Клинико- генетические особенности течения хронического панкреатита различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Тибилова, Залина Федоровна

• Тибилова, Залина Федоровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тибилова, Залина Федоровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления о наследственном панкреатите

История открытия

1.2. Наследственный панкреатит, обусловленный мутациями гена

катионического трипсиногена (PRSS1)

1.3. Мутации гена панкреатического секреторного ингибитора трипсина

1.4. Мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR)

1.5. Мутации в гене анионического трипсиногена

1.6. Мутации генов кератинов (К8)

1.7. Мутации гена химотрипсина С (CTRC)

1.8. Мутации гена кальций-чувствительного рецептора (CASR)

1.9. Мутации гена al-антитрипсина

1.10. Особенности клинической картины и диагностики наследственного панкреатита

1.11. Принципы терапии наследственного панкреатита

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Краткая характеристика больных

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

3.1. Клиническая картина обследованных больных

3.2. Данные лабораторного и инструментального обследования у

больных хроническим панкреатитом

3.3. Оценка стадии и тяжести хронического панкреатита

3.4. Ответ на фармакотерапию

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

4.1. Результаты тестирования мутаций в гене CFTR

4.2. Результаты идентификации мутации N34S (AAT>AGT) в гене SPINK1

4.3. Результаты тестирования мутаций в гене PRSS1

4.4. Оценка прогноза хронического панкреатита в зависимости от

результатов генетического тестирования

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико- генетические особенности течения хронического панкреатита различной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хронический панкреатит (ХП) - воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖ), характеризующееся длительным прогрессирующим течением с развитием необратимых морфологических изменений паренхимы и протоковой системы (Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т., 2006). В настоящее время ХП является относительно частым заболеванием, ведущим к временной нетрудоспособности, а в дальнейшем - и к инвалидизации, что делает ХП важной социальной и экономической проблемой современной медицины (Маев И.В. и соавт., 2005).

ХП можно охарактеризовать как полиэтиологическое и полипатогенетическое заболевание. К этиологическим факторам, вызывающим ХП, относится в первую очередь злоупотребление алкоголем, курение, патология билиарного тракта и наследственные факторы (Калинин A.B., 2006; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008).

Наследственный панкреатит (НП) в течение многих десятилетий оставался редчайшей патологией ПЖ, и только применение генетических исследований в середине 90-х годов прошлого века позволило выявить тип мутаций и классифицировать НП (Охлобыстин A.B., 1999; Lerch М.М., et al., 2010; Pitchumoni C.S., 1998; Whitcomb D.C., et al.,1996). На сегодняшний день НП является достаточно широкой и негомогенной нозологической формой, поскольку помимо предполагаемой ранее и определенной первой доминантной мутации (ген катионического трипсиногена - PRSS1) было выявлено множество рецессивных мутаций, а также полиморфизм различных генов, предрасполагающие к развитию ХП (Braganza J.M., et al., 2011; Derikx M.H., Drenth J.P., 2010). Данные проведенных клинических исследований демонстрируют особенности клинического течения и диагностические признаки различных подтипов НП, различающихся генетическими дефектами и типом наследования (Keim V., et al., 2001; Teich N., et al., 1998; Whitcomb D.C. et al.,1996).

Мутации в генах SPINK 1, PRSS1, CFTR обнаруживаются с относительно высокой частотой у больных НП, например, в гене CFTR - 13,4-37,0%, в гене SPINK1- 20,0-23,0%, что в 2,7-7,4 раза превышает частоту носительства мутаций в данных генах у здорового населения (Keim V., et al., 2001; Lerch M.M., et al., 2010). Данные генетические изменения могут самостоятельно определить развитие ХП или быть фактором риска. Так, вероятность развития алкогольного ХП у пациента с мутацией R122H в гене PRSS1 превышает 40% (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008).

Детальных крупномасштабных исследований, посвященных тонким аспектам анализа генетических изменений, приводящих или предрасполагающих к развитию ХП, к настоящему моменту в Российской Федерации не проведено. Понимание генетических механизмов позволит предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью, понять этиологию панкреатогенного рака и, возможно, выработать новые подходы к лечению и профилактике НП.

Цель исследования

Целью настоящей работы является изучение клинико-генетических особенностей течения различных форм хронического панкреатита (токсического, били-арнозависимого, идиопатического и смешанного) у взрослых пациентов и определение значения мутаций в генах SPINK 1, PRSS1, CFTR в развитии и прогрессиро-вании хронического панкреатита.

Задачи исследования

1) Провести анализ клинических особенностей (возраст манифестации, частота осложнений, тяжесть течения, темпы прогрессирования, степень эндокринной и экзокринной недостаточности) у больных с различными формами панкреатита.

2) Осуществить поиск мутаций в генах CFTR, SPINK 1, PRSS1 при различных хронических формах панкреатита у взрослых пациентов.

3) Выявить спектр наиболее часто встречающихся в российской популяции мутаций в генах CFTR, PRSS1, SPINK 1 у больных с различными формами панкреатита (идиопатический, билиарнозависимый, токсический, смешанный).

4) Изучить особенности течения заболевания, провести оценку прогноза у больных с наличием мутации в генах CFTR, SPINK1, PRSS1.

Научная новизна

Впервые в рамках одномоментного исследования с контролем проведен генетический скрининг пациентов с хроническим панкреатитом. Впервые определена частота носительства мутаций в генах CFTR, SPINK 1, PRSS1 при различных хронических формах панкреатита у взрослых пациентов в российской популяции. Впервые выявлены наиболее часто встречающиеся мутации в генах CFTR и SPINK 1 у россиян с различными формами панкреатита (идиопатический, билиарнозависимый, токсический, смешанный). Впервые изучены особенности течения ХП, эффективности терапии, прогноза, возможные сочетанные факторы риска у больных с наличием мутации N34S в гене SPINK1.

Практическая значимость

У больных ХП различной этиологии достоверно часто относительно здоровых лиц встречается мутация гена SPINK1 N34S, определяя более высокий риск структурных изменений поджелудочной железы, а также более высокий риск осложнений хронического панкреатита и являясь неблагоприятным прогностическим фактором ответа на проводимое лечение. Мутация N34S нередко встречается у лиц без панкреатита, что предполагает ее действие в качестве модификатора болезни, определяя повышенный риск хронического панкреатита и более тяжелого его течения у больных с прочими факторами риска - билиарной патологией, курением, алкоголизмом и др. Широкая встречаемость мутации N34S при увеличивающейся доступности генетических методов исследования позволит выделить пациентов в ХП, гомозиготных носителей этой мутации, характеризующихся менее благоприятным прогнозом и повышенным риском осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Между билиарнозависимой и идиопатической формами хронического панкреатита имеются наибольшие различия по длительности анамнеза, возрасту клинической манифестации, особенностям клинических проявлений, морфологическим изменениям в паренхиме и протоковой системе поджелудочной железы, ответу на консервативное лечение, наличию осложнений и исходов

2) Для идиопатического панкреатита характерны наибольшая длительность анамнеза, наименьший возраст клинической манифестации, наиболее тяжелые клинические проявления, наибольшая частота осложнений, наименее выраженный ответ на комбинированную фармакотерапию, максимальная необходимость в эндоскопических и хирургических подходах в коррекции боли и функциональных нарушений поджелудочной железы.

3) У больных хроническим панкреатитом отмечена редкая встречаемость мутаций гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза, отсутствие гомозиготных носителей в данной мутации, а также отсутствие мутаций гена катио-нического трипсиногена, что свидетельствует об отсутствии вклада этих мутаций в патогенез хронического панкреатита у смешанного российского населения.

4) Частота гомо- и гетерозиготных мутаций N348 гена панкреатического секреторного ингибитора трипсина встречается достоверно чаще у больных хроническим панкреатитом (9,2% и 5,4%), чем у здоровых лиц (2,8% и 0,9%), что предполагает значительную роль данных генетических изменений в развитии хронического панкреатита.

5) У больных панкреатитом билиарной и смешанной этиологии частота регистрации мутации N348 в гене БРЕМЮ совпадает с таковой в контроле, отсутствуют случаи гомозиготного носительства мутации, что предполагает доминирование билиарных механизмов в патогенезе этих форм хронического панкреатита.

6) Наибольшая частота регистрации мутации N348 гена панкреатического секреторного ингибитора трипсина отмечена у больных идиопатическим панкреатитом относительно всех прочих этиологических форм, что предполагает значи-

мую роль мутаций гена панкреатического ингибитора трипсина в патогенезе этих форм хронического панкреатита у россиян.

7) Наличие мутации N34S определяет ускорение прогрессии хронического панкреатита, определяет более раннее развитие заболевания, большую вероятность выраженных структурных изменений в паренхиме и протоковой системе поджелудочной железы и развития осложнений, увеличивает риск тяжелого течения и худшего ответа на консервативное лечение.

8) Наличие мутации N34S определяет низкий риск развития хронического панкреатита без учета этиологии (ОШ 1,55), умеренный риск токсического хронического панкреатита (ОШ 2,19), высокий риск идиопатического хронического панкреатита (ОШ 4,62).

Реализация и внедрение полученных результатов

Результаты работы внедрены в клиническую практику гастроэнтерологического, терапевтического и 1 хирургического отделений ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД», терапевтические отделения «Клиника» ГБУЗ городской киниче-ской больницы № 40 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты исследования включены в педагогическую практику кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами II-IV курсов лечебного факультета, клиническими интернами, ординаторами и аспирантами кафедры, курсантами цикла ФПДО и ФПКП, в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация работы

Материалы исследования доложены на Шестнадцатой и Семнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2010; 2011), XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011 г.), XI Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пище-

варения» (г. Иркутск, 2011), на XIII Славяно-Балтийском научном форуме «СПб-Гастро-2011» (Санкт-Петербург, 2011).

Апробация состоялась 17 апреля 2013 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Публикации

Опубликовано восемь печатных работ, в том числе четыре работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора в получение научных результатов

Автором лично было обследовано 240 пациентов с различными этиологическими формами хронического панкреатита и 107 здоровых лиц. В ходе подготовки к выполнению диссертационной работы были освоены методики экстракции ДНК из лейкоцитов периферической крови, секвенирования и проведения первичной ПЦР. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Подготовлены выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинико - лабораторных и молекулярно-генетических данных больных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка используемой литературы. Библиография включает в себя 281 источник, в том числе 30 отечественных и 251 иностранных. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления о наследственном панкреатите.

История открытия

Согласно современным представлениям хронический панкреатит (ХП) -это группа заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, характеризующаяся вариабельной воспалительной инфильтрацией мезенхимальны-ми клетками паренхимы и протоков органа; итогом длительного персистирования такого воспаления является развитие необратимых изменений экстрацеллюлярно-го матрикса и фиброза [80,154].

В течение многих десятилетий ХП расценивался как достаточно однородное и, как правило, неизлечимое заболевание, наиболее часто встречающееся в районах с низким уровнем дохода на душу населения, который определенно влияет на качество продуктов питания и частоту злоупотребления алкоголем и табакокурением. Крупные клинические исследования последних десятилетий доказали, что подобное представление является ошибочным и в определенной мере дискриминационным, а если глубже изучить историю панкреатологии, то даже и не основанным на реальных фактах [167,195].Фиброз ПЖ с развитием функциональной панкреатической недостаточности при ХП, исходя из современных представлений, является исходом широкого диапазона экзогенных (экологических, инфекционных, нутритивных, токсических) и эндогенных (генетических, воспалительных) изменений, совокупность которых и приводит с вариабельным вкладом разных составляющих к развитию заболевания у конкретного индивидуума [44,81]. Подобный подход в понимании танатогенеза ХП поддерживается большинством современных экспертов в области панкреатологии и отражен в современных классификационных системах этого заболевания [223].

Именно наличием генетических изменений и объясняется развитие многих случаев панкреатита, его тяжести и осложнений. Следуя генетической теории развития и прогрессирования ХП, становится понятно, почему у одних лиц, длитель-

ное время злоупотребляющих алкоголем, развивается ХП, а у других - нет. Различные генные мутации и полиморфизмы, вероятно, определяют восприимчивость человека к развитию ХП, как правило, за счет ослабления протективных механизмов ПЖ [80]. Лавинообразное увеличение числа вновь открытых мутаций, появляющихся в периодической печати ежегодно, свидетельствует, что до сих пор открыта только меньшая часть возможных генетических изменений, приводящих к развитию ХП [65,154]. Поэтому, канонической стала точка зрения, что если диагноз наследственный панкреатит (НП) предполагается согласно особенностям клинического течения и семейному анамнезу, а генетический скрининг не выявляет конкретной мутации, то это не исключает диагноз НП [17].

Менее десятилетия тому назад мы определяли наследственный панкреатит как редкую патологию ПЖ, клинически проявляющийся частыми эпизодами острого панкреатита (ОП) в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, характеризующийся постепенным увеличением частоты рецидивов, прогрессирующим снижением функции (экзокринной и/или эндокринной) железы, отягощенной наследственностью, высоким риском рака ПЖ [11,16]. Сегодня мы вынуждены признать, что широкий спектр возможных ассоциаций генотипа/фенотипа НП колеблется от прямых аутосомных доминирующих черт заболевания с почти полной пенетрантностью (доминантные мутации гена катиониче-ского трипсиногена - PRSS1) через мягкие генетические факторы риска без признаков Менделевского наследования (мутации генов SPINK 1 и CFTR) к очень тонким наследственным модификаторам болезни, которые могут только быть идентифицированы в очень крупных исследованиях (мутации генов химотрипси-на С, анионического трипсиногена и др.) [154,254].

Таким образом, идентификация мутаций различных генов, в частности гена катионического (PRSS1) и анионического трипсиногена (PRSS2), генов панкреатического секреторного ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1), кератинов и др. привела к изменению представлений о патофизиологии ХП, в некоторой степени определяя значимость влияния факторов окружающей среды на степень пенетра-

ции НП, на выраженность клинической симптоматики и возраст начала заболевания [31,99,122].

Переходя к новым открытиям в патофизиологии НП нельзя не отметить ряд важнейших и любопытных фактов, ставших сейчас уже историей панкреатоло-гии. НП был впервые описан в клинике Мейо в Миннесоте в 1952 году M.W. Comfort и A.G. Steinberg, которые впервые предположили возможный генетический дефект в качестве причины ХП [72]. Наблюдая за семьей с 4 установленными и 2 предполагаемыми случаями рецидивирующего с раннего детства течения ХП, авторами было отмечено, что заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью в пределах 80%. Продолжающиеся исследования в клинике Мейо в течение последующего десятилетия выявили еще 4 семьи с похожими изменениями [102,103,104]. Любопытным фактом наблюдений явилось обнаружение аминоацидурии у членов 4-х семей из 5-ти наблюдаемых в 1962 году [104]. В том же году свет увидела первая публикация, посвященная наблюдению семьи с НП, за пределами клиники Мейо [73]. Авторы описали французскую семью из Нанта, характеризующуюся схожими признаками по сравнению с ранее изученными американскими наблюдениями. Следующее описание очередной семьи с НП вновь последовало из-за океана [97], ознаменовав, пожалуй, закат «первой волны» научных работ, посвященных описанию отдельных семей. Оживленный интерес в научных кругах к проблеме НП поспособствовал тому, что в дальнейшем свет увидели работы, включающие уже десятки семей и сотни наблюдений во всех регионах мира [68,119,164,173,228].

Безусловно, на тот период времени патогенез заболевания не мог быть не расшифрован. Именно в относительно более поздних работах с описанием серий случаев семейных панкреатитов обнаруживались те или иные часто встречаемые находки и выдвигались гипотезы патогенеза. Как правило, атаки панкреатита характеризовались повторными эпизодами выраженного болевого абдоминального синдрома в сочетании с повышением амилазы в сыворотке крови, а иногда и лихорадкой. В связи с отсутствием в те годы мощной диагностической базы, прежде всего методик визуализации, дифференциальный диагноз с семейной средизем-

номорской лихорадкой (периодическая болезнь) проводился только на основании имеющейся у ряда больных гиперамилаземии [50]. Что интересно, и у здоровых родственников больных, страдающих болевыми приступами, была случайно выявлена гиперамилазурия. В дальнейшем было определено, что эта особенность характерна и для других семей, члены которых страдали рецидивирующим ХП с раннего возраста [77].

В 1972 r.R.McElroy и P.Christiansen описали семью, где 10 человек имели ярко выраженные клинические признаки ХП, а ещё у 16-и обследованных имелись отдельные признаки, указывающие на возможность наличия заболевания. Кроме того, авторы указали высокую частоту развития тромбоза селезеночной и воротной вен в данной семье [164], что косвенно свидетельствует о рецидивирующем течении НП, вероятно в виде атак ОП.

Наиболее крупная работа, посвященная изучению НП в эпоху отсутствия генетического тестирования, принадлежит перу J.R.Sibert и датируется 1978 г. Автором было выявлено 72 больных предположительно НП в 7-и семьях в Англии и Уэльсе [228]. Заболевание наследовалось доминантно с вариабельной пе-нетрантностью, составившей в среднем, как и в пионерской работе М. Comfort и A.Steinberg [72], около 80%. Необходимо отметить, что средний возраст первых проявлений заболевания был всего 13,6 лет, что было также сопоставимо с данными других исследований [119], хотя встречались лица и пожилого возраста тоже (рисунок 1). В подавляющем большинстве случаев (81%) клиническая манифестация НП состоялась к 20-ти летнему возрасту. Важнейшее наблюдение автора заключается в идентификации двух пиков заболеваемости - в 5-ти и 17-ти летнем возрасте [228], второй из которых, вероятно, указывал на манифестацию клинических проявлений рецидивирующего ОП у генетически предрасположенных лиц в связи с началом употребления алкоголя. В 5-и обследованных семьях были выявлены лица с манифестацией заболевания и в детском возрасте, и во взрослом. Атаки панкреатита у большинства пациентов провоцировались стрессами, употреблением алкоголя и пищи с повышенным содержанием жиров, либо комбинацией причин. С течением времени наблюдалось постепенное уменьшение

частоты и тяжести болевых атак (что укладывается в классическую теорию соотношения некроза и фиброза). В 5,5% случаев панкреатит характеризовался угрожающими жизни осложнениями. Признаки тяжелой экзокринной панкреатической недостаточности с синдромом мальабсорбции были зарегистрированы у 5,5% больных, инкреторной недостаточности (панкреатогенного сахарного диабета) - у 12,5%. Кальцификация и псевдокисты выявлялись у 12,5% и 5,5% больных, соответственно. Тромбоз воротной вены был выявлен в 2-х случаях из 72, а ещё в 3-х случаях - предположительно. Что примечательно, ни у одного из наблюдавшихся во всех 7-и семьях из разных регионов Великобритании не было отмечено аминоацидурии, имевшей место при первых описаниях больных НП в клинике Мейо.

1

25 30 35 Возраст, годы

.1

40 45

50

55

i

60

Рисунок 1. Распределение больных НП по возрасту в Англии и Уэльсе, 1978 г. (из Ш^ЬеП [228]).

Тот факт, что у больных НП при обзорной рентгенографии органов брюшной полости или на аутопсии очень часто находили кальцификаты в ПЖ, как правило, концентрированные в ее протоках, а также иррегулярную дилатацию самих протоков [72,97,201], определил одну из наиболее ранних теорий этого заболевания - теорию наследственной патологии протоков [215,216]. При этом лидирующую роль в этой теории отдавали повреждающему действию этанола, так как весьма сходные изменения протоков, включая кальцификацию и вирсунголи-тиаз, обнаруживались и при НП, и при алкогольном ХП. Несостоятельность этой теории стала ясна после расшифровки генетической природы НП, хотя и спустя

десятилетие авторы этой теории, приводили случаи кальцифицирующего панкреатита с семейным анамнезом без фактов злоупотребления алкоголем [217]. Альтернативной теорией может служить предположение о наследуемо-меняющейся вязкости панкреатического сока, способствующей преходящей панкреатической гипертензии и атаке ОП [169], которая частично нашла отражение в дальнейшем после открытия мутаций гена муковисцидоза (СРТЯ).

Р.1. ЯоЬесЬек, описавший в 1967 г. 5 случаев рецидивирующего с раннего возраста панкреатита в одной семье, предполагал, что причиной НП является передающаяся по наследству гипертрофия сфинктера Одди и наличие общей ампулы Фатерова сосочка для холедоха и главного панкреатического протока [201].

Наиболее поздней теорией, появившейся одновременно с первыми свидетельствами очевидности генетических изменений функций ряда белков ПЖ в развитии ПЖ, явилась гипотеза дефицита антиоксидантов [14,96,277], основанная на фактах снижения у больных с признаками НП активности компонентов антиокси-дантной защиты, в том числе уровней витамина Е, селена и активности глутати-онпероксидазы, а также повышение активности супероксиддисмутазы, что может приводить к накоплению свободных радикалов в кислорода в клетках [96,277]. Однако, подобные изменения были обнаружены при многих этиологических формах ХП, скорее характеризуя неконтролируемый воспалительный процесс, нежели чем специфику НП [18].

Итак, до середины 90-х гг. прошлого века диагноз НП был основан на наличии повторных атак ОП и/или персистирующих симптомов ХП, как правило, начинающихся в течение первых двух десятилетий жизни, при наличии семейного анамнеза панкреатита, по крайней мере у двух кровных родственников (3 и более больных панкреатитом в семье). Заболевание характеризовалось отсутствием половых различий, часто сопровождалось обнаружением внутрипротоковых кальцинированных конкрементов в отсутствие известных этиологических факторов, таких как алкоголь или холедохолитиаз [104].

К настоящему времени описано около сотни семей и тысячи пациентов, страдающих НП, причем генетические изменения идентифицированы практиче-

ски у всех из них. Частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза [17]. Большинство больных НП живет в странах северной Америки и Европы, хотя семьи с НП сегодня описаны на всех континентах [18,80,95,117,154,168,190,265]. Этому можно найти два объяснения. С одной стороны, в Северной Америке и Европе значительно лучше поставлена диагностика НП. С другой стороны, существуют данные о расовых особенностях заболеваемости НП. В частности, исследования американских ученных свидетельствует, что подавляющее большинство пациентов с НП относятся к белой расе, в то время как представители черной расы и коренные жители Америки болели НП крайне редко [156].

1.2. Наследственный панкреатит, обусловленный мутациями гена катионического трипсиногена (PRSS1)

С середины 1990-х годов, несколько независимых групп исследователей начали проведение молекулярно-генетических исследований у больных НП с целью расшифровки патогенеза заболевания. Итоговым результатом явилось практически одновременное обнаружение в 1996 году в Европе и США двумя группами исследователей (D.Whitcomb и L.Bodic) мутации в 3 экзоне гена катионического трипсиногена (PRSS1- гене) длинного плеча седьмой хромосомы (7q35) [146,268]. Выявлено, что причиной изменения аминокислотной последовательности фермента является транзиция гуанина на аденин с изменением кодонов (CGC—»САС), что в свою очередь приводит к замене аргинина на гистидин в положении 122 (R122H) [269]. Позже была установлена вторая мутация в гене PRSS1 во 2 экзоне - N291 [99]. В настоящее время обе мутации (R122H и N291)* идентифицированы во многих семьях с НП в разных странах, включая Францию [91], Германию [241], Испанию [168], Великобританию [74], Польшу [95], Японию [177], Китай [265], Южную Корею [152], США [99,268], и являются на сегодняшний день основными.

Наличие мутации R122H является причиной устойчивости трипсина к гидролизу, неконтролируемого каскадного запуска трипсином проферментов подже-

лудочной железы и аутолиза ткани pancreas. Как известно, все проферменты поджелудочной железы активируются трипсином в просвете двенадцатиперстной кишки, и только после того, как под действием энтерокиназы кишечной каемки энтероцитов происходит активация достаточного количества трипсиногена. Однако, синтезируемый в ацинусах трипсиноген может в малых количествах самоактивироваться там же, приводя к образованию так называемого «запального» трипсина в секрете ПЖ. Последний в свою очередь запускает процессы пищеварения в двенадцатиперстной кишке на самых начальных этапах поступления панкреатического секрета [16] (рисунок 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тибилова, Залина Федоровна, 2014 год

Список литературы

1. Буклис Э.Р. Патологические основы болезней поджелудочной железы и секреция желудка // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. -№4.-С. 60-65.

2. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. -№6. - С. 79-86.

3. Губергриц Н.Б. Врожденные заболевания поджелудочной железы. - В кн. Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич. Клиническая панкреатология. - Донецк: ООО «Лебедь», 2000. - С.286-297.

4. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Пискунов Г.Г и др. О классификации хронического панкреатита // Клиническая медицина - 1990. -№10. - С. 96-99.

5. Ивашкин В.Т. Современные проблемы панкреатологии // Вестник РАМН. -1993. -№4.- С. 29-34.

6. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический билиарнозависимый панкреатит: Учебно-методическое пособие. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2005. - 72с.

7. Калинин A.B. Хронический панкреатит: распространенность, этиология, патогенез, классификация и клиническая характеристика этиологических форм // Клин.перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2006. - №6. - С. 5-15.

8. Калинин A.B. Хронический панкреатит: диагностика, лечение, профилактика // Клин.перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2007. - №1. - С. 3-15.

9. Капранов Н.И. Муковисцидоз // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - №1. - С.62-66.

10. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. - М.: Мед-практика-М, 2003. - 386 с.

И. Кучерявый Ю.А., Демочко Е.А. Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования // Врач. - 2004. - №8. - С.9-11.

12. Кучерявый Ю.А. Пациент с хроническим панкреатитом: ошибки ведения, возможные причины и пути решения // Consiliummedicum. - 2011. - №1 (Приложение гастроэнтерология). - С. 18-23.

13. Кучерявый Ю.А., Петрова Н.В., Оганесян Т.С. и соавт. Генетические особенности различных форм панкреатитов: значение вклада мутаций в генах SPINK 1 и CFTR // Тезисы докладов XI съезда НОГР 1-2 марта 2011 г., Москва. -С.114-115.

14. Маев И.В. Наследственные болезни поджелудочной железы // Клин.перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2002. - № 4. - С.20-27.

15. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике // Врач. - 2003. - №10. - С.59-61.

16. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Роль мутаций гена катионического трипсино-гена (PRSSl-гена) в патогенезе хронического панкреатита // Клин.мед. - 2004. -№10. - С.12-17.

17. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 504 с.

18. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2-х томах. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2008. - 976 с.

19. Маев И.В., Свиридова A.B., Кучерявый Ю.А., Гончаренко А.Ю., Самсонов A.A., Оганесян Т.С. и др. Длительная заместительная ферментная терапия различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с эк-зокринной недостаточностью поджелудочной железы // Фарматека. - 2011. - №2. - С.32-39.

20. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., МоскалеваА.Б. Хронический панкреатит: мифы и реалии // Фарматека. - 2011. - №12. - С.24-31.

21. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. - СПб: СПбГМА, 1996. - 128с.

22. Надинская М.Ю. Дефицит а 1-антитрипсина и другие врожденные заболевания печени, обусловленные нарушением метаболизма. - В кн.: Болезни печени и

желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под.ред. В.Т.Ивашкина. - М.: ООО «Издат. дом «Вести», 2002. - С.236-246.

23. Охлобыстин А.В. Новые данные о патогенезе наследственного панкреатита // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - № 4. - С.18-23.

24. Охлобыстин А.В. Современная тактика лечения хронического панкреатита // Cons, medicum. - 2001. - №6. - С. 292-295.

25. Охлобыстин А.В., Нямаа Б. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой при хроническом панкреатите // Фарматека - 2008. - №13. - С.83-86.

26. Пирогова А.И. Обмен цитокинов у больных хроническим панкреатитом: Автореф. дис. ... канд. мед.наук. -М., 2003. - 25с.

27. Питерс-Хармел Э. Сахарный диабет: диагностика и лечение / Э. Питерс-Хармел, Р. Матур; пер. с англ. Д.Е. Колда. - М.: Практика, 2008. - 496 с.

28. Савельев B.C., Исаков Ю.Ф., Лопаткин Н.А. и др. Рук-во по клинической эндоскопии / Под ред. Савельева B.C., Буянова В.М.. Лукомского Г.И. - М.: Медицина. - 1985. - 544 е., ил.

29. Свиридова А.В. Особенности диагностики и лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных с различными формами хронического панкреатита. Автореферат дисс. к.м.н.. - М., 2011. - С.25.

30. Ямлиханова А.Ю. Основные факторы риска и качество жизни у больных острым и хроническим панкреатитом // Автореф. ... дисс. канд. мед.наук. - Новосибирск, 2010.-С.23.

31. Amann S.T., Gates L.K., Aston С.Е. et al. Expression and penetrance of the hereditary pancreatitis phenotype in monozygotic twins // Gut. - 2001. - Vol.48. - P.542-547.

32. Antonarakis S.E. Recommendations for a nomenclature system for human gene mutations // Hum. Mutation - 1998. - Vol.11(1). - P.l-3.

33. Aoun E., Chang C.C., Greer J.B., Papachristou G.I., Barmada M.M., Whitcomb D.C. Pathways to injury in chronic pancreatitis: decoding the role of the high-risk SPINK 1 N34S haplotype using meta-analysis // PLoS One. - 2008. - Vol.3(4). - P. 1-8.

34. Applebaum-Shapiro S.E., Finch R., Pfutzer RH. et al. Hereditary pancreatitis in North America: the Pittsburgh-Midwest Multi-Center Pancreatic Study Group Study // Pancreatology - 2001. - Vol.1. - P.439-443.

35. Archer H., Jura N., Keller J. et al. A mouse model of hereditary pancreatitis generated by transgenic expression of R122H trypsinogen // Gastroenterology. - 2006. -Vol. 131(6). - P. 1844-1855.

36. Arduino C., Salacone P., Pasini B. et al. Association of a new cationic trypsinogen gene mutation (V39A) with chronic pancreatitis in an Italian family // Gut. - 2005. - Vol.54(11). - P. 1663-1664.

37. Audrezet M.P., Chen J.M., Le Marechal C. et al. Determination of the relative contribution of three genes - the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene -to the etiology of idiopathic chronic pancreatitis // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10.-P.100-106.

38. Bals R. Alpha-1-antitrypsin deficiency // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2010. - Vol.24 (5). - P.629-633.

39. Bartelt D.C., Shapanka R., Greene L.J. The primary structure of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor. Amino acid sequence of the reduced S-aminoethylated protein // Arch. Biochem. Biophys. - 1977. - Vol.l79(l). - P.189-199.

40. Bernardino A.L., Guarita D.R., Mott C.B., Pedroso M.R., Machado M.C., Laudanna A. A. et al. CFTR, PRSS1 and SPINK1 mutations in the development of pancreatitis in Brazilian patients // JOP. - 2003. - Vol.4(5). - P. 169-177.

41. Bhatia E., Choudhuri G., Sikora S.S., Landt O., Kage A., Becker M., Witt H. Tropical calcific pancreatitis: strong association with SPINK 1 trypsin inhibitor mutations // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123(4). - P. 1020-1025.

42. Bohn M.J., Babor T.F., Kranzler H.R. The alcohol use disorders identification test (AUDIT): Validation of a screening instrument for use in medical settings // J. Stud. Alcoh. - 1995. - Vol.56. - P. 423-432.

43. Bornman P.C., Botha J.F., Ramos J.M. et al. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis // S. Afr. Med. J. - 2010. - Vol.100 (12 Pt. 2). - P.845-60.

44. Braganza J.M., Lee S.H., McCloy R.F., McMahon M.J. Chronic pancreatitis // Lancet. - 2011. -Vol. 377(9772). - P. 1184-1197.

45. Braxel C., Versieck J., Lemey G., Vanballenberghe L., Barbier F. Alpha 1-antitrypsin in pancreatitis // Digestion. - 1982. - Vol.23(2). - P.93-96.

46. Brown E.M., MacLeod R.J. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling // Physiol. Rev. - 2001. - Vol.81. - P.239-297.

47. Carbonell P., Glover G., Fernández J.A. et al. Hereditary pancreatitis caused by a new mutation in the trypsinogen gene. Report of a family // Cir. Esp. - 2006. - Vol.79. - P.252-254.

48. Casanova M.L., Bravo A., Ramírez A., Morreale de Escobar G., Were F., Merlino G. et al. Exocrine pancreatic disorders in transsgenic mice expressing human keratin 8 //J. Clin. Invest. - 1999. - Vol.l03(ll). -P.1587-1595.

49. Cavallini G., Tittobello A., Frulloni L., Masci E., Mariana A., Di Francesco V. Gabexate for the prevention of pancreatic damage related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gabexate in digestive endoscopy-Italian Group // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.335(13). -P.919-923.

50. Cavestro G.M., Comparato G., Nouvenne A. et al. Genetics of chronic pancreatitis // JOP. J. Pancreas (Online). - 2005. - Vol.6. - P.53-59.

51. Cavestro G.M., Frulloni L., Nouvenne A., Neri T.M., Calore B., Ferri B. et al. Association of keratin 8 gene mutation with chronic pancreatitis // Dig. Liver Dis. -2003. -Vol.35. -P.416-420.

52. Chandak G.R., Idris M.M., Reddy D.N. et al. Mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (PSTI/SPINK1) rather than the cationic trypsinogen gene (PRSS1) are significantly associated with tropical calcific pancreatitis // J. Med. Genet. -2002.-Vol.39.-P.347-351.

53. Chandak G.R., Idris M.M., Reddy D.N., Mani K.R., Bhaskar S., Rao G.V., Singh L. Absence of PRSS1 mutations and association of SPINK1 trypsin inhibitor mutations

in hereditary and non-hereditary chronic pancreatitis // Gut. - 2004. - Vol.53. - P.723-728.

54. Chang M.C., Chang Y.T., Wei S.C., Liang P.C., Jan I.S., Su Y.N. et al. Association of novel chymotrypsin C gene variations and haplotypes in patients with chronic pancreatitis in Chinese in Taiwan // Pancreatology. - 2009. - Vol.9(3). - P.287-292.

55. Charnley R.M. Hereditary pancreatitis // World J. Gastroenterol. - 2003. -Vol.9(l). -P.l-4.

56. Chen J.M., Raguenes O., Ferec C. et al. The A16V signal peptide cleavage site mutation in the cationic trypsinogeri gene and chronic pancreatitis // Gastroenterology -1999. - Vol. 117(6). - P. 1508-1509.

57. Chen J.M., Mercier B., Audrezet M.P. et al. Mutational analysis of the human pancreatic secretory trypisin inhibitor (PSTI) gene in hereditary and sporadic chronic pancreatitis // J. Med. Genet. - 2000. - Vol.37. - P.67-69.

58. Chen J.M., Raguenes O., Ferec C. et al. A CGC>CAT gene conversion-like event resulting in the R122H mutation in the cationic trypsinogen gene and its implication in the genotyping of pancreatitis // J. Med. Genet. - 2000. - Vol.37(l 1). - E36.

59. Chen J.M., Mercier B., Audrezet M.P. et al. Mutations of the pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene in idiopathic chronic pancreatitis // Gastroenterology -2001. - Vol.120. -P.1061-1063.

60. Chen J.M., Montier T., Férec C. Molecular pathology and evolutionary and physiological implications of pancreatitis-associated cationic trypsinogen mutations // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 109(3). -P.245-252.

61. Chen J.M., Piepoli Bis A., Le Bodic L. et al. Mutational screening of the cationic trypsinogen gene in a large cohort of subjects with idiopathic chronic pancreatitis // Clin. Genet. -2001. - Vol.59(3). - P. 189-193.

62. Chen J.M., Kukor Z., Le Maréchal C. et al. Evolution of trypsinogen activation peptides // Mol. Biol. Evol. - 2003. - Vol.20(l 1). - P. 1767-1777.

63. Chen J.M., Le Maréchal C., Lucas D. et al. "Loss of function" mutations in the cationic trypsinogen gene (PRSS1) may act as a protective factor against pancreatitis // Mol. Genet. Metab. - 2003. - Vol.79(l). - P.67-70.

64. Chen J.M., Ferec C. Human trypsins. - In: Barrett A.J. et al., editors. - Handbook of Proteolytic Enzymes. - 2edn. - Elsevier; London: 2004. - pp. 1489-1493.

65. Chen J.M., Ferec C. Chronic pancreatitis: genetics and pathogenesis // Annu. Rev. Genomics H. Genet. - 2009. - Vol.10. - P.63-87.

66. Chou Y.H., Brown E.M., Levi T., Crowe G., Atkinson A.B., Arnqvist H.J. et al. The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to chromosome 3q in four unrelated families // Nat. Genet. - 1992. - Vol.1. - P.295-300.

67. Choudari C.P., Nickl N.J., Fogel E., Lehman G.A., Sherman S. Hereditary pancreatitis:" clinical presentation, ERCP findings, and outcome endoscopic" therapy // Gastrointest. Endosc. - 2002. - Vol.56(1). - P.66-71.

68. Choudhry V.P., Srivastava R.N., Ghai O.P. Familial pancreatitis. (A case report) // Indian Pediatr. - 1971. - Vol.8(9). - P.466-468.

69. Cohn J.A., Friedman K.J., Noone P.G. et al. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol.339. -P.653-658.

70. Colomb E., Guy O., Deprez P., Michel R., Figarella C. The two human trypsinogens: catalytic properties of the corresponding trypsins // Biochim. Biophys. Acta. - 1978. - Vol.525. - P.186-193.

71. Colomb E., Figarella C. Comparative studies on the mechanism of activation of the two human trypsinogens // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - Vol.571. - P.343-351.

72. Comfort M.W., Steinberg A.G. Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing pancreatitis // Gastroenterology. - 1952. - Vol.21. - P.54-63.

73. Cornet E., Dupon H., Hardy M., Gordeef A. Primary familial chronic pancreatitis with ectasia of the ducts (6 operated cases) // J. Chir. (Paris). - 1962. - Vol.84. - P.527-542.

74. Creighton J.E., Lyall R., Wilson D.I. et al. Mutations of the cationic trypsinogen gene in patients with hereditary pancreatitis // Br. J. Surg. - 2000. - Vol.87 (2). - P. 170175.

75. Cystic Fibrosis Mutation Database http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr

76. Dasouki M.J., Cogan J., Summar M.L. et al. Heterogeneity in hereditary pancreatitis // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol.77(l). - P.47-53.

77. Davidson P., Costanza D., Swieconek J.A., Harris J.B. Hereditary pancreatitis. A kindred without gross aminoaciduria // Ann. Intern. Med. - 1968. - Vol.68 (1). - P.88-96.

78. De las Heras-Castaño G., Castro-Senosiaín B., Fontalba A. et al. Hereditary pancreatitis: clinical features and inheritance characteristics of the R122C mutation in the cationic trypsinogen gene (PRSS1) in six Spanish families // JOP. - 2009. - Vol.10 (3).

- P.249-255.

79. Derikx M.H., Szmola R., te Morsche R.H., Sunderasan S., Chacko A., Drenth J.P. Tropical calcific pancreatitis and its association with CTRC and SPINK1 (p.N34S) variants // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol.21(8). - P.889-894.

80. Derikx M.H., Drenth J.P. Genetic factors in chronic pancreatitis; implications for diagnosis, management and prognosis // Best Pract. Res Clin. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 24(3).-P.251-270.

81. DiMagno M.J., DiMagno E.P. Chronic pancreatitis // Curr. Opin. Gastroenterol. -2010. - Vol.26(5). - P.490-498.

82. Drenth J.P., te Morsche R., Jansen J.B. Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1 are strongly associated with chronic pancreatitis // Gut. - 2002. - Vol.50. -P.687-692.

83. Durie P.R. Pancreatitis and mutations of the cystic fibrosis gene // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol.339. - P.687-688.

84. Durno C., Corey M., Zielenski J. et al. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis // Gastroenterology. - 2002. - Vol.123 (6).

- P.1857-1864.

85. Edmunds S.E., Wilkinson M.L. Alpha 1-antitrypsin deficiency and pancreatitis in a juvenile // Aust. N.Z. J. Med. - 1991. - Vol.21(3). - P.345-347.

86. Etemad B., Whitcomb D.C. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments // Gastroenterology. - 2001. - Vol.120(3). - P.682-707.

87. Felderbauer P., Hoffmann P., Einwâchter H., Bulut K., Ansorge N., Schmitz F., Schmidt W.E. A novel mutation of the calcium sensing receptor gene is associated with chronic pancreatitis in a family with heterozygous SPINK 1 mutations // BMC Gastroenterol. - 2003. - Vol.3. - P.34.

88. Felderbauer P., Klein W., Bulut K., Ansorge N., Dekomien G., Werner I. et al. Mutations in the calcium-sensing receptor: a new genetic risk factor for chronic pancreatitis? // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.41(3). - P.343-348.

89. Felderbauer P., Karakas E., Fendrich V., Bulut K., Horn T., Lebert R. et al. Pancreatitis risk in primary hyperparathyroidism: relation to mutations in the SPINK 1 trypsin inhibitor (N34S) and the cystic fibrosis gene // Am. J. Gastroenterol. - 2008. -Vol. 103(2).-P.368-374.

90. Felderbauer P., Karakas E., Fendrich V., Lebert R., Bartsch D.K., Bulut K. Multifactorial genesis of pancreatitis in primary hyperparathyroidism: evidence for "protective" (PRSS2) and "destructive" (CTRC) genetic factors // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2011. - Vol. 119(1). - P.26-29.

91. Ferec C., Raguenes O., Salomon R. et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene and evidence for genetic heterogeneity in hereditary pancreatitis // J. Med. Genet. - 1999. - Vol.36 (3). -P.228-232.

92. Frulloni L., Falconi M., Gabbrielli A. et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis // Dig. Liver Dis. - 2010. - Vol.42 (6). - S3 81-406.

93. Gaia E., Salacone P., Gallo M., Promis G.G., Brusco A., Bancone C., Carlo A. Germline mutations in CFTR and PSTI genes in chronic pancreatitis patients // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol.47(l 1). - P.2416-2421.

94. Gaiser S., Ahler A., Gundling F. et al. Expression of mutated cationic trypsinogen reduces cellular viability in AR4-2J cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. -Vol.334(2). - P.721-728.

95. Gasiorowska A., Talar-Wojnarowska R., Czupryniak L. et al. The prevalence of cationic trypsinogen (PRSS1) and serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK 1) gene mutations in Polish patients with alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci.-2011.-Vol. 56(3). - P.894-901.

96. Georgilin T., Schnee M., Sagniez M. et al. Antioxidant status in patients with hereditary chronic pancreatitis (HCP) and alcoholics // Gastroenterology. - 1998. -Vol.114 (4).-A461.

97. Gerber B.C. Hereditary pancreatitis. The role of surgical intervention // Arch Surg. - 1963. - Vol.87. - P.70-80.

98. Gibo J., Ito T., Kawabe K. et al. Camostat mesilate attenuates pancreatic fibrosis via inhibition of monocytes and pancreatic stellate cells activity // Lab. Invest. - 2005. -Vol.85(l). - P.75-89.

997 Gorry M.C., Gabbaizedeh D., Furey W. et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 113 (4). - P.1063-1068.

100. Graf R., Klauser S., Fukuoka S.I., Schiesser M., Bimmler D. The bifunctional rat pancreatic secretory trypsin inhibitor/monitor peptide provides protection against premature activation of pancreatic juice // Pancreatology. - 2003. - Vol.3:195-206.

101. Greene L.J., Pubols M.H., Bartelt D.C. Human pancreatic secretory trypsin inhibitor // Methods Enzymol. -1976. - Vol.45. - P.813-825.

102. Gross J.B., Comfort M.W. Hereditary pancreatitis: report on two additional families // Gastroenterology. - 1957. - Vol.32(5). - P.829-854.

103. Gross J.B. Some recent developments pertaining to pancreatitis // Ann. Intern. Med. - 1958. - Vol.49(4). - P.796-819.

104. Gross J.B., Gambil E.E., Ulrich J.A. Hereditary pancreatitis. Description of a fifth kindred and summary of clinical features // Am. J. Med. - 1962. - Vol.33. - P.358-364.

105. Gundling F., Reitmeier F., Tannapfel A., Schutz A., Weber A., Ussmuller J. et al. Chronic parotitis: not another SPINKosis // Dig. Dis. - 2004. - Vol.22(3). - P.292-295.

106. Hirota M., Kuwata K., Ohmuraya M., Ogawa M. From acute to chronic pancreatitis: the role of mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene // JOP. J. Pancreas (Online) - 2003. - Vol.4(2). - P.83-88.

107. Hirota M., Ohmuraya M., Baba H. The role of trypsin, trypsin inhibitor, and trypsin receptor in the onset and aggravation of pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2006. - 41. -P.832-836.

108. Hirota M., Ohmuraya M., Baba H. The role of trypsin, trypsin inhibitor, and trypsin receptor in the onset and aggravation of pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2006. -Vol.41.-P.832-836.

109. Howes N., Greenhalf W., Rutherford S. et al. A new polymorphism for the RI22H mutation in hereditary pancreatitis // Gut. - 2001. - Vol.48(2). - P.247-250.

110. Howes N., Lerch M.M., Greenhalf W., Stocken D.D., Ellis I., Simon P. et al. European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol.2(3). - P.252-261.

111. Howes N., Lerch M.M., Greenhalf W. et al. European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol.2(3). -P.252-261.

112. Howes N., Greenhalf W., Stocken D.D., Neoptolemos J.P. Cationic trypsinogen mutations and pancreatitis // Clin. Lab. Med. - 2005. - Vol.25(l). - P.39-59.

113. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

114. http://www.uni-leipzig.de/pancreasmutation

115. Jacob J.J., Chacko A., Selvan B., Thomas N. Primary hyperparathyroidism and chronic pancreatitis // J. Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol.23(l). - P. 164.

116. Jansen J.B., te Morsche R.A., van Goor H.P. et al. Genetic basis of chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 236 (Suppl.). - P. 91-94.

117. Joergensen M.T., Brusgaard K., Criiger D.G. Genetic, epidemiological, and clinical aspects of hereditary pancreatitis: a population-based cohort study in Denmark // Am. J. Gastroenterol. -2010. - Vol.l05(8). - Vol.1876-1883.

118. Kaneko K., Nagasaki Y., Furukawa T. al. Analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene mutations in Japanese patients with chronic pancreatitis // J. Hum. Genet. - 2001. - Vol.46. - P.293-297.

119. Kattwinkel J., Lapey A., Di Sant'Agnese P.A., Edwards W.A. Hereditary pancreatitis: three new kindreds and a critical review of the literature // Pediatrics. - 1973. -Vol.51(1). -P.55-69.

120. Kazal L., Spicer D., Brahinsky R. Isolation of a crystalline trypsin inhibitor-anticoagulant protein from pancreas // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol.70. - P.3034-3040.

121. Keiles S., Kammesheidt A. Identification of CFTR, PRSS1, and SPINK 1 mutations in 381 patients with pancreatitis // Pancreas. - 2006. - Vol.33(3). - P.221-227.

122. Keim V., Bauer N., Teich N. et al. Clinical characterization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic trypsinogen gene // Am. J. Med. -2001.-Vol.111.-P.622-626.

123. Keim V., Witt H., Bauer N., Rosendahl J., Teich N., Mossner J. The course of genetically determined chronic pancreatitis // JOP. - 2003. - Vol.4(4). - P.146-154.

124. Keim V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 1011 -1015.

125. Keller J., Layer P. Idiopathic chronic pancreatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2008. - Vol.22(l). - P. 105-113.

126. Kerem B.S., Rommens J.M., Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science. - 1989. - Vol.245. - P. 1073-1080.

127. Kereszturi E., Szmola R., Kukor Z. et al. Hereditary pancreatitis caused by mutation-induced misfolding of human cationic trypsinogen: a novel disease mechanism // Hum. Mutat. - 2009. - Vol.30. - P.575-582.

128. Khalid A., Finkelstein S., Thompson B. et al. A 93 year old man with the PRSS1 R122H mutation, low SPINK 1 expression, and no pancreatitis: insights into phenotypic non-penetrance // Gut. - 2006. - Vol.55(5). - P.728-731.

129. Koppelberg T., Bartsch D., Printz H., Hasse C., Rothmund M. Pancreatitis in primary hyperparathyroidism (pHPT) is a complication of advanced pHPT // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1994. - Vol.119. - P.719-724.

130. Kriiger B., Albrecht E., Lerch M. The role of intracellular calcium signaling in premature protease activation and the onset of pancreatitis // Am. J. Pathol. - 2000. -Vol.157. -P.43-50.

131. Ku N.O., Gish R., Wright T.L., Omary M.B. Keratin 8 mutation in patients with cryptogenic liver disease // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.344. - P.1580-1587.

132. Kubisch C.H., Sans M.D., Arumugam T. et al. Early activation of endoplasmic reticulum stress is associated with arginine-induced acute pancreatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2006. - Vol.291. - G238-G245.

133. Kubisch C.H., Logsdon C.D. Secretagogues differentially activate endoplasmic reticulum stress responses in pancreatic acinar cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2007. - Vol.292. - G1804-G1812.

134. Kühn A.C., Teich N., Caca K., Limbach A., Hirsch W. Chronic pancreatitis with pancreaticolithiasis and pseudocyst in a 5-year-old boy with homozygous SPINK 1 mutation // Pediatr. Radiol. - 2005. - Vol.35(9). - P.902-905.

135. Kuhnelt P., Mundlos S., Adler G. The size of enteric-coated microspheres influences the intraduodenal lipolytic activity // Z. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 28. - P. 417-421.

136. Kukor Z., Mayerle J., Krüger B. et al. Presence of cathepsin B in the human pancreatic secretory pathway and its role in trypsinogen activation during hereditary pancreatitis // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol.277(24). - P.21389-21396.

137. Kukor Z., Töth M., Pal G., Sahin-Töth M. Human cationic trypsinogen. Arg(l 17) is the reactive site of an inhibitory surface loop that controls spontaneous zymogen activation // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol.277(8). - P.6111-6117.

138. Kukor Z., Toth M., Sahin-Töth M. Human anionic trypsinogen: properties of au-tocatalytic activation and degradation and implications in pancreatic diseases // Eur. J. Biochem. - 2003. - Vol.270(9). - P.2047-2058.

139. Kulaksiz H., Schmid A., Honscheid M. et al. Guanylin in the human pancreas: a novel lu-minocrine regulatory pathway of electrolyte secretion via cGMP and CFTR in the ductal system // Histochem. Cell Biol. - 2001. - Vol. 115 (2). - P. 131-145.

140. Kume K., Masamune A., Mizutamari H., Kaneko K., Kikuta K., Satoh M. et al. Mutations in the serine protease inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gene in Japanese patients with pancreatitis // Pancreatology. - 2005. - Vol.5(4-5). - P.354-360.

141. Kume K., Masamune A., Kikuta K., Shimosegawa T. [-215G>A; IVS3+2T>C] mutation in the SPINK 1 gene causes exon 3 skipping and loss of the trypsin binding site // Gut. - 2006. - Vol.55(8). - P. 1214.

142. Kume K., Masamune A., Takagi Y., Kikuta K., Watanabe T., Satoh K. et al. A loss-of-function p.G191R variant in the anionic trypsinogen (PRSS2) gene in Japanese patients with pancreatic disorders // Gut. - 2009. - Vol.58(6). - P.820-824.

143. Kuwata K., Hirota M., Sugita H., Kai M., Hayashi N., Nakamura M. et al. Genetic mutations in exons 3 and 4 of the pancreatic secretory trypsin inhibitor in patients with pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.36. - P.612-618.

144. Kuwata K., Hirota M., Shimizu H., Nakae M., Nishihara S., Takimoto A. et al. Functional analysis of recombinant pancreatic secretory trypsin inhibitor protein with amino-acid substitution // J Gastroenterol. - 2002. - Vol.37(l 1). - P.928-934.

145. Lankisch P.G., Koop H., Winckler K., Kaboth U. Alpha 1-antitrypsin in pancreatic diseases // Digestion. - 1978. - Vol.l8(l-2). - P.138-140.

146. Le Bodic L., Bignon J.D., Raguenes O. et al. The hereditary pancreatitis gene maps to long arm of chromosome 7 // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol.5 (4). - P.549-554.

147. Le Maréchal C., Bretagne J.F., Raguénès O. et al. Identification of a novel pancreatitis-associated missense mutation, R116C, in the human cationic trypsinogen gene (PRSS1) // Mol. Genet. Metab. - 2001. - Vol.74(3). - P.342-344.

148. Le Maréchal C., Chen J.M., Le Gall C. et al. Two Novel Severe Mutations in the Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor Gene (SPINK 1) Cause Familial and/or Hereditary Pancreatitis // Hum. Mutat. - 2004. - Vol.23(2). - P.205-210.

149. Le MaréchalC.,Masson F., Chen J.M. et al. Hereditary pancreatitis caused by triplication of the trypsinogen locus // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38. - P.1372-1374.

150. Lee K.H., Yoon W.J., Ryu J.K. et al. Mutations of SPINK1 and PRSS1 gene in Korean patients with chronic pancreatitis. // Korean J. Gastroenterology. - 2004. -Vol.44(2). -P.93-98.

151. Lee K.H., Ryu J.K., Yoon W.J., Lee J.K., Kim Y.T., Yoon Y.B. Mutation analysis of SPINK1 and CFTR gene in Korean patients with alcoholic chronic pancreatitis //Dig. Dis. Sci. -2005. - Vol.50. - P. 1852-1856.

152. Lee T.Y., Oh H.C., Kim M.H. et al. Three cases of hereditary pancreatitis in two households in the same family associated with R122H mutation in cationic trypsinogen gene // Korean J. Gastroenterol. - 2007. - Vol.49(6). - P.395-399.

153. Lempinen M., Paju A., Kemppainen E., Smura T., Kylanpaa M.L., Nevanlinna H. et al. Mutations N34S and P55S of the SPINK1 gene in patients with chronic pancreatitis or pancreatic cancer and in healthy subjects: a report from Finland // Scand. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.40(2). - P.225-230.

154. Lerch M.M., Mayerle J., Aghdassi A. A. et al. Advances in the etiology of chronic pancreatitis // Dig Dis. - 2010. - Vol.28(2). - P.324-329.

155. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Whitcomb D.C. Risk factors for cancer in hereditary pancreatitis. International Hereditary Pancreatitis Study Group // Med. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 84(3). - P.565-573.

156. Lowenfels A.B., Sullivan T., Fiorianti J., Maisonneuve P. The epidemiology and impact of pancreatic diseases in the United States // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2005. -Vol.7(2). - P.90-95.

157. Marchbank T., Freeman T.C., Playford R.J. Human pancreatic secretory trypsin inhibitor. Distribution, actions and possible role in mucosal integrity and repair // Digestion. - 1998. - Vol.59. - P. 167-174.

158. Mareninova O.A., Sung K.F., Hong P. et al. Cell death in pancreatitis: caspases protect from necrotizing pancreatitis // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol.281. - P.3370-3381.

159. Masamune A., Mizutamari H., Kume K., Asakura T., Satoh K., Shimosegawa T. Hereditary pancreatitis as the premalignant disease: a Japanese case of pancreatic cancer involving the SPINK 1 gene mutation N34S // Pancreas. - 2004. - Vol.28(3). - P.305-310.

160. Masamune A., Kume K., Shimosegawa T. Differential roles of the SPINK1 gene mutations in alcoholic and nonalcoholic chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2007. - Vol.42.-P.135-140.

161. Masson E., Le Maréchal C., Chen J.M., Frebourg T., Lerebours E., Férec C. Detection of a large genomic deletion in the pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK 1) gene//Eur. J. Hum. Genet. -2006. - Vol.l4(ll). -P.1204-1208.

162. Masson E., Chen J.M., Scotet V. et al. Association of rare chymotrypsinogen C (CTRC) gene variations in patients with idiopathic chronic pancreatitis // Hum. Genet. -2008.-Vol.123.-P.83-91.

163. Matsubayashi H., Fukushima N., Sato N., Brune K., Canto M., Yeo C.J. et al. Polymorphisms of SPINK1 N34S and CFTR in patients with sporadic and familial pancreatic cancer // Cancer Biol. Ther. - 2003. - Vol.2(6). - P.652-655.

164. McElroy R., Christiansen P.A.Hereditary pancreatitis in a kinship associated with portal vein thrombosis // Am. J. Med. - 1972. - Vol.52(2). - P.228-241.

165. McGaughran J.M., Kimble R., Upton J., George P. Hereditary pancreatitis in a family of Aboriginal descent // J. Paediatr. Child Health. - 2004. - Vol.40(8). - P.487-489.

166. Mero M., Sandholm M. Alpha 1-antitrypsin and total trypsin-inhibitor capacity in acute pancreatitis // Ann. Chir. Gynaecol. - 1979. - Vol.68(2). - P.39-40.

167. Mitchell R.M., Byrne M.F., Baillie J. Pancreatitis // Lancet- 2003. - Vol.26. - P.

1447-1455.

168. Mora J., Comas L., Ripoll E, Goncalves Pc, Queralto J.M., Gonzalez-Sastre F., Farre A. Genetic mutations in a Spanish population with chronic pancreatitis // Pancreatology. - 2009. - Vol.9(5). - P.644-651.

169. Moretti GE, Nusslé D. A further family with hereditary chronic pancreatitis. Study on the pancreatic endocrine and exocrine functions // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1971. - Vol. 101(17). -P.602-608.

170. Muddana V., Lamb J., Greer J.B., Elinoff B., Hawes R.H., Cotton P.B. et al. Association between calcium sensing receptor gene polymorphisms and chronic pancreatitis in a US population: role of serine protease inhibitor Kazal ltype and alcohol // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.l4(28). - P.4486-4491.

171. Murugaian E.E., Premkumar R.M., Radhakrishnan L., Vallath B. Novel mutations in the calcium sensing receptor gene in tropical chronic pancreatitis in India // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.43(l). - P. 117-121.

172. Naruse S., Kitagawa M., Ishiguro H., Hayakawa T. CFTR gene mutation and chloride channel dysfunction in chronic pancreatitis: from gene to clinics? // JOP. J. Pancreas (Online). - 2001. - Vol.2 (Suppl.5). - P.332.

173. Nash F.W. Familial calcific pancreatitis: an acute episode with massive pleural effusion//Proc. R. Soc. Med. - 1971. - Vol.64(l). -P.17-18.

174. Nathan J.D., Romac J., Peng R.Y., Peyton M., Macdonald R.J., Liddle R.A. Transgenic expression of pancreatic secretory trypsin inhibitor-I ameliorates secretagogue-induced pancreatitis in mice // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128(3). -P.717-727.

175. Nathan J.D., Romac J., Peng R.Y., Peyton M., Rockey D.C., Liddle R.A. Protection against chronic pancreatitis and pancreatic fibrosis in mice overexpressing pancreatic secretory trypsin inhibitor // Pancreas. - 2010. - Vol.39(l). - P.24-30.

176. Nemoda Z., Sahin-Toth M. Chymotrypsin C (caldecrin) stimulates autoactivation of human cationic trypsinogen // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol.281. - P. 11879-11886.

177. Nishimori I., Kamakura M., Fujikawa-Adachi K. et al. Mutations in exons 2 and 3 of the cationic trypsinogen gene in Japanese families with hereditary pancreatitis // Gut. - 1999. - Vol.44 (2). - P.259-263.

178. Noone P.G., Zhou Z., Silverman L.M. et al. Cystic fibrosis gene mutations and pancreatitis risk: relation to epithelial ion transport and trypsin inhibitor gene mutations // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - P. 1310-1319.

179. Novis B.H., Young G.O., Bank S., Marks I.N. Chronic pancreatitis and alpha-1-antitrypsin // Lancet. - 1975. - Vol.2. - P.748-749.

180. O'Reily C.M., Winpenny J.P., Argent B.E., Gray M.A. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator currents in Guinea pig pancreatitic duct cells: inhibition by bicar-bonate ions // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (6). - P.1187-1196.

181. Ochi F., Fujii M., Sakai T. et al. A case of acute pancreatitis associated with cationic trypsinogen N29T mutation // Pancreas. - 2003. - Vol.27(2). - P. 199-201.

182. Ockenga J., Dork T., Stuhrmann M. Low prevalence of SPINK1 gene mutations in adult patients with chronic idiopathic pancreatitis // J. Med. Genet. - 2001. - Vol.38. - P.243-244.

183. Ohmuraya M., Hirokawa K., Araki M. et al. Generation of pancreatic secretory trypsin inhibitor gene knockout mice. - In: Ogawa M, Yamamoto T, Hirota M, eds. The Biologi-cal Response to Planned and Unplanned Injuries: Cellular, Molecular and Genetic As-pects. Amsterdam (NL): Elsevier, 2004.

184. Omary M.B., Lugea A., Lowe A.W., Pandol S.J. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol.117(1). - P.50-59.

185. O'Reilly D.A., Yang BM., Creighton J.E. Mutations of the cationic trypsinogen gene in hereditary and non-hereditary pancreatitis // Digestion. - 2001. - Vol.64(l). -P.54-60.

186. Otsuki M., Nishimori I., Hayakawa T. et al. Hereditary pancreatitis: clinical characteristics and diagnostic criteria in Japan // Pancreas. - 2004. - Vol.28(2). - P.200-206.

187. Paolini O., Hastier P., Buckley M., Maes B., Demarquay J.F., Staccini P. et al. The natural history of hereditary chronic pancreatitis: a study of 12 cases compared to chronic alcoholic pancreatitis // Pancreas. - 1998. - Vol.17. - P.226-271.

188. Pearce S.H., Wooding C., Davies M., Tollefsen S.E., Whyte M.P., Thakker R.V. Calcium-sensing receptor mutations in familial hypocalciuric hypercalcemia with recurrent pancreatitis // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1996. - Vol.45. - P.675-680.

189. Perri F., Piepoli A., Stanziale P., Merla A., Zelante L., Andriulli A. Mutation analysis of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, the cationic trypsinogen (PRSS1) gene, and the serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) gene in patients with alcoholic chronic pancreatitis // Eur. J. Hum. Genet. -2003. - Vol. 11 (9). - P.687-692.

190. Pezzilli R. Etiology of chronic pancreatitis: has it changed in the last decade? // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15(38). - P.4737-4740.

191. Pflitzer R.H., Whitcomb D.C. Trypsinogen mutations in chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 1999. - Vol.117(6). - P. 1507-1508.

192. Pfutzer R.H., Barmada M.M., Brunskill A.P., Finch R., Hart P.S., Neoptolemos J. et al. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis // Gastroenterology - 2000. - Vol.119. - P.615-623.

193. Pfutzer R., Myers E., Applebaum-Shapiro S. et al. Novel cationic trypsinogen (PRSS1) N29T and R122C mutations cause autosomal dominant hereditary pancreatitis // Gut. - 2002. - Vol.50(2). - V.211-212.

194. Pho-Iam T., Thongnoppakhun W., Yenchitsomanus P.T., Limwongse C. A Thai family with hereditary pancreatitis and increased cancer risk due to a mutation in PRSS1 gene // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11(11). - P. 1634-1638.

195. Pitchumoni C.S.Chronic pancreatitis: a historical and clinical sketch of the pancreas and pancreatitis // Gastroenterologist. - 1998. - Vol.6(l). - P.24-33.

196. Pubols M.H., Bartelt D.C., Greene L.J. Trypsin inhibitor from human pancreas and pancreatic juice // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol.249. - P.2235-2242.

197. Rabassa A.A., Schwartz M.R., Ertan A. Alpha 1-antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol.40(9). - P.1997-2001.

198. Racz G.Z., Kittel A., Riccardi D., Case R.M., Elliott A.C., Varga G. Extracellular calcium sensing receptor in human pancreatic cells // Gut. - 2002. - Vol.51. - P.705-711.

199. Rebours V., Boutron-Ruault M.C., Schnee M., Férec C., Maire F., Hammel P. et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103(1). - P.l 11-119.

200. Rebours V., Boutron-Ruault M.C., Schnee M., Férec C., Le Maréchal C., Hentic O. et al. The natural history of hereditary pancreatitis: a national series // Gut. - 2009. -Vol.58(l). -P.97-103.

201. Robechek P.J. Hereditary chronic relapsing pancreatitis. A clue to pancreatitis in general? // Am. J. Surg. - 1967. - Vol.113(6). - P.819-824.

202. Rosendahl J., Bôdeker H., Môssner J., Teich N. Hereditary chronic pancreatitis // Orphanet J. Rare Dis. - 2007.- Vol.2. -P.l.

203. Rosendahl J., Witt H., Szmola R. et al. Chymotrypsin C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis // Nat. Genet. -2008.-Vol.40.-P.78-82.

204. Rossi L., Pfutzer R.H., Parvin S. et al. SPINK1/PSTI mutations are associated with tropical pancreatitis in Bangladesh // Pancreatology - 2001. - Vol. 1. - P.242-245.

205. Rowen L., Koop B.F., Hood L. The complete 685-kilobase DNA sequence of the human beta T cell receptor locus // Science - 1996. - Vol.272. - P.1755-1762.

206. Sahin-Tôth M. Hereditary pancreatitis-associated mutation asn(21) —> ile stabilizes rat trypsinogen in vitro // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274(42). - P.29699-29704.

207. Sahin-Tôth M. Human cationic trypsinogen. Role of Asn-21 in zymogen activation and implications in hereditary pancreatitis // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275(30). -P.22750-22755.

208. Sahin-Tôth M., Tôth M. Gain-of-function mutations associated with hereditary pancreatitis enhance autoactivation of human cationic trypsinogen // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol.278(2). - P.286-289.

209. Sahin-Tôth M., Tôth M. High-affinity Ca(2+) binding inhibits autoactivation of rat trypsinogen // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol.275(2). - P.668-671.

210. Sahin-Tôth M., Grâf L., Tôth M. Trypsinogen stabilization by mutation Argl 17— >His: a unifying pathomechanism for hereditary pancreatitis? // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol.264(2). - P.505-508.

211. Salacone P., Bancone C., Gallo M. et al. Mutations of pancreatic secretory trypsin inhibitor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator genes in patients with pancre-atitis // JOP. J. Pancreas (Online). - 2001. - Vol.2 (Suppl. 5). - P.349.

212. Salacone P., Bancone C., Gallo M. et al. Mutations of pancreatic secretory trypsin inhibitor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator genes in patients with pancreatitis // JOP. J. Pancreas (Online). - 2001. - Vol.2 (Suppl. 5). - P.349.

213. Salacone P., Arduino C., Salmin P. et al. CFTR, SPINK1 and PRSS1 genes mutations in patients affected by sporadic chronic pancreatitis // JOP. J. Pancreas (Online). -2004. -Vol.6(5). -P.507-508.

214. Santhosh S., Witt H., te Morsche R.H., Nemoda Z., Molnar T., Pap A. et al. A loss of function polymorphism (G191R) of anionic trypsinogen (PRSS2) confers protection against chronic pancreatitis // Pancreas. - 2008. - Vol.36(3). - P.317-320.

215. Sarles H. Alcoholism and pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. -1971. -Vol.6(3). -P.193-198.

216. Sarles H. Chronic calcifying pancreatitis - chronic alcoholic pancreatitis // Gastroenterology. - 1974. - Vol.66(4). - P.604-616.

217. Sarles H., Cambon P., Choux R. et al. Chronic obstructive pancreatitis due to tiny (0,6 to 8 mm) benign tumors obstructing pancreatic ducts: report of three cases // Pancreas. - 1988. - Vol.3(2). - P.232-237.

218. Scheele G., Bartelt D., Bieger W. Characterization of human exocrine pancreatic proteins by two-dimensional isoelectric focusing / SDS gel electrophoresis // Gastroenterology. - 1981.-Vol.80.-P.461^73.

219. Schneider A., Suman A., Rossi L., Barmada M.M., Beglinger C., Parvin S. et al. SPINK1/PSTI mutations are associated with tropical pancreatitis and type II diabetes mellitus in Bangladesh // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123(4). - P. 1026-1030.

220. Schneider A., Pfutzer R.H., Barmada M.M., Slivka A., Martin J., Whitcomb D.C. Limited contribution of the SPINK1 N34S mutation to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis: a report from the United States // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol.48. -P.l 110-1115.

221. Schneider A. Serine protease inhibitor Kazal type 1 mutations and pancreatitis // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2004. - Vol.33. - P.789-806.

222. Schneider A., Lamb J., Barmada M.M., Cuneo A., Money M.E., Whitcomb D.C. Keratin 8 mutations are not associated with familial, sporadic and alcoholic pancreatitis in a population from the United States // Pancreatology. - 2006. - Vol.6. - P.103-108.

223. Schneider A., Lohr J.M., Singer M.V. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease // J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 42(2). - P.l 01119.

224. Schultze H.E., Heide K., Haupt H. Alphal-Antitrypsin from human serum // Klin. Wochenschr. - 1962. - Vol.40. - P.427-429.

225. Selig L., Sack U., Gaiser S. et al. Characterisation of a transgenic mouse expressing R122H human cationic trypsinogen // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol.6. - P.30.

226. Sharer N., Schwarz M., Malone G. et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol.339. - P.645-652.

227. Shibata T., Ogawa M., Takata N., Matsuda K., Niinobu T., Uda K. et al. Distribution of pancreatic secretory trypsin inhibitor in various human tissues and its inactiva-tion in the gastric mucosa // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1987. - Vol.55. -P.243-248.

228. Sibert J.R.Hereditary pancreatitis in England and Wales // J. Med. Genet. - 1978. -Vol.15(3). - P.189-201.

229. Simon P., Weiss F.U., Sahin-Toth M. et al. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation (Arg-122 —> Cys) that alters autoactivation and autodegradation of cationic trypsinogen // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol.277(7). - P.5404-5410.

230. Sobczynska-Tomaszewska A., Bak D., Oralewska B., Oracz G., Norek A., Czerska K. et al. Analysis of CFTR, SPINK1, PRSS1 and AAT mutations in children with acute or chronic pancreatitis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol.43(3). -P.299-306.

231. Sossenheimer M.J., Aston C.E., Preston R.A. et al. Clinical characteristics of hereditary pancreatitis in a large family, based on high-risk haplotype. The Midwest Multicenter Pancreatic Study Group (MMPSG) // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92(7).-P.l 113-1116.

232. Stepanchick A., McKenna J., McGovern O., Huang Y., Breitwieser G.E. Calcium sensing receptor mutations implicated in pancreatitis and idiopathic epilepsy syndrome disrupt an arginine-rich retention motif // Cell. Physiol. Biochem. - 2010. - Vol.26(3). -P.363-374.

233. Stuckey B.G., Gutteridge D.H., Kent G.N., Reed W.D. Familial hypocalciuric hypercalcemia and pancreatitis: no causal link proven // Aust. N.Z. J. Med. - 1990. -Vol.20.-P.718-719.

234. Sundaresan S., Chacko A., Dutta A.K., Bhatia E., Witt H., Te Morsche R.H. et al. Divergent roles of SPINK 1 and PRSS2 variants in tropical calcific pancreatitis // Pancreatology. - 2009. - Vol.9(l-2). - P. 145-149.

235. Szilâgyi L., Kénesi E., Katona G. et al. Comparative in vitro studies on native and recombinant human cationic trypsins. Cathepsin B is a possible pathological activator of trypsinogen in pancreatitis // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol.276(27). - P.24574-24580.

236. Szmola R., Sahin-Tôth M. Chymotrypsin C (caldecrin) promotes degradation of human cationic trypsin: identity with Rinderknecht's enzyme // Y. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol.104. - P. 11227-11232.

237. Szmola R., Sahin-Tôth M. Pancreatitis-associated chymotrypsinogen C (CTRC) mutant elicits endoplasmic reticulum stress in pancreatic acinar cells // Gut. - 2010. -Vol.59(3). - P.365-372.

238. Szmola R., Sahin-Tôth M.Uncertainties in the classification of human cationic trypsinogen (PRSS1) variants as hereditary pancreatitis-associated mutations // J. Med. Genet. - 2010. - Vol.47(5). - P.348-350.

239. Tani S., Otsuki M., Itoh H. et al. The protective effect of the trypsin inhibitor urinastatin on cerulein-induced acute pancreatitis in rats // Pancreas. - 1988. - Vol.3(4). -P.471-476.

240. Tautermann G., Ruebsamen H., Beck M. et al. R116C mutation of cationic trypsinogen in a Turkish family with recurrent pancreatitis illustrates genetic microheterogeneity of hereditary pancreatitis // Digestion. - 2001. - Vol.64(4). - P.226-232.

241. Teich N., Mossner J., Keim V. Mutations of the cationic trypsinogen in hereditary pancreatitis // Hum. Mutat. - 1998. - Vol.12 (1). - P.39-43.

242. Teich N., Ockenga J., Hoffmeister A. et al. Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mutation that facilitates trypsin activation // Gastroenterology. -2000. - Vol.119(2). - P.461-465.

243. Teich N., Walther K., Bôdeker H., Mossner J., Keim V. Relevance of variants in serum antiproteinases for the course of chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. -2002. - Vol.37(3). - P.360-365.

244. Teich N., Bauer N., Mössner J., Keim V. Mutational screening of patients with nonalcoholic chronic pancreatitis: identification of further trypsinogen variants // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.97(2). - P.341-346.

245. Teich N., Bödeker H., Keim V. Cathepsin B cleavage of the trypsinogen activation peptide // BMC Gastroenterol. - 2002. - Vol.27 (2). - P. 16.

246. Teich N., Schulz H.U., Witt H., Böhmig M., Keim V. N34S, a pancreatitis associated SPINK 1 mutation, is not associated with sporadic pancreatic cancer // Pancreatology. - 2003. - Vol.3(l). - P.67-68.

247. Teich N., Le MarechalC., Kukor Z. et al. Interaction between trypsinogen isoforms in genetically determined pancreatitis: mutation E79K in cationic trypsin (PRSS1) causes increased transactivation of anionic trypsinogen (PRSS2) // Hum. Mutat. - 2004. - Vol.23 (1). - P.22-31.

248. Teich N., Nemoda Z., Köhler H. et al. Gene conversion between functional trypsinogen genes PRSS1 and PRSS2 associated with chronic pancreatitis in a six-year-old girl // Hum. Mutat. - 2005. - Vol.25(4). - P.343-347.

249. Threadgold J., Greenhalf W., Ellis I., Howes N., Lerch M.M., Simon P. et al. The N34S mutation of SPINK 1 (PSTI) is associated with a familial pattern of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause the disease // Gut. - 2002. - Vol.50(5). - P.675-681.

250. Thrower E.C., Gorelick F.S., Husain S.Z. Molecular and cellular mechanisms of pancreatic injury // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.26(5). - P.484-489.

251. Toivola D.M., Ku N.O., Ghori N., Lowe A.W., Michie S.A., Omary M.B. Effects of keratin filament disruption on exocrine pancreas-stimulated secretion and susceptibility to injury // Exp. Cell. Res. - 2000. - Vol.255. - P. 156-170.

252. Toivola D.M., Nakamichi I., Strnad P., Michie S.A., Ghori N., Harada M. et al. Keratin overexpression levels correlate with the extent of spontaneous pancreatic injury // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172(4). - P.882-892.

253. Treiber M., Schulz H.U., Landt O., Drenth J.P., Castellani C., Real F.X. et al. Keratin 8 sequence variants in patients with pancreatitis and pancreatic cancer // J. Mol. Med. - 2006. - Vol.84. - P. 1015-1022.

254. Treiber M., Schlag C., Schmid R.M. Genetics of pancreatitis: a guide for clinicians // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2008. - Vol. 10(2). - P. 122-127.

255. Truninger K., Ammann R.W., Blum H.E., Witt H. Genetic aspects of chronic pancreatitis: insights into aetiopathogenesis and clinical implications // Swiss. Med. Wkly. - 2001. - Vol.131. - P.565-574.

256. Truninger K., Malik N., Ammann R.W. et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.96. -P.2657-2661.

257. Truninger K., Witt H., Kock J., Kage A., Seifert B., Ammann R.W. et al. Mutations of the serine protease inhibitor, Kazal type 1 gene, in patients with idiopathic chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.97(5). - P. 1133-1137.

258. Tukiainen E., Kylanpaa M.L., Kemppainen E., Nevanlinna H., Paju A., Repo H. et al. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK 1) gene mutations in patients with acute pancreatitis // Pancreas. - 2005. - Vol.30(3). - P.239-242.

259. Uomo G., Manes G., Rabitti P.G. Role of Hereditary Pancreatitis and CFTR gene mutations in the aetiology of acute relapsing pancreatitis of unknown origin. How are they important? // JOP. J. Pancreas (Online). - 2001. - Vol. 2 (6). - P.368-372.

260. Uomo G., Talamini G., Rabitti G. Antioxidant treatment in hereditary pancreatitis. A pilot study of three young patients // Dig. Liver Dis. - 2001. - Vol.33(1). - P.58-62.

261. Varallyay E., Pal G., Patthy A. et al. Two mutations in rat trypsin confer resistance against autolysis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.243(1). -P.56-60.

262. Varghese J., Rich T., Jimenez C. Benign familial hypocalciuric hypercalcemia // Endocr. Pract. -2011. - Vol.17 (Suppl. 1). - P.13-17.

263. Vitone L.J., Greenhalf W., Howes N.R., Neoptolemos J.P. Hereditary pancreatitis and secondary screening for early pancreatic cancer // Rocz. Akad. Med. Bialymst. -2005.-Vol.50.-P.73-84.

264. Wang G.P., Xu C.S. Pancreatic secretory trypsin inhibitor: More than a trypsin inhibitor // World J. Gastrointest. Pathophysiol. - 2010. - Vol. 1(2). - P.85-90.

265. Wang L.W., Li Z.S., Li S.D. et al. Prevalence and clinical features of chronic pancreatitis in China: a retrospective multicenter analysis over 10 years // Pancreas. -2009. - Vol.38(3). - P.248-254.

266. Weiss F.U., Sahin-Toth M. Variations in trypsinogen expression may influence the protective effect of the p.G191R PRSS2 variant in chronic pancreatitis // Gut. -2009. - Vol.58(6). - 749-750.

267. Welsh M.J., Tsui L.C., Boat T.F., Beaudet A.L. Cystic fibrosis. - In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. - New York: McGraw-Hill, 1995. - P.3799-3876.

268. Whitcomb D.C., Preston R.A., Aston C.E. et al. A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35 // Gastroenterology. - 1996. - Vol.110 (6). - P. 1975-1980.

269. Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A. etal. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation of cationic trypsinogen gene // Nat. Genet. - 1996. - Vol.14 (2). - P. 141145.

270. Witt H., Luck W., Becker M. A signal peptide cleavage site mutation in the cationic trypsinogen gene is strongly associated with chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 1999. - Vol.117(1). - P.7-10.

271. Witt H., Luck W., Hennies H.C. et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis // Nat. Genet. -

2000.-Vol.25.-P.213-216.

272. Witt H., Hennies H.C., Becker M. SPINK1 mutations in chronic pancreatitis // Gastroenterology - 2001. - Vol.120. - P. 1060-1061.

273. Witt H., Luck W., Becker M., Bohmig M., Kage A., Truninger K. et al. Mutation in the SPINK 1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis // JAMA -

2001. - Vol.285.-P.2716-2717.

274. Witt H., Kage A., Luck W., Becker M. Alpha 1-antitrypsin genotypes in patients with chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.37(3). - P.356-359.

275. Witt H., Sahin-Toth M., Landt O., Chen J.M., Kahne T., Drenth e J.P. et al. A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38(6). - P.668-673.

276. Witt H., Apte M.V., Keim V., Wilson J.S. Chronic pancreatitis: chall enges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy // Gastroenterology. -2007. - Vol. 132(4). - P. 1557-1573.

277. Wyllie R. Hereditary pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol.92(7). -P.1079-1080.

278. Yadav D., Slivka A., Sherman S., Hawes R.H., Anderson M.A., Burton F.R. et al. Smoking is underrecognized as a risk factor for chronic pancreatitis // Pancreatology. -2010. - Vol. 10(6). - P.713-719.

279. Yasuda T., Ogawa M., Murata A., Ohmachi Y., Yasuda T., Mori T. et al. Identification of the IL-6-responsive element in an acute-phase-responsive human pancreatic secretory trypsin inhibitor-encoding gene // Gene. - 1993. - Vol. 131. - P.275-280.

280. Zhang K., Kaufman R.J. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response // Nature. - 2008. - Vol.454. - P.455-462.

281. Zhong B., Strnad P., Toivola D.M., Tao G.Z., Ji X., Greenberg H.B., Omary M.B. Reg-II Is an exocrine pancreas injury-response product that is up-regulated by keratin absence or mutation // Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol.18. - P.4969-4978.