Опухоли молочных желез собак: Диагностика, верификация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.05, кандидат ветеринарных наук Мищенко, Сергей Николаевич

• Мищенко, Сергей Николаевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Мищенко, Сергей Николаевич

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Частота и хоракгер новообразований у собак.

1.2. Этиопатогенез.

1.3. Диагностика спонтанных опухолей у собак.

1.4. Лечение и профилактика.

2 Собственные исследования.

2.1. Материалы и методы иследований.

2.2. Анатомо - топографические особености нормальных и опухолевых состояний молочных желез у собак.

2.3. Частота и динамика опухолей у собак в г. Ростове-на-Дону

2.4. Результаты диагностики опухолей молочных желез у собак цитологическим методом.

2.5. Результаты гистологических исследований опухолей молочных желез у собак.

2.6. Результаты исследований гормональной чувствительности опухолей молочных желез у собак.

2.7. Результаты электронномикроскопических иссследований опухолей молочных желёз у собак.

2.8. Состояние ангиогенеза в опухолях молочных желез у собак

2.9. Результаты иммуногистохимического анализа экспрессии продуктов онкогенов с-уеБ и с-егЬВ-2 и протеина супрессора опухоли р53 в опухолях молочных желез у собак.

2.10. Иммуногистохимические данные об экспрессии циклина А и Д1 в опухолях молочных желез у собак.

3. Обсуждение результатов исследований

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Опухоли молочных желез собак: Диагностика, верификация»

Проблема злокачественных новообразований представляет большой интерес как с биологической, так и с медико-ветеринарной точки зрения. Вряд ли существует другая научная проблема, которая привлекла бы такое большое число исследователей самых различных направлений.

Слово "рак" наводит ужас на людей во всем мире. Шансов на выздоровление сегодня не больше, чем было 50 лет назад, несмотря на колоссальные средства, расходуемые на исследования ежегодно, и множество "чудодейственных" лекарств. Но трагедия заключается не только в том, что нет эффективных средств борьбы с раком, но и в том, что число заболевших людей и животных увеличивается с каждым днем. Так, по данным К.В. Еременко (1999), на настоящее время рак является причиной смерти каждого четвертого человека в возрасте 65 - 74 лет. Аналогичная картина просматривается и у домашних животных. По частоте заболеваемости опухолями, собаки стоят на первом месте. Это явление объясняется в первую очередь ухудшением экологической обстановки.

Примерно 50 % опухолей являются злокачественными (В.А. Голубева, В.И. Пономарьков, 1988; C.B. Баранов, 1991; O.K. Суховольский, 1994; A.C. Рыхлов, В.В. Анников, 2000; и др; I.Y. Fidler, R.S. Brodey, 1967; R.S. Brodey, M.H. Goldohmidt, Y.R. Roszel, 1983; Y.D. Kurzman, S.R. Gilbertson, 1986.). Возникают опухоли у собак, как правило, во второй половине их жизни, когда животное еще в полной мере сохраняет свои рабочие и воспроизводительные качества.

Наиболее часто у собак встречаются опухоли молочных желез; они составляют больше половины всех опухолей у собак. Чаще встречаются злокачественные и реже доброкачественные опухоли. Как правило, это связано с поздним обращением к ветврачу, в период, когда опухоль достигает больших размеров и находится на последней стадии метастазирования. Поэтому большинство таких животных признаются безнадежными, несмотря на совершенствование техники хирургического лечения. По данным I.Y. Fidler, R.S. Brodey, (1967) E.H. Fowler, G.P. Wilson, A. Koesten (1974) и др. до 48% собак подвергнутых хирургическому лечению, погибают, или их усыпляют в течение первого года после операции из-за рецидива опухоли или метастазов.

В работах Y.D. Kurzman, S.R. Gilbertson (1986), Е. Hellman, R. Bergstom, L. Holberg, et. al. (1993) оценивались различные факторы прогностической значимости для собак с опухолями молочных желез. Достоверные прогностические индикаторы биологического поведения опухоли включают гистологический тип, вид роста, клиническую стадию, размер, степень нук-леарной дифференции и плоидность ДНК. Однако, несмотря на эти индикаторы, биологическое поведение опухолей молочных желез у собак остается труднопрогнозируемым. Необходимы дополнительные, более точные индикаторы для идентификации больных с высоким риском рецидива опухоли.

Многие методы распознавания и лечения, успешно применяемые в клинической онкологии человека, разработаны в свое время экспериментальным путем на животных. Это касается и радионуклеидной диагностики, и хирургического лечения, и химиотерапии злокачественных опухолей. К сожалению, достижения онкологии и результаты научно-технического прогресса не только редко применяются в ветеринарной практике, но и мало известны ветеринарным врачам.

Ветеринарная медицина развивается на столько быстро, что то, что воспринималось как новое в 1980 г., в начале XXI века считается во многом устаревшим. Современные технологии позволяют ветврачу взглянуть по-новому на, казалось бы, давно изученные заболевания и практику их лечения.

Цели и задачи исследований

Цель наших исследований заключалась в изучении морфологических особенностей опухолей молочных желез у собак.

Задачи:

1. Изучить частоту и характер опухолей у собак в г.Ростове-на-Дону с учетом возраста, породы и др. данных.

2. Произвести подтверждающий анализ диагностической ценности цитологического метода исследования при спонтанных опухолях молочных желез у собак.

3. Определить, коррелирует ли образование новых сосудов и степень развития кровеносных сосудов с метастазами опухолей молочных желез у собак.

4. Изучить значение наличия или отсутствия прогестероновых и эстро-генных рецепторов в опухолевых клетках молочных желез для определения гормональной чувствительности опухолей.

5. Изучить роль продуктов онкогенов с-уеэ и с-егЬ В2 и протеина су-прессора опухоли р53 при неогшастическом поражении мешочных желез у собак.

6. Изучить участие и роль циклина А, циклина Э1в развитии новообразований молочных желез у собак.

7. Изучил» ультраструктурные особенности опухолей молочных желез у собак.

Научная новизна наших исследований заключается в том, что:

- впервые в условиях Ростовского региона изучены частота и морфологические особенности опухолей молочных желез у собак;

- выполненные нами исследования позволили дополнить имеющиеся сведения о гормональной зависимости опухоли;

- проведено электронно-микроскопическое исследование и установлены некоторые ультраструктурные особенности опухолей молочных желёз у собак;

- доказано, что значимая роль в образовании метастазов отводится ангиогенезу,

- установлена связь сверхэкспрессии протеина-супрессора р53, онкогенов c-yes, с-егЬВ-2 и циклина А с высоким злокачественным потенциалом опухоли.

Практическая ценность работы заключается в том, что:

- подтверждена высокая диагностическая эффективность цитологического метода;

- рекомендовано нами в комплексе с хирургическим и консервативным лечением использовать гормонотерапию, а в случаях с высоким риском метастазирования использовать антиангиогенные препараты.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены: на итоговых научно-практических конференциях факультета ветеринарной медицины Донского государственного аграрного университета (1999-2000); на второй международной конференции "Здоровье, разведение и защита мелких домашних животных" (Уфа,2001); на девятом Московском международном ветеринарном конгрессе (Москва, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 научных работы.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 112 стр. машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов исследования, выводы и предложения, список литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 178 источников, в том числе 95 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная хирургия», Мищенко, Сергей Николаевич

4. ВЫВОДЫ

1. Спонтанные опухоли у собак в г. Ростове-на-Дону занимают ведущее место и составляют 43,5% от общего количества хирургически больных животных с неуклонным ростом с 29,9% в 1997 году до 50,3% в 2000 году.

2. Наибольшее число онкологически больных животных приходиться на возраст от 5 до 11 лет. Пик заболеваемости - 8-9 лет. Следует отметить тенденцию к возрастному омоложению заболеваемости (зарегистрированы случаи злокачественных опухолей у собак 2-4-летнего возраста).

3. По локализации на первом месте стоят опухоли молочных желез (41,07%), больше половины которых являются (58,93%) злокачественными (рак, саркома и др.).

4. Метод цитологического исследования спонтанных опухолей молочных желез собак дает возможность правильно определить характер патологического процесса. Имея самостоятельное значение, в комплексе с гистологическим, он способствует совершенствованию диагностики указанных заболеваний.

5. По составу клеток из опухолей диагностированы злокачественные процессы (58,93%), в том числе аденокарцинома простая - 25%, аденокарци-нома сложная (32,2%), карциносаркома (1,8%); доброкачественные (41,07%) из них, аденома простая - (17,8%), аденома сложная - (17,8%), фиброаденома - (3,6%) и миоэпителиома - (1,8%). Цитологические диагнозы были подтверждены гистологически.

6. Гистологический метод исследований является окончательным в вопросах морфологической верификации опухолей, позволяющей точно определить тип опухоли, структуру, тканевую принадлежность и т.д.

7. Спонтанные опухоли молочных желез являются гормонозависимы-ми. Наличие рецепторов к эстрогену установлено во всех случаях доброкачественных и злокачественных опухолей. Наличие рецепторов к прогестерону отмечено во всех случаях доброкачественных опухолей, тогда как при злокачественных только в 19,6% регистрировали положительную реакцию рецепторов прогестерона на опухолевых клетках.

8. Электронномикроскопическое исследование позволяет точно идентифицировать типы нормальных и опухолевых клеток по ультраструктурным признакам, которые не выявляются при оптической микроскопии.

9. Тенденция к образованию большого числа микрососудов характеризует метастазирующие опухоли и может быть использована как прогностический фактор. Подтверждение роли ангиогенеза в образовании метастазов дает возможность рекомендовать к применению противоангиогенные лекарственные средства для лечении злокачественных опухолей у животных.

10. Установленная сверхэкспрессия онкогенов с-уев, с-егЬВ-2 и р53 указывает на высокий злокачественный потенциал опухолей молочных желез у собак.

11. Процент экспрессии циклина А среди злокачественных опухолей молочных желез собак высокий (51,5%). Сверхэкспрессия циклина А играет определенную роль в пролиферации этих опухолей, особенно плохо дифференцированных (карциномы).

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Во всех случаях спонтанных опухолей молочных желез у собак для определения характера процесса использовать цитологический метод исследования пунктатов из опухолей, соскобов или отпечатков с эрозированных поверхностей.

2. После хирургического удаления опухоли для определения ее типа, структуры, тканевой принадлежности и для назначения обоснованного послеоперационного лечения проводить патогистологическое исследование.

3. В комплексе химиотерапии с учетом гормонозависимости злокачественных опухолей молочных желез у собак использовать гормональные препараты, одновременно проводить мает и овариоэктомию, а в случаях с высоким риском метастазирования, применять антиангиогенные препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Мищенко, Сергей Николаевич, 2001 год

1. Абелев Т.И. В кн.: I съезд онкологов стран СНГ, М., 1996, часть I, с. 197

2. Абелев Т.И. Что такое опухоль. Соросовский обозревательный журнал, 1997, №10, с. 85-90.

3. Абрамов М.Г. Клиническая цитология. М. "Медицина", изд. 2-е, 1974, 335с.

4. Андреев Г.М., Пономарев B.C., Пономарева Т.В., Андреев М.Г. Рецидивы новообразований во влагалищах у собак Ветеринария-УП-55-2000.

5. Анников В.В. Рыхлова A.C. Случай лейкоза у собак в городе Саратове. Материалы III Международной конференции "Актуальные проблемы вет. медицины мелких домашних животных на Северном Кавказе". Персиа-новский, 2000, с. 20-21.

6. Арзуманян Г.А. Цитологическая диагностика предраковых заболеваний и рака молочной железы с учетом некоторых гистологических критериев (патоцитоморфологические и гистологические параллели). Автореферат докторской диссертации. Ереван, 1967.

7. Аркадьева Т.В. Пути улучшения ранней выявляемости рака молочной железы (опыт Краснодарского городского онкологического диспансера). Современная онкология, т.1/№2, 1999.

8. Баранов C.B. Диагностика опухолей у собак. Ветеринария, 1991, №6, с. 66-68.

9. Баранов C.B. Распространение опухолей у собак и кошек. Ветеринария, 1991, №1, с.65.

10. Блох М.Л. Диагностические возможности пунктатов опухолей молочной железы на разный стадиях опухолевого процесса. В кн. «Цитологическая диагностика новообразований», М., 1969, с. 33-34.

11. П.Бухарова Н.К., Голубева В.А., Осипов Н.Е., Сыдкин А. Б. Опыт применения фторафура в терапии спонтанных опухолей домашних животных. Актуальные вопросы онкологии и радиологии. Алма-Ата, 1975, с.216-218.

12. Бычков М.Б. Тонотекан ингибитор тоноизомеразы 1- новый противоопухолевый препарат. Современная онкология, Т1/№1, 1999, с. 1-8.

13. З.Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток: Клетки строят ткань. Соросовский обозревательный журнал. 1997, №5, с. 20-25.

14. Веревкина Т.С., Зубова H.H. Материалы к статистике опухолей собак и кошек. Тр. АМН СССР. Вопросы онкологии, 1952, 5.

15. Вихерт A.M. Опухоли мягких тканей. Микроскопическая диагностика. Изд. "Медицина", М., 1969, с. 172.

16. Гаркави J1.X., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как п^лгь к здоровью через процессы самоорганизации. М., "Имедис", 1998, с. 650.

17. Гарин A.M., Личиницер М.Р., Хлебнов A.B. Некоторые новые возможности химиотерапии злокачественных опухолей. // Вестник АМН СССР, 1974, №4.

18. Голубева В.А., Осиков А.Е., Бухарова И.К. Терапевтическое действие фторафуры. Ветеринария, №1,1977, с. 105-108.

19. Голубева В.А. Использование метода цитологического исследования в диагностике опухолей молочных желез собак. Материалы VI-й Всесоюзной конференции по патологической анатомии животных, г. Тарту, т.1, 1977, с. 357-359.

20. Голубева В.А. Рак молочных желез собак (гистогенез, морфология и лечебный патоморфоз), автореферат кандидатской диссертации. М., 1979.

21. Голубева В.А., Пономарьков В.И. Рак молочных желез собак (клиническая картина, морфология, прогноз). Ветеринария №2/88.

22. Григорашвили З.Г. Материалы по изучению спонтанных опухолей у собак. Тбилиси, 1968.

23. Дементьева Н.П., Н.Я. Асс, М.М. Лнпович. Комбинированная химиотерапия, включающая адриабластин, при распространенном раке молочной железы. "Вопросы онкологии", 1981, т. 27, № 5.

24. Домосканов И.В. Удаление опухолей молочных желез у собак. Ветеринария, № 10, 2000, с. 54-56.

25. Домосканов И.В. Рецидивы и осложнения после удаления молочных желез у собак. Ветеринария XII - 53, 2000.

26. Ищенко В.Е. Гистотопографическое изучение процентного содержания и локализации хроматиноположительных клеток в раковых опухолях молочных желез. // Вопросы онкогенетики. Материалы республиканской научной конференции, "Здоров'е", Киев, 1975, с. 47-51.

27. Калашник Ф.Ф., Ямщенко Т.Р., Павленко О.Б. Опухоли наружных половых органов у собак. Тезисы 1-й региональной конференции "Актуальные проблемы вет. медицины мелких домашних животных на Северном Кавказе", Персиановка, 1998, с.99-101.

28. Калашник Ф.Ф., Павленко О.Б. Применение препарата АСД-Ф-2 при опухолях у домашних животных. (Там же, см. выше, с. 101-102).

29. Калашник Ф.Ф. Цитологическая диагностика опухолей у домашних животных. Рекомендация для ветеринарных специалистов. Персиановка, 1986, с.Ю.

30. Карнецкая H.JI. О встречаемости некоторых опухолей кожи у собак в Санкт-Петербурге. Материалы 2-й региональной конференции "Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных на Северном Кавказе", п. Персиановский, 1999, с. 65-66.

31. Кашин А., Левченко Н. Оказание хирургической помощи собакам. // Ветеринария, 1994, №3, с. 50-54.

32. Корсун А.Н. Диагностика и лечение опухолевых заболеваний мелких домашних животных. Тезисы региональной конференции по актуальным проблемам вет. медицины мелких домашних животных. Краснодар, 2001, с. 28-30.

33. Краевский H.A., Пономарев В.И. Сравнительные аспекты опухолей у собак. Проблемы экспериментальной онкологии и лейкозов человека и животных. М„ "Колос", 1979, с. 107-113.

34. Крюков Д.А. Влияние рациона животного на иммунный статус организма. Тезисы региональной конференции по актуальным проблемам вет. медицины мелких домашних животных. Краснодар, 2001, с.31-40.

35. Кудряшов A.A. Патологическая анатомия и патогенез инфекционных болезней собак и кошек. Санкт-Петербург, 1999, с. 175.

36. Куприянова. Е.П. Эффективность оперативного лечения рака молочной железы у собак. Материалы девятого международного ветеринарного конгресса. 12-14 апреля 2001, М., Россия, с. 253-254.

37. Летягин В.П., Латионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. М., 1996.

38. Любашенко С.Я. Болезни собак. М., "Колос", 1974.

39. Мельник А.Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей. Киев, "Здоровье", 1983, с. 4-111.

40. Митин В.Н., Козловская Н.Г., Хохлов В.Ф., Кулаков В.Н., Данилевская Н.В. и др. От мумий к ракетам и далее к противораковой терапии. Материалы девятого Московского международного конгресса 12-14 апреля 2001, М., Россия, с. 268-269.

41. Моисеенко В.М., Семоглазов В.Ф. // Вопросы онкологии. 1966, №1, с. 15-22.

42. Морозова С.М., Скородумова И.В. К гистологической характеристике спонтанных опухолей домашних животных. Ветеринария, 1966, № Цз с. 66-69.

43. Непомнящая С.М., Зубкова Т.В., Попович O.A. Рак молочной железы на фоне фиброаденом. В кн. "Новые методы интенсивной терапии онкологических больных", М., 2000, с. 142-144.

44. Нидман Х.Г., Сутер П.Ф. Болезни собак. Практическое руководство для ветеринарных врачей. 8 издание, / Перевод с немецкого. М.: Аквариум, 1998.

45. Осипов Н.Е., Голубева В.А. Диагностика и лечение трансмиссивной саркомы собаки Ветеринария, № 6, 1976.

46. Островский Н.С. Диагностика саркоматозных опухолей методом отпечатков. Ветеринария, № 5, 1953, с. 45.

47. Петрова C.B., Киясова А.П. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. Каазань, 1998.

48. Петрова A.C., Птахова М.П. Руководство по цитологической диагностике опухолей человека. М., "Медицина, 1976.

49. Пономарьков В.И. Опухоли у собак. Охота и охотничье хозяйство, 1985, № 8, с. 17.

50. Пономарьков В.И. Спонтанные опухоли собак. Автореф. канд. дисс., М., 1986, с. 28.

51. Райхлин Н.Т., Давид Г., Лапиш К. Ультраструктура опухолей человека. Руководство для диагностики. М., Медицина, 1981.

52. Райхлин Н.Г. Вопросы онкологии. 1984, № 30, с. 114-119.

53. Райхлин Н.Г. Опухолевая клетка. В кн.: Общая патология человека. Руководство. М., Медицина, Издание 1, 1990, т.2, с. 327-335.

54. Рыхлов A.C., Анников В.В. Характер новообразований у собак в городе Саратове. Материалы III Международной конференции "Актуальные проблемы вет. медицины мелких домашних животных на Северном Кавказе", Персиановка, 2000, с. 60-62.

55. Самойлова И. Иммунодефицит кошек. "Ветеринарная газета", № 4, 1999.

56. Самошкин И.Б., Воронцова Е.А. Предоперационная анестезия при травмах у собак. Ветеринария, 1988, № 10, с. 26.

57. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения. Изд. "Наука", Сибирское отделение, Новосибирск, 1979.

58. Сергеев С.И., Власов П.В., Островская И.М. Комплексная диагностика рака молочной железы. М., "Медицина", 1978.

59. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А. Иммунопатология почек. //М., "Медицина", с. 173.

60. Скородумова И.В., Морозова С.М. Гистоморфология опухолей молочной железы у плотоядных. Ветеринария, № 1, 1969.

61. Скородумова И.В., Морозова С.М. Анализ спонтанных опухолей мелких домашних животных. Ветеринария, № 8, 1974.

62. Соколова В.К., Жукова В.Д. К вопросу о цитологических изменениях при химиотерапии рака молочной железы. В кн.: "Цитологическая диагностика новообразований", М., 1969, с. 32-33.

63. Стуков А.Н. Полихимиотерапия опухолей и терапевтический синергизм. //Вопросы онкологии, 1979, т. 25, № 9.

64. Суховольский О.К. Новообразования молочных желез у собак. Автореферат кандидатской диссертации. СПб., 1994.

65. Тарасов С.А., Сахаров С.Ф. Опухоли собак по секционным данным. Вопросы онкологии, т. 14, 12, 1968.

66. Тарасов С.А. Патоморфология опухолей и лейкозов у животных. Лекция для студентов и слушателей. ФПК. Л., 1990, с. 37.

67. Терехов П.Ф. Спонтанные злокачественные новообразования домашних животных. Автореферат докторской диссертации. М., 1972.

68. Терехов П.Ф. Злокачественные новообразования домашних животных. Методическое пособие для студентов ветеринарного факультета и ветврачей. М., 1980, с. 19.

69. Терехов П.Ф. Ветеринарная клиническая онкология. М., "Колос", 1983.

70. Тиняков Г.Г., Похомова А.И. Цитологический анализ опухолевых и нормальных тканей крупного рогатого скота. Цитология и генетика, т. 3, № 4, 1969, с. 291-296.

71. Трояновский С.М., Банников Г.М. Промежуточные филаменты в норме и патологии. ИНТ ВИНИТИ сер. "Общие проблемы физико-химической биологии", 1989, с. 187.

72. Франк Г.А., Литвтнова Л.В., Белоусов Т.А. и др. Архив патологии, 1997, № 2, с. 22-27.

73. Хрусталев С.А. Сравнительное онкологическое изучение спонтанных ге-мобластов у собак. Вестник АМН СССР, 5,1978.

74. Шиллер-Волкова Н.Н. и др. Цитологическая диагностика злокачественных новообразований. Атлас, М., 1964.

75. Яременко К.В. Природные средства против рака. Издательский дом "Нева", Санкт-Петербург, Издательство "Олма-Пресс", Москва, 1999.

76. Ahrn Т.Е., Bird R.C., Church Bird А.Е., Wolfe L. G. Expression of the oncogene c-erbB-2 in canine mammary cancers and tumor-derived cellines.

77. А11е K.M., Henshall S.M., Feld A.S., Sutherland R.L. Cichin D1 protein is overexpressed in hyplasia and intraductal carcinoma of the breast. Clin. Cancer Res. 1998; 4; 847-854.

78. Baker E. Cutaneous lymphosarkoma in the clog. Canine Practice. 1978, 5: 49-51.

79. Bancroft A., Stevens. Theory and practice of histological techniques. // Churchill Livinstone, 1990, p. 726.

80. Barnes D., Lammie, G., Millis, R. and Gullik, W. An immunohistochernical evaluation of c-erbB-2 expression in human breast carcinoma. Br. J. Cancer, 1988, 58:448-452.

81. Bartkova J., Lukas J., Muller H., Lutzhoft D et.al. Cyclin Dt protein expression and fancion in human breast cancer. Jnt. J , 1994; 57; 353-361.

82. Bartkova, J., Lukas, J., Muller, H., Straus, M., Gustersori, B. and Barten J. Abnormal patterns of D-type cyclin expression and Gl regilation in human head and neck cancer. Cancer Res. 1995, 55: 949-956.

83. Beam Bigler, Practicum der Hundeklinik, Blackwell Wissenschafts-Verlag. Berlin, 1994, c 342.

84. Bonney C.E. Papillomatosis of conjnnctiva and adnexa in dogs. J. Amer. vet. med. assoc., 1980,176: 48-51.

85. Bosari S., Lee A.K.C., et al. Microvessel quantification and prognosis in invasive breast carcinoma. Hum. Pathol. 1992; 23: 755-761.

86. Brodey R.S., Goldschmidt M.H., Roszel J.R. Canine Mammary gland neoplasms. J. Am. Animal Hosp. Assoc. 1983,19, 61-90.

87. Cancel W.G., Craven R.G., Weiner T.M., Lin E.T. Novel protein kinases expression in human breast cancer. Jutl. J. Cancer, 1993, 54: 571-577.

88. Chang F., Syrjanen S., Kurunen K., Syrianen K. The p53 tumor suppressor gene as a common cellular target in human carcinogenesis. Am.J. Gastrol, 1993; 329: 1318-1327.

89. Chao Y., Shih Y., Chin J., Chan G., et al. Overexpression of cyclin A but not S kp2 correlates with the tumor relapse of human hepatocllular carcinoma. Cancer Res. 1998, 58: 985-990.

90. Cotchin E. Comparative oncology: the veterinary contribution. Proc. Roy. Soc. Med., 1976, 69: 649-656.

91. Dobashi Y., Shoji M., Jiang S., Kabyashi M., Kawakudo Y., Komeya T. Active cyclin A-CDK2 complex, a possible critical factor for cell proliferation in human primaty lung carcinomas. Am. J. Pathol. 1998, 153; 693-972.

92. Erlandson R.A. Diagnostic transmission electron microscope of tumors with clinicopathological, immunochemical and egtogenetic correlation. // Raven Press, 1995, p. 857.

93. Fidler Y.J., Abt D.A., Brodey R.S. The biological behavior of canine mammary neoplasms. J. Am. Vet. Assoc. 1967, 151: 1311-1118.

94. Fowber E.H., Wilson G.P., Koestner A. Biologic behavior of canine mammary neoplasms based on a histogenetic classification. Vet. Pathol. 1974;11: 212-229.

95. Furihata M., Ishikawa T., Inoue A., et al. Determination of the prognostic significance of unscheduled cyclin A overexpression in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Clin. Cancer. Res., 1996; 2; 1781-1785.

96. Gamblin R.M., Sagartz J.E., Conto C.G. Overexpression of h53 tumor suppressor protein in spontaneously arising neoplasm of dogs. Am. J. Vet. Res 1997; 58: 857-863.

97. Gellett C., Fantl V., Smith R., Fisher C., Bartek J., Dickson C., Barnes D., Peters G. Amplification and overexpression of cyclin D1 in breast cancer defected by immunohistochemical staining.

98. Hans-Otto Schmidke, Practicum der Hundeklinik, Blackwell Wissenschafts-Verlag. Berlin, 1994, c. 647.

99. Harris C.C., Hallstein M. Clinical implication of p53 tumor suppressor gene. New Engl. J. Med. 1993; 329; 1318-1327.

100. Hellman E., Bergstrom R., Holmberg L., et al. Prognostic factors in canine mammary tumors: A multivariate study of consecutive cases. Vet. Pathol., 1993; 30; 20-27.

101. Houszka M., Kaszubkiewicz C. Nowotwory zwierzat domowych. Med. Weter., 1969, 25. 1:6-10.

102. Huuhtanen, R.I., Blomgvist, C.P., Bohling, T.O., Wiklung, T.A., Tukiainen, E.J. Virolainen M., Tribukait, B. and Andersson, L.C. Expression of ciclin A in soft tissue Sarcomas with tumor aggressiveness. Cancer Res. 1999, 59: 2885-2890.

103. Iglehart Y.D., Kraus M.H., Langton B.C., Huper G., Kerns B.J., and Marks J.R. Ynreaced c-erbB-2 gene copies and expression in multiple stages of breast cancer. Cancer Res., 1990, 50: 6701-6707.

104. Inone M., Shiramizu K. Immunohistochemical detection of p53 and c-myc protein in canine mammary tumors. J. Comp. Pathol. 1999; 120: 169-175.

105. Iugo Nolte. Practicum der Hundeklisnik, Blackwell Wissenschafts-Verlag. Berlin, 1994, c. 648.

106. Iurgen Arndt. Practicum der Hundeklinik, Blackwell Wissenschafts-Verlag. Berlin, 1994, c. 643.

107. Jacobs C., Rubsamen H. Expression of pp60c-src protein tyrosine kinase in abult and fetal human tissue; High activities in some sarcomas and mammary carcinomas. Cancer Res. 1983, 43: 1696-1702.

108. Jardines, L., Weiss, M. and Fowble B. Neu (c-erbb-2/HER-2) and the epidermal growth factor receptor (EIER)in breast cancer. Pathobiologi, 1993, 61: 268-282.

109. Jiang W., Kalm S., Tomita N., Zhang Y., Lu S., Weinstein G. Amplication and expression of the human cyclin D gene in esophageal cancer. Cancer Res., 1992; 52; 2980-2983.

110. Jiang W., Zhang Y., Kahn S., Hpllstein M., et al. Altered expression of the cyclin D1 and retinoblastoma genes in human esophageal cancer. Proc.; Natt. Acad. Sci. USA., 1993; 90; 9026-9030.

111. Kalin, Suter Lott-Stols, 1985.

112. Kanai M., Shiozava T., Xin L., Nikaido T., Fujti S. Immunohistochemical detection of sex storoid receptors, cyclins, and cyclindependent kinases in thenormal and neoplastic squamours epithclia of the uterine cervix. Cancer, 1998, 82; 1709-1719.

113. Kerns B-J. M., Pence J. C., Huper G., Kinney R.B. and Iglehart J.D. c-erbB-2 expression in breast cancer detected by immunoblotting and immunohisto-chemistry. J. Histochem. Cytochem. 1990, 38:1823-1830.

114. Keyomarsi K., Pardee A., Redundant cyclin overexpression and gene amplification in breast cancer cells Natl. Acad. Sei. USA, 1993, 90; 1112-1116.

115. Krocker W.I. Three thousand outopsies "Cornell Veterinarian", 1919, vol. 9, p.142-161.

116. Krook L.A. Statistical investigation of carcinoma in the dog "Acta patilo-gia et microbiologica Scandinavica", 1954, vol. 35, №5, p. 407-422.

117. Kurzman I.D., Gilbertson S.R. Prognostic Factors in canine mammary tumors. Semin. Vet. Med. Surg. (Small Anim) 1986; 1(1): 25-32.

118. Kushner J., Bradley G., Young B., Jordan R. Aberrant expression of cyclin A and cyclin B1 proteins in oral caecinoma. J. Oral. Pathol. 1999, 28; 77-81.

119. Kvacs A.B., Somogyvari K. Tumours of domestic animals. Acta. Veter. Seien! Hing, 1968, 18, 4: 399-408.

120. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G. Principles of molecular of cancer: Cancer metastasis. In: De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4™ ed. Philadelphia, P.A.: JB Lippincott; 1993. 134-149.

121. Mayr B., Dressier A., Reifinger M., Feil C. Cytogenetic alterations in eight mammary tumors and tumor-suppressor gene p53 mutation in one mammary tumor from dogs. Am. J. Vet. Res. 1998; 59: 69-78.

122. Mendoza S., Komishi T., Dernell W., Withrow S., Miller C. Status of the p53, RB and MDM2 genes in canine osteosarcoma. Anticancer Res. 1998; 18:4449-4453.

123. Michalides R., van Veelen N., Hard A., Loftus B„ Wientjens E., Balm A. Overexpression of cyclin Ds correlates with reccurrevce in a group of fortyseven operable squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res., 1995; 55:975-978.

124. Miller W.R., Ellis M.O., Sainsbury J.R., Dixon J.M. Prognostic factors ABC of breast disease. Br. Med. J., 1994; 309; 1573-1576.

125. Mcintosh G.G, Anderson I.I, Milton I., et al. Determination of the prognjstic value of ceclin D1 overexpression in breast cancer Oncogene, 1995; 11: 885-891.

126. Mcintosh G. G, Anderson I.I., Milton I., Steward M., Parr A.H., Thomas M.D. Henry I.A. Angus B., Lennard T.W. and Home C.H. Determination of the prognistic value of cyclin D1 overexpression in beast cancer. Oncogene 1995, 11:885-891.

127. Moulton J.E. Tumor of the mammary gland, pp. 518-552. In: Tumors in Domestic Animals, 3rd. (Moulton I.E. et), Univ. California Press, Berkeley). 1990.

128. Moll R. Current Top Pathol.,, 1987, v.77, p.71-101. Ramaekezc F., Smedis F., Vooijs G. (In Current Persp. In Molecular and Cellural Oncology.) Ed. by Spandidos., YAY Press, London, 1992, p.285-318.

129. Moreno Nogueira I.A. Tratamiento del cancer local y regional de mama//Quimioterapia, Rev.esp.oncol. 1980. 21(1).

130. Muthuswamy S.K., Siegel P.M., Dankort D.L., Webster M.A., and Muller W.I. Mammary tumors expressing the neu proto-oncogene possess elevated c-Src tirosine kinase activity. Mol.Cell.Biol. 1994,14:735-743.

131. Nakopoulou L.L., Alexiadou A., Theodoropoulos G.E., Lazaris A.C.H., Tzohou A., Keramopoulos A. Prognostic significance of the co-expression of p.53 and cerb B-2 protein in breast cancer. I. Pathol., 1996; 179:31-38.

132. Okuda M., Umeda A., Sakai T., Ohashi T., Momoi Y., Youn H.Y, Watari T., Goitsuka R., Tsujimoto H., Hasegawa A. Cloning of feline p.53 tumor-suppressoor gene and its. aberration in hematopoietic tumors. Int. J. Cancer, 1994, 58: 602-607.

133. Oyama T. Kashiwabara K., Yoshimoto K., Arnold A., Koerner F. Frequent overexpression of the cyclin D1 oncogene in invasive lobular carcinoma of the breast. Cancer Res., 1998., 58; 2876-2880.

134. Paterson M.C., Dietrich K.D., Danyluk I. et. al. Correction between c-erbB-2 amplification and risk of recurrent disease in node-negative breast cancer. Cancer Res. 1991,51:556-567.

135. Pegoraro R.I., Lanning P.A., Rom L. Variation in c-erbB-2 protooncogene status in breast cancer tumors as detected by two different cDNA probes. Diag. Mol. Pathol. 1996,5:181-186.

136. Pena M.V., Melhem M.F., Meisler A.I. and Cartwright C.A. Elevated c-yes tyrosine kinase activity in premalignant lesion of the colon. Gastroeutherology 108: 1995. 117-124.

137. Peter Suter, Practicum der Huudekbinik, Blackwell Wissenschatts Verlag, Berlin, 1994, c. 335.

138. Pastinejad F. Polverini P.I., Bouck N.P Regulation of the activity of a new inhibitor of angiogenesis by a cancer supressor gene. Cell, 1989; 56: 345-355.

139. Roncally M., Bosari S., Marchetti A., Buttitta F., Bossi P., Graziani D., Per-acchia A., Bonavina T., Viale G., Coggi G. Cell cycle-related gene abnormalities and product expression in esophageal carcinima. Lab. Invest. 1998., 78; 1049-1057.

140. Rudolf Gwalter, Practicum der Hundeklinik, Blackwell Wisseuschafts -Verlag. Berlin, 1994, c.365.

141. Rungsipipat A., Tateyama S., Yamaguchi R., Uchida K. Miyoshi N., Haya-shi T. Immunohistochemical analysis of c-yes and c-erbB-2 oncogene products and p.53 tumor suppressor protein in canine mammary tumors. I. Vet. Med. Sci. 1999;61:27-32.

142. Sainsbury I.R., Faradon I.R., Needham G.K., Malcolm A.I., Harris A.L. Epidermal-growth-factor receptor status as predictor of early recurrence and death from breast cancer. Lancet I., 1987: 1398-1402.

143. Sagartz I.E., Bodley W.L. Gamblin R.M., Couto C.C.G, Tiemey L.A. and Capen C.C. p.53 tumor suppressor protein overexpression in osteogenic tumors of dogs. Vet. Pathol., 1996, 33: 213-221.

144. Schimmelpenning H., Eriksson E.T., Pallis L., Skoog L., Cedermak B. and Aner G.U. Immunohistochemical c-erbB-2 protooncogene expression and nuclear DNA content in human mammary carcinoma in situ. Am. I. Natl. Pathol. 1992, 97 (Suppe. I), s. 48-52.

145. Schneider I., Rubio M.-P., Barbazan M.I., Rodriguez-Escudero F.I., Seizinger B.R., Castresama I.S. P-glycoprotein, HER-2/neu and mutant p53 expression in human gymcologic tumors. I. Natl. Cancer Inst., 1994; 86; 850-855.

146. Silverstrini R., Benini E., Daidone M.G., Veneroni S., Baracchi P. Cappel-letti V., Di Fronzo G., Veronesi U. p53 as an independent prognostic marker in lymph node-negative breast cancer patients. I.Natl. Cancer Inst. 85; 1993; 965-970.

147. Simpson I., Quan D., O'Malley F., Odom-Maryon T., Clarke P. Amplification of CCND1 and expression of its protein products, cyclin D1 in ductal car-cinima in situ of the breast. Am. I. Pathol. 1997; 151; 161-168.

148. Singleton T.P., Niehans G.A., Gu.F., Litz C.E., Hagen K., Qui Q., Kiang D.T., Strickler I.G. Detection of c-erbB-2 activation in paraffin-embedded tissue by immunohistochemistry. Hum. Pathol, 1991., 23: 1141-1150.

149. Slamon D.I., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.G., Ullrich A., Mc Guire W.L. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HEP-21 neu oncogene. Science 235: 1987; 177-182.

150. Srivastava A., Laider P., Davies R.P, et al. The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4 mm thick) skin melanoma. Am. I. Pathol. 1998; 133: 419-423.

151. Sticker A., Ueber den Krebs der Tiere-Archive fur. "Chirurgie", 1902. Bd.65, S. 616-696.

152. Susanna Arnold, Pructicum der Aundeklinik, Blackwell Wissenschafts-Verlag. Berlin, 1994, c.654.

153. Teifke I P and Lohz C.V. Immunohistochemical detection of p53 overex-pression in paraffin waxembedded squamous cell carcinomas of cattle, horses, cats and dogs. I. Comp. Pathol, 1996; 114:205-210.

154. Van Leeuwen I.S., Cornelisse C.I., Misdorp W., Gaedegebuure S.A., Kir-pensteyn., Rutteman G.R. P53 gene mutation in osteosarcomas in the dog. Cancer Lett., 1997; 111: 173-178.

155. Veldhoen N. and Milner J. Isolation of camine p53 cDNA and detailed characterization of the full length canine p53 protein. Oncogene, 1998; 16: 1077-1084.

156. Visscher D.W., Sarkar F.H., Shimoyama R.K., Crissman J.D. Correlation between p53 immunostaining pattern and gene sequence mutation in breast carcinoma. Diag. Mol. Pathol, 1996; 5: 187-193.

157. Vogelstein B., Kinzler K.W. p53 function and dysfunction. Cell. 1992, 70: 523-526.

158. Volm M., Koomagi R., Mattern I., Stammler G. Cyclin A. is associated with an unfavourable outcome in patients with non-small-cell lung carcinomas. Br.I.Cancer, 1997, 75, 1774-1778.

159. Volm M., Koomagi R., Rittgen W. Clinical implication of cyclin S, cyclin-dependent kinases, RB and E2F1 in squamous-cell lung carcinoma Int. I. Cancer 1998, 79; 294-299.

160. Volm M., Rittgan W., Dring P. Prognosticvalue of ERBB-I, VEGF, cyclin A, FOS, IUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br.I.Cancer, 1995; 77, 663-669.

161. Weidner N., Semple I.P., Welch W.R., et al. Tumor angiogenesis and metastasis Correction in invasive breast carcinoma. N.Enge.I Med., 1991; 324:1-8.

162. Weidner N, Folkman I., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis. A new significant and independent prognostic indicator in early-stage breast carcinoma. I.Nate. Cancer Inst. 1992; 84(24): 1875-1887.

163. Wolf I.C., Ginn P.E., Homer B., Fox L.E. and Kurtman I.D. Immunohisto-chemical detection of p53 tumor suppressor gene protein in camine epithelial colorectal tumors. Vet. Pathol., 1997. 8: 394-404.

164. Zang S., Caamano J., Cooper F., Guo X., Klein-Szanto A. Immunohisto-chemistry of cyclin D1 in human breast cancer. Am. I.Clin.Pathol., 1994; 102:695-698.

165. Zhao Y.H., Kruegar I.G. and Sudol M., Expression of cellularves protein in mammalian tissue. Oncogene. 1990. 5: 1629-1635.