Особенности липидемии в условиях пищевого стресса у женщин репродуктивного возраста с проявлениями функциональной гиперандрогении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Бахтина, Зоя Энверовна

• Бахтина, Зоя Энверовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бахтина, Зоя Энверовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие функциональной гиперандрогении

1.2. Роль инсулина в развитии гиперандрогении и дислипидемии

1.3. Роль половых гормонов в развитии инсулинрезистентности и дислипидемии

1.4. Функциональная гиперандрогении и ожирение

1.5. Обмен липидов при функциональной гиперандрогении

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В БАЗАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ И В УСЛОВИЯХ ПИЩЕВОЙ ЖИРОВОЙ НАГРУЗКИ

3.1. Клиническая характеристика групп

3.2. Толерантность к пищевому жиру у женщин с функциональной гиперандрогенией

3.3. Общий холестерин и субфракции липопротеидов, индексы атерогенности

3.4. Показатели эстерификации холестерина

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ. ПРЕДИКТОРЫ 77 ДИСЛИПИДЕМИИ

4.1. Сравнительная оценка динамики инсулинемии, гликемии, пирувата, лактата и свободных жирных кислот по результатам ОГТТ

4.2. Данные корреляционного анализа

4.3. Данные многофакторного регрессионного анализа

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 107 ВЫВОДЫ 110 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 112 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АГЧ - андрогензависимое гирсутное число

БПЭХС - белок, переносящий эфиры холестерина

ВГКН — вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников

ВОЛ — величина окисляемости липидов

ГА - гиперандрогения

ГИ - гиперинсулинемия

ГРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ДГЭАС - дегидроэпиандростерона сульфат

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИГЧ — индефферентное гирсутное число

ИР - инсулинрезистентность иР - инсулиновый рецептор

ИЧ - инсулиночувствительность

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста

ЛГ - лютешшзирующий гормон

ЛП - липопротеиды

ЛГТВП - липопротеиды высокой плотности

ЛИЛ - липопротеинлипаза

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛГТПП - липопротеиды промежуточной плотности

ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацил-трансфераза

МЦ — менструальный цикл

НМЦ - нарушения менструального цикла

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

ОГЧ - общее гирсутное число

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОХС — общий холестерин

ПГ - пируватдегидрогеназа

ПЖН — пищевая жировая нагрузка

ПКЯ — поликистозные яичники

ГШ - печеночная липаза

Прл - пролактин

СД - сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СПП — синдром преждевременного пубархе

ССГ - секс-связывающий глобулин

СФ - сфингомиелин

СХС - свободный холестерин

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГА - функциональная гиперандрогения

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ФФК — фосфофруктокиназа

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХС - холестерин

ЭХС - эстерифицированный холестерин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности липидемии в условиях пищевого стресса у женщин репродуктивного возраста с проявлениями функциональной гиперандрогении»

Актуальность проблемы. Проблема влияния фактора функциональной гиперандрогенин (ФГА) на липидный профиль женщин фертильного возраста привлекла внимание и стала активно обсуждаться в последние годы в связи с непрерывным ростом числа лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2 в женской популяции перименопаузального возраста. Распространенность гиперандрогении (ГА) среди женщин достигает 15% [128]. Под этим термином понимают состояния, обусловленные избыточной секрецией или усиленным действием андрогенов.

Функциональная гиперандрогения, большую часть которой составляет синдром поликистозных яичников, является наиболее распространенной эндокринной патологией среди женщин репродуктивного возраста [46]. Этиология этого синдрома неизвестна. До недавнего времени, это состояние рассматривалось только как умеренное репродуктивное нарушение, главными клиническими осложнениями которого были гирсутизм и бесплодие. Работами последних лет были выявлены метаболические последствия ФГА, обусловленные ннсулинрезистентностью и гиперинсулинемией [52, 93, 52, 43, 7]. Так, например, женщины с ФГА имеют семикратно повышенный риск развития острого инфаркта миокарда и трехкратно повышенный риск сахарного диабета [42]. Это позволяет рассматривать ФГА в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2. Предсказание атерогенных изменений у женщин с ФГА уже в молодом возрасте имеет важное практическое значение для здравоохранения.

Известно, что андрогены влияют на метаболизм липидов, однако действие андрогенов на атерогенез изучено не достаточно, хотя проведенные на эту тему исследования свидетельствуют о том, что андрогены могут способствовать процессу атерогенеза [19, 60].

Работами последних лет было показано, что в сравнении со здоровыми женщинами, у женщин, имеющих генетически заложенные метаболические дефекты, приводящие к ГА, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) низкий, а триглицеридов (ТГ) - более высокий [133].

Кроме того, сообщается о наличии гиперинсулинемии и инсулинрезистентности у женщин с ФГА, ассоциированной с атерогенными изменениями липидного спектра крови [39, 32]. Однако отсутствуют однозначные сведения об определенном характере дислипидемии при этом синдроме.

Описанные взаимосвязи изменений липидного спектра и различных гормональных и метаболических параметров при ФГА малочисленны и неоднозначны. Как правило, спектр изучаемых липидов при гиперандрогении ограничивается исследованием наиболее изученных липопротеидов, таких как холестерин (ХС), ТГ, ХС ЛПВП, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПНП). В различных работах результаты исследований липидного спектра свидетельствуют о связи изменений липидемии с массой тела, характером питания и этнической принадлежностью. Однозначным заключением является лишь высокая распространенность патологических изменений липидного обмена.

В доступных литературных источниках нами не найдено данных о влиянии пищевой жировой нагрузки на уровни липидов в сыворотке женщин с ФГА. Не проводилось изучение взаимосвязи степени нарушения толерантности к глюкозе с показателями липидов плазмы в условиях пищевой жировой нагрузки у женщин молодого возраста с проявлениями ФГА.

Выделение клинических фенотипов ФГА в зависимости от наличия избыточной массы тела позволяет предположить наличие различных профилей липидов у этих женщин.

Все вышесказанное обусловливает актуальность комплексного изучения нарушений гормональной регуляции обменных процессов, влияющих на особенности фенотипов липидов плазмы не только в базальном состоянии, но и в условиях пищевой жировой нагрузки у молодых женщин с ФГА.

Целью настоящей работы является определение особенностей липидного спектра плазмы у женщин фертильного возраста с функциональной гиперандрогеиией в базальном состоянии и в условиях пищевого стресса для раннего выявления атерогенных сдвигов и их своевременной коррекции. Задачи

1. Оценить липидный спектр крови у женщин с ФГА в базальном состоянии и в условиях пищевого стресса, вызванного пищевой жировой нагрузкой и оральным глюкозотолерантным тестом.

2. Определить возможные различия липидного спектра плазмы в состоянии натощак и в условиях пищевой жировой нагрузки у женщин с ФГА в зависимости от клинического фенотипа синдрома.

3. Установить наличие взаимосвязи между ФГА и особенностями липидемии методом корреляционного и регрессионного анализов, и определить степень влияния фактора избыточного веса на выявленные изменения.

4. Определить предикторы развития возможных атерогенных изменений липидного спектра плазмы у молодых женщин с ФГА и выявить их взаимосвязи с различными клиническими и метаболическими параметрами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Функциональная гиперандрогепия способствует развитию дислипидемии у большинства женщин независимо от клинического фенотипа синдрома с избыточной или нормальной массой тела. Избыток веса вносит дополнительный вклад в степень выраженности атерогенных изменений липидемии. В ходе нагрузочных тестов (пищевая жировая нагрузка и оральный глюкозотолерантнын тест) выявлена более медленная утилизация атерогенных классов липидов и повышение коэффициентов атерогенности с одновременным снижением антиатерогенных фракций.

2. У женщин с ФГА с нормальной массой тела предикторами повышения базального уровня СЖК являются высокие показатели пирувата и общего гирсутного числа, тогда как у полных женщин такими предикторами являются высокие уровни инсулина и глюкозы, что свидетельствует о разных патогенетических механизмах развития дислипидемии. Методом регрессионного анализа установлено влияние высоких уровней глюкозы и общего ХС на концентрацию общих фосфолипидов у полных женщин с ФГА, приводящее к снижению этого протекторного класса липидов.

3. Антиатерогенный класс липопротеидов - ХС ЛПВП обратно коррелирует с интенсивностью процесса эстерификации ХС у полных женщин, что приводит к увеличению уровней ХС ЛПНГТ и ХС ЛПОНГТ и снижению ХС ЛПВП.

Научная новизна

Впервые у женщин с ФГА проведена комплексная оценка липидемии в условиях пищевой жировой нагрузки.

Впервые проведено изучение глюкозоинсулинового гомеостаза в условиях пищевого стресса в виде орального глюкозотолерантного теста и теста толерантности к экзогенному жиру у женщин с ФГА с различными клиническими фенотипами.

Впервые проведен анализ вариантов дислипидемии у женщин фертильного возраста с проявлениями ФГА и установлено влияние факторов избыточной массы тела и степени выраженности гиперандрогении на особенности липидемии.

Впервые были оценены уровни общих ФЛ и их подклассов в базальном состоянии и в ходе теста толерантности к пищевому жиру не только в группе женщин с ФГА, но и в группах контроля.

Впервые комплексно рассмотрены вопросы взаимосвязи изменений липидного спектра крови при ФГА с обменными нарушениями, присущими этому синдрому в виде ГИ и ИР.

Впервые методом регрессионного анализа были установлены предикторы изменения уровней СЖК и ФЛ у молодых женщин репродуктивного возраста, а также был установлен независимый вклад маркеров гиперандрогении в вариабельность данных показателей. Практическая значимость работы

Выявленные взаимосвязи между ФГА и особенностями липидемии плазмы у женщин фертильного возраста позволят по-новому подойти к формированию групп риска в плане возможного развития сердечно -сосудистых заболеваний и СД типа 2, а также открывают возможность для новых подходов к первичной профилактике этих заболеваний еще на преморбидной стадии. Разработка и внедрение мероприятий, направленных на раннюю диагностику и коррекцию атерогенных дислипопротеидемий, а также избыточной массы тела и нарушений углеводного обмена у женщин с ФГА, позволят снизить риск сердечно - сосудистой смертности в этой когорте. Результаты проведённых проб с пищевой жировой нагрузкой позволили разработать диагностические критерии латентных проатерогенных сдвигов липпдного спектра плазмы у женщин с ФГА. Апробация работы и публикации

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10.2004). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003); итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003); конференции по актуальным аспектам клинической медицины в деятельности ГКБ №1. (Архангельск, октябрь 2003); на 3-м Международном симпозиуме по гипертензии и ожирению (Берлин, 23-25 октября 2003); итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском эндокринологическом центре г. Архангельска (акт внедрения от 2.09.2004).

Основные положения диссертации используются в процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.2004).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения и 5 глав: обзора научной литературы, описания объектов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 138 работ отечественных и зарубежных исследователей. Работа изложена на 126 страницах, содержит 28 таблиц и иллюстрирована 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бахтина, Зоя Энверовна

выводы

1. У большинства женщин с функциональной гиперандрогенией выявлена дислипидемия, которая более чем в одной трети случаев имела комбинированный характер с повышением уровней ХС и/или ХС ЛПНП, триглицеридов и снижением ХС ЛПВП независимо от наличия избыточного веса, но с более выраженными проявлениями при наличии последнего.

2. У женщин с избыточным весом и функциональной гиперандрогенией в ходе пищевой жировой нагрузки установлен достоверно более высокий уровень свободных жирных кислот (СЖК) в сочетании с медленной элиминацией ТГ и увеличение соотношения СЖК/ТГ, что отражает высокую скорость и интенсивность процессов липолиза в этой группе по сравнению с контролем.

3. Установлено, что у женщин с функциональной гиперандрогенией и нормальной массой тела имеется дислипидемия, степень выраженности которой возрастает с увеличением проявлений гиперандрогении, в отличие от женщин с избыточным весом, где преобладающее значение в формировании дислипидемии имеет степень инсулинорезистентности и ассоциированной с ней гиперинсулинемией.

4. Продолжительная постпищевая липемия у женщин с избыточным весом с функциональной гиперандрогенией сопровождается достоверным снижением уровня ХС ЛПВП вследствие усиления процесса эстерификации холестерина, приводящего к увеличению атерогенных подклассов липопротеидов, что подтверждается обратной корреляционной связью между индексом эстерификации и уровнем ХС ЛПВП через 24 часа после нагрузки жиром.

5. Клинические проявления гиперандрогении оказывают значимое влияние на липидный спектр крови у всех женщин с этим синдромом в виде прямой корреляционной связи показателя гирсутного числа и уровня тестостерона с индексом атерогенности Климова и обратной связи с уровнем ЛПВП при наличии у женщин с избыточной массы тела, а при нормальной массе тела в виде линейной зависимости уровня эстерифицированного ХС от гирсутного числа.

6. У женщин с нормальной массой тела и функциональной гиперандрогенией проатерогенные сдвиги липидов плазмы ассоциируются со снижением антиатерогенного класса фосфолипидов вследствие ограничения ХС-акцепторной емкости частиц ЛПВП, что отражает низкое отношение фосфолипидов к уровню холестерина.

7. У женщин с избыточной массой тела и гиперандрогенией в условиях пищевого стресса, обусловленного нагрузкой жиром, усугубляются имевшиеся в базальтом состоянии атерогенные сдвиги, чему способствует высокая скорость падения фосфолипидов вследствие повышения уровней глюкозы и холестерина, а выявленные причинно-следственные связи между этими показателями позволяют рассматривать последние как предикторы д ислипидемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики и коррекции нарушений липидного обмена рекомендуем врачам общего профиля, эндокринологам, гинекологам рассматривать наличие проявлений функциональной гиперандрогении у женщины даже при отсутствии биохимических маркеров этого синдрома в качестве предиктора дислипидемии.

2. Для выявления латентных проатерогенных сдвигов женщинам с функциональной гиперандрогенией рекомендуется мониторировать липидограмму: ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ и производить последующий расчет коэффициентов атерогеиности: коэффициент атерогенности Климова = ХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП и коэффициент антиатерогенности = ФЛ / ХС.

3. Повторное мониторирование липидного спектра женщинам с ФГА с нормальными показателями липидограммы рекомендуется не реже, чем один раз в 3 года в возрасте до 35 лет и ежегодно после 35 лет.

4. Учитывая значительное влияние фактора избыточного веса на развитие дислипидемии, наряду с назначением статинов и сенситайзеров инсулина женщинам с проявлениями функциональной гиперандрогении рекомендуется проведение мероприятий, направленных на обучение этих женщин правильному образу жизни для нормализации массы тела.

5. В связи с трудностями определения в крови определенных фракций липидов следует использовать разработанную нами регрессионную модель для прогнозирования уровня фосфолипидов у полных женщин с функциональной гиперандрогенией по формуле: общие фосфолипиды = 17,99 - 1,49 х глюкоза - 0,53 х общий ХС.

6. С целью своевременного выявления и прогнозирования атерогенных сдвигов рекомендуется использовать разработанные регрессионные модели для предсказания уровня СЖК, что позволит выделить группу риска и обоснованно проводить профилактику атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бахтина, Зоя Энверовна, 2004 год

1. Григорян О.Р. ИР и патофизиологические аспекты старения женщин (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Т.О. Чернова, М.Б. Анцифиров // Проблемы репродукции. 2001. - № 1. - С. 11-17.

2. Григорян О.Р. Современные аспекты патогенеза инсулинрезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов // Проблемы репродукции. 2000. - № 3. - С. 11-16.

3. Дворяшина И.В. Ожирение и метаболический ннсулинрезнстентный синдром при ишемической болезни сердца: Дис. . д-ра мед. наук / И.В. Дворяшина. — М., 2001.

4. Демидова И.Ю. Метформин (Сиофор®): механизм действия и клиническое применение / И.Ю. Демидова, Н.Г. Игнатова, И.М. Рейдис // Новости науки и техники. Сер. Медицина. Вып. Клин, эндокринология / ВИНИТИ. 1998. - № 1. -С. 3-27.

5. Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ / В.Т. Долгих. М.: Мед. кн., 2002.- 152 с.

6. Железнов Б.И. Спорные и неясные вопросы терминологии, морфологиии лечения склерокистозных яичников / Б.И. Железнов // Акушерство и гинекология. 1982. - № 2. - С. 10-16.

7. Зыкова Т.А. Клинические и метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников: Дис. . д-ра мед. наук / Т.А. Зыкова. М., 2001.

8. Кирющенков А.П. Поликистозные яичннки / А.П. Кирющенков, М.Г. Совчи // Акушерство и гинекология. 1994. - № 1. - С. 11-14.

9. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: ПИТЕР, 1999. - 505 с.

10. Ю.Ютиническая биохимия: Рук. по клин, диагностике / Под ред. М.А. Базарновой. — Киев: Высш. шк., 1990. 319 с.

11. Н.Клинический и ферментативный методы диагностики алкоголизма: Метод, рекомендации / Под ред. И.Н. Пятницкой. М., 1984. - 23 с.

12. Соколов Е.Н. Сахарный диабет и атеросклероз / Е.Н. Соколов. — М.: Наука, 1996.-404 с.

13. Субботин Ю.К. О содержании понятий "признак", "симптом", "симптомокомплекс", "синдром" в языке медицины / Ю.К. Субботин // Вестн. АМН СССР. — 1977. № 4. - С. 42-48.

14. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина / М.Г. Творогова // Кардиология. 2001. - № 2. - С. 66-71.

15. Хейфец С.Н. О некоторых дискуссионных аспектах проблемы склерокистозных яичников / С.Н. Хейфец // Акушерство и гинекология. 1982. - № 2. - С. 16-18.

16. Щукина Г.Н. Толерантность к жировой нагрузке у больных ишемической болезнью сердца: Дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Щукина. М., 1991.

17. А survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile / E. Diamanti-Kandarakis, C.R. Kouli, A.T. Bergiele et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 4006-4011.

18. Adams J. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism / J. Adams, D.D. Poison, S. Franks // Br. Med. J. 1986. - Vol. 293.-P. 355-359.

19. Additive effects of growth hormones and testosterone on lipolysis in adipocytes of hypophysectomized rats / S. Yang, X. Xu, P. Bjorntorp, S. Eden // J. Endocr. — 1995. -Vol. 147.-P. 147-152.

20. Adrenal function in normal women and women with the polycystic ovary syndrome / G.C.L. Lachelin, M. Barnett, B.H. Hopper et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - Vol. 49. - P. 892-890.

21. Adverse lipid and coronary heart disease risk profiles in young women with polycystic ovary syndrome: results of a case-control study / E. Talbott, A. Clerici, S.L. Berga et al. //J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51, № 5. - P. 415-422.

22. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome / M. Rajkhowa, R.H. Neary, P. Kumpatia et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 3389-3394.

23. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome / M. Rajkhowa, R.H. Neary, P. Kumpatia et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 10. - P. 3389-3394.

24. Amiel S.A. Imparied insulin action in puberty. A contributing factor to poor glycemie control in adolescents with diabetes / S.A. Amiel, R.S. Sherwin // N. Engl. J. Med. 1986.-Vol. 315.-P. 215-219.

25. An overview of the diagnostic considerations in polycystic ovarian syndrome / W.F. Crowley, J.E. Hall, K.A. Martin et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 687. - P. 235-241.

26. Azziz R. Nonclassic adrenal hyperplasia: Current concepts / R. Azziz, D. Dewailly, D. Owerbach // J. Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol. 78. - P. 810-817.

27. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome. The spectrum of the disorder in 1741 patients / A.H. Balen, G.S. Conway // Human Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 21072111.

28. Birth weight, adult weight, and girth as predictors of the metabolic syndrome in postmenopausal women: the Rancho Bernardo Study / D.E. Yarbrough, E. Barrett-Connor, D. Kritz-Silverstein, D.L. Wingard // Diab. Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1652-8.

29. Burghen G.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease / G.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. - Vol. 50. - P. 113-116.

30. Cardiovascular risk in adolescent and young adult obese females with polycystic ovary syndrome (PCOS) / D. Macut, D. Micic, G. Cvijovic et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-2001. -Vol.14, Suppl. 5.-P. 1353-1359.

31. Carmina E. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome ? / E. Carmina, T. Koyama, L. Chang // Am. J. Obstet Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 1807-1812.

32. Carmina E. Polycystic ovaries in Hirsute women with normal menses / E. Carmina, R.A. Lobo // Am. J. Med. 2001. - Vol. 111, № 8. - P. 602-606.

33. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome / T. Ciaraldi, A. Roeiy, Z. Madar et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. -P. 577-583.

34. Cohen J.C. Insulin resistance and diminished glucose tolerance in power lifters ingesting anabolic steroids / J.C. Cohen, R. Hickman // J. Clin. Endocr. Metab. — 1987. Vol. 64. - P. 960-971.

35. Col. V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism / V. Col // Rev. Assoc. Beige technol. Lab. 2002. -Vol. 29, № 1.-P. 9-19.

36. Conway G.S. Polycicystic ovary syndrom: clinical aspects / G.S. Conway // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1966. - Vol. 10. - P. 263-280.

37. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E. Talbott, D. Guzick, A. Clerici et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. -Vol. 15, №7.-P. 821-826.

38. Dahlgren E. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women / E. Dahlgren // Acta Obstet Gynecol Scand.- 1992. Vol. 71. - P. 599-604.

39. De Fronzo R.A. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dys lipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A. De Fronzo, E. Ferrannini // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. - P. 173194.

40. Dislipidaemia in polycystic ovarian syndrome: different groups, different aetiologies? / D. Meirow, I. Raz, O. Yossepowitch et al. // Hum Reprod. 1996. -Vol. 11, №9.-P. 1848-1853.

41. Do polycystic-appearing ovaries affect the risk of cardiovascular disease among women with polycystic ovary syndrome? / T.L. Loucks, E.O. Talbott, K.P. McHugh et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, № 3. - P. 547-552.

42. Dunaif A. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, K.R. Segal // Diabetes. 1992. - Vol. 41. -P. 1257-1266.

43. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 774800.

44. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999. - Vol. 28. - P. 341-359.

45. Dunaif A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, A. Thomas // Annu. Rev. Med. 2001. - Vol. 52. - P. 401-419.

46. Eden J.A. Which is the best way to detect the polycystic ovary? / J.A. Eden // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol. 1988. - Vol. 28. - P. 221-224.

47. Effect of sex hormones on lipid peroxidation in women with polycystic ovary syndrome, healthy women, and men / Y. Dincer, E. Ozen, P. Kadioglu et al. // Endocr. Res.-2001.-Vol. 27, №3.-P. 309-316.

48. Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats / A. Holmang, J. Svedberg, E. Jennische, P. Bjorntorp // Am. J. Physiol. 1990. -Vol. 258. - P. 555-560.

49. Estrogen regulation of adipose tissue lipoprotein lipase-possible mechanism of body fat distribution / J.M. Price, S.N. O'Brien, B.H. Welter et al. // Amer. J. Obst. Gyn.-1998.-Vol. 178.-P. 101-107.

50. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, D. Driscoll, J.F. Strauss et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol. 95.-P. 14956-14960.

51. Evidence for a single gene defect causing polycystic ovaries and male pattern baldness / A.M. Carey, K.L. Chan, D. Short et al. // Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 38.-P. 653-658.

52. Evidence of a disturbance of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in polycystic ovary syndrome: effect of naloxone / A. Lanzone, M. Guido, M. Ciampelli et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 1996. - Vol. 45, №1. - P. 73-77.

53. Exogenous androgens influence on body composition and regional body fat distribution in obese menopausal women. A clinical research center study / J.C. Lovejoy, G.A. Bray, M.O. Bourgeois et al. // J. Clin. Endocr. Metab. 1996. - Vol. 81.-P. 189-203.

54. Famili-al hyperthecosis: Comparison of endocrinologic and histologic findings with polycystic ovarian disease / H.L. Judd, R.E. Scully, A.L. Herbs et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1973. - Vol. 117. - P. 976-990.

55. Ferriman D. Clinical assessment of body hair growth in women / D. Ferriman, J.D. Gallwey // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961. - Vol. 21. - P. 1440-1447.

56. Ferriman D. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding / D. Ferriman, A. Punue // Clin. Endocrinol. 1979. -Vol. 11. - № 3. - P. 291-300.

57. Franks S. Polycystic ovary syndrom / S. Franks // N. Engl. J. Med. — 1995. Vol. 333.-P. 853-861.

58. Goldzieher J.W. The polycystic ovary: I. Clinical and histologic features / J.W. Goldzieher, A. Green // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1962. - Vol. 22. - P. 325-335.

59. Holmang A. The effects oftestosterone on insulin sensitivity in male rats / A. Holmang, P. Bjorntorp // Acta. Physiol. Scand. 1992. - Vol. 146. - P. 505-510.

60. Holte J. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome / J. Holte, T. Bergh, C. Beme // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 25862593.

61. Huber L.A. 17-beta-estradiol inhibits LDL oxidation and cholesterol ester formation in cultured macrophages / L.A. Huber, E. Scheffler, T. Poll // Free Radic. Res. Commun. 1990. - № 8. - P. 167-73.

62. Hull M.G. Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies / M.G. Hull // Gynaecol. Endocrinol. — 1987.-№ l.-P. 235-245.

63. Hypersecretion of an-drostenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries / C. Gilling-Smith, D.S. Willis, R.W. Beard, S. Franks // J. Clin. Endocrinol. ' Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 1158-65.

64. Karpe F. Postprandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis / F. Karpe, A. Hamsten // Curr. Opin. Lipidol. 1995. -№ 6. - P. 123-129.

65. Kumagai S. The effects ofestrogen and progesterone on insulin sensitivity in female rats / S. Kumagai, A. Holmang, P. Bjorntorp // Acta. Physiol. Scand. 1993. -Vol. 149.-P. 91-97.

66. Landolt A. Pathology and natural course of prolactinomas / A. Landolt // Trends in diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Amsterdam: Free University Press, 1984.-P. 91-102.

67. Legro R.S. A fastinf glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic Ovary syndrome / R.S. Legro, D. Finegood, A. Dunaif// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 2694-2698.

68. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms / R.S. Legro//Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179.-P. S101-S108.

69. Legro R.S. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, A.R. Kunselman, A. Dunaif// Am. J. Med. 2001. — Vol. Ill, №8.-P. 607-613.

70. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters / LR. Pirwany, R. Fleming, I.A. Greer et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 54, № 4. - P. 447-453.

71. Lipoprotein lipids in androgen excess—a study among Indian women / A. Maitra, P.K. Meherji, M.P. Desai et al. // Int. J. Fertil. Menopausal Stud. 1994. - Vol. 39, №4.-P. 218-222.

72. Lipoprotein lipids in women with androgen excess: independent associations with increased insulin and androgen / R.A. Wild, D. Applebaum-Bowden, L.M. Demers et al. // Clin. Chem. 1990. - Vol. 36, № 2. - P. 283-289.

73. Lobo R.A. Evidence for the importance of peripheral tissue events in the development of hirsutism in polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, U. Goebelsmann, R. Horton // J. Din. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol. 57. - P. 393397.

74. Lobo R.A. Plasma lipids and desogestrel and ethinyl estradiol: A meta-analysis / R.A. Lobo // Fertil Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 1100-1111.

75. Lobo R.A. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, E. Carmina // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132,№ 12. - P. 989-993.

76. Lustig R.H. Autonomic dysfunctin of the |3-cell and pathonesis of obesity / R.H. Lustig // Rev. Endocr. And Metab. Disorders. 2003. - Vol. 4, № I. - P. 23-32.

77. Mechanisms behind insulin resistance in rat skeletal muscle after oophorectomy and additional testosterone treatment / J. Rincon, A. Holmang, E. Odegaard-Wahlstrom et al. // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 615-621.

78. Mueller W.H. The changes with age of anatomical distribution of fat / W.H. Mueller//Soc. Sci. Med. 1982. - Vol. 16.-P. 191-196.

79. Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotrophin releasing hormone / J. Adams, S. Franks, D.W. Poison et al. // Lancet. 1985.-Vol. 11.-P. 1375-1378.

80. Nestler J.E. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormon binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler, L.P. Powers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72. - P. 83-89.

81. Nestler J.E. Effects of insulin on steroidogenesis in vivo / J.E. Nestler, J.N. Clore, W.C. Blackard // Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell scientific publications, 1992.

82. Nestler J.E. Editorial. Sex hormon-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? / J.E. Nestler // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 76. - P. 273-274.

83. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications / J.E. Nestler // Sem. Reprod. Endocrinol. -1997.-Vol. 15, №2.-P. 111-122.

84. Notle J. Restored insulin sensitivity but persistenly increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome / J. Notle, T. Bergh 11 Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 2586-2593.

85. Plasma lipids, lipoproteins and apolipoproteins in hirsute women / C. Castelo-Branco, E. Casals, M.J. Martinez de Osaba et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1996. Vol. 75, № 3. - P. 261-265.

86. PoIderman K.H. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens / K.H. Polderman, L.J.G. Gooren, H. Ascheman // J. Clin. Endocr. Metab. 1994. - Vol. 79. -P. 265-271.

87. Polycystic ovaries—a common finding in normal women / D.W. Poison, J. Adams, J. Wadsworth, S. Franks // Lancet. 1988. - № 1. - P. 870-872.

88. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect / L. lbanez, C. Vails, N. Potau et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2001. Vol. 55, № 5. - P. 667-672.

89. Postmenopausal hormone replacement therapy prevents central distribution of body fat after menopause / J. Haarbo, U. Marslew, A. Gottfredsen, C. Christiansen // Metabolism. 1991. - Vol. 40. - P. 323-326.

90. Postprandial triglyceride response in patients with polycystic ovary syndrome: relationship with waist-to-hip ratio and insulin / M.E. Velazquez, G.A. Bellabarba, S. Mendoza, L. Sanchez // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, № 6. - P. 1159-1163.

91. Postreceptor ebents involved in the up-regulation of P-adrenergic receptor mediated lipolysis by testosterone in rat white adipocytes / X. Xu, G. De Pergola, P. Erikssonetal. //Endocrinology. 1993.-Vol. 132.-P. 1651-1657.

92. Premature balding, the male phenotype of polycystic ovaries / J. Stephens, A.H. Carey, F. Short et al. // J. Endocrinol. 1993. - Vol. 139. - P. 31-37.

93. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women seeking treatment from community electrologists. Alabama Professional Electrology Association Study Group / L. Farah, A J. Lazenby, L.R. Boots, R. Azziz // J. Reprod. Med. 1999. -Vol. 44. - P. 870-874.

94. Rebuffe-Scrive M. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men / M. Rebuffe-Scrive, P. Marin, P. Bjorntorp // Int. J. Obes. 1991. - Vol. 15. - P. 791795.

95. Regional adipose tissue metabolism in men and postmenopausal women / M. Rebuffe-Scrive, P. Lonnroth, P. Marin P. et al. // Int. J. Obes. 1987. - Vol. 11. - P. 347-355.

96. Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state / J.R. Patsch, G. Miesenbock, T. Hopferwieser et al. // Arterioscler. Thromb. 1992. - Vol. 12.-P. 1336-1345.

97. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome /G.S. Conway, R. Agrawal, D.J. Betteridge, H.S. Jacobs // Clin. Endocrinol. 1992. - Vol. 37. - P. 119-125.

98. Romero G. The involvment of inositol Phosphtoglycan mediators in the modulation of steroidogenesis by insulin and insulin-like growth factor-1 / G. Romero, J.C. Carmey, J.D. Veldhuis // Endocr. 1993. - Vol. 132. - P. 1561-1568.

99. Sampson M. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PA-1) activity in lean women with and without the polycystic ovarysyndrome / M. Sampson, С. Kong // Clin. Endocrinol. Oxf. 1996. - Vol. 45. - P. 623-629.

100. Scott J. New chapter for the fat controller / J. Scott // Nature. 1996. - Vol. 379.-P. 113-114.

101. Sjogren J. Androgen hormone binding to adipose tissue in rats / J. Sjogren, M. Li, P. Bjomtorp //Biochem. Biophys. Acta. 1995. - Vol. 1244. -P. 117-120.

102. Smaller LDL particle size in women with polycystic ovary syndrome compared to controls / S. Dejager, C. Pichard, P. Giral et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 54, № 4. - P. 455-462.

103. Steroid hormone receptors in human adipose tissue / M. Rebuffe-Scrive, M. Bronnegard, A. Nilsson et al. // J. Clin. Endocr. Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 12151219.

104. Strowitzki T. Body fat distribution, insulin sensitivity, ovarian dysfunction and serum lipoproteins in patients with polycystic ovary syndrome / T. Strowitzki, B. Halser, T. Demant // Gynecol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16, № 1. - P. 45-51.

105. Tablott E. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E. Tablott, D. Guzick // After Throm. Vas. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 821-826.

106. Tai M.M. A mathematical model for the determination of total area under glucose tolerance and other metabolic curves / M.M. Tai // Diab. Care. 1994. - Vol. 17.-P. 152-154.

107. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implication / A.E. Taylor // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998.-Vol. 170.-P. S94-S100.

108. Testosterone treatment ofovarieectomized rats: effects on lipolysis regulation in adipocytes / G. De Pergola, A. Holmang, J. Svedberg et al. // Acta. Endocr. 1990. -Vol. 123.-P. 61-66.

109. The adrenal hyperplasias / M.I. New, P.C. White, S. Pang et al. // The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 1989. - P. 18811917.

110. The effects oftestosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged men / P. Marin, S. Holmang, L. Jonsson et al. // Int. J. Obes. 1992. — Vol. 16.-P. 991-997.

111. The long term health consequences of polycystic ovary syndrome / С.J. Kelly, J.M. Connell, I.T. Cameron et al. // В JOG. 2000. - Vol. 107, № 11. - P. 1327-38.

112. The outcome ofin-vitro fertilization treatment in women with sono-graphic evidence of polycystic ovarian morphology I L. Engmann, N. Maconochie, P. Sladkevicius et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - P. 167-171.

113. Thompson P.D. Contrasting effects of testosteron and stanozolol on serum lipoprotein levels / P.D. Thompson, E.M. Cullinane, S.P. Sady // JZMZ. 1989. -Vol. 261.-P. 1165-1168.

114. Tonetti D.A. Targeted anti-estrogens to treat and prevent diseases in women / D.A. Tonetti, V.C. Jordan // Mol. Med. Today. 1996. - Vol. 2, № 5. - P. 218-223.

115. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor detrmining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease / J. Vague // Am. J. Clin. Nutr. 1956. - Vol. 4. - P. 20-34.

116. Waterworth D.M. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome / D.M. Waterworth, S.T. Benett // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 986-990.

117. Wild R. A. The influence of body weigth on lipoprotein lipids on patients with polycystic ovaiy syndrome / R.A. Wild, M.J. Bartholomew // Am. J. Obstet. Ginecol. 1988.-Vol. 159.-P. 423-427.

118. Wild R.A. Evidence of heterogeneous mechanisms in lipoprotein lipid alterations in hyperandrogenic women / R.A. Wild, N. Bartholomew, D. Applebaum-Bowden // Am. J. Obstet Gymecol. 1990. - Vol. 163. - P. 1998-2005.

119. Wild R.A. Lipid and apolipoprotein abnormalities in hirsute women / R.A. Wild, P. Alaupovic, I.J. Parcer // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 166, № 4. -P. 1191-1196.

120. Wild R.A. Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androgen excess / R.A. Wild // Am. J. Med. 1995. - Vol. 98. - P. 27.

121. Wild R.A. The influence of body weight on lipoprotein lipids in patients with polycystic ovary syndrome / R.A. Wild II Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 159.-P. 423-430.

122. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956-65. A long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones / E. Dahlgren, S. Johansson, G. Lindstedt et al. // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P. 505-513.

123. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / S.Y. Pang, M.A. Wallace, L. Hofman et al. // Pediatrics. 1988. - Vol. 81. - P. 866-874.

124. Xu X. The effects ofandrogens on the regulation of lipolysis in adipose precursor cells / X. Xu, G. De Pergola, P. Bjorntorp // Endocrinology. — 1990. — Vol. 126.-P. 1229-1234.

125. Yen S.S.C. Interface between extra-and intraovarian factors in polycystic ovarian syndrome / S.S.C. Yen, G.A. Laughlin, A.J. Morales // Ann. NY Acad. Sci. -1993.-Vol. 687.-P. 98-111.

126. Zawadski J.K. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: Towards a rational approach / J.K. Zawadski, A. Dunaif // Polycystic ovaiy syndrome. Boston: Blackwell scientific publications, 1992. - P. 377-385.