzini [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, №4.-P. 767-778.

107. Genome-wide meta-analysis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci / N.A. Patsopoulos [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70, № 6. - P. 897912.

108. Ghezzi A. Chronic cerebro-spinal venous insufficiency (CCSVT) and multiple sclerosis / A. Ghezzi, G. Comi, A. Federico // Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 32, № l.-P. 17-21.

109. Gold R. Multiple sclerosis: more pieces of the immunological puzzle / R. Gold, X. Montalban // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11, № 1. - P. 9-10.

110. Goodin D.S. Epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis / D.S. Goodin // Handb. Clin. Neurol. - 2014. - Vol. 122. - P. 231-266.

111. Haacke E.M. Chronic cerebral spinal venous insufficiency in multiple sclerosis / E.M. Haacke // Expert Rev. Neurother. - 2011. - Vol. 11, № 1. - p. 5-9.

112. Haines J.D. Axonal damage in multiple sclerosis / J.D. Haines, M. Inglese, P. Casaccia // Mt. Sinai J. Med. - 2011. - Vol. 78, № 2. - P. 231-243.

113. Handel A.E. Vitamin D and multiple sclerosis: an interaction between genes and environment / A.E. Handel, S.V. Ramagopalan // Mult. Scler. - 2012. -Vol. 18, № l.-P. 2-4.

114. Haegert D.G. Evidence for a complex role of HLA class II genotypes in susceptibility to multiple sclerosis in Iceland / D.G. Haegert, F.V. Swift, J.Benedikz // Neurology. - 1996. - Vol. 46, № 4 - P. 1107-1111.

115. Harbo H. F. New gene map for multiple sclerosis / H. F. Harbo // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2011. - Vol. 131, № 21. - P. 2126-2130.

116. Hemodynamic patterns of chronic cerebrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis. Correlation with symptoms at onset and clinical course / I. Bartolomei [et al.] // Int. Angiol. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 183-188.

117. HLA-DR2 dose effect on-susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course / L. F. Barcellos [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, №3.-P. 710-716.

118. HLA-DRB1 associations with disease susceptibility and clinical course in Australians with multiple sclerosis / J. Stankovich [et al.] // Tissue Antigens. -2009. - Vol. 74, № l.-P. 17-21.

119. Holman D.W. The blood-brain barrier, chemokines and multiple sclerosis / D.W. Holman, R.S. Klein, R. M. Ransohoff// Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812, № 2. - P. 220-230.

120. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis / Z. Nora-Krukle [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2011. - Vol. 47, № 10. - P. 527-531.

121. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis / K.I. Voumvourakis [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85, № 11. - P. 10231030.

122. Immunological markers of optimal response to natalizumab in multiple sclerosis / L.M. Villar [et al.] // Arch Neurol. - 2012. - Vol. 69, № 2. - P. 191-197.

123. Inaloo S. Multiple Sclerosis in Children / S Inaloo, S Haghbin // Iran. J. Child. Neurol. - 2013. - Vol. 7, № 2. - P. 1-10.

124. Inglese M. Deep Gray Matter Perfusion in Multiple Sclerosis. Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion Magnetic Resonance Imaging at 3 T / M. Inglese, S. Park, W. Rashid // Arch. Neurol. - 2007. - Vol. 64, № 2. - P. 62-68.

125. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses / K. T. Nakanishi [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 423-474.

126. Kakalacheva K. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: causation or association? / K. Kakalacheva, M. Comabella // Future Microbiol. - 2010. - Vol. 5, № 11.-P. 1617-1619.

127. Koutsouraki E. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe : a review / E. Koutsouraki, V. Costa, S. Baloyannis // Int. Rev. Psychiatry. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 2-13.

128. Lack of support for association between the KIF1B rsl0492972[C] variant and multiple sclerosis / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 6. - P. 469-470.

129. Lang C. Natalizumab May Improve Cognition and Mood in Multiple Sclerosis / C. Lang, C. Reiss, M. Maurer // Eur. Neurol. - 2012. - Vol. 67, № 3. - P. 162166.

130. Lassmann H. A new paraclinical CSF marker for hypoxia-like tissue damage in multiple sclerosis lesions / H. Lassmann, M. Reindl, H. Rauschka // Brain. -2003. - Vol. 126, № 6. - P. 1347-1357.

131. Lassmann H. Hypoxia-like tissue injury as a component of multiple sclerosis lesions / H. Lassmann // J. Neurol. Sci. - 2003. -Vol. 206, № 2. - P. 187-191.

132. Law M. Microvascular abnormality in relapsing-remitting multiple sclerosis: perfusion MRimaging findings in normal-appearing white matter / M. Law, A.M. Saindane, Y. Ge // Radiology. - 2004. - Vol. 231, № 3. - P. 645-652.

133. Loma I. Multiple sclerosis: pathogenesis and treatment /1. Loma, R. Heyman // Curr. Neuropharmacol. - 2011. - Vol. 9, № 3. - P. 409-416.

134. Lunemann J.D. Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: a continuing conundrum / J.D. Lunemann // Neurology. - 2012. - Vol. 78, № 1. - P. 11-12.

135. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance / D.H. Miller [et al.] // Brain. - 2002. - Vol. 125.-P. 1676-1695.

136. Multiple sclerosis / J.H. Noseworthy [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. P. 938-952.

137. Multiple sclerosis and public health. Educational and management implications / A. N. Boiko [et al.] // World Health Organizatios, Department of Mental Health, Neuroscience and Neurological Disorders. - 1999. - № 2. - P. 1-11.

138. Multiple sclerosis in children and adolescents: incidence and clinical picture -new insights from the nationwide German surveillance (2009-2011) / K. Reinhardt [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol. 21, № 4. - P. 654-659.

139. Naldi P. Predictors of attack severity and duration in multiple sclerosis: a prospective study / P. Naldi [et al.] // Open Neurol. J. - 2011. - Vol. 5 - P. 75-82.

140. Nessler S. Avances in multiple sclerosis research in 2009 / S. Nessler, W. Bruck//J. Neurol.-2010.-Vol. 257, №9.-P. 1590-1593: , \ -

141. No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis / F. Doepp // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 68. - P. 173-183.

142. Ontaneda D. Multiple sclerosis: new insights in pathogenesis and novel therapeutics / D Ontaneda, M Hyland, J.A. Cohen // Annu. Rev. Med. - 2012. - Vol. 63.-P. 389-404.

143. Paty D. W. The lesions of multiple sclerosis / D. W. Paty, D. L. Arnold // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 3. - P. 199-200.

144. Pawate S. The role of infections in the pathogenesis and course of multiple sclerosis / S. Pawate, S. Sriram // Ann. Indian Acad. Neurol. - 2010. - Vol. 13, № 2. - P. 80-86.

145. Pelletier D. Fingolimod for multiple sclerosis / D. Pelletier, D. A. Hafler // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, № 4. - P. 339-347.

146. Perspectives in multiple sclerosis health care: special focus on the costs of multiple sclerosis / Z. Rotstein [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2006. - Vol. 5, № 8. -P. 511-516.

147. Peters A. L. CD40 and autoimmunity: The dark side of a great activator / A. L. Peters, L. L. Stunz, G. A. Bishop // Semin. Immunol. - 2009. - Vol. 21, № 5. -P. 293-300.

148. Pierrot-Deseilligny C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? / C. Pierrot-Deseilligny, J. C. Souberbielle // Brain. -2010.-Vol. 133, №7.-P. 1869-1888.

149. Pinholt M. The association between apolipoprotein E and multiple sclerosis / M. Pinholt, J. L. Frederiksen, M. Christiansen // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13,№6.-P. 573-580.

150. Polymorphic locus rs 10492972 of the KIF1B gene association with multiple sclerosis in Russia: Case control study / E. A. Kudryavtseva [et al.] // Mol. Genet. Metab. -2011. - Vol. 104, № 3. -P. 390-394.

151. Popescu B.F. Pathology of demyelinating diseases / B.F. Popescu, C.F. Luc-chinetti // Annu. Rev. Pathol. - 2012. - Vol. 7. - P.185-217.

152. Predictors of attack severity and duration in multiple sclerosis: a prospective study / P. Naldi [et al.] // Open Neurol. J. - 2011. - Vol. 5. - P. 75-82.

153. Prevalence of multiple sclerosis in Austria / U. Baumhack [et al.] // Neuroepi-demiology. - 2002. - Vol. 21 - P. 226-234.

154. Prevalence, sensitivity, and specificity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in MS/ R. Zivadinov [et al.] // Neurology. - 2011. - Vol. 77, № 2. - P. 138-144.

155. Primary association of a TNF gene polymorphism with susceptibility to multiple sclerosis / M. Fernandez-Arquero [et al.] // Neurology. - 1999. - Vol. 12, № 6 - P. 1361-1393.

156. Profiling of CD4+ T cells with epigenetic immune lineage analysis / P.C. Jan-son [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 1. - P. 92-102.

157. Proposed chronic cerebrospinal venous insufficiency criteria do not predict multiple sclerosis risk or severity / D. Centonze [et al.] // Ann. Neurol. -2011.-Vol. 70, № 1.-P. 51-58.

158. Quality of life in multiple sclerosis-association with clinical features, fatigue and depressive syndrome / B. Labuz-Roszak [et al.] // Psychiatr. Pol. - 2013. -Vol. 47, № 3. - P. 433-442.

159. Rashid W. Abnormalities of cerebral perfusion in multiple sclerosis / W. Ra-shid, L.M. Parkes, G.T. Ingle // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - Vol. 75,№9.-P. 1288-1293.

160. Reyes-Vazquez C. Interferon modulates central nervous system function / C. Reyes-Vazquez, B. Prieto-Gomez, N. Dafny // Brain Res. - 2012. - Vol. 1442. -P. 76-89.

161. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D. A. Hafler [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 9. - P. 851 -862.

162. Risk genes associated with pediatric-onset MS but not with monophasic acquired CNS demyelination / E.D. Van Pelt //Neurology. - 2013. - Vol. 81, № 23.-P. 1996-2001.

163. Ryan F.P. Human Endogenous Retroviruses in Multiple Sclerosis: Potential for Novel Neuro-Pharmacological Research / F. P. Ryan // Curr. Neuropharmacol. - 2011. - Vol. 9, № 2. - P. 360-369.

164. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis / K. L. Munger [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 296, № 23. - P. 28322838.

165. Sospedra M. Immunology of multiple sclerosis / M. Sospedra, R. Martin // An-nu. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 23. P. 683-747.

166. Tan I.L. MRvenography of multiple sclerosis / I.L. Tan, R.A Schijndel, P.J. Pouwels // Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21, № 6. - P. 1039-1042.

167. The effectiveness of glatiramer acetate in clinical practice: an observational study / O. Fernandez-Fernandez [et al.] //Neurol. - 2012. - Vol. 54, № 1. - P. 19.

168. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis / S. V. Ramagopalan [et al.] //J. Neuroimmunol. -2008. - Vol. 201-202. - P. 183-199.

169. The genetics of multiple sclerosis: principles, background and updated results of the United Kingdom systematic genome screen / J. Chataway [et al.] // Brain.- 1998.-Vol. 121, № 10.-P. 1869-1887.

170. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis / J.R. Oksenberg [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9. - P. 516-526.

171. The perfect crime? CCSVI not leaving a trace in MS / C.A. Mayer [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - Vol. 82, № 4. - P. 436-440.

172. The reproducibility of colour Doppler in chronic cerebrospinal venous insufficiency associated with multiple sclerosis / E. Menegatti [et al.] // Int. Angiol. -2010. - Vol. 29, № 2. - P. 121-126.

173. The role of antigen presenting cells in multiple sclerosis / Chastain E.M. [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812, № 2. - P. 265-274.

174. The value of cerebral Doppler venous haemodynamics in the assessment of multiple sclerosis / P. Zamboni [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 282. - P. 21-27.

175. Tintore M. Early onset multiple sclerosis: the role of gender / M. Tintore, G. Arrambide // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 286, № 1-2. - P. 31-34.

176. Tsang B.K. Multiple sclerosis- diagnosis, management and prognosis / B.K. Tsang, R. Macdonell // Aust. Fam. Physician. - 2011. - Vol. 40. - P. 948-955.

177. Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte movement / J. D. Sedgwick [et al.] // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 110-113.

178. Van den Berg P.J. Extra- and transcranial echo colour Doppler in the diagnosis of chronic cerebrospinal venous insufficiency / P.J. Van den Berg, L.H. Visser // Phlebology. - 2012. - Vol. 27, № 1. - P. 107-113.

179. Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: a case-control study / P. Sundstrom [et al.] // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 68. - P. 255-259.

180. Viruses and multiple sclerosis / G.P. Owens [et al.] // Neuroscientist. - 2011. -Vol. 17,№6.-P. 659-676.

181. Wakefield A.J. Immunohistochemical study of vascular injury in acute multiple sclerosis / A.J. Wakefield, L.J. More, J. Difford // J. Clin. Pathol. - 1994. -Vol. 47, №2.-P. 129-133.

182. Zivadinov R. Regarding CCSVI and MS: a never-ending story or a new chapter? / R. Zivadinov, F. Salvi, B. Weinstock-Guttman // Eur. J. Vase Endovasc Surg. - 2012. - Vol. 43, № 1. - P. 129-130.