Особенности клинической картины и эффективность комплексной терапии синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шамшева, Дарья Сергеевна

• Шамшева, Дарья Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шамшева, Дарья Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений С

Введение С

Глава I. Обзор литературы , С

1.1 Современные представления об эпидемиологии и патогенезе С.12 синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении

1.2 Клиническая картина СО АС и ассоциированные с ним со- С .15 стояния

1.2.1 СОАС и ожирение С

1.2.2 СОАС и нарушения углеводного обмена С

1.2.3 СОАС и заболевания сердечно-сосудистой системы С

1.2.4 СОАС и основной обмен С.ЗЗ

1.3 Диагностика СОАС С

1.4 Лечение СОАС С.36 Глава II. Пациенты и методы исследований С

2.1 Дизайн исследования С

2.2 Описание методов исследования С

2.2.1 Кардиореспираторное мониторирование сна с пульсокси- С.39 метрией

2.2.2 Оценка электрической функции сердца С

2.2.3 Оценка суточного профиля артериального давления С

2.2.4 Оценка кардиогемодинамики, морфофункциональных па- С.40 раметров и структурно-геометрического ремоделирования

сердца

2.2.5 Оценка фактического питания С

2.2.6 Определения состава тела С

2.2.7 Исследование энерготрат основного обмена С

2.2.8 Лабораторные методы исследования. С

2.3 Оптимизация диетических рационов для пациентов с СОАС С.44 и ожирением

2.4 Статистические методы обработки данных С.50 Глава III. Результаты собственных исследований. С

3.1 Частота выявления СОАС у пациентов с ожирением различ- С.52 ной степени тяжести

3.2 Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением С

3.3 Особенности пищевого и нутриметаболомного статуса у С.67 пациентов с СОАС и ожирением

3.4 Эффективность комплексной терапии у пациентов с СОАС С.78 и ожирением

Глава IV. Обсуждение результатов С

Заключение С

Выводы С

Практические рекомендации С

Список литературы С

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖМ - жировая масса

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАГ - индекс апноэ-гипопноэ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МЖП - межжелудочковая перегородка

MHO - международное нормализованное отношение

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

МСМ - масса скелетной мускулатуры

НЖК - ненасыщенные жирные кислоты

НТГ - нарушение толерантность к углеводам

00 - основной обмен

ОТС - относительная толщина стенки

ОХС - общий холестерин

ПВ - пищевые волокна

ПЖ - правый желудочек

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - симпатическая нервная система

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

СОБ - скорость окисления белка

СОЖ - скорость окисления жира

СОУ - скорость окисления углеводов

СПП - специализированный пищевой продукт

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХМЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХОКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинической картины и эффективность комплексной терапии синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении»

Введение

Актуальность темы

Растущая распространенность ожирения является одной из самых серьезных медико-социальных проблем XXI века. По данным ВОЗ за последние 30 лет во всем мире число лиц, страдающих ожирением, более чем удвоилось; к 2015 г. ожидается, что около 700 миллионов взрослых жителей Земли будут страдать ожирением [138].

Ожирение является мощным предрасполагающим фактором к развитию таких состояний, как нарушения дыхания во сне, к которым относится и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС).

СОАС - состояние, характеризующееся повторяющимися эпизодами остановок дыхания во сне, возникающими вследствие спадения верхних дыхательных путей, что приводит к рецидивирующим эпизодам ночной десату-рации, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости [13].

Распространенность СОАС при ожирении очень велика. Около 3-7% взрослых мужчин и 2-5% взрослых имеют клинически выраженный СОАС и, следовательно, нуждаются в лечении. Показано, что распространенность нарушений дыхания во сне выше среди мужчин, чем среди женщин, а частота развития СОАС увеличивается с возрастом. Особенно часто СОАС встречается у лиц старше 60 лет и составляет около 30% у мужчин и 20% у женщин, для лиц старше 65 лет частота встречаемости может достигать 65% [78].

Помимо ожирения, СОАС может возникать при гипотиреозе, акромегалии, аномалиях зубочелюстного развития (ретрогнатия, микрогнатия), на фоне анатомических дефектов на уровне глотки (увеличение небных миндалин, новообразования и др.), при воздействии алкоголя и снотворных препаратов [13,78].

В настоящее время доказана связь СОАС с развитием ожирения, нарушениями углеводного обмена (инсулинорезистентность, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет), липидного

обмена (атеросклероз) и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, ишемические инсульты), а также с артериальной гипертензией, в том числе рефрактерной к терапии, нарушениями ритма и проводимости сердца, хронической сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смертью, эректильной дисфукцией [13].

Золотым стандартом лечения СОАС, в т.ч. у больных с ожирением, является респираторная вентиляционная поддержка в постоянном (СРАР-терапия) или двухуровневом режиме (ВРАР-терапия). Данное лечение, несмотря на свою высокую эффективность, имеет ограничения, являясь дорогостоящим и вызывая психологический дискомфорт у пациентов.

На практике наиболее доступным методом лечения СОАС у больных с ожирением является снижение массы тела. Диетотерапия и модификация образа жизни остаются актуальными способами ведения данной категории больных. Согласно принципам современной диетологии, показателями безопасной и эффективной редукции массы тела у больных ожирением являются сохранение тощей массы тела [123, 135] и поддержание высокой скорости основного обмена [142]. Исследования показателей нутриметаболомного статуса у пациентов с ожирением и сопутствующим СОАС немногочисленны, что делает актуальным изучение метаболического статуса и разработку специализированной диетотерапии для этой категории пациентов.

Цель исследования:

Изучение клинической картины и эффективности комплексной терапии у пациентов с ожирением различной степени и СОАС.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости СОАС у пациентов с ожирением различной степени.

2. Изучить особенности клинической картины СОАС у пациентов с ожирением различной степени.

3. Исследовать показатели пищевого статуса у пациентов с ожирением различной степени, страдающих СОАС (фактическое питание, определение состава тела, лабораторные индексы).

4. Изучить параметры нутриметаболомного статуса (уровень основного обмена, скорость окисления макронутриентов) у пациентов с ожирением различной степени и СОАС.

5. Оценить влияние различных диетических рационов на выраженность показателей пищевого и нутриметаболомного статуса у пациентов с ожирением, страдающих СОАС.

6. Исследовать эффективность респираторной вентиляционной поддержки в комплексной терапии пациентов с СОАС и ожирением.

Научная новизна

1. Впервые проведена комплексная оценка нарушений пищевого статуса больных с СОАС и ожирением II и III степени с использованием современных методов нутриметаболомики (оценка фактического питания пациента, определение состава тела, оценка лабораторных маркеров пищевого и метаболического статуса).

2. Впервые проведена оценка параметров нутриметаболомного статуса (уровень основного обмена, скорость окисления макронутриентов) у пациентов с ожирением различной степени и СОАС.

3. Впервые научно обоснованы принципы коррекции нарушений пищевого статуса для пациентов с ожирением, страдающих СОАС.

4. Впервые изучено влияние методов респираторной вентиляционной поддержки на показатели метаболического статуса и эффективность терапии у пациентов с СОАС и ожирением.

Практическая значимость

1. Выявленные на основании комплексной оценки пищевого статуса по системе Нутритест-ИП нарушения пищевого и метаболического ста-

туса у больных с СОАС и ожирением обосновывают необходимость оптимизации стандартных рационов диетотерапии в этой группе пациентов.

2. У пациентов с СОАС и ожирением III степени доказана эффективность оптимизированной диетотерапии с включением СПП для энте-рального питания с заданным химическим составом, обогащенного белком, полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) семейства со-3, витаминами и микроэлементами.

3. Разработанная методика комплексного лечения пациентов с СОАС и ожирением, включающая диетотерапию и респираторную вентиляционную поддержку, приводит к появлению у них положительных изменений показателей пищевого и нутриметаболомного статуса.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ питания», Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, Государственной клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Алиментарно-зависимая патология: предиктивный подход», XIV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (М., 2012), II и III Международном форуме кардиологов и терапевтов (М., 2013, 2014), III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (С.-Пб., 2013), Конгрессе Europrevent Европейского общества кардиологов, (Amsterdam, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад соискателя

Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научными руководителями и другими соавторами публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из 4 глав, изложена на 128 страницах, включает 37 таблиц и 6 рисунков. Список литературы включает 142 источника, из них 20 отечественных и 122 зарубежных.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об эпидемиологии и патогенезе синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении

Растущая распространенность ожирения является одной из самых серьезных медико-социальных проблем XXI века. По данным ВОЗ за последние 30 лет во всем мире число лиц, страдающих ожирением, более чем удвоилось, а к 2015 году ожидается, что около 700 миллионов взрослых жителей Земли (10% от общей популяции) будут страдать ожирением [138].

Ожирение является серьезным фактором риска развития таких заболеваний как атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, заболевания опорно-двигательного аппарата (например, деформирущий остеоартроз) [2-4, 8].. Наконец, ожирение является мощным предрасполагающим фактором к развитию таких состояний, как нарушения дыхания во сне, к которым относится и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС).

СОАС характеризуется повторяющимися эпизодами остановок дыхания во сне, возникающими вследствие спадения верхних дыхательных путей. Это приводит к рецидивирующим эпизодам ночной десатурации, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости [41].

Распространенность СОАС при ожирении очень велика. Около 3-7% взрослых мужчин и 2-5% взрослых женщин в западных странах и Азии имеют клинически выраженный СОАС и, следовательно, нуждаются в лечении [78]. Показано, что распространенность нарушений дыхания во сне выше среди мужчин, чем среди женщин, а частота развития СОАС увеличивается с возрастом. Особенно часто СОАС встречается у лиц старше 60 лет и составляет около 30% у мужчин и 20% у женщин, для лиц старше 65 лет частота заболеваемости может достигать 65% [5,78]

СОАС ассоциирован с развитием ожирения, нарушениями углеводного и липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, ишемические инсульты, артериальная гипер-тензия, в том числе рефрактерная к терапии, нарушения ритма и проводимости сердца, хроническая сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть. Развитие СОАС также ассоциируется с повышенной летальностью, наиболее четко эта связь выражена для смертности от ишемической болезни сердца, особенно у лиц мужского пола от 40 до 70 лет с тяжелой степенью СОАС [105].

В странах с растущим уровнем населения, страдающего ожирением, СОАС грозит перерасти в огромную социо-экономическую проблему. Так, например, по данным Американской Ассоциации по изучению апноэ во время сна (АшепсапЗЬерАрпеаАззос^а^оп) на лечение средне-тяжелых и тяжелых форм СОАС ежегодно тратится от 65 до 165 миллиардов долларов, что больше, чем расходуется на лечение астмы, сердечной недостаточности, инсультов и гипертонической болезни. На пациентов с СОАС ежегодно расходуется в 2 раза больше денежных средств, чем на пациентов без СОАС, так как пациенты с СОАС часто страдают сопутствующей гипертонией, инсультами, депрессией, имеют сексуальную дисфункцию [62].

Апноэ - это дыхательная пауза во время сна, определяемая как отсутствие или значительное (более чем на 70% от исходного) уменьшение воздушного потока на уровне рта и носа длительностью не менее 10 секунд. Ги-попноэ представляет собой уменьшение ороназального воздушного потока или амплитуды торакоабдоминальных дыхательных движений более чем на 30% по сравнению с исходными также в течение не менее чем 10 секунд, которое сопровождается снижением сатурации кислорода на 4% и более [5,13]

Выделяют три типа апноэ (гипопноэ): обструктивное, центральное и смешанное. Обструктивное апноэ вызывается закрытием верхних дыхательных путей во время вдоха, когда исчезновение ороназального потока проис-

ходит на фоне сохраняющихся дыхательных усилий. Центральное апноэ связано с недостатком респираторных стимулов и проявляется одновременным отсутствием как ороназального потока, так и дыхательных движений. Смешанное апноэ представляет собой комбинацию двух предыдущих вариантов - начинаясь как центральное, оно в дальнейшем приобретает обструктивный характер и на сегодняшний день считается частным случаем последнего.

В основе патофизиологического механизма развития СОАС во сне лежит обструкция дыхательных путей, к возникновению которой предрасполагают несколько факторов.

Во-первых, это увеличение податливости стенки дыхательных путей. В основе ее - физиологическое снижение общего мышечного тонуса во сне, в частности, расслабление подвижных структур на уровне глотки. При наличии предрасполагающих факторов возникают условия для вибрации стенок глотки при дыхании, внешне проявляющейся храпом. Если амплитуда этих колебаний становится слишком велика, происходит частичное или полное смыкание стенок верхних дыхательных путей, что создает значимое препятствие для воздушного потока; дыхательные усилия при этом сохраняются. Кроме того, к увеличению податливости стенки дыхательных путей приводят нервно-мышечные дистрофические процессы в стенке, действие миорелак-сантов (например, снотворных препаратов, алкоголя) [5,13].

Во-вторых, к обструкции дыхательных путей предрасполагает снижение давления в просвете верхних дыхательных путей, что может возникнуть, в том числе, при наличии назальной обструкции (аллергический ринит, гипертрофия глоточных миндалин, искривление носовой перегородки, наличие полипов).

Наконец, просвет дыхательных путей может сужаться на фоне анатомических дефектов на уровне глотки (увеличение небных миндалин, новообразования и др.), при ретрогнатии и микрогнатии, гипотиреозе, акромегалии,

ожирении. При этом значение в большей степени имеют жировые отложения в области глотки, и поэтому окружность шеи является более значимым предиктором развития нарушений дыхания во сне, чем индекс массы тела (ИМТ).

На фоне возникшей обструкции нарастает гипоксия и гиперкапния, при этом дыхательные усилия сохраняются и даже усиливаются в ответ на гипо-ксемию. Острая гипоксемия приводит к активации симпатоадреналовой системы и подъему артериального давления (АД), что приводит к реакции микроактивации - мозг пробуждается, восстанавливает тонус фарингеальных мыщц и проходимость верхних дыхательных путей. Потом сон углубляется, мышечный тонус снова падает, и процесс повторяется. Таких эпизодов может возникать до нескольких сотен за ночь [5,13].

1.2 Клиническая картина СОАС и ассоциированные с ним состояния

Клинически СОАС проявляется громким храпом с остановками дыхания во сне на фоне частичной или полной обструкции дыхательных путей с сохранением дыхательных усилий. Далее, когда происходит микроактивация головного мозга, человек всхрапывает, делает несколько глубоких вдохов, после чего дыхание на некоторое время восстанавливается. Сон у пациента с СОАС беспокойный, «неосвежающий», и часто, как следствие, человек испытывает тяжелую непреодолимую дневную сонливость. Критерием степени тяжести СОАС является индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ), характеризующий количество эпизодов нарушения дыхания за час ночного сна. По современным рекомендациям к легкой степени СОАС относят ИАГ от 5 до 15, к средней - ИАГ от 15 до 30, к тяжелой - выше 30.

Клиническая картина СОАС очень тесно сопряжена с ассоциированными клиническими состояниями, которые могут возникать и/или усугубляться на фоне развития СОАС. Пациентов с СОАС относят к группе высо-

кого риска развития эндокринологических и метаболических заболеваний, доказано влияние на развитие и неблагоприятное течение сердечнососудистых заболеваний [7].

1.2.1 СОАС и ожирение

Ожирение является одним из ведущих патогенетических факторов развития СОАС у взрослых и детей [36,37,77]. В свою очередь, СОАС также способствует возникновению ожирения. Основным механизмом, объясняющим усугубление тяжести ожирения при СОАС, является окислительный (оксидативный) стресс.

Известно, что многие метаболические и физиологические процессы в организме протекают с участием кислорода и связаны со свободно-радикальным окислением, в результате чего в клетках организма неизбежно образуются гораздо более активные, более сильные и агрессивные окислители, чем сам кислород - так называемые активные формы кислорода или высокоактивные радикалы кислорода. К высокоактивным радикалам кислорода относят супероксидный анион-радикал, пероксид водорода, гипохлорную кислоту, радикал водорода, оксид азота, пероксинитрит и др. В физиологических условиях основным производителем внутриклеточных радикалов кислорода являются митохондрии. В низких концентрациях радикалы кислорода участвуют в ряде жизненно важных процессов, в том числе в работе клеточной системы иммунитета, регуляции синтеза простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, разрушении ксенобиотиков, регуляции роста, дифференциации и пролиферации клеток, обновлении и модификации клеточных мембран и тд. В больших количествах они могут активировать свободнорадикальное окисление липидов, повреждать РНК и ДНК, жиры и белки (в том числе ферменты), приводя к повреждению тканей и смерти клетки [59].

Для поддержания баланса свободных радикалов в организме работает антиоксидантная система, в которую входят ураты, глутатион, убихинон, ти-

редоксин, некоторые белки (ферритин, трансферрин, церулоплазмин, лакто-феррин) и др.

При возникновении дисбаланса между активными формами кислорода и антиоксидантной системой возникает окислительный стресс.

Интермиттирующая гипоксия, сопровождающая СОАС, приводит к активации некоторых НАД(Ф)Н-оксидаз, что ведет к окислительному повреждению и повышению провоспалительного ответа; в экспериментах на животных моделях и здоровых добровольцах продемонстрировано, что эпизоды гипоксии и ре-оксигенации приводят к значительному повышению уровня высокоактивных свободных радикалов кислорода, провоцируя окислительный стресс [58,99,139].

Окислительный стресс может стать причиной развития ожирения посредством стимулирования накопления белой жировой ткани и нарушения механизмов, отвечающих за прием пищи. В клеточных моделях и экспериментах на животных показано, что окислительный стресс стимулирует пролиферацию пре-адипоцитов, дифференциацию адипоцитов, способствует увеличению размеров зрелых адипоцитов [55, 60, 76], а вырабатывающиеся высокоактивные радикалы кислорода, по всей видимости, вовлечены в процессы контролирования массы тела, путем воздействия на нейроны гипоталамуса, отвечающие за насыщаемость и пищевое поведение [61].

Окислительный стресс может являться не только причиной, но и следствием ожирения. Так, например, было показано, что у людей с ожирением повышен уровень конечных продуктов окислительного повреждения (например, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), по сравнению с группой контроля с нормальным ИМТ [44]. В другом исследовании продемонстрировано, что ИМТ, общее содержание жира в организме, окружность талии положительно коррелируют с уровнем Р2-изопростана (маркер сво-боднорадикального поражения липидов), и имеют отрицательную корреля-

цию с активностью параоксоназы 1 (PONI), обладающей антиоксидантными свойствами [24, 51, 68].

Причинами окислительного стресса при ожирении могут являться хроническое переедание, чрезмерное потребление жира, углеводов, насыщенных жирных кислот, трансжиров [45, 116,117], нарушение жирового и углеводного обмена, хроническое воспаление [29],тканевая дисфункция [116], гипер-лептинемия [28], аномальная постпрандиальная продукция активных форм кислорода [98].

Когда адипоциты перенасыщаются жировыми отложениями и их функция как энергохранителя нарушается, возникает липотоксичность. Жир накапливается в сердце, мышцах, печени, поджелудочной железе, нарушая их работу. Внутриклеточные триглицериды ингибируют транслокатор нук-леотида аденозин (ANT), тем самым способствуя уменьшению содержания АДФ в митохондриях, что снижает скорость окислительного фосфорилиро-вания, приводит к нарушению электронного транспорта в митохондриях и повышенному образованию высокоактивных радикалов кислорода. Диета, богатая жирами, также запускает повреждение митохондриальных. ДНК, что приводит к дисфункции митохондрий, окислительному стрессу, стрессу эн-доплазматического ретикулума, что влечет за собой повышенную выработку высокоактивных радикалов кислорода, высвобождению свободных жирных кислот и провоспалительных медиаторов [55, 91, 134].

Накопление висцерального жира приводит к нарушению транспорта глюкозы и нарушению чувствительности к инсулину [42, 95]. В условиях ин-сулинорезистентности глюкоза перестает быть основным источником энергии, что ведет к активации липолиза и образованию большого количества свободных жирных кислот.

Окислительный стресс очень тесно связан с воспалением, высокоак-

тивные радикалы кислорода способствуют выработке провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь потенциируют выработку высокоактивных радикалов кислорода, замыкая порочный круг [34]. Окислительный стресс и воспаление являются одними из ключевых факторов развития заболеваний, ассоциированных с ожирением.

1.2.2 СОАС и нарушения углеводного обмена

На настоящий момент не вызывает сомнений, что СОАС сопровождается нарушениями углеводного обмена - развитием сахарного диабета и так называемых «преддиабетических состояний» - инсулинорезистентности, гипергликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). Например, по данным Bulcunetal., те или иные нарушения углеводного обмена встречались у 15,7% пациентов без апноэ, у 29,6% пациентов с апноэ легкой степени тяжести, у 50% пациентов с апноэ средней степени и у 61,8% пациентов с тяжелым апноэ. Также имелась достоверная связь между развитием инсулинорезистентности и ИАГ, ИМТ и индексом дневной сонливости по Эпвортскому опроснику [35].

По данным Fredheim, у двух из трех пациентов с ожирением и НТГ диагностируется СОАС, в то время как только у одного из трех человек с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе регистрируются нарушения дыхания во сне [54].

По разным данным среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа от 58% до 86% страдают также СОАС (в среднем 71%). В свою очередь, среди пациентов с СОАС от 15 до 30% имеют сахарный диабет 2 типа [23, 48, 53, 54, 83, 90, 111-113]. Несмотря на это, данные, свидетельствующие о непосредственной роли СОАС в развитии сахарного диабета, противоречивы. В крупном когортном висконсинском исследовании сна (Wisconsin Sleep Cohort Study) не было получено убедительных данных, подтверждающих, что СОАС является независимым фактором риска развития сахарного диабета, несмотря

на то, что диабет чаще встречается у пациентов с СО АС, чем в общей популяции [111]. Тем не менее, в другом исследовании было показано, что наличие у пациента СОАС на 43% повышает риск развития у него сахарного диабета [30]. Fredheim показал, что сахарный диабет 2 типа и преддиабетические состояния достоверно ассоциированы с СОАС у пациентов с ИМТ>40 кг/м2 [54]. В исследовании Aronsohn et al. получено, что по сравнению с группой контроля без СОАС средний уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) был на 1,49% выше у пациентов с легкой степенью СОАС, на 1,93% выше у пациентов со средней степенью СОАС и на 3,69% выше у пациентов с тяжелым апноэ [23].

Нарушения углеводного обмена тесно связаны с развитием инсулино-резистентности - изменением биологического ответа тканей на инсулин. Известно, что лишний вес и избыток висцерального жира сами по себе являются факторами риска развития инсулинорезистентности. Тем не менее, показано, что СОАС также может быть независимым фактором развития нарушений чувствительности тканей к инсулину.

Механизм развития инсулинорезистентности при СОАС сложен. Одной из патогенетических составляющих является окислительный стресс вследствие возникновения интермиттирующей гипоксии. Другим связующим звеном между интермиттирующей гипоксией и развитием инсулинорезистентности является активация вегетативной нервной системы. Постоянные микропробуждения коры головного мозга во время сна приводят к активации симпатической нервной системы (СНС). В экспериментах на животных было показано, что длительная интермиттирующая гипоксия приводит к повышению уровня катехоламинов в крови и повышению уровня артериального давления у мышей [47]. В исследовании на здоровых добровольцах острая интермиттирующая гипоксия привела к симпато-вагальному дисбалансу с пребладанием симпатической активности [81]. Катехоламины, вырабатывающиеся при активации СНС, в свою очередь стимулируют гликогенолиз,

глюконеогенез и секрецию глюкагона, а их повышенный уровень потенциально увеличивает уровень кортизола. Кроме того, активация СНС стимулирует липолиз, вследствие чего увеличивается циркуляция свободных жирных кислот. Все это приводит к нарушению толерантности к глюкозе, гиперинсу-линизму, инсулинорезистентности [71, 121].

Имеются также и другие механизмы, влияющие на развитие инсулинорезистентности при СОАС. В эксперименте на животных было показано, что интермиттирующая гипоксия повышает инсулинорезистентность у мышей без ожирения даже в условиях «выключения» вегетативной нервной системы - то есть независимо от активации СНС [63]. Одной из возможных причин возникновения инсулинорезистентности авторы исследования видят повышение уровня глюкокортикоидов - контринсулярных гормонов. В других работах предполагается возможная роль лептина в механизме развития инсулинорезистентности- повышение уровня лептина у животных в эксперименте оказывало защитный эффект на развитие инсулинорезистентности [102].

Еще одним потенциальным путем нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с СОАС может являться повышенная дневная сонливость. В исследовании Вагсе1о а1., было получено, что дневная сонливость ассоциирована с повышенной инсулинорезистентностью, независимо от наличия у пациентов ожирения [27]. Эти данные подтверждаются и другим исследованием, в котором было установлено, что дневная сонливость является независимым фактором развития гипергликемии, гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шамшева, Дарья Сергеевна, 2015 год

Список литературы

1. Батурин А.К. Особенности витаминного статуса у мужчин и женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением / Батурин А.К. [и др.] // Вопросы питания. - 2012. - Т. 81. № 4. - С. 58-64.

2. Богданов А.Р. Показатели метаболометрии у больных с заболеваниями сердечно-сосудстой системы и ожирением/ Богданов А.Р. [и др.] // Доктор.Ру. - 2012. - №10(78). -С. 17-23.

3. Богданов А.Р. Показатели метаболизма и маркеры сердечнососудистого риска у больных с различной степенью ожирения/ Богданов А.Р. [и др.] //Доктор.Ру. - 2013. - № 2 (80). - С. 31-38.

4. Богданов А.Р.Изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных с избыточной массой тела и ожирением/ Богданов А.Р. [и др.] // Вопросы питания. - 2012. - Т. 81. № 1. - С. 69-74.

5. Бузунов Р.В. Храп и синдром обструктивного апноэ сна у взрослых и детей. Практическое руководство для врачей /Бузунов Р.В. [и др.], Москва, 2012.

6. Васильев A.B. Методические подходы к оценке пищевого статуса /Васильев A.B., Хрущева Ю.В. // Клиническая диетология. - 2004. -№1. - С.4-13.

7. Голубева A.A., Сильвестрова Г.А. Лечение нарушений сердечного ритма и проводимости при синдроме обструктивного апноэ сна /Голубева A.A., Сильвестрова Г.А. // Лечебное дело.-2010. - №3. -С.91-96.

8. Дербенева С.А. Особенности функционального статуса сердечнососудистой системы у больных ожирением / Дербенева С.А. [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13, № 1. -С. 126129.

9. Курлыкина Н.В. Брадиаритмии во время сна: связь с синдромом обструктивного апноэ и влияние терапии постоянным положительным

давлением: автореф. дис. ... канд.мед.наук : 14.00.06 / Курлыкина Н.В. -М., 2009.

10. Литвин А.Ю. Особенности диагностики, поражения органов-мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна: диссертация ... док.мед.наук : 14.00.06 / Литвин А.Ю. - Москва, 2009.- 182 с.

11. Мартинчик А.Н. Общая нутрициология. Учебное пособие/ Мар-тинчик А.Н.- Москва, «МЕДпресс-информ», 2005 год, 391 стр.

12. Матова Е.А. Синдром апноэ во сне/ Матова Е.А. // Здоровая Украина. - 2007. - № 2. - С. 28-29.

13. Пальман А.Д. Синдром обструктивного апноэ во сне в терапевтической практике. Пособие для врачей под редакцией Синопальникова А.И. /Пальман А.Д. - Москва, 2007 год, 77 стр.

14. Погожева A.B. Система многоуровневой диагностики и коррекции нарушений пищевого статуса пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями/ Погожева A.B. [и др.] // Вопросы питания. - 2009. - том 78, №3.-С. 43-52.

15. Тутельян В.А. Методические рекомендации по мониторингу пищевого статуса с использованием современных методов нутримета-боломики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / Тутельян В.А., Гаппаров М.М.Г., Каганов Б.С. и др. - М. - 2005. - 30 с.

16. Тутельян В.А. Мониторинг пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / Тутельян В.А., Гаппаров М.М.Г., Каганов Б.С. и др. - М.: Минздравсоцразвития РФ. - 2006. - 36 с.

17. Тутельян В.А. Лечебное питание: современные подходы к стандартизации диетотерапии / Под ред. В.А.Тутельяна, М.М.Г. Гаппарова, Б.С.Каганова, Х.Х.Шарафетдинова. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Династия, 2010.-304 с.

18. Феофанова Т.Б. Клинические и функциональные показатели ишемии миокарда у больных с различной степенью ожирения / Феофанова Т.Б.[и др.] // Вопросы диетологии. - 2013. - № 2. - С. 6-15.

19. Шевченко О.П. Ишемическая болезнь сердца. Шевченко [и др.] Издательство Реафарм, Москва, 2005 год, стр.22

20. Шестопалов А.Е. Энтеральное питание - основа лечебных мероприятий при различных заболеваниях / Шестопалов А.Е. // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - № 20. - С. 16-19.

21. Altekin RE. Evaluation of subclinical left ventricular systolic dysfunction in patients with obstructive sleep apnea by automated function imaging method; an observational study/ Altekin R[et al.]// Anadolu Kardiyol Derg. - 2012. - 12(4) - P. 320-30.

22. Arnaud C. Obstructive sleep apnea, immuno-inflammation, and atherosclerosis /Arnaud C. [et al.]//SeminImmunopathol. - 2009. - 31(1). - P. 113-25.

23. Aronsohn RS. Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2 diabetes /Aronsohn RS [et al.]// Am J Respir Crit Care Med. -2010.-181.-P. 507-513.

24. Asian M. Serum paraoxonase enzyme activity and oxidative stress in obese subjects / Asian M.[et al.]//Pol. Arch. Med. Wewn. - 2011. - 121. - P. 181-186.

25. Atkeson A. Endothelial function in obstructive sleep apnea / Atkeson A. [et al.]//Prog Cardiovasc Dis. - 2009. - 51. - P. 351-362.

26. Balachandran JS. Effect of mild, asymptomatic obstructive sleep apnea on daytime heart rate variability and impedance cardiography measurements/^ alachandran JS. [et al.]//Am J Cardiol.-2012. -109(1). - P. 140-145.

27. Barcelo A. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnoea / Barcelo A. [et al.]// Thorax. - 2008. - 63(11). - P. 946-950.

28. Beltowski J. Leptin and the regulation of endothelial function in physiological and pathological conditions / Beltowski J. // Clin. Exp. Pharmacol.

Physiol. - 2012. - 39. - P. 168-178.,

29. Bondia-Pons I. Oxidative stress and inflammation interactions in human obesity / Bondia-Pons I. [et al.]//J. Physiol. Biochem. - 2012. - 68. - P. 701-711.

30. Botros N. Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes ? Botros N. [et al.]//Am J Med. - 2009. - 122. - P. 1122-7.

31. Bradley D. Obstructive Sleep Apnea and Heart Fail-ure:Pathophysiologic and Therapeutic Implications /Bradley D. [et al.]//.Cardiology Rounds. -2004. - Vol.8, Issue 3.

32. Braga B. Sleep-disordered breathing and chronic atrial fibrillation / Braga B [et al.]//Sleep Med.- 2009. - 10(2). - P.212-6.

33. Broocs D. Baroreflex control of heart rate in a canine model of obstructive sleep apnea /Broocs D [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - 159(4 Pt 1). - P.1793-1797.

34. Bryan S. Redox-inflammatory synergy in the metabolic syndrome /BryanS.[et al.]//Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2013. - 91. - 22-30.

35. Bulcun E. Disorders of glucose metabolism and insulin resistance in

<

patients with obstructive sleep apnoea syndrome /Bulcun E[et al.]//Int J Clin Pract. - 2012. - 66(1). - P. 91-7.

36. Calhoun DA. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea / Calhoun DA [et al.]//Chest. -2004. - 125(1).-P.l 12-117.

37. Cappuccio FP. Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults / Cappuccio FP [et al.]//SLEEP. - 2008. - Vol. 31, Issue 5.-P. 619-626.

38. Cho KI. Impact of obstructive sleep apnea on the global myocardial performance beyond obesity / Cho KI [et al.]//Echocardiography. - 2012. -29(9).-P. 1071-80.

39. Chobanian AV. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pres-sureChobanian AV. [et al.]//Hypertension. - 2003. - 42(6). - P. 1206-1252.

40. Cizza G. Obstructive sleep apnea is a predictor of abnormal glucose metabolism in chronically sleep deprived obese adults /Cizza G [et al.]//PLoS One.-2013. - 29;8(5):e65400.

41. Clarenbach CF. Is obstructive sleep apnea a risk factor for diabetes? / Clarenbach CF [et al.]//DiscovMed. - 2011. - 12(62). - P. 17-24.

42. Coen P.M. Role of intramyocelluar lipids in human health / Coen P.M., Goodpaster B.H. // Trends Endocrinol.Metab. - 2012. - 23. - 391398.

43. Crummy F. Obesity and the lung: 2. Obesity and sleep-disordered breathing / Crummy F. [et al.]// Thorax. - 2008. - 63(8). - P.738-46.

44. D'Archivio. Predominant role of obesity/insulin resistance in oxidative stress development / D'Archivio [et al.]//Eur. J. Clin. Invest. - 2012. -42.-P. 70-78.

45. Dandona P. Macronutrient intake induces oxidative and inflammatory stress: Potential relevance to atherosclerosis and insulin resistance / Dandona, P.[et al.]//Exp. Mol. Med. - 2010. - 42. - P. 245-253.

46. de Jonge L. Poor sleep quality and sleep apnea are associated with higher resting energy expenditure in obese individuals with short sleep duration /de Jonge L. [et al.]//J Clin Endocrinol Metab.- 2012. - 97(8). - P. 28819.

47. Dematteis M. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice / Dematteis M. [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. -2008. - 177(2). - P.227-235.

48. Einhorn D. Prevalence of sleep apnea in a population of adults with type 2 diabetes mellitus / Einhorn D [et al.]//Endocr Pract. - 2007. - 13. - P. 355-62.

49. Eskafi M.Sleep apnoea in patients with stable congestive heart failure an intervention study with a mandibular advancement device / Eskafi M. // Swed Dent J Suppl. - 2004.- 168.-P. 1-56

50. Feng J. Endothelial mechanisms of endothelial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea / Feng J [et al.]//Sleep Breath. - 2012. - 16(2). -P. 283-94.

51. Ferretti G. HDL-paraoxonase and membrane lipid peroxidation: A comparison between healthy and obese subjects. Ferretti G. [et al.]//Obesity. -2010.-18.-P. 1079-1084.

52. Filgueiras-Rama D, Atrial Arrhythmias in Obstructive Sleep Apnea: Underlying Mechanisms and Implications in the Clinical Setting/Filgueiras-Rama D. [et al.]// Pulm Med. - 2013; 2013: 426758. Published online 2013 April 3.

53. Foster GD. Sleep AHEAD Research Group. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes / Foster GD. [et al.]//Diabetes Care. - 2009. - 32. - P. 1017-9.

54. Fredheim J. Type 2 diabetes and pre-diabetes are associated with obstructive sleep apnea in extremely obese subjects: A cross-sectional study / Fredheim J. [et al.]//Cardiovasc Diabetol. - 2011. - 10. - P.84.

55. Furukawa S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome /Furukawa S.[ et al.]//J. Clin. Invest. - 2004. - 114. - P. 1752-1761.

56. Gami AS.Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea /Garni AS [et al.]//N Engl J Med. - 2005. - 352. - P. 1206-1214.

57. Gangwisch JE. Short Sleep Duration as a Risk Factor for Hypercholesterolemia: Analyses of the National Longitudinal Study of Adolescent Health / Gangwisch JE [et al.]// Sleep. -2010.-1; 33(7). - P. 956-961.

58. Guanxia Z. NADPH Oxidase Mediates Hypersomnolence and Brain Oxidative Injury in a Murine Model of Sleep Apnea / Guanxia Z. [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - 1; 172(7). - P. 921-929.

59. Halliwell, B. Free radicals and antioxidants: Updating a personal view/ Halliwell B. //Nutr.Rev. - 2012. - 70. - P.257-265.

60. Higuchi M. Differentiation of human adipose-derived stem cells into fat involves reactive oxygen species and forkhead box ol mediated upregu-lation of antioxidant enzymes/ Higuchi, M [et al.]//Stem. CellsDev. - 2013. -22.-P. 878-888.,

61. Horvath, T.L. Fuel utilization by hypothalamic neurons: Roles for ROS /Horvath, T.L [et al.]//TrendsEndocrinol.Metab.- 2009. - 20. - P. 7887.

62. http://www.sasw2012.org/

63. IiyoriN. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity / Iiyori N. [et al.]//Am J Respir Crit Care Med.-2007.- 15;175(8). - P. 851-7.

64. Ip MS. Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure / Ip MS[et al.]//Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - 162(6). - P. 2166-71.

65. Ip MS. Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea / Ip MS[et al.]//Chest. - 2000. - 118(3). - P. 580-6.

66. Ip MS. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment /Ip MS[et al.]//Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 169(3). - P. 348-53.

67. Iwasaki Y. K.Determinants of atrial fibrillation in an animalmodel of obesity and acute obstructive sleep apnea / Iwasaki Y. K. [et al.]//// Heart Rhythm. 2012. - vol. 9, № 9. - P.1409-1416.

68. Keaney J.F. Framingham Study. Obesity and systemic oxidative stress: Clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study/ Keaney J.F. [et al.]//Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. - 2003. - 23. - P.434-439.

69. Kezirian E. Resting Energy Expenditure in Adults With Sleep Disordered Breathing / Kezirian E. [et al.]//Arch. Otolaryngol Head Neck Surg . -2008.-V. 134 (№12).

70. Kim SH. Impact of obstructive sleep apnea on left ventricular diastolic function /Kim SH [et al.]//Am J Cardiol. - 2008. -101(11). - P. 1663-8.

71. Kohler M. CPAP and measures of cardiovascular risk in males with OSAS / Kohler M [et al.]//Eur Respir J. - 2008. - 32(6). - P. 1488-1496.

72. Kourouklis SP. Effective sleep apnoea treatment improves cardiac function in patients with chronic heart failure / Kourouklis SP [et al.]// Int J Cardiol. - 2013. - 168. - P. 157-162.

73. Kunze DL. Hypertension in sleep apnea: the role of the sympathetic pathway / Kunze DL. [et al.]// Cleve Clin J Med. - 2007. - 74(Suppl 1). -P.34-6.

74. Lam J. A randomised controlled trial of nasal continuous positive airway pressure on insulin sensitivity in obstructive sleep apnoea / Lam J. [et al.]// Eur Respir J. - 2010. - 35. - P. 138-145.

75. Lam JC. Hypoadiponectinemia is related to sympathetic activation and severity of obstructive sleep apnea /Lam JC. [et al.]// Sleep. - 2008. -31(12).-P.1721-7.

76. Lee H. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion /Lee, H [et al.]//J. Biol. Chem. -2009. - 284. - P.10601-10609.

77. Li C. Prevalence of self-reported clinically diagnosed sleep apnea according to obesity status in men and women: National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2006 / Li C [et al.]// Prev Med. - 2010. - 51(1). -P. 18-23.

78. Lindberg E. Epidemiology of OS A /Lindberg E. // Respiratory Society Monograph. - 2010. - Vol. 50 - P.51-68.

79. Linz D. Negative tracheal pressure during obstructive respiratory events promotes atrial fibrillation by vagal activation /Linz D.[et al.]// Heart Rhythm. 2011. - № 9. -P. 1436-1443.

80. Logan AG. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension /Logan AG [et al.]// J Hypertens. - 2001. - 19(12). -P.2271-7.

81. Louis M. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose metabolism in awake healthy volunteers / Louis M,Punjabi NM. //J Appl Physiol. -2009. - 106(5).-P. 1538-1544.

82. Lui MM. C-reactive protein is associated with obstructive sleep apnea independent of visceral obesity /Lui MM. [et al.] // Chest. - 2009. -135(4). -P. 950-6.

83. Mahmood K. Prevalence of type 2 diabetes in patients with obstructive sleep apnea in a multi-ethnic sample / Mahmood K [et al.]//J. Clin. Sleep Med. -2009.- 5. - P. 215-221.

84. Makino S. Obstructive sleep apnoea syndrome, plasma adiponectin levels, and insulin resistance /Makino S [et al.]// Clin Endocrinol (Oxf). -2006.-64(1).-P. 12-9.

85. Marin JM. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study /Marin JM [et al.]//Lancet. -2005. -365(9464).-P.1046-53.

86. Matiello M. Low efficacy of atrial fibrillation ablation in severe obstructive sleep apnoea patients /Matiello M [et al.]// Europace. - 2010. -12(8).-P. 1084-9.

87. Mayo clinic special report, 2010. URL: https://healthletter.mayoclinic.com/secure/pdf/SRHW.pdf

88. McNicholas WT. Obstructive sleep apnea and inflammation / McNicholas WT. //Prog Cardiovasc Dis. - 2009. - 51(5). - P.392-9.

89. Mehra R. Nocturnal Arrhythmias across a spectrum of obstructive and central sleep-disordered breathing in older men: outcomes of sleep disorders in older men (MrOS sleep) study /Mehra R. [et al.]//Arch Intern Med.-2009. - 169(12).-P. 1147-55.

90. Meslier N. Impaired glucose-insulin metabo- lism in males with obstructive sleep apnoea syndrome / Meslier N. [et al.]// Eur. Respir. J. -2003. -22.-P. 156-160.

91. Mlinar B. New insights into adipose tissue dysfunction in insulin resistance /Mlinar B,,Marc J.// Clin. Chem. Lab. Med. - 2011. - 49. - P. 19251935.

92. Monahan K.Triggering of nocturnal arrthythmias by sleep disordered breathing events / Monahan K. [et al.]//J Am Coll Cardiol. - 2009. - 54(19). -P. 1797.

93. Narkiewicz K.Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnoea / Narkiewicz K.,Somers VK. //Acta Physiol Scand. - 2003. - 177(3). - P. 38590.

94. Nena E.Sleepiness as a marker of glucose deregulation in obstructive sleep apnea /Nena E [et al.]// Sleep Breath. - 2012. - 16(1). - P.181-6.

95. Olivares-Corichi I.M. Oxidative stress present in the blood from obese patients modifies the structure and function of insulin / Olivares-Corichi I.M.[et al.]// Horm. Metab. Res. - 2011. - 43. - P. 748-753.

96. Oliveira W. Left atrial volume and function in patients with obstructive sleep apnea assessed by real-time three-dimensional echocardiography/ Oliveira W.[et al.]// JAmSocEchocardiogr. - 2008. - 21(12). - P. 1355-61.

97. Onen SH. Occult nighttime hypertension in daytime normotensive older patients with obstructive sleep apnea /Onen SH.[et al.]// J Am Med Dir Assoc. - 2012. -13(8). - P. 752-6.

98. Patel C. Prolonged reactive oxygen species generation and nuclear factor-kappaB activation after a high-fat, high-carbohydrate meal in the obese /Patel C.[et al.]// J. Clin. Endocrinol.Metab. - 2007. - 92. - P. 4476-

4479.

99. Pialoux V. Effects of exposure to intermittent hypoxia on oxidative stress and acute hypoxic ventilatory response in humans /Pialoux V. [et al.]// Am J Respir Crit Care Med. - 2009. -180(10). - P. 1002-1009.

100. Pimenta E. Increased dietary sodium is related to severity of obstructive sleep apnea in patients with resistant hypertension and hyperaldosteron-ism / Pimenta E. [et al.] //Chest. - 2013. - 143(4). - P. 978-83.

101. Plamen D. Update on Energy Homeostasis and Insufficient/ Plamen D. //Sleep J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - 97(6). - P. 1792-1801.

102. Polotsky V.Y. Intermittent Hypoxia Increases Insulin Resistance in Genetically Obese Mice /Polotsky V.Y. [et al.] //J Physiol. - 2003. - 552(Pt 1).-P. 253-264.

103. Prabhakar NR. Intermittent hypoxia-mediated plasticity of acute 02 sensing requires altered red-ox regulation by HIF-1 and HIF-2 / Prabhakar NR. [et al.]// AnnNYAcadSci. - 2009. - 1177. - P.162-8.

104. Pratt-Ubunama MN. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension / Pratt-Ubunama MN [et al.]// Chest. - 2007. - Feb. - 131(2). - P. 453-9.

105. Punjabi NM. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study / Punjabi NM [et al.]// PLoS Med. - 2009. - 6(8). - el000132.

106. Quan SF. The Sleep Heart Health Study: design, rationale, and methods /Quan SF [et al.]// Sleep. - 1997. - 20(12). - P. 1077-85.

107. Rahangdale S. The influence of intermittent hypoxemia on platelet activation in obese patients with obstructive sleep apnea.Rahangdale S. [et al.]// J Clin Sleep Med. - 2011. - 15;7(2). - P. 172-8.

108. Ramos-Mondragron R. Long-term modulation of Na+ and K+ channels by TGF-/71 in neonatal rat cardiac myocytes / Ramos-Mondragron R.

[et al.]// Pflugers Archiv European Journal of Physiology. - 2011. -Vol.461№2. - P. 235-247.

109. Ravussin E. Energy expenditure before and during energy restriction in obese patients / Ravussin E. [et al.] // Am J Clin Nutr. - 1985. - 41(4). -P. 753-9.

110. Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat by the disk-over-water method /Rechtschaffen A., Bergmann BM. // BehavBrainRes. - 1995. - 69. - P.55-63.

111. Reichmuth, K. J. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population-based study / Reichmuth, K. [et al.]// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - 172. -P. 1590-1595.

112. Resnick HE. Sleep Heart Health Study. Diabetes and sleep disturbances: findings from the Sleep Heart Health Study / Resnick HE [et al.]// Diabetes Care 2003. -26. - P. 702-9.

113. Ronksley P. E. Obstructive sleep apnoea is associ- ated with diabetes in sleepy subjects /Ronksley P. E. [et al.]// Thorax. - 2009. - 64. - P. 834839.

114. Santana A. Sleep duration in elderly obese patients correlated negatively with intake fatty Lipids / Santana A. [et al.]// Health Dis. - 2012. -11.-P. 99.

115. Sauvet F. Effect of acute sleep deprivation on vascular function in healthy subjects / Sauvet F [et al.]// J Appl Physiol. - 2010. - 108. - P. 6875.

116. Serra D. Mitochondrial fatty acid oxidation in obesity / Serra D [et al.]// Antioxid.Redox Signal. - Antioxid Redox Signal. - 2013. -19(3). -P.269-84.

117. Sies H. Nutritional, dietary and postprandial oxidative stress / Sies H. [et al.]// J. Nutr. - 2005. -135. - P. 969-972.

118. Simantirakis E. Severebradyarrhythmias in patients with sleep apnoea: the effect of continuous positive airway pressure treatment: a long-term evaluation using an insertable loop recorder / Simantirakis E.[et al.]//European Heart Journal. - 2004. - vol. 25, no. 12. - P. 1070-1076.

119. Spiegel K. Brief Communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite / Spiegel K. [et al.]// Ann Intern Med. - 2004.

- 141.-P. 845-50.

120. Stamatakis KA. Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects /Stamatakis KA.,Punjabi NM.// Chest. - 2010. -137(1).-P. 95-101.

121. Stenlof K. Energy expenditure in obstructive sleep apnea: effects of treatment with continuous positive airway pressure /Stenlof K [et al.]// Am J Physiol.- 1996. - 271(6 Pt 1). -P.1036-43.

122. Stevenson I. H. Atrial electrophysiology is altered by acute hypercap-nia but not hypoxemia: implications for promotion of atrial fibrillation in pulmonary disease and sleep apnea / Stevenson I. H.[et al.] // Heart Rhythm.

- 2010. - vol. 7, no.9. - P. 1263-1270.

123. Stiegler P. The role of diet and exercise for the maintenance of fat-free mass and resting metabolic rate during weight loss /Stiegler P., Cunliffe A. // Sports Med. - 2006. - 36(3). - P.239-62.

124. Takase B. Effect of chronic stress and sleep deprivation on both flow-mediated dilation in the brachial artery and the intracellular magnesium level in humans / Takase B. [et al.]// Clin Cardiol. - 2004. - 27. - P. 223-227.

125. Tang RB. Obstructive sleep apnoea risk profile and the risk of recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation /Tang RB. [et al.]// Europa-ce.-2009. - 11(1).-P. 100-5.

126. Taranto Montemurro L. Inverse relationship of subjective daytime sleepiness to sympathetic activity in patients with heart failure and obstructive sleep apnea / Taranto Montemurro L. [et al.]// Chest - 2012. - 142(5). -P. 1222-8.

127. Thomopoulos C. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea: the sparring partners / Thomopoulos C. [et al.] // Int J Hypertens. - 2011. -Article ID 947246. URL: http://dx.doi.org/10.4061/2011/947246

128. Tsioufis C. Association of obstructive sleep apnea with urinary albumin excretion in essential hypertension: a cross-sectional study /Tsioufis C. [et al.]// Am J Kidney Dis. - 2008. - 52(2). - P.285-93.

129. Ucok K. Resting Metabolic Rate and Anthropometric Measurements in Male Sleep Apnea Patients / Ucok K. [et al.]// InternMed. - 2011. - 50. -P. 833-838.

130. Usui Y. Coexistence of obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome is independently associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction / Usui Y. [et al.]// SleepBreath. - 2012. - 16(3). - P. 67784.

131. Usui Y. Severe obstructive sleep apnea impairs left ventricular diastolic function in non-obese men /Usui Y.[et al.]// Sleep Med. - 2013. - 14(2). -P.155-9.

132. Varol E. Influence of obstructive sleep apnea on left ventricular mass and global function: sleep apnea and myocardial performance index / Varol E. [et al.]// Heart Vessels. - 2010. - 25(5). - P. 400-4.

133. Vgontzas AN. Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: role of sleep disturbance and obesity / Vgontzas AN. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1991. - 82. - P. 1313-6.

134. Wang S. The impact of the unfolded protein response on human disease / Wang S., Kaufman R.J. // J. Cell. Biol. - 2012. - 197. - P. 857-867.

135. Weck M. Strategies for successful weight reduction - focus on energy balance / Week M. [et al.] // Dtsch Med Wochenschr. - 2012. -137(43). -P.2223-8.

136. WeinstockTG. A Controlled Trial of CPAP Therapy on Metabolic Control in Individuals with Impaired Glucose Tolerance and Sleep Apnea / Weinstock TG. [et al.] // Sleep. - 2012. - 35(5). - P. 617-625.

137. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact SheetNo 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html.

138. Xu W. Increased oxidative stress is associated with chronic intermittent hypoxia-mediated brain cortical neuronal cellapoptosis in a mouse model of sleep apnea / Xu W. [et al.] // Neuroscience. - 2004. - 126(2). - P. 313323.

139. Yamauchi M. Oxidative stress in obstructive sleep apnea: putative pathways to the cardiovascular complications / Yamauchi M., Kimura H. // AntioxidRedoxSignal. - 2008. - 10(4). - P.755-68.

140. Yamauchi M .Evidence for activation of nuclear factor kappaB in obstructive sleep apnea / Yamauchi M [et al.] // Sleep Breath. - 2006. - 10(4). -P. 189-93.

141. Yang S.Q. Mal-effects of obstructive sleep apnea on the heart / Yang S.Q [et al.] // Sleep Breath. - 2012. - vol. 16, no.3. - P.717-722.

142. Zenk JL. Effect of lean system 7 on metabolic rate and body composition / Zenk JL. [et al.] //Nutrition. - 2005. - 21(2). - P. 179-85.