Эффективность и безопасность pd-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Лепик Кирилл Викторович

• Лепик Кирилл Викторович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лепик Кирилл Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ КЛАССИЧЕСКОЙ

ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1. Краткая история исследования лимфомы Ходжкина

1.2 Эпидемиология, клиническая картина классической

лимфомы Ходжкина

1.3. Диагностика и принципы терапии классической

лимфомы Ходжкина

1.4. Стандартные подходы к лечению резистентных

и рецидивирующих форм классической лимфомы Ходжкина

1.5. Биологические характеристики классической лимфомы Ходжкина, определяющие новые подходы к терапии

1.6. Новые терапевтические агенты в лечении классической

лимфомы Ходжкина

1.7. Новые иммунотерапевтические подходы в лечении

классической лимфомы Ходжкина

1.7.1. Прогностические факторы и особенности оценки ответа

при терапии ингибиторами иммунных контрольных точек

1.7.2 Безопасность ингибиторов иммунных точек

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы терапии

2.3. Методы оценки эффективности терапии ниволумабом,

факторы прогноза эффективности терапии

2.4. Методы оценки безопасности терапии ниволумабом

2.5. Математическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ

3.1. Структура и динамика достижения ответа у пациентов

с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина

на фоне терапии ниволумабом

3.2. Эффективность терапии ниволумабом в различных клинических группах пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗИСТЕНТНОЙ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ КЛАССИЧЕСКОЙ

ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

4.1. Клинические факторы прогноза эффективности терапии

у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

4.2. Оценка лабораторных факторов прогноза эффективности терапии ниволумабом у пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

4.3. Факторы прогноза эффективности терапии ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина (многофакторный анализ, регрессия Кокса)

ГЛАВА 5. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ

5.1. Структура и динамика развития нежелательных явлений на фоне терапии ниволумабом у пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

5.2. Структура и факторы риска развития иммунных нежелательных явлений на фоне терапии ниволумабом у пациентов с резистентной и рецидивирующей

классической лимфомой Ходжкина

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ ОТВЕТА ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

6.1. Значение категории неопределенного ответа и прогноз пациентов с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина и неопределенным ответом на фоне терапии ниволумабом

6.2. Сравнение различных систем стадирования при оценке эффективности терапии у пациентов с резистентной

и рецидивирующей лимфомой Ходжкина

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность pd-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) занимает около 10-30% в структуре всех злокачественных лимфом, поражая преимущественно людей трудоспособного возраста [Поддубная, Савченко, 2018; Ansell, 2015].

Лимфома Ходжкина — первое опухолевое заболевание, при котором была показана возможность излечения даже при распространенных стадиях заболевания. История развития диагностики и терапии этого заболевания в России насчитывает более 50 лет исследований и разработок [Gershanovich, Semenov, 1973; Афанасьев и др., 2007; Канаев, Гершанович, Малинин, 1985; Колыгин, 2004]. Первое применение и становление полихимиотерапии лимфомы Ходжкина в Санкт-Петербурге и России связано с именем М.Л. Гершановича. Несколько позднее Б.А. Колыгиным были внедрены детские протоколы лечения кЛХ. Внедрение в клиническую практику метода высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией костного мозга (аутоТГСК) и аллогенной трансплантацией костного мозга (аллоТГСК) осуществлено под руководством Б.В. Афанасьева.

Несмотря на успехи в оптимизации противоопухолевой химиотерапии первой линии, проблема не решена: у 15-30% пациентов с классической лимфомой Ходжкина отмечается резистентность или рецидив заболевания после первой линии терапии [Афанасьев, 2008].

Британской группой в 1993 году и затем немецкой группой в 2002 году было показано, что благодаря существующей зависимости «доза-эффект» для целого ряда цитостатиков в случае резистентной/рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина (р/р кЛХ) излечение может быть достигнуто с помощью терапии второй линии, включающей интенсифицированные курсы химиотерапии с последующей высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией костного мозга [Linch et al., 1993; Schmitz et al., 2002]. В одном из крупнейших исследований, объединяющем опыт трансплантационных центров России,

Украины и Республики Беларусь, проведение ВДПХТ с аутоТГСК позволило добиться стойкой ремиссии у 61% пациентов [Ptushkin et al., 2008; Жуков и др., 2014].

При неудаче или рецидиве после аутоТГСК единственным методом лечения, обладающим излечивающим потенциалом, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [Afanasyev et al., 2018; Sureda et al., 2005]. Проблема состоит в отсутствии эффективных способов подготовки пациентов к аллоТГСК. Отчасти эту задачу может решить иммуноконъюгат брентуксимаб ведотин, позволяющий сократить объем опухоли у большинства пациентов с р/р кЛХ [Михайлова и др., 2014; Мякова и др., 2016]. Но вероятность достижения стойкой ремиссии с помощью данного препарата не превышает 15% [Chen et al., 2016]. Тем не менее, его можно рассматривать прежде всего как средство подготовки к трансплантации костного мозга [Bazarbachi et al., 2018]. В случае рецидива или неэффективности брентуксимаба ведотина прогноз пациентов до недавнего времени был неблагоприятным, что объясняет актуальность создания новых подходов к лечению р/р кЛХ [Arai et al., 2013; Михайлова и др., 2002].

Ниволумаб, ингибитор рецептора программируемой клеточной гибели (PD-1), продемонстрировал высокую эффективность в рамках клинических исследований, однако данные о применении препарата вне клинических исследований ограничены [Armand et al., 2018a; Bekoz et al., 2017].

Накопление данных об эффективности применения ниволумаба в реальной клинической практике, оценках структуры и частоты осложнений терапии, особенностях оценки эффекта лечения, а также определение клинических и лабораторных факторов прогноза могут позволить улучшить результаты лечения пациентов с рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина.

Цель исследования. Оптимизация терапии пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина с помощью ингибиторов PD-1.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность терапии ингибитором рецептора PD-1 ниволумабом в различных клинических группах пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина.

2. Оценить клинические и лабораторные факторы прогноза эффективности терапии ингибитором рецептора PD-1 ниволумабом у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина.

3. Изучить структуру и частоту возникновения нежелательных явлений у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина на фоне терапии ингибитором рецептора PD-1 ниволумабом.

4. Изучить особенности оценки эффективности терапии ингибитором рецептора PD-1 ниволумабом у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина.

Научная новизна исследования. Впервые на большой группе пациентов с относительно длительным периодом наблюдения описана эффективность и безопасность применения ниволумаба в реальной клинической практике.

Впервые выполнена оценка эффективности применения ниволумаба в группе пациентов с р/р кЛХ, не получавших ранее ни высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией костного мозга, ни анти-CD30 иммуноконьюгат брентуксимаб ведотин.

Выявлены новые факторы прогноза у пациентов с р/р кЛХ, получающих терапию ниволумабом: наличие экстранодальных очагов, тип хромосомных нарушений локуса 9p24.1.

Получены новые данные о частоте и структуре осложнений у пациентов с р/р кЛХ, наблюдавшихся во время применения ниволумаба, определены факторы риска тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Впервые продемонстрировано значение применения критериев стадирования злокачественных лимфом на фоне иммунотерапии (LYRIC),

категории неопределенного ответа, описан прогноз пациентов группы неопределенного ответа.

Научно-практическая ценность работы. Исследование содержит данные о результатах лечения р/р кЛХ ниволумабом в условиях реальной клинической практики с самым длительным периодом наблюдения в российской и международной литературе (на момент анализа), самой крупной группы пациентов с р/р кЛХ. Определены частота, структура и длительность ответа у пациентов с р/р кЛХ (в том числе в группе пациентов, для которых информация о результатах такой терапии отсутствовует), определены факторы прогноза эффективности терапии, что позволяет правильно оптимизировать тактику терапии р/р кЛХ. Описаны особенности оценки эффективности ответа при иммунотерапии р/р кЛХ, даны рекомендации относительно критериев оценки, что может позволить правильно определить пациентов-кандидатов для смены терапии или проведения аллогенной трансплантации костного мозга. Описаны структура и частота осложнений у пациентов с р/р кЛХ, резюмирован опыт лечения иммуноопосредованных осложнений, что может позволить улучшить результаты лечения таких осложнений у пациентов с р/р кЛХ.

Основные положения, выносимые на защиту. Ниволумаб высоко эффективен в лечении пациентов с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина вне зависимости от типа предшествующей терапии. Общая выживаемость пациентов с р/р кЛХ после терапии ниволумабом составляет 96%, беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составляет 36%. Не было выявлено достоверных различий в структуре ответа и вероятности прогрессирования заболевания среди пациентов исследуемых клинических групп.

Среди исследованных клинических и лабораторных факторов прогноза наиболее значимыми являются наличие экстранодального поражения на момент начала терапии (р = 0,0014, отношение рисков 3,46) и достижение ответа на терапию ниволумабом (0,044, отношение рисков 0,534).

Преобладающие хромосомные нарушения локуса 9p24.1 пациентов с р/р кЛХ имеет следующую структуру: 3% полисомия, 74% дополнительные копии, 24% амплификация локуса 9p24.1.

В исследуемой популяции частота выявления нежелательных явлений (НЯ) на фоне терапии ниволумабом составила 89,1%, легкие нежелательные явления (1-2 степени тяжести) выявлялись у 85,1% пациентов, тяжелые нежелательные явления (3-4 степени тяжести) — у 21,8% пациентов. В структуре нежелательных явлений важную роль играют иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ), возникшие у 57% пациентов. В абсолютном большинстве случаев (93%) иНЯ быстро купировались назначением глюкокортикостероидов.

Особенностью оценки эффекта терапии ингибиторами иммунных контрольных точек является повышение числа ложнопозитивных результатов позитронно-эмиссионной томографии, лучшим ответом на терапию у 20,8% стал неопределенный ответ по LYRIC. В исследованной когорте не было выявлено разницы в прогнозе между пациентами с частичным ответом, стабилизацией и неопределенным ответом.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИ детской онкологии, гематологии и трансфузиологии НИИ ДОГиТ им. акад. И.П. Павлова, а также в практическую работу клиники ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФ, городской клинической больницы № 31 комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга, а также Ленинградской областной клинической больницы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 36 рисунков. Библиографический список включает 36 источников на русском языке и 196 на иностранных языках.

ГЛАВА 1 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ КЛАССИЧЕСКОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1. Краткая история исследования лимфомы Ходжкина

Первое возможное упоминание лимфомы Ходжкина принадлежит итальянскому биологу и врачу Марчелло Мальпиги. Описание наблюдений при вскрытии 18-летней девушки с диссеминированным увеличением лимфоузлов и очаговым поражением селезенки можно обнаружить в его труде «De vescerum structura», опубликованном в 1666 году. Томас Ходжкин ссылается на него в своей классической работе «On some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen», которая в виде доклада была представлена Лондонскому Королевскому медицинскому и хирургическому обществу в январе 1832 года. В докладе Томас Ходжкин описал 7 схожих случаев заболевания, протекавшего с поражением и увеличением лимфатических узлов и селезенки [Hodgkin, 1832]. В 1865 году британским врачом Сэмуэлем Вилксом была повторно выявлена серия подобных случаев и предложен термин болезнь Ходжкина [Aisenberg, 2000]. Описание морфологической структуры лимфомы Ходжкина и выявление особых черт злокачественных клеток, составляющих патологический субстрат этого заболевания, связано с именами С.Я. Березовского (1890), Карла Штернберга (1898) и Дороти Рид Менденхол (1902) [Aisenberg, 2000; Демина, 2008].

Ранние попытки лечения кЛХ включали применение хирургических методов и доступных фармакологических средств (настойки йода, экстракт кротона, сода, арсенит калия) и неумолимо оканчивались смертью больного вследствие прогрессирования заболевания.

Уже через 6 лет после открытия Вингельмом Конрадом Рентгеном Х-лучей в 1895 году радиотерапия была примененена для лечения злокачественных заболеваний. Именно среди пациентов с лимфомой Ходжкина, у которых

отмечались значительные, но кратковременные ответы на лучевую терапию, был продемонстрирован потенциал этого метода лечения [Pusey, 1902]. Несмотря на описание редких случаев излечения [Peters, 1950], у подавляющего числа пациентов наступало прогрессирование заболевания. В дальнейшем важную роль в разработке принципов лучевой терапии сыграла группа Генри Каплана из Стэнфордского университета, где был создан линейный ускоритель, разработан метод радикальной лучевой терапии и продемонстрирован потенциал этого метода в излечении локализованных форм лимфомы Ходжкина (1962).

Первое применение химиотерапии связано с наблюдениями случаев выраженного уменьшения объема лимфатической ткани и аплазии кроветворения у солдат, подвергшихся воздействию боевых отравляющих веществ на основе иприта. Исследование этого эффекта привело к созданию первого класса химиопрепаратов на основе азотистого иприта, потенциал которых был продемонстрирован в лечении пациентов с лимфомами [Goodman et al., 1946]. Несмотря на выраженный ответ, наблюдавшийся у пациентов с лимфомой Ходжкина, достичь излечения с помощью химиотерапии не удавалось. Параллельно проводились разработки химиотерапевтических подходов и в СССР: в 1947 году в Институте онкологии АМН СССР (Ленинград) под руководством Леонида Федоровича Ларионова и Николая Николаевича Петрова был разработан первый отечественный цитостатический препарат эмбихин. В последующие годы было предложено большое количество новых цитостатических препаратов, многие из которых входят в клиническую практику по настоящий момент (винбластин, винкристин, прокарбазин, блеомицин, доксорубицин, этопозид и др.). Применение комбинированной химиотерапии по схеме МОРР, созданной группой Винсента ДеВиты, впервые продемонстрировало значительный излечивающий потенциал химиотерапии [Devita, Serpick, Carbone, 1970]. Создание схемы ABVD (1975) миланской группой, возглавляемой Джианни Бонадонной, позволило снизить негативные последствия проводимой химиотерапии, и на многие годы данная схема стала стандартом лечения классической лимфомы Ходжкина [Bonadonna et al., 1975].

Важнейший вклад в области исследования рассматриваемого заболевания внесла немецкая группа по исследованию лимфомы Ходжкина, созданная в 1978 году и возглавляемая профессором Фолкером Дилем. Среди достижений немецкой группы: создание режима терапии BEACOPP, позволившего достичь излечения у абсолютного числа пациентов с первичной лимфомой Ходжкина, выделение клеточной линии классической лимфомы Ходжкина, что привело к открытию CD30-антигена [Schwab et al., 1982] и созданию таргетного препарата брентуксимаба ведотина, позволившего радикально улучшить прогноз пациентов с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина, а также доказательство В-клеточного происхождения злокачественных клеток Березовского-Рид-Штемберга.

Основоположник ленинградской школы химиотерапии, Михаил Лазаревич Гершанович (1924-2013) возглавил отделение лекарственной терапии Института онкологии в 1965 году и посвятил свою жизнь поиску новых методов химио-и гормонотерапии опухолей, средств профилактики и коррекции осложнений лекарственного лечения онкологических больных. За время работы М.Л. Гершановичем было проведено исследование более чем 130 противоопухолевых лекарственных препаратов, внедрены режимы комбинированной химиолучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина, позволившие достичь значительного улучшения результататов лечения, благодаря чему клиника НИИ Петрова занимала одну из лидирующих позиций в лечении пациентов с кЛХ. Разработка и внедрение детских протоколов лечения ЛХ были осуществлены под руководством профессора Б.А. Колыгина. Вклад в развитие подходов лучевой терапии в лечении кЛХ связан с деятельностью С.В. Канаева, Н.В. Ильина в Санкт-Петербурге. Новые решения в оптимизации химиолучевой терапии были предложены Е.А. Деминой в Москве. Коллективом РОНЦ им. Блохина был предложен оптимизированный режим EACOPP-14, позволяющий избежать ряда тяжелых ранних и поздних осложнений, что было продемонстрировано в рамках проспективного исследования [Демина и др., 2017]. Внедрение в клиническую практику высокодозной химиотерапии с аутологичной

трансплантацией костного мозга, аллогенной трансплантации костного мозга, в том числе от неродственного донора, было осуществлено под руководством профессора Б.В. Афанасьева. В связи с тем, что при резистентной и рецидивирующей лимфоме Ходжкина ключевым фактором, определяющим исход трансплантации, является объем опухолевой массы, приоритетным направлением НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова стало внедрение методов таргетной терапии лимфомы Ходжкина, в частности при помощи брентуксимаба ведотина, что позволило клинике стать одним из лидеров в области таргетной и иммунотерапии лимфомы Ходжкина [Afanasyev et al., 2018; Михайлова и др., 2014].

В настоящий момент международное сообщество исследователей продолжает изучение и разработку новых методов лечения классической лимфомы Ходжкина с целью улучшения результатов терапии и достижения излечения этого заболевания.

1.2. Эпидемиология, клиническая картина классической лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — опухоль лимфатической системы В-клеточного происхождения, определяющим морфологическим субстратом которой являются крупные опухолевые клетки: крупные многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга (БРШ) и одноядерные клетки Ходжкина, лакунарные клетки, мумифицированные формы, обычно располагающиеся среди выраженного микроокружения [Савченко, 2018]. Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в Российской Федерации составляет около 2,1 случая на 100 000 населения (~3150 впервые выявленных больных в год), 2,2 и 2,8 случая на 100 000 населения в странах Европы и США, соответственно [Siegel, Miller, Jemal, 2017; Каприн, Старинский, Петрова, 2018; Поддубная, Савченко, 2018]. В отличие от других злокачественных лимфом, заболеваемость которыми растет вместе с возрастом, частота данного заболевания имеет бимодальное распределение с пиками около

25 лет, а также 55 лет и старше [Roman, Smith, 2011; Демина, 2008]. В настоящий момент причины возникновения лимфомы Ходжкина, а также факторы риска достоверно не определены. Среди факторов, ассоциированных с развитием ЛХ, выделяют наследственность, течение некоторых вирусных инфекций, а также иммунопатологию [Linabery et al., 2014]. Так, у однополых сиблингов пациентов, страдающих ЛХ, риск возникновения заболевания возрастает примерно в 10 раз [Linabery et al., 2015], а риск у однояйцевых близнецов значительно выше, чем у разнояйцевых [Horwitz, Wiernik, 1999; Mack et al., 1995]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь Эпштейна-Барр вирусной (ВЭБ) инфекции и заболеваемости ЛХ, а геном ВЭБ выявляется в опухолевой ткани примерно в 30% случаев ЛХ [Weiss et al., 1987; Леенман, Афанасьев, Пожарисский, 1999], в отличие от детских вирусных инфекций (включая ветрянку, корь, эпидемический паротит, краснуху), которые отрицательно связаны с риском ЛХ [Alexander et al., 2000]. Среди важных факторов выделяют заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), поскольку у ВИЧ -инфицированных пациентов значительно возрастает риск возникновения ЛХ по сравнению с общей популяцией [Franceschi, Dal Maso, Vecchia La, 1999; Popova et al., 2017; Пивник, 2014]. Также есть свидетельства о связи лимфомы Ходжкина с аутоиммунными заболеваниями [Landgren et al., 2006].

Клиническая картина

Лимфаденопатия. При первичном обращении пациента с лимфомой Ходжкина бессимптомная лимфаденопатия составляет клиническую картину примерно в 70% случаев. Вовлеченный лимфатический узел обычно плотноэластической констистенции, безболезненный и не спаян с окружающими тканями.

В момент диагностики у 40-60% пациентов отмечается увеличение шейных и/или надключичных лимфатических узлов (рисунок 1, приведены производные результатов Laurent и соавт., Mauch и соавт.). Увеличение узлов подмышечной

области отмечается в 15-30%, паховых в 15-25% случаев [Laurent et al., 2015; Mauch et al., 1993].

(Щ ©

1.1 iE ©И©

Рисунок 1 — Частота вовлечения различных групп лимфоузлов при классической лимфоме Ходжкина. Числа отражают долю случаев с вовлечением лимфоузлов соответствующей группы. Источник рисунка [Хоружик, Жаврид, Сачивко, 2014]

Несмотря на то, что медиастинальные лимфатические узлы не выявляются при физикальном обследовании, вовлечение данной группы узлов в момент диагностики выявляется у 60-70% (а в некоторых сообщениях до 90%) пациентов [Laurent et al., 2015].

Поражение забрюшинных лимфоузлов в момент диагностики отмечается в 25-30%, частота изолированной инфрадиафрагмальной лимфаденопатии не превышает 10% случаев.

Образование средостения — второе по частоте проявление заболевания. К моменту диагностики образование может достигать крупных размеров, не вызывая каких-либо симптомов у пациента. Реже отмечаются такие проявления как боль в груди, кашель или одышка. Перикардиальный или плевральный выпот являются редкими проявлениями заболевания, за исключением пациентов с массивным образованием средостения (называемым bulky в англоязычной литературе, определяемым как максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки или 10 см в поперечном измерении по данным компьютерной томографии). Синдром верхней полой вены также является редким проявлением лимфомы Ходжкина. Особенностями клинического течения также обладает кЛХ с поражением костного мозга [Гершанович и др., 2002].

В-симптомы присутствуют менее чем у 20% пациентов c I/II стадией и до 50% пациентов с продвинутыми стадиями заболевания [Ng et al., 2002; Пивник, Шаркунов, 2013].

В-симптомы включают:

• лихорадку — стойкое повышение температуры тела >38 °C;

• потерю веса — необъяснимая потеря >10% процентов веса тела в течение последних 6 месяцев;

• поты — наличие профузной ночной потливости (пациенту требуется смена нательного или постельного белья).

Лихорадка в начале заболевания имеет ремиттирующий характер с вечерними подъемами температуры тела и с течением болезни становится постоянной. При лихорадке Пеля-Эбштейна, описанной для лимфомы Ходкжина, периоды лихорадки и нормальной температуры длятся по 3-10 сут [Schattner, Keshet, 2010].

Кожный зуд. Зуд может быть важным ранним симптомом заболевания, присутствующим за месяцы или даже годы до постановки диагноза. Выраженный зуд встречается примерно у 10-15% пациентов. Признаками выраженного зуда является выявление царапин и экскориаций при физикальном обследовании.

Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженный зуд является признаком плохого прогноза [Gobbi et al., 1985].

Другие симптомы и синдромы. При ЛХ может происходить опухолевое поражение практически любого органа или ткани, за исключением, вероятно, центральной нервной системы. У некоторых пациентов могут выявляться некоторые из множества неспецифических симптомов, отражающих органное поражение или паранеопластический синдром [Cavalli, 1998; Савченко и др., 2003].

Желтуха — внутрипеченочный холестаз с развитием печеночной недостаточности может быть редким проявлением ЛХ [Cervantes et al., 1996]. Печеночная недостаточность может также возникать в рамках паранеопластического синдрома без поражения печени опухолью [Dourakis et al., 1999].

«Алкогольные боли» — редкое, но характерное проявление лимфомы Ходжкина — развитие боли в очаге поражения в течение нескольких минут после употребления алкоголя [Atkinson et al., 1976].

Кожные проявления — в литературе описаны разнообразные поражения кожи, ассоциированные с течением лимфомы Ходжкина, среди которых ихтиоз, акрокератоз, крапивница, многоморфная эритема, узловатая эритема, некротизирующие поражения, гиперпигментация и инфильтрация кожи [Cavalli, 1998].

Нефротический синдром, морфологическим субстратом которого при ассоциации с ЛХ является болезнь минимальных изменений [Dabbs et al., 1986].

Неврологические синдромы, связанные с течением ЛХ, — редкое событие, происходящее с частотой до 0,5%. К ним относятся паранеопластическая мозжечковая дегенерация, хорея, лимбический энцефалит, сенсорная нейропатия, моторная нейронопатия [Batchelor et al., 1998; Deodhare et al., 1996; Graus et al., 1997; Plante-Bordeneuve et al., 1994].

1.3. Диагностика и принципы терапии классической лимфомы Ходжкина

Краеугольным камнем диагностики лимфомы Ходжкина является гистологическое, иммуногистохимическое исследование биоптата опухоли. Особенность ЛХ заключается в том, что злокачественные клетки составляют значительно меньшую часть объема опухоли по сравнению с клетками окружения. В связи с этим возможна ситуация, когда опухолевые клетки будут отсутствовать в неадекватно малом количестве материала, представленного для гистологического исследования. Для обеспечения объема материала, достаточного для проведения необходимого комплекса исследований, требуется выполнение инцизионной или эксцизионной биопсии, тогда как тонкоигольная биопсия не должна использоваться для постановки диагноза лимфомы Ходжкина. В определенных случаях помочь в постановке диагноза может трепанбиопсия костного мозга. Для констатации гистологического диагноза лимфомы Ходжкина необходимо обнаружение диагностических злокачественных клеток Березовского-Рид-Штенберга или клеток Ходжкина, а также идентификация клеток окружения, формирующих один из гистологических типов опухоли [Криволапов, 2007].

В актуальной классификации ВОЗ 2016 года сохраняются ставшие уже классическими клинические формы заболевания, принципиально различающиеся между собой биологическими свойствами и клиническим течением: 1) классическая лимфома Ходжкина; 2) нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием [8,№ег<11о,№ й а1., 2016; Моисеева и др., 2015].

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) составляет около 95% всех случаев заболевания лимфомой Ходжкина. Именно кЛХ посвящено данное диссертационное исследование. кЛХ включает в себя четыре гистологических варианта: нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, вариант, богатый лимфоцитами, вариант с лимфоидным истощением. В большинстве случаев кЛХ злокачественные клетки имеют следующий иммунофенотип: CD30+, CD15+,

слабая ядерная экспрессия PAX5, MUM.1+, CD45-, CD20-/+ (CD20+ около 2040% случаев) [Mottok, Steidl, 2018].

Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз является наиболее распространенным подтипом кЛХ и составляет около 60% случаев. Морфологической особенностью данного варианта является образование фиброзных тяжей и формирование нодулярных структур в составе опухолевого инфильтрата. Диагностические БРШ клетки при данном варианте заболевания, как правило, имеют форму лакунарных клеток [Криволапов, 2007].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лепик Кирилл Викторович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асланиди, И.П. Современные аспекты применения позитронно -эмиссионной томографии при лимфомах / И.П. Асланиди и др. // Клиническая онкогематология. — 2015. — Т. 8, № 1. — С. 13-25.

2. Афанасьев, Б.В. Гематология: Руководство для врачей / Б.В. Афанасьев. — СПб.: Специальная литература, 2008. — 238 с.

3. Афанасьев, Б.В. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова / Б.В. Афанасьев и др. // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79, № 7. — С. 27-33.

4. Афанасьев, Б.В. Прогностические факторы и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных лимфомами / Б.В. Афанасьев и др. // Материалы V съезда гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь. — 2004. — Т. 2. — С. 4.

5. Афанасьев, Б.В. Роль иммуноадаптивной терапии в лечении злокачественных заболеваний / Б.В. Афанасьев и др. // Труды 6-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002». — СПб., 2002.

6. Бойков, И.В. Определение стадии лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом по данным совмещенной позитронно -эмиссионной и компьютерной томографии / И.В. Бойков, Г.Е. Труфанов, В.В. Ипатов // Бюллетень сибирской медицины. — 2011. — Т. 10, № 6. — С. 100-109.

7. Гершанович, М.Л. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М Л. Гершанович и др. — СПб.: Сотис, 1999. — 152 с.

8. Гершанович, М.Л. Особенности клиники и лечения больных лимфомой Ходжкина с поражением костного мозга / М.Л. Гершанович и др. // Вопросы онкологии. — 2002. — Т. 48, № 1. — С. 29-36.

9. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы / Е.А. Демина и др. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 2. — С. 82-89.

10. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней / Е.А. Демина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2008. — Т. 2, № 1. — С. 114-118.

11. Демина, Е.А. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) / Е.А. Демина и др. // Клиническая онкогематология. — 2017. — Т. 10, № 4. — С. 443-452.

12. Жуков, Н.В. Эффективность и безопасность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с неблагоприятным

течением лимфомы Ходжкина. Опыт трансплантационных центров России, Украины и Республики Беларусь / Н.В. Жуков и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 22-31.

13. Канаев, C.B. Комбинированное (лучевое и ПХТ) лечение больных лимфогранулематозом 1-ПАВ, П1А сТ. / C.B. Канаев, М.Л. Гершанович, А.П. Малинин. — Л., 1985. — 26 с.

14. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) [Электронный ресурс] / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. URL: http://www.oncology.ru/service/statistics/ malignant_tumors/2017.pdf

15. Колыгин, Б.А. Результаты лечения IV стадии лимфомы Ходжкина у детей / Б.А. Колыгин // Детская онкология. — 2004. — Т. 1, № 1. — С. 41-44.

16. Криволапов, Ю.А. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика лимфомы Ходжкина / Ю.А. Криволапов // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 2. — С. 57-64.

17. Ларионова, В.Б. Высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией предшественников гемопоэза из периферической крови у больных с рецидивом и резистентным течением лимфогранулематоза / В.Б. Ларионова и др. // Российский онкологический журнал. — 2002. — Т. 23, № 5. — С. 21-25.

18. Леенман, Е.Е. О роли вируса Эпштейна-Барр в патогенезе лимфогранулематоза. Иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое (гибридизация in situ) исследование / Е.Е. Леенман, Б.В. Афанасьев, K.M. Пожарисский // Архив патологии. — 1999. — Т. 61, № 1. — С. 15-22.

19. Леонтьева, А.А. Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина: обзор литературы / А.А. Леонтьева, Е.А. Демина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — Т. 8, № 3. — С. 255-266.

20. Михайлова, Н.Б. Посттрансплантационные рецидивы и их лечение у больных лимфомами / Н.Б. Михайлова и др. // Диагностика и лечение лимфом. — СПб., 2002. — С.201-202.

21. Михайлова, Н.Б. Эффективность и безопасность брентуксимаба как препарата «спасения» для подготовки к аллоТГСК больных CD30+-лимфопролиферативными заболеваниями / Н.Б. Михайлова и др. // Гематология и трансфузиология. — 2014. — Т. 59, № S1. — С. 105.

22. Моисеева, Т.Н. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: принципы диагностики и лечения / Т.Н. Моисеева и др. // Терапевтический архив. — 2015. — Т. 87, № 11. — С. 78-83.

23. Мякова, Н.В. Применение брентуксимаба ведотина у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомой — обзор литературы и

собственные наблюдения / Н.В. Мякова и др. // Онкогематология. — 2016. — Т. 11, № 1. — С. 8-12.

24. Новик, А.А. Качество жизни онкологических больных / А.А. Новик, Т. Попова, Ю.А. Сухонос // Вопросы онкологии. — 1998. — № 6. — С. 749-752.

25. Новик, А.А. Особенности иммунитета у больных лимфогранулематозом в процессе химиотерапии / А.А. Новик и др. // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2001. —№ 1. — С. 45-47.

26. Пивник, А.В. Лимфома Ходжкина / А.В. Пивник, Н.Н. Шаркунов // Медицинский совеТ. — 2013. — Т. 6, № 5. — С. 92-97.

27. Пивник, А.В. Туберкулез, лимфома Ходжкина и IRIS у больных ВИЧ-инфекцией / А.В. Пивник // Вестник последипломного медицинского образования. — 2014. — № 1. — С. 82.

28. Поддубная, И.В. Диагностика и рациональная терапия хронической боли у онкологических пациентов / И.В. Поддубная и др. // Современная онкология. — 2018. — № 2. — С. 5-17.

29. Поддубная, И.В. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Российское профессиональное общество онкогематологов, Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Национальное гематологическое общество / И.В. Поддубная, В.Г. Савченко. — М., 2018. — C. 22-37.

30. Птушкин, В.В. Профилактика осложнений химиотерапии / В.В. Птушкин // Русский медицинский журнал. — 2004. — № 11. — С. 680-684.

31. Птушкин, В.В. Стволовые гемопоэтические клетки в крови онкологических больных: экспрессия CD34 и колониеобразование / В.В. Птушкин и др. // Гематология и трансфузиология. — 1999. — Т. 12, № 4. — С. 3-7.

32. Савченко, В.Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / В.Г. Савченко. — М., 2018. — Т. 2. — С. 39-57.

33. Савченко, В.Г. Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром при лечении лимфогранулематоза, протекавшего на фоне беременности / В.Г. Савченко и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. — 2003. — Т. 1, № 1. — С. 24-29.

34. Ткачев, С.И. Прошлое и настоящее лучевой терапии в онкогематологии / С.И. Ткачев // Клиническая онкогематология. — 2016. — Т. 9, № 1. — С. 90-100.

35. Тумян, Г.С. Лимфогранулематоз у больных пожилого возраста / Г.С. Тумян, Е.А. Демина // Клиническая геронтология. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 38-42.

36. Хоружик, С.А. Система стадирования лимфом: исторические аспекты и современное состояние / С.А. Хоружик, Э.А. Жаврид, Н.В. Сачивко // Онкологический журнал. — 2014. — Т. 8, № 3. — С. 66-72.

37. Afanasyev, B. Improving the outcome in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing allogeneic stem cells transplantation / B. Afanasyev et al. // The 44th

Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation: Physicians Poster Sessions. — 2018.

38. Afanasyev, B.V. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in patients with poor prognosis Hodgkins disease: results from 4 centers in Belarus, Russia and Ukraine /

B.V. Afanasyev et al. // Bone Marrow Transplant. — 2005. — Vol. 35, Suppl. — P. 43-44.

39. Afanasyev, B.V. Multicenter prospective escalation-deescalation PET-guided clinical study in classical type Hodgkin disease in the north-west of Russian Federation (RNWOHG-HD1): rationale and design / B.V. Afanasyev et al. // Cell. Ther. Transplant. — 2017. — Vol. 6, № 4. — P. 76-81.

40. Aisenberg, A.C. Historical review of lymphomas / A.C. Aisenberg // Br. J. Haematol. — 2000. — Vol. 109, № 6. — P. 466-476.

41. Alexander, F.E. Risk factors for Hodgkin's disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents / F.E. Alexander et al. // Br. J. Cancer. — 2000. — Vol. 82, № 5. — P. 1117-1121.

42. Alexeev, S. Factors influencing stem cell mobilization in patients with hematopoietic malignancies and solid tumors / S. Alexeev et al. // Cell. Ther. Transplant. — 2009. — Vol. 1, № 3. — P. 61-65.

43. André, M. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin's disease induction failure: a case-control study. Société Francaise de Greffe de Moelle / M. André et al. // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17, № 1. — P. 222-229.

44. André, M.P.E. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II hodgkin lymphoma: Final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial / M.P.E. André et al. // J. Clin. Oncol. — 2017. — Vol. 35, № 6. — P. 1786-1794.

45. Ansell, S.M. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin's lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma / S.M. Ansell et al. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, № 19. — P. 2764-2769.

46. Ansell, S.M. Brentuximab vedotin / S.M. Ansell // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 22. — P. 3197-3200.

47. Ansell, S.M. Hodgkin lymphoma: Diagnosis and treatment / S.M. Ansell // Mayo Clinic Proceedings. — 2015. — Vol. 90, № 11. — P. 1574-1583.

48. Ansell, S.M. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma / S.M. Ansell et al. // N. Engl. J. Med. — 2015— Vol. 372, № 4. — P. 311-319.

49. Antoun, J. Ocular and orbital side-effects of checkpoint inhibitors: A review article / J. Antoun,

C. Titah, I. Cochereau // Curr. Opin. Oncol. — 2016. — Vol. 28, № 4. — P. 288-294.

50. Arai, S. Defining a hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant / S. Arai et al. // Leuk. Lymphoma. — 2013. — Vol. 54, № 11. — P. 2531-2533.

51. Armand, P. Nivolumab for relapsed/refractory classic hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: Extended follow-up of the multicohort singlearm phase II checkmate 205 trial / P. Armand et al. // J. Clin. Oncol. — 2018a. — Vol. 36, № 14. — P. 1428-1439.

52. Atkinson, K. Alcohol pain in Hodgkin's disease / K. Atkinson et al. // Cancer. — 1976. — Vol. 37, № 2. — P. 895-899.

54. Barrington, S.F. FDG PET-CT in lymphoma: Has imaging-directed personalized medicine become a reality? / S.F. Barrington, P.W. Johnson // J. Nucl. Med. — 2017.— Vol. 58, № 10. — P. 1539-1544.

55. Barroso-Sousa, R. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens a systematic review and meta-analysis / R. Barroso-Sousa et al. // JAMA Oncol. — 2018.— Vol. 4, № 2. — P. 173-182.

56. Bartlett, N.L. A phase 1 multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic malignancies / N.L. Bartlett et al. // Blood. — 2008.— Vol. 111, № 4. — P. 1848-1854.

57. Batchelor, T.T. Chorea as a paraneoplastic complication of Hodgkin's disease / T.T. Batchelor et al. // J. Neurooncol. — 1998.— Vol. 36, № 2. — P. 185-190.

58. Bauer, K. Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma / K. Bauer et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2011.— Vol. 10, № 8. — P. 79-85.

59. Bazarbachi, A. Brentuximab vedotin prior to allogeneic stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma: a report from the EBMT Lymphoma Working Party / A. Bazarbachi et al. // Br. J. Haematol. — 2018.— Vol. 181, № 1. — P. 86-96.

60. Behringer, K. Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin study group HD13 to HD15 Trials / K. Behringer et al. // J. Clin. Oncol. — 2013.— Vol. 31, № 2. — P. 231-239.

61. Behringer, K. Twenty-five years clinical trials of the German Hodgkin study group (GHSG) / K. Behringer, V. Diehl // Eur. J. Haematol. — 2004.— Vol. 66. — P. 21-25.

62. Beköz, H. Nivolumab for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Real-life experience / H. Beköz et al. // Ann. Oncol. — 2017. — Vol. 28, № 10. — P. 2496-2502.

63. Bertrand, A. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: Systematic review and meta-analysis / A. Bertrand et al. // BMC Med. — 2015.— Vol. 4, № 13. — P. 211.

64. Bolden, J.E. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors / J.E. Bolden, M.J. Peart, R.W. Johnstone // Nat. Rev. Drug Discov. — 2006.— Vol. 5, № 9. — P. 769-784.

65. Bonadonna, G. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP / G. Bonadonna et al. // Cancer. — 1975.— Vol. 36, № 1. — P. 252-259.

66. Borchmann, P. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group / P. Borchmann et al. // Lancet. — 2017.— Vol. 390, № 10114. — P. 2790-2802.

67. Boutros, C. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination / C. Boutros et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2016.— Vol. 13, № 8. — P. 473-486.

68. Brice, P. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: Analysis of 280 patients from the French registry / P. Brice et al. // Bone Marrow Transplant. — 1997.— Vol. 20, № 1. — P. 2126.

69. Campbell, B.A. Involved-nodal radiation therapy as a component of combination therapy for limited-stage Hodgkin's lymphoma: A question of field size / B.A. Campbell et al. // J. Clin. Oncol. — 2008.— Vol. 10, № 26. — P. 5170-5174.

70. Campo, E. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: Evolving concepts and practical applications / E. Campo et al. // Blood. — 2011.— Vol. 117, № 19. — P. 5019-5032.

71. Cavalli, F. Rare syndromes in Hodgkin's disease / F. Cavalli // Annals of Oncology. — 1998. — Vol. 9, Suppl 5. — P. 109-111.

72. Cervantes, F. Hodgkin's disease presenting as a cholestatic febrile illness: Incidence and main characteristics in a series of 421 patients / F. Cervantes et al. // Ann. Hematol. — 1996.— Vol. 72, № 6. — P. 357-360.

73. Chanan-Khan, A. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: Results of a phase II study / A. Chanan-Khan et al. // J. Clin. Oncol. — 2006.— Vol. 1, № 24 (32). — P. 5343-5349.

74. Chanan-Khan, A.A. Biological effects and clinical significance of lenalidomide-induced tumour flare reaction in patients with chronic lymphocytic leukaemia: In vivo evidence of immune activation and antitumour response / A.A. Chanan-Khan et al. // Br. J. Haematol. — 2011.— Vol. 155, № 4. — P. 457-467.

75. Chen, R. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma / R. Chen et al. // Blood. — 2016. — Vol. 128, № 12. — P. 1562-1566.

76. Chen, R. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin Lymphoma / R. Chen et al. // J. Clin. Oncol. — 2017. — Vol. 1, № 35(19). — P. 2125-2132.

77. Cheson, B.D. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification / B.D. Cheson et al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — Vol. 32, № 27. — P. 3059-3067.

78. Cheson, B.D. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy / B.D. Cheson et al. // Blood. — 2016. — Vol. 128, № 21. — P. 2489-2496.

79. Chetaille, B. Molecular profiling of classical Hodgkin lymphoma tissues uncovers variations in the tumor microenvironment and correlations with EBV infection and outcome / B. Chetaille et al. // Blood. — 2009. — Vol. 19, № 113 (12). — P. 2765-3775.

80. Chmiel, K.D. Resolution of severe ipilimumab-induced hepatitis after antithymocyte globulin therapy / K.D. Chmiel et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 20, № 29 (9). — P. 237-240.

81. Collins, L.K. Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors / L.K. Collins et al. // Curr. Probl. Cancer. — 2017. — Vol. 41, № 2. — P. 125-128.

82. Conforti, F. Cancer immunotherapy efficacy and patients' sex: a systematic review and metaanalysis / F. Conforti et al. // Lancet Oncol. — 2018. — Vol. 19, № 6. — P. 737-746.

83. Connors, J.M. Five-year follow-up of brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for advanced stage classical Hodgkin lymphoma / J.M. Connors et al. // Blood. — 2017. — Vol. 14, № 130(11). — P. 1375-1377.

84. Connors, J.M. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma / J.M. Connors et al. // N. Engl. J. Med. — 2018. — Vol. 25, № 378 (4). — P. 331344.

85. Corazzelli, G. Tumor flare reactions and response to lenalidomide in patients with refractory classic Hodgkin lymphoma / G. Corazzelli et al. // Am. J. Hematol. — 2010. — Vol. 85, № 1. — P. 87-90.

86. Cortazar, F.B. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors / F.B. Cortazar et al. // Kidney Int. — 2016. — Vol. 90, № 3. — P. 638647.

87. Cuzzubbo, S. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: Review of the literature / S. Cuzzubbo et al. // Eur. J. Cancer. — 2017. — Vol. 73.— P. 1-8.

88. Dabbs, D.J. Glomerular lesions in lymphomas and leukemias / D.J. Dabbs et al. // Am. J. Med. — 1986. — Vol. 80, № 1. — P. 63-70.

89. Dann, E.J. Modification of initial therapy in early and advanced Hodgkin lymphoma, based on interim PET/CT is beneficial: a prospective multicentre trial of 355 patients / E.J. Dann, O. Bairey, R. Bar-Shalom et al. // Br. J. Haematol. — 2017. — Vol. 178 (5). — P. 709-718.

90. Delaunay, M. Immune-checkpoint inhibitors associated with interstitial lung disease in cancer patients / M. Delaunay et al. // Eur. Respir. J. — 2017. — Vol. 10, № 50. — P. 13-17.

91. Delyon, J. Hemophilia A Induced by Ipilimumab / J. Delyon, C. Mateus, T. Lambert // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 3, № 365(18). — P. 1747-1748.

92. Deodhare, S. Paraneoplastic limbic encephalitis in Hodgkin's disease / S. Deodhare et al. // Can. J. Neurol. Sci. — 1996. — Vol. 23, № 2. — P. 138-140.

93. Devita, V.T. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease / V.T. Devita, A.A. Serpick, P.P. Carbone // Ann. Intern. Med. — 1970. — Vol. 73. — P. 881895.

94. Diefenbach C.S. et al. Safety and efficacy of combination of Brentuximab Vedotin and Nivolumab in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E4412). [Oral presentations] / C.S. Diefenbach et al. // International Conference on Malignant Lymphoma Palazzo dei Congressi. Lugano (Switzerland). 14-17 June, 2017.

95. Diehl V. Hodgkin's disease / V. Diehl, P.M. Mauch, N.L. Harris // Principles and Practice of Oncology / ed. by V.T. De Vita, S. Hellman , S.A. Rosenberg. 6th ed. — Baltimore MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. — P. 2339-2386.

96. Dourakis, S.P. Fulminant hepatic failure as a presenting paraneoplastic manifestation of Hodgkin's disease / S.P. Dourakis et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol. 11, № 9. — P. 1055-1058.

97. Du, J. Pharmacological restoration and therapeutic targeting of the B-cell phenotype in classical Hodgkin lymphoma / J. Du et al. // Blood. — 2017. — Vol. 129, № 1. — P. 71-81.

98. Dukers, D.F. Unique Polycomb Gene Expression Pattern in Hodgkin's Lymphoma and Hodgkin's Lymphoma-Derived Cell Lines / D.F. Dukers et al. // Am. J. Pathol. — 2004. — Vol. 164, № 3. — P. 873-881.

99. Eggermont, A.M.M. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy / A.M.M. Eggermont et al. // N. Engl. J. Med. — 2016. — Vol. 375, № 19. — P. 1845-1855.

100. Eich, H.T. Quality Control of Involved Field Radiotherapy in Patients With Early-Favorable (HD10) and Early-Unfavorable (HD11) Hodgkin's Lymphoma: An Analysis of the German Hodgkin Study Group / H.T. Eich et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2008. — Vol. 71, № 5. — P. 1419-1424.

101. Eich, H.T. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: Final analysis of the german hodgkin study group HD11 trial / H.T. Eich et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, № 27. — P. 4199-4206.

102. Eichenauer, D.A. Incorporation of brentuximab vedotin into first-line treatment of advanced classical Hodgkin's lymphoma: final analysis of a phase 2 randomised trial by the German Hodgkin Study Group / D.A. Eichenauer et al. // Lancet Oncol. — 2017. — Vol. 18, № 12. — P. 1680-1687.

103. Engert, A. Treatment of early-stage Hodgkin lymphoma / A. Engert, J. Raemaekers // Semin. Hematol. — 2016. — Vol. 53, № 3. — P. 165-170.

104. Eve, H.E. Lenalidomide-induced tumour flare reaction in mantle cell lymphoma / H.E. Eve, S.A.J. Rule // Br. J. Haematol. — 2010. — Vol. 151, № 4. — P. 410-412.

105. Fadel, F. Anti-CTLA4 Antibody-Induced Lupus Nephritis / F. Fadel, K. El Karoui, B. Knebelmann // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361, № 2. — P. 211-212.

106. Faje, A.T. Ipilimumab-induced hypophysitis: A detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma / A.T. Faje et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — Vol. 99, № 11. — P. 4078-4085.

107. Falini, B. In vivo targeting of Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease with monoclonal antibody Ber-H2 (CD30): immimohistological evidence / B. Falini et al. // Br. J. Haematol. — 1992. — Vol. 82, № 1. — P. 38-45.

108. Forero-Torres, A. A Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma / A. Forero-Torres et al. // Br. J. Haematol. — 2009. — Vol. 146, № 2. — P. 171-179.

109. Franceschi, S. Advances in the epidemiology of HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma and other lymphoid neoplasms / S. Franceschi, L.D. Dal Maso, C.L. La Vecchia // Int. J. Cancer. — 1999. — Vol. 83, № 4. — P. 481-485.

110. Gallamini, A. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confirmed using the interpretation criteria of the Deauville five-point scale / A. Gallamini et al. // Haematologica. — 2014. — Vol. 99, № 6. — P. 11071113.

111. Gallamini, A. Early chemotherapy intensification with escalated beacopp in patients with advanced-stage hodgkin lymphoma with a positive interim positron emission tomography/computed tomography scan after two abvd cycles: Long-term results of the GITIL/FIL HD 0607 trial / A. Gallamini et al. // J. Clin. Oncol. — 2018. — Vol. 36, № 5. — P. 454-462.

112. George, S. Safety and efficacy of nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma treated beyond progression / S. George et al. // JAMA Oncol. — 2016. — Vol. 2, № 9. — P. 1179-1186.

113. Gershanovich, M. Rational schemes of chemotherapy in different pulmonary forms of lymphogranulomatosis / M. Gershanovich, I. Semenov // Med. Radiol. — 1973. — Vol. 18, № 5. — P. 54-55.

114. Gobbi, P.G. Reevaluation of prognostic significance of symptoms in Hodgkin's disease / P.G. Gobbi et al. // Cancer. — 1985. — Vol. 56, № 12. — P. 2874-2880.

115. Goodman, L.S. Nitrogen mustard therapy: Use of Methyl-Bis(Beta-Chloroethyl)amine Hydrochloride and Tris(Beta-Chloroethyl)amine Hydrochloride for Hodgkin's Disease, Lymphosarcoma, Leukemia and Certain Allied and Miscellaneous Disorders / L.S. Goodman et al. // J. Am. Med. Assoc. — 1946. — Vol. 132. — P. 126-132.

116. Graus, F. Immunological characterization of a neuronal antibody (anti-Tr) associated with paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease / F. Graus et al. // J. Neuroimmunol. — 1997. — Vol. 74, № 1-2. — P. 55-61.

117. Green, M.R. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma / M.R. Green et al. // Blood. — 2010. — Vol. 116, № 17. — P. 3268-3277.

118. Green, M.R. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-l1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: Implications for targeted therapy / M.R. Green et al. // Clin. Cancer Res. — 2012. — Vol. 18, № 6. — P. 1611-1618.

119. Gupta, A. Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy / A. Gupta et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2015. — Vol. 42, № 4 — P. 406-417.

120. Haanen, J.B. Toxicity patterns with immunomodulating antibodies and their combinations / J.B. Haanen, H. Thienen, C.U. Blank // Semin. Oncol. — 2015. — Vol. 42, № 3. — P. 423-428.

121. Haanen, J.B.A.G. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / J.B.A.G. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert, K.M. Kerr et al. // Ann. Oncol. — 2017. — Vol. 28, № 4. — P. 119-142.

122. Hagenbeek, A. Transplant BRaVE: combining brentuximab vedotin with DHAP as salvage treatment in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: a phase 1 dose-escalation study / A. Hagenbeek et al. // Haematologica. — 2016. — Vol. 101. — P. 44.

123. Han, H.S. High incidence of false-positive PET scans in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab-containing regimens / H.S. Han et al. // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20, № 2. — P. 309-318.

124. Haratani, K. Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non-small cell lung cancer / K. Haratani et al. // JAMA Oncol. — 2018. — Vol. 4, № 3. — P. 374378.

125. Heery, C.R. Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial / C.R. Heery et al. // Lancet Oncol. — 2017. — Vol. 18, № 5. — P. 587-598.

126. Heinzerling, L. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy / L. Heinzerling et al. // J. Immunother. Cancer. — 2016. — Vol. 4, № 50. — P. 1-11.

127. Helgadottir, H. Lethal aplastic anemia caused by dual immune checkpoint blockade in metastatic melanoma / H. Helgadottir et al. // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. — 2017. — Vol. 28, № 7. — P. 1672-1673.

128. Herbaux, C. Efficacy and tolerability of nivolumab after allogeneic transplantation for relapsed Hodgkin lymphoma / C. Herbaux et al. // Blood. — 2017. — Vol. 129, № 18. — P. 2471-2478.

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

Herrera, A.F. Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma / A.F. Herrera et al. // Blood. — 2018. — Vol. 131, № 11. — P. 1183-1194.

Hodgkin, T. On some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen / T. Hodgkin // Med. Chir. Trans. — 1832. — Vol. 17. — P. 68-114.

Hodi, F.S. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma / F S. Hodi et al. // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, № 8. — P. 711-723. Hoos, A. CCR 20th anniversary commentary: Immune-related response criteria — Capturing clinical activity in immuno-oncology / A. Hoos et al. // Clin. Cancer Res. — 2015. — Vol. 21, № 22. — P. 4989-4991.

Horwitz, M. Pseudoautosomal linkage of Hodgkin disease / M. Horwitz, P.H. Wiernik // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — Vol. 65, № 5. — P. 1413-1422.

Hude, I. Leucocyte and eosinophil counts predict progression-free survival in relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma patients treated with PD1 inhibition / I. Hude et al. // Br. J. Haematol. — 2018. — Vol. 181, № 6. — P. 837-840.

Hutchings, M. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma / M. Hutchings et al. // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 1. — P. 52-59.

Iwai, Y. PD-1 Inhibits Antiviral Immunity at the Effector Phase in the Liver / Y. Iwai et al. // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198, № 1. — P. 39-50.

Johnson, D.B. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade / D.B. Johnson et al. // N. Engl. J. Med. — 2016a. — Vol. 375, № 18. — P. 1749-1755. Johnson, P. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma / P. Johnson et al. // N. Engl. J. Med. — 2016b. — Vol. 374. — P. 2419-2429. Johnston, P.B. A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma / P.B. Johnston et al. // Am. J. Hematol. — 2010. — Vol. 85, № 5. — P. 320-324. Joos, S. Genomic imbalances including amplification of the tyrosine kinase gene JAK2 in CD30+Hodgkin cells / S. Joos et al. // Cancer Res. — 2000. — Vol. 60, № 3. — P. 549-552. Jundt, F. Aberrant expression of Notch1 interferes with the B-lymphoid phenotype of neoplastic B cells in classical Hodgkin lymphoma / F. Jundt et al. // Leukemia. — 2008. — Vol. 22, № 8. — P. 1587-1594.

Keir, M.E. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity / M.E. Keir et al. // Annu. Rev. Immunol. — 2008. — Vol. 26. — P. 677-704.

Kirschbaum, M.H. A phase 2 study of vorinostat for treatment of relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0517 / M.H. Kirschbaum et al. // Leuk. Lymphoma. — 2012. — Vol. 53, № 2. — P. 259-262.

144. Kumar, V. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy / V. Kumar et al. // Front. Pharmacol. —

2017. — Vol. 8, № 49 — P. 1-8.

145. Landgren, O. Autoimmunity and susceptibility to Hodgkin lymphoma: A population-based case-control study in Scandinavia / O. Landgren et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. — Vol. 98, № 18. — P. 1321-1330.

146. Larkin, J. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma / J. Larkin et al. // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 373, № 1. — P. 23-34.

147. Laurent, C. Prevalence of common non-hodgkin lymphomas and subtypes of hodgkin lymphoma by nodal site of involvement / C. Laurent et al. // Med. (United States). — 2015. — Vol. 94, № 25. — P. 987.

148. Letourneau, J.M. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer / J.M. Letourneau et al. // Cancer. — 2012. — Vol. 118, № 6. — P. 1710-1717.

149. Li, Z. Cd83 is a new potential biomarker and therapeutic target for hodgkin lymphoma / Z. Li et al. // Haematologica. — 2018. — Vol. 103, № 4. — P. 655-665.

150. Linabery, A.M. Infectious, autoimmune and allergic diseases and risk of Hodgkin lymphoma in children and adolescents: a Children's Oncology Group study / A.M. Linabery et al. // Int. J. Cancer. — 2014. — Vol. 135, № 6. — P. 1454-1469.

151. Linabery, A.M. Family history of cancer and risk of pediatric and adolescent Hodgkin lymphoma: A Children's Oncology Group study / A.M. Linabery et al. // Int. J. Cancer. — 2015. — Vol. 137, № 9. — P. 2163-2174.

152. Linch, D.C. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial / D.C. Linch et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 341, № 8852. — P. 1051-1054.

153. Lister, T.A. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting / T.A. Lister et al. // J. Clin. Oncol. — 1989. — Vol. 7, № 11. — P. 1630-1636.

154. Loeffler, M. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group / M. Loeffler et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, № 3. — P. 818-829.

155. Long, G.V. Nivolumab for patients with advanced melanoma treated beyond progression analysis of 2 phase 3 clinical trials / G.V. Long et al. // JAMA Oncol. — 2017. — Vol. 3, № 11. — P. 1511-1519.

156. Long, G.V. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study / G.V. Long et al. // Lancet Oncol. —

2018. — Vol. 19, № 5. — P. 672-681.

157. Longo, D.L. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin's disease after combination chemotherapy: The low probability for cure / D.L. Longo et al. // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, № 2. — P. 210-218.

158. Mack, T.M. Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease / T.M. Mack et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332, № 7. — P. 413-418.

159. Marri, P.R. Prognostic significance of pretreatment serum cytokines in classical hodgkin lymphoma / P.R. Marri et al. // Clin. Cancer Res. — 2013. — Vol. 19, № 24. — P. 6812-6819.

160. Marthey, L. Cancer immunotherapy with anti-CTLA-4 monoclonal antibodies induces an inflammatory bowel disease / L. Marthey et al. // J. Crohn's Colitis. — 2016. — Vol. 10, № 4. — P. 395-401.

161. Mauch, P.M. Patterns of presentation of Hodgkin disease. Implications for etiology and pathogenesis / P.M. Mauch et al. // Cancer. — 1993. — Vol. 71, № 6. — P. 2062-2071.

162. Min, L. Systemic high-dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of ipilimumab-related hypophysitis: A retrospective cohort study / L. Min et al. // Clin. Cancer Res. — 2015. — Vol. 21, № 4. — P. 749-755.

163. Moiseev, I. Grafft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil / I. Moiseev et al. // Biol. Blood Marrow Transpl. — 2016. — Vol. 22, № 6. — P. 1037-1042.

164. Morganstein, D.L. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma / D.L. Morganstein et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2017. — Vol. 86, № 4. — P. 614-620.

165. Moskowitz, C.H. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / C.H. Moskowitz et al. // Lancet. — 2015. — Vol. 385, № 9980. — P. 1853-1862.

166. Mottok, A. Biology of classical Hodgkin lymphoma: Implications for prognosis and novel therapies / A. Mottok, C. Steidl // Blood. — 2018. — Vol. 131, № 15. — P. 1654-1665.

167. Murakami, N. Renal complications of immune checkpoint blockade / N. Murakami, S. Motwani, L.V. Riella // Curr. Probl. Cancer. — 2017. — Vol. 41, № 2. — P. 100-110.

168. Naidoo, J. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies / J. Naidoo et al. // Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26, № 12. — P. 2375-2391.

169. Naidoo, J. Autoimmune Bullous Skin Disorders with Immune Checkpoint Inhibitors Targeting PD-1 and PD-L1 / J. Naidoo et al. // Cancer Immunol. Res. — 2016. — Vol. 4, № 5. — P. 383389.

170. Naidoo, J. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy / J. Naidoo et al. // J. Clin. Oncol. — 2017. — Vol. 35, № 7. — P. 709-717.

171. Neste Van Den, E. A phase II study of the oral JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib in advanced relapsed/refractory Hodgkin lymphoma / E. Van Den Neste et al. // Haematologica. — 2018. — Vol. 103. — P. 840-848.

172. Ng, A.K. Long-term survival and competing causes of death in patients with early-stage Hodgkin's disease treated at age 50 or younger / A.K. Ng et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, № 8. — P. 2101-2108.

173. Oken, M.M. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group / M M. Oken et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1982. — Vol. 5, № 6. — P. 649-655.

174. Osorio, J.C. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer / J.C. Osorio et al. // Ann. Oncol. — 2017. — Vol. 28, № 3. — P. 583-589.

175. Patel, S.A. Combination Cancer Therapy with Immune Checkpoint Blockade: Mechanisms and Strategies / S.A. Patel, A.J. Minn // Immunity. — 2018. — Vol. 48, № 3. — P. 417-433.

176. Peters, M.V. A study of survivals in Hodgkin's disease treated radiologically / M.V. Peters // Am. J. Roentgenol. — 1950. — Vol. 63. — P. 299-311.

177. Plante-Bordeneuve, V. Subacute sensory neuropathy associated with Hodgkin's disease / V. Plante-Bordeneuve et al. // J. Neurol. Sci. — 1994. — Vol. 121, № 2. — P. 155-158.

178. Popova, M.O. Autologous hematopoietic cell transplantation for HIV-related lymphoma: Results of a single center (CIC725) matched case-control study / M.O. Popova et al. // Cell. Ther. Transplant. — 2017. — Vol. 6, № 4. — P. 34-38

179. Potapenko, V.G. Prognostic potential of positron emission tomography (PET) prior and after autologous stem cell transplant (ASCT) for chemoresistant Hodgkin lymphoma / V.G. Potapenko et al. // Cell. Ther. Transplant. — 2016. — Vol. 5, № 3. — P. 75-76.

180. Press, O.W. US intergroup trial of response-adapted therapy for stage III to IV Hodgkin lymphoma using early interim fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816 / O.W. Press et al. // J. Clin. Oncol. — 2016. — Vol. 34, № 17. — P. 2020-2076.

181. Pro, B. et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: Results of a phase II study / B. Pro et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30, № 18. — P. 2190-2196.

182. Ptushkin, V.V. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma patients in former USSR countries. Retrospective analysis of data from four transplantation centers in Belarus, Russia / V.V. Ptushkin et al. // Cell. Ther. Transplant. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 12-18.

183. Pusey, W.A. Cases of sarcoma and of hodgkin's disease treated by exposures to x-rays—a preliminary report / W.A. Pusey // J. Am. Med. Assoc. — 1902. — Vol. 38, № 3. — P. 166169.

184. Puzanov, I. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group / I. Puzanov et al. // J. Immunother. Cancer. — 2017. — Vol. 5, № 1. — P. 95.

185. Radford, J. Results of a Trial of PET-Directed Therapy for Early-Stage Hodgkin's Lymphoma / J. Radford et al. // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 372. — P. 1598-1607.

186. Raemaekers, J.M.M. Omitting Radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial / J.M.M. Raemaekers et al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — Vol. 32, № 12. — P. 1188-1194.

187. Re, D. Oct-2 and bob-1 deficiency in hodgkin and reed sternberg cells / D. Re et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, № 5. — P. 2080-2084.

188. Reichel, J. Flow sorting and exome sequencing reveal the oncogenome of primary Hodgkin and Reed-Sternberg cells / J. Reichel et al. // Blood. — 2015. — Vol. 125, № 7. — P. 1061-1072.

189. Rivera, N. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti-programmed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer / N. Rivera et al. // JAMA Dermatology. — 2017. — Vol. 153, № 11. — P. 1162-1165.

190. Roemer, M.G.M. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical hodgkin lymphoma and predict outcome / M.G.M. Roemer et al. // J. Clin. Oncol. — 2016a. — Vol. 34, № 23. — P. 2690-2697.

191. Roemer, M.G.M. Classical Hodgkin Lymphoma with Reduced 2M/MHC Class I Expression Is Associated with Inferior Outcome Independent of 9p24.1 Status / M.G.M. Roemer et al. // Cancer Immunol. Res. — 2016b. — Vol. 4, № 11. — P. 910-916.

192. Roman, E. Epidemiology of lymphomas / E. Roman, A.G. Smith // Histopathology. — 2011. — Vol. 58, № 1. — P. 4-14.

193. Santoro, A. Bendamustine in combination with gemcitabine and vinorelbine is an effective regimen as induction chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Final results of a multicenter phase II study / A. Santoro et al. // J. Clin. Oncol. — 2016. — Vol. 34, № 27. — P. 3293-3299.

194. Sasse S. Programmed cell death protein-1 (PD-1)-expression in the microenvironment of classical Hodgkin lymphoma at relapse during anti-PD-1-treatment / S. Sasse, K. Reddemann, A. Diepstra et al. // Haematologica. — 2019. — Vol. 104 (1). — P. e21-e24. doi.org/10.3324/ haematol.2018.196279.

195. Schattner, A. Pel-Ebstein Cyclic Fever: Not Just Lymphoma / A. Schattner, N. Keshet // Am. J. Med. — 2010. — Vol. 123, № 7. — P. 3.

196. Schmid, C. Expression of B-cell Antigens by Hodgkin's and Reed-Sternberg Cells / C. Schmid et al. // Am. J. Pathol. — 1991. — Vol. 134, № 4. — P. 701-717.

197. Schmitz, N. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's

disease: A randomised trial / N. Schmitz et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 359, № 9323. — P. 2065-2071.

198. Schwab, U. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin's disease and a subset of normal lymphoid cells / U. Schwab et al. // Nature. — 1982. — Vol. 299. — P. 65-67.

199. Schwering, I. Loss of the B-lineage-specific gene expression program in Hodgkin and ReedSternberg cells of Hodgkin lymphoma / I. Schwering et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101, № 4. — P. 1505-1512.

200. Sharpe, A.H. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection / A.H. Sharpe et al. // Nat. Immunol. — 2007. — Vol. 8, № 3. — P. 239-245.

201. Siegel, R.L. Cancer Statistics, 2017 / R.L. Siegel, K D. Miller, A. Jemal // CA. Cancer J. Clin. — 2017. — Vol. 67, № 1. — P. 7-30.

202. Spain, L. Neurotoxicity from immune-checkpoint inhibition in the treatment of melanoma: A single centre experience and review of the literature / L. Spain et al. // Ann. Oncol. — 2017. — Vol. 28, № 2. — P. 377-385.

203. Spain, L. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors / L. Spain, S. Diem, J. Larkin // Cancer Treat. Rev. — 2016. — Vol. 44. — P. 51-60.

204. Steidl, C. Genome-wide copy number analysis of Hodgkin Reed-Sternberg cells identifies recurrent imbalances with correlations to treatment outcome / C. Steidl et al. // Blood. — 2010. — Vol. 116, № 3. — P. 418-427.

205. Sureda, A. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse / A. Sureda et al. // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16, № 4. — P. 625-633.

206. Sureda, A. Allogeneic Stem Cell Transplantation After Reduced Intensity Conditioning In Patients With Relapsed Or Refractory Hodgkin's Lymphoma. Results Of The HDR-ALLO Study — A Prospective Clinical Trial By The Grupo Español De Linfomas/Trasplante De Médula Osea / A. Sureda et al. // Haematologica. — 2012. — Vol. 97, № 2. — P. 310-317.

207. Swerdlow, S.H. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms / S.H. Swerdlow et al. — 2016. — Vol. 127, № 20. — P. 2375-2390.

208. Topalian, S. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer / S. Topalian, F. Hodi // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 366. — P. 2443-2454.

209. Topalian, S.L. Immunotherapy: The path to win the war on cancer? / S.L. Topalian et al. // Cell. — 2015. — Vol. 161, № 2. — P. 185-186.

210. Torino, F. Endocrinological side-effects of immune checkpoint inhibitors / F. Torino, S.M. Corsello, R. Salvatori // Curr. Opin. Oncol. — 2016. — Vol. 28, № 4. — P. 278-287.

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

Urayama, K.Y. Genome-wide association study of classical hodgkin lymphoma and epstein-barr virus status-defined subgroups / K.Y. Urayama et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2012. — Vol. 104, № 3. — P. 240-253.

Ushmorov, A. Epigenetic processes play a major role in B-cell-specific gene silencing in classical Hodgkin lymphoma / A. Ushmorov et al. // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 6. — P. 2493-2500.

Venkataraman, G. Aberrant T-cell antigen expression in classical Hodgkin lymphoma is associated with decreased event-free survival and overall survival / G. Venkataraman et al. // Blood. — 2013. — Vol. 121, № 10. — P. 1795-1804.

Vitolo, U. Salvage regimens for Hodgkin's lymphoma in the brentuximab vedotin era / U. Vitolo, A. Chiappella // Lancet Oncol. — 2018. — Vol. 19, № 2. — P. 162-163. Viviani, S. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned / S. Viviani et al. // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365. — P. 203-212. Wanchoo, R. Adverse Renal Effects of Immune Checkpoint Inhibitors: A Narrative Review / R. Wanchoo et al. // Am. J. Nephrol. — 2017. — Vol. 45, № 2. — P. 160-169. Wang, D.Y. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors / D.Y. Wang et al. // JAMA Oncol. — 2018. — Vol. 4, № 12. — P. 1721-1728.

Weber, J. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma /

J. Weber et al. // N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 377. — P. 1824-1835.

Weber, J.S. Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special

interest with ipilimumab: Detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced

melanoma / J.S. Weber et al. // Cancer. — 2013. — Vol. 119, № 9. — P. 1675-1682.

Weber, J.S. Toxicities of immunotherapy for the practitioner / J.S. Weber et al. // J. Clin.

Oncol. — 2015. — Vol. 33, № 18. — P. 2092-2099.

Weiss, L.M. Epstein-Barr Viral DNA in Tissues of Hodgkin's Disease / L.M. Weiss et al. // Am. J. Pathol. — 1987. — Vol. 129, № 1. — P. 86-91.

Wolchok, J.D. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma / J.D. Wolchok et al. // N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 377, № 14. — P. 13451356.

Yamamoto, R. et al. PD-1 PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma / R. Yamamoto et al. // Blood. — 2008. — Vol. 111, № 6. — P. 3220-3224.

Yokosuka, T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2 / T. Yokosuka et al. // J. Exp. Med. — 2012. — Vol. 209, № 6. — P. 1201-1217.

Younes, A. Mocetinostat for relapsed classical Hodgkin's lymphoma: An open-label, singlearm, phase 2 trial / A. Younes et al. // Lancet Oncol. — 2011. — Vol. 12, № 13. — P. 12221228.

226. Younes, A. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma / A. Younes et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30, № 18. — P. 2183-2189.

227. Younes, A. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: A phase 1, open-label, dose-escalation study / A. Younes et al. // Lancet Oncol. — 2013. — Vol. 14, № 13. — P. 1348-1356.

228. Younes, A. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017) / A. Younes et al. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. — 2017. — Vol. 28, № 7. — P. 1436-1447.

229. Younes, A. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial / А. Younes, A. Santoro, M. Shipp et al. // Lancet oncology. — 2016. — Vol. 17, № 9. — P.1283-1294.

230. Zinzani, P.L. Interim positron emission tomography response-adapted therapy in advanced-stage hodgkin lymphoma: Final results of the phase II part of the HD0801 study / P.L. Zinzani et al. // J. Clin. Oncol. — 2016. — Vol. 34, № 12. — P. 1376-1386.

231. Zittoun, R. Extended versus involved fields irradiation combined with MOPP chemotherapy in early clinical stages of Hodgkin's disease / R. Zittoun et al. // J. Clin. Oncol. — 1985. — Vol. 3, № 2. — P. 207-214.

232. Zou, W. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations / W. Zou, J.D. Wolchok, L. Chen // Sci. Transl. Med. — 2016. — Vol. 8, № 328. — P. 328-332.