ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ У МОЛОДЫХ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Лебедева Ольга Валерьевна

• Лебедева Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева Ольга Валерьевна

1.1. Желчнокаменная болезнь

1.1.1.Эпидемиологические данные

1.1.2.Классификация ЖКБ

1.1.3. Этиология

1.1.4. Факторы риска формирования холестериновых конкрементов

1.1.5. Патогенетические аспекты формирования холестериновых конкрементов

1.1.6. Клиническая картина

1.1.7.Осложнения

1.1.8. Диагностика

1.1.9. Лечение

1.2.ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИЙ

СИНДРОМ

1.3. НЕАЛКГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ ДИСТРОФИЯ ПЕЧЕНИ

1.3.1.Эпидемиология

1.3.2.Классификаци я

1.3.3. Группы риска развития НАЖБП

1.3.4. Патогенетические механизмы развития НАЖБП

1.3.4.1 Генетические аспекты

1

Инсулинорезистентность

1.3.4.3. Накопление триглицеридов в печени

1

Воспаление

1.3.4.5. Апоптоз и некроз гепатоцитов

1.3.4.6. Фиброгенез

1.3.5. Диагностика

1.3.5.1.Клиническая картина

1.3.5.2. Лабораторная картина

1.3.5.3. Визуализирующие метолы в диагностике НАЖБП

1.3.5.4. Биопсия печени

1.3.6. Дифференциальная диагностика

1.3.7.Лечени е

1.3.8. Сочетание ЖКБ и НАЖБП

1.3.9. Влияние ХЭ на течение НАЖБП

1.3.9.Влияние ХЭ на течение МС

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1.Характеристика группы сравнения

2.2. Характеристика группы больных с метаболическим синдромом

2.3. Характеристика группы лиц женского пола до формирования ЖКБ

2.3.1 Характеристика группы без указаний на метаболические расстройства в анамнезе

2.3.2. Характеристика группы с отягощенным семейным анамнезом по метаболическим расстройствам

2.4. ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП В ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

2.4.1. Группа с признаками МС

2.4.2. Группа холецистэктомированных пациентов без признаков МС

2.4.3. Характеристика групп пациентов с НАЖБП до и после холецистэктомии

2.5. МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты изучения особенностей течения желчнокаменной болезни у молодых пациентов с признаками МС

3.2. Результаты исследования особенностей формирования ЖКБ у женщин с наследственными метаболическими расстройствами и без таковых

3.3. Результаты изучения особенностей течения постхолецистэктомического периода у пациентов с метаболическими расстройствами

3.4. Результаты исследования особенностей течения НАЖБП у пациентов с метаболическими расстройствами в постхолецистэктомическим периоде

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Особенности патогенеза ЖКБ у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по метаболическим расстройствам. Предикторы развития ЖКБ

4.1.1 Отягощенная наследственность по СД-2 и ожирению

4.1.2.Гиперандрогени я

4.1.3. Гипотиреоз

4.1.4.Гиперпролактинеми я

4.1.5.Гиперхолестеринеми я

4.1.6. Применение эстрогенов, гестагенов и комбинированных препаратов женских половых гормонов

4.1.7 .Беременность

4.1.8. Сочетание периодов инсулинорезистентности

4.1. Особенности течения ЖКБ у пациентов с МС до оперативного лечения

4.2. Особенности течения постхолецистэктомического периода

4.3. Особенности течения НАЖБП до и после холецистэктомии у лиц с метаболическими расстройствами

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ У МОЛОДЫХ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ»

ВВЕДЕНИЕ

Около 10 процентов населения земного шара страдает желчнокаменной болезнью (ЖКБ). В России эта цифра приближается к 13% в некоторых регионах. Это заболевание характеризуется высокой медицинской и социальной

значимостью в виду широкого распространения, тенденции к росту заболеваемости, особенно у лиц молодого возраста, нередко развитием тяжелых осложнений. Ежегодно проводится более 2,5 мл холецистэктомий (ХЭ). Летальность по данным ВОЗ составляет более 0,7%.

Основными факторами риска развития ЖКБ являются ожирение, дислипидемия, быстрое снижение массы тела, метаболический синдром, сахарный диабет 2го типа, гиподинамия, беременность и т.д. Основным патогенетическим механизмом развития ЖКБ в настоящее время признано нарушение коллоидного равновесия желчи.

Сочетание ЖКБ и метаболических расстройств наблюдается наиболее часто. Метаболический синдром (МС) рассматривается как сочетание следующих компонентов: абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия. Патология билиарного тракта в рамках МС представлена неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), ЖКБ и холестерозом желчного пузыря. Степень вовлечения органов билиарного тракта при МС чаще коррелирует со степенью инсулинорезистентности (ИР) и липидных нарушений.

Применение современных методов диагностики и активного изучения этой проблемы позволило расширить имеющиеся представления о патогенезе ЖКБ в рамках МС. Последние исследования указывают на тесную связь ЖКБ и ИР. Выявлено, что формирование ЖКБ начинается сразу, как только регистрируется ИР печени. Отмечено, что во время процессов нуклеации, уровень инсулина выше, чем в обычном состоянии. Так, среди подростков, страдающих ожирением, более чем в 64% случаев диагностирована ИР. Выявлено, что у мужчин наличие ЖКБ соответствует наличию ИР, даже при отсутствии СД 2го типа или ожирения. Так же с помощью методов молекулярной

биологии в большинстве холестериновых конкрементов выявлена ДНК бактерий. Достаточно часто ЖКБ регистрируется в сочетании с НАЖБП, не зависимо от наличия метаболических нарушений. В нескольких работах подчеркнуто, что воспалительные и фибротические процессы в печени значительно более выражены при сочетании с ЖКБ.

В литературе, «течение» рассматривается как перечисление фаз и возможных осложнений заболевания. Однако ясно, что у некоторых пациентов так и не наступает 3я фаза заболевания, а кто-то вынужден оперироваться в молодом возрасте. Таким образом, необходимо систематизировать имеющиеся данные не только по факту конкретных осложнений, но и в зависимости от природы ЖКБ и наличия сопутствующей патологии.

Учитывая неуклонный рост метаболических расстройств в популяции, особенно среди детей и подростков, следует ожидать дальнейшего увеличения распространенности МС среди лиц молодого возраста.

Новые данные о характере течения ЖКБ различной этиологии на фоне МС у молодых пациентов могут быть использованы для дифференцированного ведения и лечения этих больных.

Целью исследования стало изучение особенностей естественного течения желчнокаменной болезни у молодых пациентов с наличием и отсутствием метаболического синдрома. Для достижения цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить особенности естественного течения ЖКБ у молодых пациентов с наличием МС

2. Определить частоту НАЖБП у пациентов с отсутствием и наличием МС

3. Уточнить частоту выявления НАЖБП у респондентов в до- и постхолецистэктомическом периоде

4. Изучить течение НАЖБП в постхолецистэктомическом периоде

5. Оценить влияние холецистэктомии на течение метаболических расстройств у пациентов с ЖКБ.

Научная новизна

В данной работе впервые рассматриваются особенности естественного течения ЖКБ и постхолецистэктомического периода в зависимости от метаболического статуса больного.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение характера течения ЖКБ на фоне МС позволит:

1. создать проспективную картину течения заболевания, что даст возможность составить более детальные рекомендации по ведению пациентов с ЖКБ на фоне МС, сформулировать четкие показания и противопоказания для плановой холецистэктомии у этой группы больных;

2. выявить риски прогрессирования метаболических расстройств после холецистэктомии и выработать конкретные рекомендации для подготовки к оперативному вмешательству, послеоперационному наблюдению и дальнейшему ведению больных;

3. выделить контингент больных с метаболическими нарушениями, нуждающихся в раннем скрининге ЖКБ и интенсивных профилактических мероприятиях;

4. разработать соответствующие профилактические мероприятия и подробные рекомендации для курации пациентов с ЖКБ.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Желчнокаменная болезнь 1.1.1. Эпидемиологические данные

Прогрессирующее повсеместное распространение ЖКБ среди лиц молодого возраста определяет актуальность всестороннего изучения этой проблемы. В экономически развитых странах ЖКБ встречается у 10-15% взрослого населения. [47, 30] В России частота выявления ЖКБ составляет 6-12% [21, 30, 45]. Соотношение женщины: мужчины составляет 3:1. По некоторым данным ЖКБ страдает каждый 10й мужчина и каждая 5я женщина. Частота выявления ЖКБ увеличивается с возрастом, в равных гендерных пропорциях. Отмечена также вариабельность распространения ЖКБ в зависимости от географического региона [62, 70, 79, 106, 107, 116].

В возрастном промежутке от 18 до 44 лет, также наблюдается рост частоты заболеваемости с явным преобладанием лиц женского пола. Основными причинами развития ЖКБ в этой группе больных в настоящее время признаны ожирение, дислипидемия и беременность [13, 44, 45, 53, 106].

Особого внимания заслуживает повышенная заболеваемость ЖКБ на фоне беременности. Беременность способствует образованию билиарного сладжа в 1440% случаев, формированию камней в желчном пузыре в 2-12,2% случаев, как в период гестации, так и после родов. Формирование ЖКБ во время беременности, обусловливает развитие угрозы прерывания беременности в 33,3%, рвоту беременных - в 13,2%, гестозов - в 8,03% и других осложнений в 2,7% случаев. В 26,6% случаев роды протекают на фоне аномалии родовой деятельности [3 ,7 , 21, 42, 88, 108, 111].

Согласно литературным источникам, в настоящее время в мире распространенность ЖКБ в популяции детей до 18 летнего возраста колеблется от 0,13 до 1,9%. Среди детей и подростков, отмечается прогрессивный рост заболеваемости среди лиц женского пола и детей латиноамериканской расы. По

результатам исследований заболеваемость среди детей ассоциирована с избыточной массой тела и дислипидемией [7, 14, 109]. Заболеваемость среди детей и подростков женского пола также коррелирует с ранним развитием пубертатного периода (адренархе) и употреблением оральных контрацептивов [3, 75, 76].

1.1.2.Классификация желчнокаменной болезни:

По клиническому течению:

• Бессимптомное камненосительство

• С клиническими симптомами По наличию осложнений:

• Неосложненная

• Осложненная По локализации:

• Камни дна и тела ЖП

• Камни шейки ЖП

• Камни общего желчного протока

• Камни печеночных протоков По составу камней:

• Холестериновые «чистые»

• Холестериновые смешанные

• Билирубиновые (пигментные) черные

• Билирубиновые (пигментные) коричневые По количеству камней:

• Единичные (1-2)

• Множественные (3 и более) По размеру:

• Мелкие (менее 3 см)

• Крупные (более 3 см)

Ранее, решением 3й съезда гастроэнтерологов России в 2002 году, было предложено выделить стадии течения ЖКБ. Первой стадией признано наличии билиарного сладжа в желчном пузыре в виде неоднородной густой желчи, сладжа с микролитами, отдельно наличие микролитов. Вторая стадия -формирование желчных конкрементов. Третья - развитие хронического рецидивирущего калькулезного холецистита. Четвертая стадия предполагает развитие осложнений. Однако, не смотря на общность и однонаправленность патологических процессов, в большинстве случаев картина билиарного сладжа носит временный характер и легко подвергается регрессу на фоне стандартной литолитической и этиотропной терапии. В тоже время проведенные исследования показывают, что в 8-20% случаев отмечается формирование конкрементов [25, 26, 27, 21, 114].

1.1.3. Этиология

На современном этапе изучения проблемы ЖКБ представляется полиэтиологическим заболеванием. Различают холестериновые, чёрные пигментные и коричневые пигментные конкременты. «Чистые» холестериновые камни на 95% состоят из холестерина и небольшого количества соединений билирубина. При более низком содержании холестерина конкременты обозначаются как смешанные холестериновые. Пигментные конкременты

содержат менее 30% холестерина. Среди них представлены «черные пигментные», состоящие преимущественно из билирубината кальция, фосфата и карбоната кальция, и коричневые пигментные, содержащие билирубинат кальция, полимеризованный в меньшей степени, чем в черных пигментных камнях, пальмитат и стеарат кальция, холестерин. Этиологические факторы и патогенетические механизмы формирования холестериновых, чёрных пигментных и коричневых пигментных камней различны [25, 26, 27].

1.1.4. Факторы риска формирования холестериновых конкрементов

На сегодняшний день признаны следующие факторы риска формирования холестериновых конкрементов:

^ Ожирение (гиперинсулинемия, дислипидемия);

^ Метаболический синдром и его компоненты (инсулинорезистентность,

дислипидемия); ^ Беременность (влияние прогестерона);

^ Состояния, ассоциированные с застоем желчи (диета с резким ограничением калорийности и жирности пищи, бариатрические операции, особенно с наложением обходного желудочного анастомоза; ^ Прием лекарственных средств (эстрогены, прогестины, фибраты,

холиноблокаторы и соматостатин, цефтриаксон и др.); ^ Заболевания подвздошной кишки и ее резекция (нарушение

энтерогепатической циркуляции желчных кислот); ^ Наследственные факторы (частота выявления ЖКБ в 4 раза больше у лиц с отягощенной наследственностью по ЖКБ, причем частота выявления по линии матери наблюдается в 62,7% , по линии отца и матери в 20,8% случаев). Выявлено более 100 генов и их сочетаний, возможно определяющих развитие ЖКБ. Определяющими наследственными факторами, у молодых пациентов с ЖКБ и метаболическими расстройствами являются ожирение и сахарный

диабет 2-го типа у родственников первой степени родства [2, 14, 25, 26, 27, 43, 13].

1.1.5. Патогенетические аспекты формирования холестериновых конкрементов

Образование холестериновых конкрементов в желчном пузыре сопряжено с сочетанием нескольких условий: гиперсатурацией желчи холестерином, снижением концентрации лецитина и желчных кислот, нарушением моторной функции желчного пузыря. Роль каждого из выше перечисленных факторов в настоящий момент обсуждаема. Повышенная концентрация холестерина в желчи обусловлена повышением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы или снижением активности холестерин-7а-гидроксилазы. Скорость образования микрокристаллов составляет от 3 до 17 суток, и максимально зависима от содержания про- и анти-нуклеантов (гликопротеинов желчи) [53, 70, 71, 118, 125]. При снижении сократительной функции желчного пузыря, вновь образованные микрокристаллы не выводятся в тонкий кишечник. Скорость роста конкрементов варьирует, по данным литературы, от 1 до 5 мм в год [71]. При обсемененности желчи, холестериновые конкременты могут быть

колонизированы бактериями. Гидролизирование ферментами бактерий и лейкоцитов соединения билирубина и желчных кислот, приводит к накоплению билирубината кальция и других его солей кальция в конкрементах. Такие конкременты носят названия смешанных [83, 86,125].

Всем вышеперечисленным критериям соответствует состояние метаболического синдрома, основой которого признана инсулинорезистентность (ИР). Предполагается, что формирование билиарных конкрементов начинается одновременно с манифестацией центральной ИР [2, 14, 56, 57, 92, 100, 108, 111]. Отмечено, что процесс нуклеации сопровождается повышением уровня инсулина. По крайней мере, у мужчин наличие ЖКБ соответствует наличию ИР, даже при отсутствии СД 2-го типа или ожирения [56].

Определяющими наследственными факторами, у молодых пациентов с ЖКБ и метаболическими расстройствами являются ожирение и сахарный диабет 2-го типа у родственников первой степени родства [2, 14, 21, 22, 53].

Пациенты с метаболическими расстройствами в семейном анамнезе отличаются наличием периферической инсулинорезистентности и, соответственно, более высокой концентрацией инсулина относительно общей популяции, задолго до манифестации метаболических расстройств [2, 4, 5, 14, 18]. Согласно литературным данным, при присоединении состояний физиологической или патологической ИР в этой группе пациентов наблюдаются еще более высокие показатели концентрации инсулина, глюкозы, индекса НОМА относительно здоровых лиц [2, 14, 42, 18].

На современном этапе изучения проблемы известен целый ряд физиологических и патологических состояний, сопровождающихся развитием ИР. Эндокринная ИР представлена «гипоталамическим синдромом», гипо- и гипертиреозом, гиперпролактинемией, различным по этиологии ожирением, овариальной и смешанной гиперандрогенией. Не эндокринная ИР наблюдается при тяжелом инфекционном процессе, эссенциальной гипертензии, циррозе печени, ревматоидном артрите, травме, ожоге, сепсисе, хирургическом вмешательстве. Физиологическая ИР зарегистрирована во время пубертатного периода, беременности, во время ночного сна и в старческом возрасте. Изменение уровня инсулина и ИР можно наблюдать при приеме некоторых лекарственных препаратов, при соблюдении богатой жирами диеты, выраженном недостатке питания [2, 4, 5, 14].

1.1.6. Клиническая картина

Различают три варианта течения заболевания - без клинических проявлений, интермитирующее и постоянно прогрессирующее. На момент формирования «физико-химической» стадии, клинические проявления обычно отсутствуют. Движение конкрементов, воспаление травмированной ими слизистой желчного пузыря (ЖП) приводит к развитию клиники билиарной боли. Фиксация конкрементов в шейке желчного пузыря, возникновение рефлекторного спазма сфинктерного аппарата желчевыводящих путей обуславливает развертывание клиники билиарной колики. Билиарная колика -симптомокомплекс, характеризующийся внезапно возникшей острой болью в правом подреберье и/или эпигастральной области, с возможной иррадиацией в правую ключицу, руку и в межлопаточное пространство [13, 21, 25, 26, 41].

При прогрессировании симптоматики отмечается возникновение в межприступный болей в правом подреберье, учащение приступов билиарных колик.

Осложнения ЖКБ, сопровождающиеся обтурацией билиарной системы на уровне шейки желчного пузыря или тотальной блокадой холедоха ниже впадения пузырного протока сопровождаются развитием симптома Курвуазье. Билиодинамически значимая обтурация билиарных протоков сопровождается развитием желтухи. Воспатительные процессы в области желчного пузыря сопровождаются положительными симптомами Ортнера, Мерфи, Перкарского, лихорадкой, соответствующими изменениями, в общем и биохимическом анализе крови. Клиническая картина рака желчного пузыря представлена болью, желтухой, похуданием, слабостью, тошнотой, рвотой, повышением температуры [13, 21, 25, 26, 41].

1.1.7.Осложнения

Осложнения ЖКБ обусловлены закупоркой желчевыводящих путей на различном уровне с развитием билиарной гипертензии и/или присоединением инфекции. Наиболее часто, особенно у пожилых пациентов, ЖКБ осложняется развитием острого калькулезного холецистита, который в зависимости от длительности заболевания может быть катаральным, флегмонозным или гнойным, так же возможен исход в инфильтрат. Хронический калькулезный холецистит наблюдается в большинстве случаев ЖКБ, течение, обычно, относительно благоприятное. Возможно развитие эмпиемы стенки желчного пузыря в результате «пролежня» ее конкрементом, что в дальнейшем, при благоприятном исходе, влечет за собой сморщивание и «отключение» желчного пузыря. При неблагоприятном исходе возможна перфорация стенки желчного пузыря с развитием внутренних свищей, инфильтрата, абсцесса в около пузырной клетчатке или развитию желчного перитонита, что наблюдается крайне редко [13, 21, 25, 26, 41].

Осложнением желчной колики в виде обтурации конкрементом шейки желчного пузыря могут приводить к развитию его водянки, фиксация в Гартмановском кармане или у шейки - формированию синдрома Мирицци. Первый вариант чаще протекает без участия бактериальной флоры, что позволяет процессу саморедуцироваться за счет обратного всасывания серозной жидкости слизистой желчного пузыря. Синдром Мирицци осложняется воспалительно-деструктивным процессом в области шейки желчного пузыря, Гартмановского кармана и проксимального отдела холедоха.

Фиксация конкремента в проксимальных отделах желчного пузыря приводит к закупорке проксимального отдела холедоха, что приводит к выраженным воспалительным изменениям в этой зоне, вплоть до развития пузырно-холедохеального свища. Характер оперативного вмешательства определяется наличием или отсутствием свищевого хода (холецистктомия с пластикой холедоха или наложением гепатикоеюноанастомоза). Формирование

билиодигестивных и билиобилиарных свищей обычно сопровождается клиническими проявлениям холангита, а методы визуализации позволяют в некоторых случаях обнаруживать явления пневмобилии, картину инфильтрата в около пузырной клетчатке. Развитие кишечной непроходимости в следствии обтурации просвета тонкой кишки билиарным конкрементом чаще наблюдается у пожилых пациентов. При наличии билиодигестивного свища развивается холангит, пневмобилия. В качестве лечебных мероприятий проводится дистанционная литотрипсия, либо лапаро- и энтеротомия. Развитие рака желчного пузыря чаще наблюдается на фоне хронического калькулезного холецистита или развитии «фарфорового» желчного пузыря. Течение заболевания быстро прогрессирующее. Объем оперативного лечения определяется распространенностью процесса [13, 21, 25, 26, 41].

1.1.8. Диагностика

Верификация ЖКБ и ее осложнений основана на применении визуализирующих методов исследования. Наиболее эффективным скринингом признано трансабдоминальное ультразвуковое исследование, позволяющее в 9098% случаев верифицировать ЖКБ и ее осложнения. Рутинное рентгенологическое исследование приминимо для оценки степени кальцификации конкрементов или подтверждения обтурационной кишечной непроходимости (вследствие миграции билиарного конкремента). В качестве уточняющих методик могут быть использованы компьютерная томография (КТ) и мультиспиральная КТ. Показаниями к использованию последних являются обнаружение обызвествления камней, которое не выявляется при применении обычных рентгенологических методов, уточнение состояния стенки ЖП (воспаление, абсцесс, опухоль, холестероз, аденомиоматоз и др.), выявление желчных свищей. Магнитно-резонансная томография в сочетании с контрастированием желчевыводящих путей (МР-холангиография) наиболее информативна при необходимости исключения холелитиаза, стриктур или

новообразований желчевыводящих путей. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), имеет сходные с МР-хонангографией показания к назначению, позволяет одновременно с диагностическим мероприятием осуществить оперативное вмешательство с лечебными целями (эндоскопическая папиллосфинктеротомия, экстракция и дробление камней, назобилиарное дренирование при билиарной гипертензии). Однако, наибольшая точность при наличии патологических включений в просвете холедоха менее 5мм, принадлежит МР-холангиографии или эндосонографии. Эндоскопическое УЗИ, в свою очередь, наиболее информативно в оценке состоянии дистальных отделов холедоха и зоны большого дуоденального соска[21, 25, 26, 41].

Результаты лабораторных тестов позволяют выявить явления холестаза на клеточном и протоковом уровне (повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, преимущественно прямой фракции билирубина). Лабораторная картина цитолитического синдрома, включающая в себя повышение активности цитозольных и микроструктурных ферментов АЛаТ и АСаТ гепатоцитов, наблюдается при развитии осложнений ЖКБ. Лабораторный синдром воспаления в виде лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы, повышения уровня скорости оседания эритроцитов, так же сопутствует осложнениям ЖКБ при присоединении вторичной инфекции [13, 21, 25, 26, 41].

1.1.9. Лечение

В настоящее время существует возможность оперативного и в некоторых случаях консервативного лечения ЖКБ. Пероральная литолитическая терапия проводится в случае верификации холестериновых конкрементов, с «мягкой» акустической тенью (при КТ - коэффициент ослабления менее 70-100 ед. по Хаунсфилду, рентгеннегативные), размерами до 1,5 см, занимающие не более 1\3 желчного пузыря натощак. Препараты урсодезоксихолевой кислоты изменяют соотношение гидрофильных и гидрофобных желчных кислот в желчи, что приводит к уменьшению мицеллярных зон и увеличения зоны жидких

кристаллов. Лечение осуществляется непрерывно в связи с высоким риском рецидива заболевания и сохранением условий для литогенеза [21, 25, 26, 41].

Малоинвазивные вмешательства в виде экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии или контактный литолиз - не применяются в виду развития осложнений и рецидива заболевания в течение 5ти лет.

Оперативное лечение выполняется строго по показаниям:

^ конкременты, занимающие более 1/3 объема ЖП ^ повторные желчные колики ^ отключенный ЖП

^ холецистит и/или холангит, сочетание с холедохолитиазом ^ водянка или эмпиема ^ пенетрация ^ перфорация ЖП ^ билиарные свищи

^ снижение сократительной функции ЖП (менее 30%) ^ доказанный билиарный панкреатит

^ наличие нарушения проходимости общего желчного протока ^ синдром Мирицци

Холецистэктомия (ХЭ) может осуществляться путем стандартной лапаротомии и из «мини-доступа». Эндоскопические методики представлены транслюминальной (редко) и классической лапароскопической холецистэктомией [13, 21, 25, 26, 41].

1.2. Постхолецистэктомический синдром

В связи с развитием высокотехнологичных методик удаления желчного пузыря и их доступностью, во всем мире выполняется более 2,5 млн холецистэктомий. Однако, несмотря на хорошо отработанную технику операции, дальнейшее течение ЖКБ остается плохо прогнозируемым. По данным Е.В. Быстровской, отдаленные результаты ХЭ выглядят следующим образом: отличные - 4%, хорошие - 60-90%, удовлетворительные - 12-26%, неудовлетворительные - 2-11% [3]. Из этого следует, что даже безупречно проведенное хирургическое лечение не гарантирует в будущем необходимости повторного оперативного вмешательства и/или медикаментозной коррекции.

Несмотря на выше изложенное, в зарубежной и отечественной практике, показаниями к холецистэктомии у детей и подростков служат не только ЖКБ, но и дискинетические расстройства желчного пузыря. В 2015 году, опубликовано несколько исследований, показывающих выраженную положительную динамику клинической симптоматики после ХЭ, выполненной по поводу функциональных расстройств [125, 126, 127]. В некоторых странах более 60% дискинетических (гипо- и гиперкинетических) расстройств желчевыводящих путей в педиатрической практике лечатся по средством лапароскопической ХЭ [127, 131]. Явления постхолецистэктомических расстройств в педиатрической практике описаны исключительно в рамках хирургических осложнений.

Определение понятия ПХЭС в большинстве источников литературы обозначается как комплекс патологических функциональных и/или органических изменений в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), зарегистрированных после ХЭ. Причинами развития ПХЭС принято считать либо фоновые заболевания пациента, либо неадекватность хирургического пособия, либо последствия удаления желчного пузыря. К последним относятся до 80% случаев функциональных гепатобилиарных расстройств, при этом существенное значение придается дисфункции сфинктеров билиарной системы [21, 37, 58].

Особенности абдоминальной боли после резекции желчного пузыря определяются взаимодействием различных факторов: качеством проведенного хирургического лечения, наличием инфекционных процессов в гастродуоденальной и панкреатобилиарной зонах, проявлением функциональных расстройств верхних отделов ЖКТ, состоянием центральной нервной системы, эндокринного статуса пациента [1, 11, 14, 112]. Согласно данным литературы, максимально выраженная дисфункция сфинктеров билиарной системы наблюдается в первый год после выполненной ХЭ. Регистрируются такие нарушения работы сфинктера Одди (СО) как папиллоспазм, гипо- и гипертонус СО, тахиоддия, локальный папиллостеноз с дискинезией. Спазм СО проявляется выраженной болью в эпигастральной области, развитием транзиторной билиарной и протоковой гипертензии, что воспринимается пациентами как неудовлетворительный эффект от оперативного лечения, и может служить основой для развития серьезных осложнений в виде рецидивирующего обтурационного панкреатита [25, 37, 45, 128].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева Ольга Валерьевна, 2017 год

Список литературы:

1. Агафонова Н.А. Билиарная боль: причины и механизмы развития, возможности медикаментозной коррекции. // Consilium Medicum.— 2010.— Т. 12.— С. 3—9.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет второго типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.- 1032с.

3. Андреева Е.Н., Карпова Е.А. Применение комбинированных оральных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2009.— №2.— С.3-5.

4. Балаболкин М.И. Клебанова Е.М. , В. М. Креминская. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции // Лечащий врач. 2005. —№5 (электронная версия).

5. Балаболкин М.И. Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа // Лечащий врач. 2010. —№11 (электронная версия).

6. Богоутдинов М.Ш. Особенности морфо-функционального состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при желчнокаменной болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2009.

7. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Патология гепатобилиарной системы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Врач. 2011.— № 1.— С. 55— 58.

8. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит // Врач. - 2006. - № 7. - С. 33-37.

9. Буторова Л.И. Холестероз желчного пузыря: патогенез, клиника, диагностика, принципы консервативной терапии: пособие для врачей. / Нац. о-во по изуч. пробл. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний. — М. 2012. — 52 с.

10.Бурков С.Г., Ивлева А.Я. Избыточный вес и ожирение - проблема медицинская, а не косметическая// Ожирение и метаболизм. 2010. —№3. — С.15 — 19.

11.Быстровская Е.В. Постхолецистэктомический синдром: клинические варианты, прогнозирование и профилактика: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2010.

12.Галимова С.И. Лекарственные поражения печени //Трансплантология. 2011.— № 1. С. — 13—22.

13.Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Желчнокаменная болезнь: руководство. М., 2009. - С.5 - 175.

14. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Генетика сахарного диабета у детей и подростков. Пособие для врачей. - М. 2003.— С.15 — 21, 50 — 72.

15.Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. 2011. —№ 28. —1717-1721.

16.Заривчацкий М.Ф. Сравнительная характеристика дуоденогастрального рефлюкса при эзофагогастродуоденоскопии и кратковременной интрагастральной рН-метрии и методика, повышающая достоверность его регистрации / М.Ф. Заривчацкий, О.Р. Санников // Актуальные вопросы современной медицины (Епифановские чтения). Материалы к 100-летию Н.С. Епифанова. - Киров, 2003. - С. 68 - 70.

17. Запруднов, А. М. Клинико-патологическое значение билиарного сладжакак начальной стадии желчнокаменной болезни в детском возрасте /А. М. Запруднов, О. Н. Царькова, Л. А. Харитонова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. .— № 6. — С.38—42.

18.Захарова С.М., Савельева Л.В., Фадеева М.И. Ожирение и гипотиреоз // Ожирение и метаболизм. 2013. —№2. — С.54 — 58.

19. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Егорова Е.Г. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности// Русский медицинский журнал. 2008. — Т. 12.—№4. — С.161 — 165.

20.Иванова Е. В. Оптимизация ведения беременных с билиарным сладжем. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2011.

21. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002.- 536с.

22.Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. - М., МИА, 2000.- 585с.

23.Ивашкин В.Т., Смирин В.И., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему//Лечащий врач. -2010. -№5.

24. Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2008. - Т.18. - №4. - С.4-13.

25.Ильченко А.А., Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ООО «Изд-во «Медицинское информационное агентство», 2011. — 880с.

26. Ильченко, А. А. Достижения, спорные и нерешенные вопросы билиарной патологии / А. А. Ильченко // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. — 2008. — № 5. — С. 4—10.

27.Ильченко, А. А. Клиническое значение билиарного сладжа / А. А. Ильченко // Терапевт. арх. — 2009. — № 1. — С. 41—43.

28.Ильченко, А. А. Проблемы билиарного сладжа / А. А. Ильченко,Т. В. Вихрова // Клин. мед. — 2003. — № 8. — С. 17—22.

29.Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет. 2010. —№1. — С.55 — 64.

30. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения /Л.Б. Лазебник. Л.А. Звенигородская. - М.: Анахарсис, 2009. - С.7-118.

31.Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы: практическое руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 726 с.

32.Маевская Е. А., Кучерявый Ю. А., Маев И.В. Кишечная микрофлора и неалкогольный стеатогепатит: от механизмов патогенеза к патогенетической терапии // Лечащий врач 2014; 8:1-7

33.Мечетина Т.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2011.

34. Одинцова А.Х. Патогенетические механизмы клеточных реакций перисинусоидального фиброза при неалкогольной жировой болезни печени: Дис.. ..канд. мед. наук. - Казань, 2005.

35.Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2007. - Т. 17, № 1. - С. 90.

36.Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическоеисследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17, № 1. - С. 90

37.Панцырев Ю.М., Шаповальянц С.Г., Чернякевич С.А. Функциональные расстройства сфинктера Одди после холецистэктомии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. Т.21. - №3. - С.28.

38.Пинхасов Б.Б., Скосырева Г. А., Шорин Ю. П., Селятицкая В. Г. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные возможности женщин с ожирением. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2010. — Том 8. —№ 2.

39.Рыбчинский С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009.

40.Самсонова Н.Г., Звенигородская Л.А. Поджелудочная желез и метаболический синдром//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.2011. —№11. — С.68 — 72.

41.Федосьина Е. А., Жаркова М. С., Маевская М. В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени // Росс журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2009; 6:73-81

42. Фадеева М.И., Савельева Л.В. Вторичное ожирение // Ожирение и метаболизм. 2014. —№1. — С.42 — 47.

43.Черкашова Е.А. Метаболиты кишечной флоры и их значениев патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и оценке гиполипидемической терапии: Дис. ...кан.мед. наук. . - М., 2011.

44.Шибанова Е. И. Клинико-иммунологические аспекты инсулинорезистентности во время беременности //АГ-инфо. 2012. —№4. — С.20—27.

45.Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания печени: руководство. Перевод с англ. / Под ред. В.Т. Ивашкина, Е.А. Климовой, И.Г. Никитина, Е.Н. Широковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.— 408с.

46.Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания. Перевод с англ./Под ред. Н.А.Мухина, Д.Т. Абдурахманова, Э.З.Бурневича, Т.Н. Лопаткиной, Е.Л. Танащук.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 480с.

47.Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С Введение в гепатологию. Перевод с англ. / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова ,М.В. Маевской.: М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 704с.

48.Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии // Лечащий врач. - 2003. - № 10. -С. 36-39

49.Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клин. фармакол. тер. - 2002. - Т. 11, № 1. - С. 24-27.

50.Ярмолинская М.И., Савина В.А., Кветной И.М., Клещев М. А. Овариальная ароматаза Р450 при синдроме поликистозных яичников // Медицинский академический журнал. — 2012. — Том. 12. — вып. 1. — С. 47-53.

51.Angulo,P.Nonalcoholicfattyliverdisease // N.Engl.J.Med. — 2002. —№346. — P.1221—1231.

52.Anitha M., Vijay-Kumar M., Sitaraman S. V., Gewirtz A. T., Srinivasan S. Gut microbial products regulate murine gastrointestinal motility via Toll-Like receptor 4 signaling. Gastroenterology 2012; 143:1006- 16.

53.AGA. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology //Gastroenterology 2012. —№ 142. —P.1592-1609

54.Aleksandrova MI, Kushnareva NS, Smirnova OV. Prolactine receptor expression in kidney tissue of female rats with cholestasis: the effect of hyperprolactinemia // Bull Exp Biol Med. - 2010-Vol.154, N 4- P. 448-451.

55. Alwis N.M., Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist graduallyclears // J. Hepatol. - 2008. - Vol.48. -P.104-12.

56.Assy N. et al. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic petients // Dig Dis Sci. -2010. -№45. -P.1929-1934.

57.Bae J.C. et al. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on insulin resistance in

relation to HbA1c level in nondiabetic subjects //Am Jgastroenterology. — 2010. —Vol. — 105. —P. 2389-2395.

58.Baillie J. Sphincter of Oddi dysfunction// Curr. Gastroenterol. Rep. - 2010-Vol. 12, N 2- P. 130.

59.Bahar A, Akha O, Kashi Z, Vesgari Z. Hyperprolactinemia in association with subclinical hypothyroidism // Caspian J Intern Med. - 2011.— Vol 2. — № 2. — C.229-233.

60.Barkun A.N., Love J., Gould M. et al. Bile acid malabsorption in chronic diarrhea: pathophysiology and treatment // Can. J. Gastroenterol. - 2013. -Vol. 27 - N11. -P. 690.

61.Bedogni G. et al. Imcidence and natural course of fatty liver in the general population :the Dionys study //Hepatology. 2007. - № 46. -P.1387-1391.

62.Bell B.P., Manos M.M., Zaman A. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from

population-based surveillance // Am. J. Gastroenterol. - 2008 Nov. - Vol. 103, N 11. - P. 2727-2736.

63.Biddinger S.B., Haas J.T. et ol. Hepatic insulin resistance directly promotes formation of cholesterol gallstones // Nat Med. - 2008. - Vol. 14. -P. 778-782.

64.Braillon A, Capron JP, Herve MA, Degott C, Quenum C. Liver in obesity. Gut 1985. - № 26. - P. 133-139.

65.Browning J.D. Et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the

United states: impact of ethnicity //Hepatology 2004. - № 40. - P.1387-1395.

66.Cabarellia L et. Al. Prevalence and factors associated with the presence of non-akcoholic liver disease in adult population in Spain //Eur J Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - №22. - P.24-32.

67.Carbone L.J., Angus P.W., Yeomans N.D. Incretin-based therapies for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis//Journal of Gastroenterology and Hepatology

68.Chambel S.S., Santos-Gonfalves A., Duarte T.L. The Dual Role of Nrf2 in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Regulation of Antioxidant Defenses and Hepatic Lipid Metabolism // BioMed Research International. - 2015, Article ID 597134.

69.Chang Y., Sung E., Ryu S. et ol. Insulin resistance is associated with gallstones even in non-obese, non-diabetic Korean men // J. Korean Med Sci. - 2008. - Vol. 28. - P.935-947.

70.Cheung O., Sanyal A.J. Recent Advances in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathogenesis // Curr Opin Gastroenterol. - 2010. -Vol. 26. - №3. - P.202-208.

71.Chi-Ming Liu, Chung-Te Hsu, Chung-Yi Li. A population-based cohort study of

symptomatic gallstone disease in diabetic patients// World J Gastroenterol. -2012. - Vol. 18. -№14. - P.1652 -1659.

72.Cojocaru C, Pandele GI. Metabolic profile of patients with cholesterol gallstone disease//Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2010. - Vol. 114. - №3. - P.677-682.

73.Delgado-Aros S., Locke G. R. 3rd, Camilleri M., Talley N. J., Fett S., Zinsmeister A. R., Melton L. J. 3rd. Obesity is associated with increased risk of

gastrointestinal symptoms: a population-based study// Am J Gastroenterol 2004; 99:1801-6.

74.Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications // Endocrine Reviews. - 2012. - Vol. 33, №6. -P.981-1030.

75.Dzhulai GS, Bazhenov DV, Chervinets VM, Mikhaîlova ES, L'vova MA. Morphological features and esophago-gastroduodenal zone microbiocenose in patients with syndrome postcholecystectomic syndrome // Eksp Klin Gastroenterol. - 2011. -№9. - P.30-35.

76.Emokpae MA, Osadolor HB, Omole Ohonsi A. Sub-clinical hypothyroidism in infertile Nigerian women with hyperprolactinaemia // Niger J Physiol Sci. - 2011. - Vol. 23. - №26(1). - P.35-38.

77.Everhart J.E., Ruhl C.E. et ol. Association of diabetes, serum insulin, and C-peptide with gallbladder disease // Hepatology. - 2000. - №31. - P. 299-303.

78. Festi D, Dormi A., Capodicasa S. et ol. Incidence of gallstone disease in Italy: Results from a multicenter, population-based Italian study (the MICOL project) // World J Gastroenterol. - 2000. - Vol 14. - №14. - P.5282-5289.

79.Feng-Lin Liu, Wen-Bin Lu, and Wei-Xin Niu. XbaI polymorphisms of apolipoprotein B gene: Another risk factor of gallstone formation after radical gastrectomy //World J Gastroenterol. May 28. doi: 10.3748/wjg.v16.i20.2549

80.Florentino GS. Et al. Nonalcoholic fatty liver disease in menopausal women // Arg gastroenterol. - 2013. - Vol. 50. - №3. - P. 180-185.

81.Fracanzani AL, Valenti L, Russello M. et ol. Gallstone disease is associated with more severe liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One. - 2012;7(7):e41183. doi: 10.1371/journal.pone.0041183. Epub 2012 Jul 25.

82.Frith J et al. Non-alcoholic fatty liver disease in older people. Gerontology. -2009. -Vol. 55. - №6. - 607-613.

83. García-Monzón C, Vargas-Castrillón J, Porrero JL. Prevalence and risk factors for

biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis

in a prospective cohort of adult patients with gallstones //Liver international. -2015. Feb 24. doi: 10.1111/liv.12813.

84.Gastaldelli A., Kozakova M., Hojlund K. et al. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population //Hepatology. -2009. - №49. - P.1537-1544.

85.Gavaler J.S., Van Thiel D.H., Deal S.R. Surgical risk in alcoholic cirrhotic postmenopausal women: prognostic value of levels of hormones // J Surg Oncol Suppl. - 1993. - №.3 - P.52-54.

86.Gonzales P.H., Rhoden C.R., Luz C., Correa G., Barbosa-Coutinho L.M., Oliveira M.C.. Male gonadal function, prolactin secretion and lactotroph population in an experimental model of cirrhosis // Braz J Med Biol Res. - 2007. - Vol. 40. - № 10. - P. 1383-1388.

87.Grandison GA, Angulo P. Can NASH be diagnosed, graded, and staged noninvasively // Clin Liver Dis . - 2012. - Vol. 16. - №3. - P.567-585.

88.Hamaguchi M. et al. The metabolic syndrome as a predictor of non-alcoholic fatty liver disease // Ann Inter Med. - 2005. - Vol.143. - №10. - 722-728.

89.Haring et al. Ultrasonografic hepatic steatosis increases prediction of mortality

risk from elevated swrum gamma-glutamyl transpeptidase levels // Hepatology. -2009. - №50. -P.1403-1411.

90.Hossein Ajdarkosh, Mohammad Reza Khansari, Masoud Reza Sohrabi et ol. Thyroid Dysfunction and Choleduocholithiasis // Middle East J Dig Dis. - 2013. -Vol. 7. - №5(3). - 141-145.

91.Huang S.M., Yao C.C., Pan H., Hsiao K.M., Yu J.K., Lai T.J., Huang S.D. et ol. Pathophysiological significance of gallbladder volume changes in gallstone diseases // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 34. - P.4341- 4347.

92.Hui Sun, Hong Tang, Shan Jiang et ol. Gender and metabolic differences of gallstone diseases //World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 34. - P. 18861891.

93.Igal R.A., de Gómez Dumm I.N., Goya R.G. Modulation of rat liver lipid metabolism by prolactin // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1998. -Vol. 59. - N 6. - P.395-400

94.Jaunoo S. S., Mohandas S., Almond L.M. Postcholecystectomy syndrome (PCS) // Int. J. Surg. - 2010. - Vol. 8. - N 1. - P.7-15.

95.Johanna Laukkarinen, Juhani Sand, Isto Nordback. The Underlying Mechanisms: How Hypothyroidism Affects the Formation of Common Bile Duct Stones // Hindawi Publishing Corporation. - 2012. Article ID 102825

96.Kiely J.M., Noh J.H., Graewin S. J., Pitt H.A., Swartz-Basile D.A. Altered intestinal motility in leptin-deficient obese mice. J Surg Res 2005; 124:98-103.

97.Koebnick C., Smith N., Black M. Pediatric obesity and gallstone disease //J.Pediatric Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol.55. - №3. - P.328-333.

98.Koivusalo A., Pakarinen M., Gylling H., Nissinen M. Relation of cholesterol metabolism to pediatric gallstone disease: a retrospective controlled study// BMC Gastroenterol. - 2015. - Vol.30. -№15. -P.74.

99.Koller T, Kollerova J, Hlavaty T, Huorka M, Payer J. Cholelithiasis and markers

of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors // Scand J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 47. - N 1. - P.197-203.

100. Kwak M.S., Kim D., Chung G.E., Kim Y.J., Yoon J.H. Cholecystectomy is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease in an Asian population //World J Gastroenterol. - 2015 . - V. -28. -№20. -P. 6287-6295.

101. Kim C, Herman WH, Vijan S. et ol. Efficacy and cost of postpartum screening strategies for diabetes among women with histories of gestational diabetes mellitus // Diabetes Care. - 2007. -Vol.30. - №5. - P.1102-1106.

102. Kurucsai G., Joó I., Fejes R. et al. Somatosensory hypersensitivity in the referred pain area in patients with chronic biliary pain and a sphincter of Oddi dysfunction: new aspects of an almost forgotten pathogenetic mechanism // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.3 .- P. 2717-2725.

103. Kushnareva NS, Smirnova OV. Changes in gender-related redistribution of bilirubin pools in hyperprolactinemic rats during induction and relieving of cholestasis// Bull Exp Biol Med. - 2010. - Vol.149 .-№5. - P.562-566.

104. Le JA, Wilson HM, Shehu A, Devi YS, Aguilar T, Gibori G. Prolactin activation of the long form of its cognate receptor causes increased visceral fat and obesity in males as shown in transgenic mice expressing only this receptor subtype // Horm Metab Res. 201. -Vol.43.-№13. -P. 931-937.

105. Leite NC et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus // Liver Int. - 2009. -№ 29. -P.119.

106. Lifang Hou, MD, PhD, Xiao-Ou Shu, MD, PhD, Yu-Tang Gao, MD et ol. Anthropometric Measurements, Physical Activity, and the Risk of Symptomatic Gallstone Disease in Chinese Women // Ann Epidemiol. doi: 10.1016/j.annepidem. - 2008.12.002

107. Mansurov KhKh, Mirodzhov GK, Mansurova FKh, Dustov AD, Mirzoeva PF, Mutikhova KhSh. Insulin resistance in patients with metabolic syndrome and cholelithiasis//Klin Med (Mosk). - 2005. - Vol.83- №7-P.48-51.

108. Mackillop L, Williamson C. Liver disease in pregnancy // Postgrad Med J. - 2010. -Vol.86-№1013. -P. 160-164.

109. Maurer K., C. Carey, a Fox J.G. et ol. Roles of Infection, Inflammation, and the Immune System in Cholesterol Gallstone Formation// Gastroenterology. -2009. - Vol.13 6-№2. -P. 425-440.

110. Mazaheri et al. Insulin resistance in hypothyroid patients under levothyroxine therapy: a comparison between those with and without thyroid autoimmunity // Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. - 2014. - Vol. 13. -№1. -P.103-110.

111. McCollum P.T., Basso L., Darling M.R. et al. A descriptive study of pregnant women with gallstones. Relation to dietary and social habits, education, physical activity, height and weight // Eur. J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 8. - P. 629-633.

112. Mechetina T.A., Bystrovskaia E.V., Il'chenko A.A. Rationale for the allocation of clinical variants of the postcholecystectomical syndrome associated with bacterial overgrowth in the small intestine//Eksp Klin Gastroenterol. - 2011. - №4 - P.37-43.

113. McCulloough AJ. Pathophysiology of non-alcoholic steatohepatitis // J. Clinical Gastroenterology. - 2006. -№ 40. -P. 17-29.

114. Mells J.E., Anania F.A. The Role of Gastrointestinal Hormones in Hepatic

Lipid Metabolism // Semin Liver Dis. - 2013 . - Vol 3. - № 4. - P.343-357.

115. Moreno-Carranza Bibiana, Maite Goya-Arce, Claudia Vega et ol. Prolactin promotes normal liver growth, survival, and regeneration in rodents:effects on hepatic IL-6, suppressor of cytokine signaling-3, and angiogenesis // American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. -2013. - Vol. 305. - № 7. -P.720-R726. DOI: 10.1152/ajpregu.00282.2013

116. Naim Ata, MD,1 Metin Kucukazman, MD,1 Bunyamin Yavuz. MD. et ol. The metabolic syndrome is associated with complicated gallstone disease// Can J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25. - № 5. -P.274-276.

117. Namburi RP, Karthik TS, Ponnala AR. Autoimmune hypothyroidism presenting as pituitary hyperplasia // Indian J Pediatr. - 2014. - Vol. 81. - № 9. -P.937-939.

118. Nahas EAP, Padoani NP, Nahas-Neto J, et al. Metabolic syndrome and its associated risk factors in Brazilian postmenopausal women // Climacteric. - 2009. -№12. -P.431-438.

119. Nilsson M., Johnsen R., Ye W., Hveem K., Lagergren J. Obesity and estrogen as risk factors for gastroesophageal reflux symptoms. JAMA 2003; 290:66-72.

120. Nomura F., Ohnishi K., Satomura Y. et al. Liver function in moderate obesity: study in 534 moderately obese subjects among 4613 male company employees // Int J Obes. - 1986. - №10. - P.349-354.

121. Ong JP. Et al. epidemiology and natural history of NAFLD and NASH // Clin Liver disease. - 2007. - №11. - P.1-16.

122. Pacifico L1, Chiesa C1, Anania C1, De Merulis A1, Osborn JF1, Romaggioli S1, Gaudio E1. Nonalcoholic fatty liver disease and the heart in children and adolescents. World J Gastroenterol. - 2014. - Vol.20. -№ 27. -P.9055-71. doi: 10.3748/wjg.v20.i27.9055.

123. Papathanasopoulos A., Camilleri M., Carlson P. J., Vella A., Nord S. J., Burton D.D., Odunsi S. T., Zinsmeister A. R. A preliminary candidate genotype-intermediate phenotype study of satiation and gastric motor function in obesity. Obesity (Silver Spring) 2010; 18:1201- 11.

124. Penta E, Lasalvia A. Delusion of pregnancy in a drug-naive young woman showing hyperprolactinemia and hypothyroidism: a case report //Gen Hosp Psychiatry. - 2013. - Vol. 35. -№6. - P.679.

125. Portincasa P., Agostino Di Ciaula, Bonfrate L. , David QH Wang et ol. Therapy of gallstone disease: What it was, what it is, what it will be //World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. - 1992. - Vol. 3. -№2. - P. 7-20.

126. Plessis J., van Pelt J., Korf H. Association of Adipose Tissue Inflammation With Histological Severity of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. - 2015. May 28. pii: S0016-5085(15)00771-4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.044. [Epub ahead of print]

127. Quallich L.G., Stern M.A., Rich M. et al. Bile duct crystals do not contribute to sphincter of Oddi dysfunction // Gastrointest. Endosc. - 2002. - Vol. 2, N 55.- P.163-166.

128. Relationship of Non-alcoholic Fatty Liver Disease With Cholecystectomy in the US Population // Am J Gastroenterol. - 2013. -№ 108. -P. 952-958.

129. Ress C, Maeser PA, Tschoner A, Loacker L. et ol. Serum prolactin in advanced chronic liver disease// Horm Metab Res. - 2014- Vol. 46. -N 11. -P.800-803.

130. Reshetnyak V.I. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis//World J Hepatol. - 2012. - Vol. 4. - N2. - P.18-34.

131. Rakoski M.O., Singal A.G., Rogers M.A. et al. Meta-analysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 32, N 10. - P. 1211-1221

132. Ruhl C.E., Everhart JE. Relationship of non-alcoholic fatty liver disease with cholecystectomy in the US population // Am J Gastroenterol. - 2013. -Vol.108. - №6. - P.952-958.

133. Ruhl C.E., M.D., Ph.D. and James E. Everhart, M.D. Gallstone Disease is Associated with Increased Mortality in the United States // Gastroenterology. -2011. - Vol.140. - №2. - P.508-516.(Published online 2010 Nov 11. doi: 10.1053/j.gastro.2010.10.060)

134. Ruhl E. et al. R. Byrne et al. NAFLD: a multisystem disease // Hepatology. - 2015. - №62. - P.47-64.

135. Sachdeva S., Khan Z., Ansari M Athar et ol. Lifestyle and Gallstone Disease: Scope for Primary Prevention// Indian J Community Med. -2011. -Vol.36. - №4. -P. 263-267.

136. Sanchez-Cuen Jaime, Aguilar-Medina Maribel, Arambula-Meraz Eliakym et ol. ApoB-100, ApoE and CYP7A1 gene polymorphisms in Mexican patients with cholesterol gallstone disease // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol.16. -№37. -P. 4685-4690.

137. Seki E., Schnabl B. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut. J Physiol 2012; 590:447-58

138. Selvaggi F, Di Bartolomeo N, De Iuliis I, Del Ciotto N, Innocenti P. Laparoscopic treated so-called reformed gallbladder in patient with postcholecystectomy chronic pain // G Chir. - 2011. - Vol.32. - №6-7. - P. 335337.

139. Selim G., Mira? Y.,D. Erdogan. A retrospective review of children with gallstone: Single-center experience from Central Anatolia // Turk. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol 25. -P. 46-53

140. Siddiqui M.S., Fuchs M., Idowu M. et ol. Severity of nonalcoholic fatty liver disease and progression to cirrhosis are associated with atherogenic lipoprotein profile //Clin Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 13. - №5. -P.1000-1008.

141. Simon-Holtorf J, Monig H, Klomp HJ, Reinecke-Luthge A, Folsch UR, Kloehn S. Expression and distribution of prolactin receptor in normal, fibrotic, and cirrhotic human liver// Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2006. - Vol.114. -№10. -P. 584-689

142. Sharma N, Baliarsingh S, Kaushik GG. Biochemical association of hyperprolactinemia with hypothyroidism in infertile women // Clin Lab. -2012. -Vol.58. - №7-8. -P. 805-810.

143. Schirra J., Wank U., Arnold R., Goke B., Katschinski M. Effects of glucagonlike peptide-1 (7-36) amide on motility and sensation of the proximal stomach in humans. Gut 2002; 50:341-8

144. Schwenger K. J., Allard J. P. Clinical approaches to non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20:1712-23.

145. Schafmayer C., Hartleb J, Tepel J. Predictors of gallstone composition in 1025 symptomatic gallstones from Northern German// BMC Gastroenterol. Published online 2006 Nov 22. doi: 10.1186/1471-230X-6-36

146. Schmidt M., S0ndenaa K., Dumot J.A.. Post-cholecystectomy symptoms were caused by persistence of a functional gastrointestinal disorder// World J Gastroenterol. -2012. - Vol. - 18. - №12. - P.1365-1372.

147. Shulman G.L., Rothman D. L., Shulman R. G., Brindle K. NMR Studies of Glucose Disposal in Normal and Non-Insulin-Dependent Diabetic Humans [and Discussion] // Philosophical Nansactions A. - 1990. - Vol. 333. - № 1632. - P 525-529.

148. Simon-Holtorf J1, Monig H, Klomp HJ, Reinecke-Luthge A, Folsch UR, Kloehn S. Expression and distribution of prolactin receptor in normal, fibrotic, and cirrhotic human liver // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2006. - Vol. 10. - №114. - P 584-589.

149. Spengler E.K., Loomba R. Recommendations for Diagnosis, Referral for Liver Biopsy, and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. Mayo Clin Proc. 2015 Sep;90(9):1233-46. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.06.013. Epub 2015 Jul 26.

150. Stewart J. E., Feinle-Bisset C., Keast R.S. Fatty acid detection during food consumption and digestion: Associations with ingestive behavior and obesity. Prog Lipid Res 2011; 50:225-33

151. Srivastava A., Sharma K., Srivastava N. et ol. Significant Role of Estrogen and Progesterone Receptor Sequence Variants in Gallbladder Cancer Predisposition: A Multi-Analytical Strategy // PLoS One. 2012; 7(7): e40162.( Jul 10. doi: 10.1371/journal.pone.0040162 )

152. Stinton LM, Myers RP, Shaffer EA. Epidemiology of gallstones//Gastroenterol Clin North Am. - 2010. - Vol. 39. - № 2. - P 157-169.

153. Stefanescu G, Balan G, Stanciu C. The relationship between bile reflux and symptoms in patients with gallstones before and after cholecystectomy// Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2009. - Vol. 113. - № 3. - P.698-703.

154. Swinburn BA, Sacks G, Hall KD, McPherson K, Finegood DT, Moodie ML, Gortmaker SL. The global obesity pandemic: shaped by global drivers and local environments. Lancet. 2011;378:804-814. [PubMed]

155. Tonjes A., Wittenburg H., Halbritter J. et ol. Effects of SLC10A2 variant rs9514089 on gallstone risk and serum cholesterol levels- meta-analysis of three independent cohorts// BMC Med Genet. - 2011. -Vol.17. -№12. - 149.

156. Utsunomiya N., Tanaka M., Ogawa Y. et al. Pain associated with phase III of the duodenal migrating motor comple-x in patients with postcholecystectomy biliary dyskinesia //Gastrointest. Endosc. - 2000. - Vol. 5, N51.- P.8.

157. Verma I., Sood R., Juneja S., Kaur S.Prevalence of hypothyroidism in infertile women and evaluation of response of treatment for hypothyroidism on infertility // Int J Appl Basic Med Res. - 2012. -Vol.2. -№1. -P.17-19.

158. Videla L.A., Tapia G., Rodrigo R., Pettinelli P., Haim D. Liver NF-kappaB and AP-1 DNA binding in obese patients //Obesity (Silver Spring) . - 2009. -Vol.17. -№5. -P.973-979.

159. Vuppalanci R et al. Nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: selected practical issues in thear management // Hepatology. 2009. -№ 49. - P.306-317.

160. Vyakaranam S.,Vanaparthy S. et ol. Study of Insulin Resistance in

Subclinical Hypothyroidism // International Journal of Health Sciences and Research. - 2014. -Vol.4. -№9. -P.147-153.

161. Wang H., Min Liu, Clegg Deborah J. et ol. New insights into the molecular mechanisms underlying effects of estrogen on cholesterol gallstone formation // Biochim Biophys Acta. -2009. -Vol.179. -№11. - 1037-1047.

162. Wang David Q-H., Cohen David E, Carey M. C. et ol. Biliary lipids and cholesterol gallstone disease // J Lipid Res. 2009.doi: 10.1194/jlr.R800075-JLR200

163. Wisen O., Johansson C. Gastrointestinal function in obesity: motility, secretion, and absorption following a liquid test meal. Metabolism 1992; 41:390-5

164. Wit N.J., Afman L.A., Mensink M. et al. Phenotyping the effect of diet on nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, N 6. - P. 13701373.

165. Wong V.W., Chu W.C., Wong G.L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using protonmagnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. -2012. - Vol. 61, N 3. - P. 409-415.

166. Wu W. C., Zhao W., Li S. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats. Wold J Gastroenterol 2008; 14:313-7

167. Yener O., Aksoy F., Demir M., Ozfelik A., Erengul C. Gallstones associated with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and metabolic syndrome//Turk J Gastroenterol. -2010. - Vol. 21. - N4.- P.411-5.

168. Yusuf Yilmaz, Talat Ayyildiz , Hakan Akin et ol. Gallstone Disease Does Not Predict Liver Histology in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gut and Liver. - 2014. - Vol. 8. - №. 3. - P. 313-317

169. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M1,2. Global Epidemiology of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease-Meta-Analytic Assessment of Prevalence, Incidence and Outcomes. Hepatology. 2015 Dec 28. doi: 10.1002/hep.28431.

170. ZhanZhan Li et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in mainland of China: A meta-analysis of published studies // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2014. -№ 29. - P.42-51.

171. Antonio Ramos-De la Medina et al. Routine Liver Biopsy to screen for Non-alcoholic Fatty liver Disease (NAFLD) during Cholecystoectomy for gallstone disease: Is it Justified? J. Gastrointestinal Surg. 2008 (12): 2097-2102

172. Loria P et al. Gallstone disease in non-alcoholic fatty liver: prevalence and associated factors. J. gastroenterol Hepatol. 2005; 8:1176-1184.

173. Nies V.J., Sancar G., Liu W. et ol. Fibroblast Growth Factor Signaling in Metabolic Regulation // Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Jan 19;6:193. doi: 10.3389/fendo.2015.00193. eCollection 2015.