"Оптимизация подходов к лечению больных с регионарными метастазами рака ротоглотки после химиолучевой терапии по радикальной программе" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лемешко Анастасия Мерабиевна

• Лемешко Анастасия Мерабиевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лемешко Анастасия Мерабиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Эволюция методов лечения больных раком ротоглотки

1.2.Место шейной лимфаденэктомии в рамках комбинированного лечения больных раком ротоглотки

1.3.Нерешенные вопросы при определении тактики лечения больных раком ротоглотки с регионарными метастазами после радикального курса химиолучевой терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1.Обследования до начала лечения

2.2.2.Обследования в рамках наблюдения пациентов после завершенного в радикальном объеме лечения

2.3. Методика химиолучевого лечения

2.3.1.Общая схема лечения

2.3.2.Параметры лучевого лечения

2.3.3. Формирование облучаемого объема

2.3.4.Исследуемые параметры химиолучевой терапии

2.4. Параметры хирургического лечения

2.5. Методика статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.Непосредственные результаты лечения в ретроспективной группе

3.2.Непосредственные результаты лечения в проспективной группе

3.3. Отдаленные результаты лечения

3.4.Корреляционный анализ прогностических факторов, влияющих на онкологические результаты

3.5.Качество жизни пациентов после проведения комбинированного лечения и самостоятельной химиолучевой терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

108

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оптимизация подходов к лечению больных с регионарными метастазами рака ротоглотки после химиолучевой терапии по радикальной программе"»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Рак органов головы и шеи (ОГШ) занимает седьмое место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в мире. Так, по данным GLOBOCAN в 2023 году выявлено более 650 000 новых случаев заболевания [93]. Согласно расчетам зарубежных исследователей, к 2030 году прогнозируется увеличение заболеваемости на 30% [93, 109].

Плоскоклеточный рак ротоглотки составляет порядка 18% от всех злокачественных опухолей головы и шеи [93]. В последние 10-летия отмечается устойчивый рост заболеваемости орофарингеальным раком преимущественно за счет ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) форм [65, 82]. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), их прирост за последние 5 лет составил 20% [72]. По данным отечественных регистров в 2023 году в России было зарегистрировано более 3000 случаев злокачественных новообразований ротоглотки, при этом среднегодовой темп прироста ВПЧ-ассоциированных форм составил более 3% [6]. Среди мужчин рак ротоглотки встречается в 4-5 раз чаще, чем среди женщин, составляя 4,52 и 0,72 случая на 100 тысяч населения, соответственно [6,15].

Рак ротоглотки характеризуется потенциальной чувствительностью, как к лекарственному, так и лучевому воздействию [60]. Тем не менее, несмотря на высокую эффективность консервативных методов лечения, проблема продолженного опухолевого роста или отсроченных рецидивов на сегодняшний день остается актуальной. По данным мировой литературы частота регионарных рецидивов варьируется от 10 до 23%, а отдаленные метастазы выявляются в 14 -30% случаев [60, 101].

Основным методом лечения местно-распространенного рака ротоглотки согласно мировым и отечественным стандартам является лучевая (ЛТ)/ химиолучевая терапия (ХЛТ). Однако части пациентов в силу неполного ответа на консервативное лечение далее требуется хирургическое вмешательство на

первичном очаге и/или регионарных лимфоколлекторах. При этом ряд авторов отмечают меньшую чувствительность к лучевой терапии регионарных метастазов по сравнению с первичной опухолью: полная регрессия первичной опухоли после химиолучевой терапии составляет порядка 79,5%, регионарных метастазов -43,3% [33,61].

Наша работа посвящена решению вопроса о тактике ведения пациентов с исходным метастатическим поражением лимфатических узлов шеи, получающих на первом этапе химиолучевое лечение по радикальной программе. До недавнего времени большинство онкологов придерживались позиции обязательного хирургического вмешательства на лимфоколлекторах шеи после радикального курса лучевой/химиолучевой терапии [22, 23]. Но уже сейчас этот вопрос во многом серьезно пересмотрен. По данным зарубежных и отечественных публикаций частота лечебного патоморфоза IV степени в удаленных лимфатических узлах шеи после облучения варьируется от 47 до 71% [7, 61]. Такой высокий процент полного противоопухолевого ответа и выполнение, по сути, профилактических операций, явились поводом для нашего исследования по уточнению показаний к лимфаденэктомии на шее.

Важно подчеркнуть совсем небезобидный характер вмешательств на лимфоколлекторах шеи. Так, возможными осложнениями хирургического лечения на шее являются нарушение лимфотока с развитием лимфореи, либо наоборот лимфостаза, часто встречается нарушение функции мышц плечевого пояса с невозможностью отведения руки (до 60% случаев) [21, 47, 96]. При этом нам не встретилось работ, адресно посвященных сравнительной оценке качества жизни после лимфаденэктомии по завершении ХЛТ и у больных, избежавших подобных операций после облучения.

Согласно зарубежным рекомендациям (ASCO, NCCN), решение о лимфаденэктомии на шее после радикального курса ХЛТ необходимо принимать на основании результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ). Однако в многочисленных зарубежных исследованиях была достоверно выявлена низкая чувствительность этого метода в оценке противоопухолевого ответа после

ХЛТ [90, 115]. Остается крайне дискутабельным вопрос о сроках выполнения ПЭТ-КТ, его чувствительности и специфичности, а также интерпретации полученных результатов.

Сегодня нет единого подхода в решении вопроса о необходимости выполнения плановой лимфаденэктомии на шее пациентам с полным, либо частичным клиническим ответом (RECIST). Поиск прогностических предикторов регионарного рецидива позволит определить показания к хирургическому лечению на шее и сохранить качество жизни больных.

Такие предикторы, как - экспрессия белка р16 в опухоли, исходный объем и число метастатически пораженных регионарных лимфоузлов, экстракапсулярное распространение (ENE), стаж курения (пачка/лет), перерывы в ЛТ, кумулятивная доза радиомодификатора, - согласно последним публикациям зарубежных специалистов в области головы и шеи могут являться потенциальными предикторами регионарного рецидива. Однако ни в одних клинических рекомендациях данные параметры не учитываются.

Таким образом, в настоящее время не существует эффективной стратегии лечения, позволяющей четко определить показания к выполнению шейной лимфаденэктомии у больных с местно-распространенным раком ротоглотки после ХЛТ. Решение вопроса о выполнении лимфаденэктомии на шее после ХЛТ должно быть направлено не только на улучшение результатов лечения, но и сохранение качества жизни больных.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения и качество жизни больных местно -распространенным раком ротоглотки (Т1-4N1-3M0) за счет индивидуального подхода в определении показаний к лимфаденэктомии на шее после радикального курса химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить результаты химиолучевой терапии с последующей плановой лимфаденэктомией у больных раком ротоглотки с регионарными метастазами, получавших лечение в 2015-2018гг. (ретроспективная группа).

2. Проанализировать результаты химиолучевой терапии без последующей плановой лимфаденэктомии у больных раком ротоглотки с регионарными метастазами, получавших лечение в 2019 -2022гг. (проспективная группа).

3. Сравнить отдаленные результаты лечения больных раком ротоглотки проспективной и ретроспективной групп.

4. Изучить роль потенциальных предикторов регионарного рецидива у больных раком ротоглотки, получивших химиолучевое лечение по радикальной программе.

5. На основании выявленных предикторов разработать алгоритм ведения пациентов с внедрением системы стратификации риска рецидива регионарных метастазов рака ротоглотки.

6. Сравнить качество жизни пациентов, получивших химиолучевую терапию в самостоятельном плане и в комбинации с лимфаденэктомией на шее.

Научная новизна

1. На основе анализа собственных материалов исследования выявлены предикторы регионарного рецидива рака ротоглотки и математически рассчитана их доля в оценке прогноза.

2. Разработан алгоритм ведения пациентов после химиолучевой терапии с внедрением системы стратификации риска рецидива регионарных метастазов рака ротоглотки.

3. Проведена оценка качества жизни больных, получивших химиолучевое лечение в самостоятельном плане и в комбинации с лимфаденэктомией на шее.

Положения, выносимые на защиту

1. ПЭТ-КТ в оценке противоопухолевого ответа после химиолучевой терапии обладает недостаточной чувствительностью и не может являться единственным фактором в решении вопроса о лимфаденэктомии на шее.

2. Клинико-морфологическими предикторами высокого риска регионарного рецидива являются отсутствие экспрессии белка р16 в опухоли, индекс курения более 5 пачка/лет, объем поражения регионарных лимфатических узлов более 20 см3, распространение первичной опухоли в полость рта и переход на гортаноглотку, перерыв в курсе лучевой терапии > 20 дней, радиомодификация цетуксимабом/отсутствие радиомодификации.

3. При полном ответе по RECIST регионарных метастазов после химиолучевой терапии в случае отсутствия предикторов высокого риска регионарного рецидива больные должны быть отнесены в группу низкого риска с динамическим наблюдением каждые 12 недель.

4. При полном ответе по RECIST регионарных метастазов после химиолучевой терапии в случае наличия хотя бы одного предиктора высокого риска регионарного рецидива больные должны быть отнесены в группу промежуточного риска с выполнением ультразвукового исследования лимфатических узлов шеи через 4-6 недель.

5. При частичном ответе по RECIST регионарных метастазов после химиолучевой терапии вне зависимости от наличия предикторов высокого риска регионарного рецидива, а также отсутствии морфологического подтверждения остаточной опухоли, больные должны быть отнесены в группу промежуточного риска с выполнением ультразвукового исследования лимфатических узлов шеи через 4-6 недель.

6. При морфологическом подтверждении остаточной опухоли в лимфатических узлах больные должны быть отнесены в группу высокого риска с выполнением лимфаденэктомии на шее.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложенный алгоритм ведения больных с местно-распространенным раком ротоглотки позволит в ряде случаев воздержаться от лимфаденэктомии на шее без ухудшения онкологических результатов лечения, сохранив качество жизни пациентов (группа низкого и промежуточного риска).

Предложенный алгоритм ведения больных с местно-распространенным раком ротоглотки предусматривает в ряде случаев обязательное выполнение лимфаденэктомии на шее с целью повышения локорегионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости (группа высокого риска).

Степень достоверности и апробации результатов

Степень достоверности результатов исследования подтверждена проведением проспективно-ретроспективного нерандомизированного

клинического исследования, которое позволило получить статистически обоснованную объективную информацию.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах:

• «Весенний онкологический онлайн-марафон» (Москва, 27-29 мая 2020г.)

• Поволжский онкологический форум "Волжские дали» (Москва, 16-17 июля 2020г.);

• Осенний онкологический онлайн-марафон «Online осень» (Москва, 19-20 октября 2020г.);

• Третий международный форум онкологии и радиологии (IV конгресс РАТРО) (21-25 сентября 2021г.);

• IV Всероссийском научно-образовательный конгресс с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (13 февраля 2021г.);

• Ежегодный Конгресс Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (Москва, 26-27 марта 2021г.);

• «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (Москва, 12-13 февраля 2021г.);

• Внеочередной XII съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им.Н.Н.Трапезникова, посвященный 25-летию I съезда АДИОР (Москва, 9 апреля 2021г.);

• «Школа онкологов и радиологов» в Ростове -на-Дону (Ростов-на-Дону, 9 апреля 2021г.);

• VIII Ежегодный Конгресс Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (Москва, 25-26 марта 2022г.);

• XIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Москва, 25-26 марта 2022г.);

• VI Ежегодная научно-практическая конференция, посвященная 80-летию образования онкологической службы Донбасса (Донецк, 25-26 марта 2022г.);

• VI международный форум онкологии и радиотерапии (Москва, 11-15 сентября 2023г.);

• Школа онкологов и радиологов России (Воронеж, 2-3 ноября 2023г.);

• Научно-практическая конференция, посвященная 120-летию первой онкологической клиники России (Москва, 1-2 декабря 2023г.);

• VII Ежегодная научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения опухолей основных локализаций», посвященной памяти академика Г.В. Бондаря (Донецк, 18-19 апреля 2024г.);

• XIV Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Москва, 24-27 апреля 2024г.)

Личный вклад автора

Автор принял активное участие в формировании дизайна исследования с постановкой цели научной работы и определением ее задач.

Автор лично принимал участие в проведении химиолучевой терапии у больных, с последующим их динамическим наблюдением.

Автором проведена разносторонняя оценка и детальный анализ полученных результатов исследования с последующим написанием статей в научных журналах.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 3 научные статьи в журналах, рецензируемых ВАК и включенных в международную наукометрическую базу данных SCOPUS.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Задачи и положения, выносимые на защиту данной диссертационной работы, а также, полученные результаты соответствуют указанной специальности 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, 1 приложения. Список литературы включает 128 источников, в том числе 15 отечественный и 113 зарубежных. Научная работа иллюстрирована 25 рисунками, 8 диаграммами и 21 таблицей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАРТУРЫ

1.1. Эволюция методов лечения больных раком ротоглотки

Еще десять лет назад высокие показатели заболеваемости раком орофарингеальной области (ОФО) связывали исключительно с чрезмерным употреблением алкоголя и курением табака. Однако в 2000г. американские онкологи во главе с Gillison M.L. доказали наличие вирусной ДНК в ядре опухолевых клеток плоскоклеточного рака ротоглотки, и в 2005г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ВПЧ был представлен как один из основных этиологических факторов развития плоскоклеточного орофарингеального рака [21, 48]. C этого времени постепенно меняется идеология и подходы к лечению этих больных.

По данным метаанализа, опубликованного американскими онкологами в 1993 году, пятилетняя выживаемость больных раком ротоглотки была на низком уровне и колебалась от 9% до 15% [96]. По данным Pinto L.H. (1991) только 8% пациентов с орофарингеальным раком преодолевали 5-летний срок [99]. Недостаточность знаний о биологии опухоли и радиочувствительности рака ротоглотки вынуждало онкологов применять достаточно агрессивные подходы в лечении.

Учитывая сложное анатомическое расположение ротоглотки, хирургический доступ носил «открытый» характер с мандибуло - и фаринготомией и лимфаденэктомией на шее. При этом реконструктивный этап зачастую не проводился в связи с развитием послеоперационных осложнений в виде формирования свищей, кровотечений, диастаза краев раны [99]. Все это выражалось функциональными и эстетическими нарушениям. Попытка выполнения более «экономных» операций не позволяла выполнить хирургическое лечение в радикальном объеме.

Неутешительные данные были представлены корейскими онкологами во главе с Lim Y.C., из 100 больных, прооперированных 1992 по 2004г. по поводу рака ротоглотки, положительный край резекции определялся более, чем у

половины (65%), при этом показатели общей двухлетней выживаемости и выживаемости без прогрессирования составляли 48% и 52% соответственно [77]. Аналогичные данные были получены Gehanno P. [20] и соав., где трехлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 46%, при этом послеоперационная летальность была зарегистрирована в 8% случаев.

Учитывая высокий процент положительных краев резекции, традиционным методом радикального лечения постепенно становится комбинированный, включающий операцию и лучевую терапию (ЛТ). Рандомизированное исследование Dennis H.K. (1993) продемонстрировало улучшение показателей общей выживаемости пациентов за 5 лет на 3% при проведении послеоперационной лучевой терапии [40]. В последующем, положительный вклад послеоперационной лучевой терапии в онкологические результаты был продемонстрирован во многих зарубежных исследованиях [18,40, 68, 95]. Тем не менее, малая эффективность хирургического лечения рака ротоглотки, калечащий характер операций, высокий процент послеоперационных осложнений побудила онкологов к поиску новых методов противоопухолевого лечения. В зарубежных публикациях появляются работы, где с целью достижения радикальности операции лучевая терапия начинает применяться в рамках неоадъювантного лечения.

Исследование, опубликованное Klug С. в 2005 г., продемонстрировало увеличение локорегионарного контроля у больных с предоперационной лучевой терапией почти на 11 месяцев [69]. При этом более, чем у половины пациентов удалось достичь операции в объеме R0. Двухлетние показатели общей выживаемости в группе неоадъювантной ЛТ составили 76% против 52% в группе только хирургического лечения. Многоцентровое рандомизированное исследование DOSAK также продемонстрировало улучшение показателей одногодичной выживаемости на 4,5%, двухгодичной - на 8,3% в группе комбинированного лечения [86].

Несмотря на повышение онкологических результатов, операции продолжали наносить глубокий функциональный, эстетический и социальный

ущерб, значительно снижая качество жизни больных. Так, в последние десятилетия приоритетным становится органосохраняющее лечение, разрабатываются методы химиотерапии и лучевой терапии в различных режимах и сочетаниях друг с другом. Лучевая терапия начинает вносить существенный вклад в управление над опухолевым процессом.

Все больше появляется как зарубежных, так и отечественных публикаций о результатах лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки посредством самостоятельной лучевой терапии [9,98,128].

В работе Максимова С.А., опубликованной в 2002 году, были представлены результаты лечения 211 пациентов. Всем больным был проведен курс самостоятельной лучевой терапии до СОД 51-70 Гр. Полная регрессия опухоли была отмечена у 35% больных, тогда как резорбция более, чем на 50% - у 32% больных. Однако результаты лечения оставались неутешительными, так при I - II стадии трехлетняя и пятилетняя выживаемость составляли 60,1% и 50,9%, при III-IV - 32% и 26,3% соответственно [9]. Cхожие результаты 5-летней выживаемости были опубликованы Pignon J.P. (2000), в группу исследования вошло более 500 пациентов. Пятилетняя выживаемость не превышала 30-35% [98].

Для повышения эффективности органосохранного консервативного лечения начинают разрабатываться методы химиотерапии и лучевой терапии в различных режимах и сочетаниях друг с другом [98, 109]. Метаанализ MACH-NC, включавший более 17 000 пациентов из 90 рандомизированных исследований, подтвердил улучшение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных с раком ротоглотки, гортаноглотки, гортани и полости рта на 6,5% при использовании радиомодификации [109, 128]. Наиболее часто начинают использовать такие радиомодификаторы, как противоопухолевый антибиотик митомицин, радиосенсибилизатор гипоксических клеток метронидазол, синхронизатор клеточного цикла 5- фторурацил, алкилирующий цитостатик цисплатин.

Канадские онкологи во главе с Barkati M. представили сравнительный анализ двух режимов химиотерапии на основании платины у пациентов с местно-распространенным раком ротоглотки в качестве радиомодификации: карбоплатин в сочетании с 5-фторурацилом и цисплатин в монорежиме. Трехлетняя общая выживаемость в двух группах была сопоставимая (74,9% против 79,1% соответственно, р = 0,628), при этом резвившаяся гематологическая токсичность в группе 5-фторурацила, не позволила реализовать полный курс химиолучевой терапии у 20% больных [25]. Аналогичные результаты были получены в работе голландских онкологов, где гематологическая токсичность, а также выраженность лучевых реакций не позволили реализовать полный курс химиотерапии у 10% больных [35, 66].

Учитывая выраженную токсичность используемых радиомодификаторов, одним из перспективных направлений становится изучение таргетных препаратов и основ биолучевой терапии. Было доказано, что экспрессия эпидермального фактора роста (EGFR) у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи связана с худшим прогнозами приводит к формированию агрессивного радиорезистентного фенотипа опухоли [66]. Так, в клиническую практику активно начинает внедряться препарат цетуксимаб - моноклональное антитело к рецепторам EGFR, доказавший свою эффективность и относительную безопасность в исследованиях, а также обоснованность применения в сочетании с лучевой терапией в работах II и III фаз [24, 79, 83].

Вторая фаза рандомизированного исследования, проведенная Bonner J.A и соав. продемонстрировала увеличение локорегионарного контроля почти на 10 месяцев в группе биолучевой терапи: трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 37% против 31% в группе пациентов с лучевой терапией без цетуксимаба [28]. Первый опыт применения биолучевой терапии у больных с орофарингеальным раком в МНИОИ им.П.А.Герцена был представлен проф., д.м.н. Бойко А.В. и к.м.н. Геворковым А.Р. [2, 3]. Опубликованное в 2010 году рандомизированное исследование, показало высокую эффективность биолучевой терапии плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны как при

радиомодификации таргетными препаратами, так и общепринятыми препаратами платины и 5-фторурацила. Использование цетуксимаба, согласно исследованию, позволило получить аналогичные высокие онкологические результаты с минимальными побочными эффектами. Схожие данные были получены в рандомизированном исследовании III фазы GORTEC 2007-01. Анализируя биолучевую терапию и одновременную лучевую терапию с карбоплатином и 5 -фторурацилом, авторы получили одинаковые показатели локорегионарного контроля и выживаемости между группами, при этом значимое снижение профиля гематологической токсичности было отмечено в группе цетуксимаба [111]. Однако в ряде других крупных исследований эффективность цетуксимаба в сравнении с цисплатином при местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи была подвергнута сомнению [81,106, 110].

В многоцентровом исследовании Shapiro L.Q. четырехлетние показатели безрецидивной выживаемости составили 40,9% в группе цетуксимаба по сравнению с 86,9% в группе цисплатина (р<0,0001), при сопоставимом профиле токсичности III степени (7,7 против 8,1% соответственно) [106]. В 2019 году публикуется два крупных исследования RTOG 1016 и De-Escalate, с аналогичными результатами худших показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе биолучевого лечения у больных с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки [110]. В 2021 году рандомизированное многоцентровое исследование TROG 12.01 также показало ухудшение трехлетних показателей выживаемости пациентов при замене цисплатина на цетуксимаб (80% против 93% соответственно, р=0,015) [103].

Попытка уменьшения токсичности цисплатина как радиомодификатора путем деэскалации дозы была продемонстирована в работе S. Rawat и соав. [112]. Введение цисплатина в еженедельном режиме в редуцированной дозе 40мг/м2 (в сравнении со стандартным введением 100 мг/м2 в режиме один раз в три недели) привело к снижению развития нейтропении III степени на 20%, гипомагниемии на 40%, при этом значимой разницы в частоте развития мукозита третей степени авторами получено не было (75,9% против 70%, p = 0,203). Однако в

исследовании не проводился сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от использованной схемы лечения. В опубликованной в 2020 году работе Mashhour ^ было получено статистически значимое снижение гематологической токсичности в группе еженедельного введения цисплатина, однако в этой же группе были получены и худшие показатели двухлетней безрецидивной выживаемости (57,6% против 72,8% соответственно, р=0,015) [80]. Аналогичные результаты продемонстрированы в III фазе исследования Chatterjee S. и соав., так, частота локорегионарного рецидива оказалась выше на 20% при еженедельном режиме в дозе 40мг/м2 [31].

Таким образом, использование высокодозного режима введения цисплатина на фоне лучевой терапии на сегодняшний день является общепринятым стандартом лечения рака ротоглотки [12].

1.2 Место шейной лимфаденэктомии в рамках комбинированного лечения больных раком ротоглотки

Лечение регионарных метастазов злокачественных опухолей головы и шеи является наиболее сложным этапом комбинированного лечения и его успех определяет, главным образом, прогноз всех лечебных подходов.

Эволюция шейных диссекций прошла долгий путь от стандартных радикальных до фасциально-футлярных. В работах конца XIX - начала XX в. авторы описывали удаление только метастатических узлов [13, 22]. Лишь после 1906 года, когда американские хирурги во главе с Crile G. описали ход операции, включающей в себя удаление единым блоком клетчатки шеи с кивательной мышцей, добавочным нервом и внутренней яремной веной, появился системный подход к шейным лимфаденэктомиям (ЛАЭ). [36]. Учитывая значимые функциональные нарушения при таком хирургическом подходе, начиная с 1926 года начинают разрабатывать более щадящие в функциональном плане оперативные доступы.

Изменения в подходах к лимфаденэктомии на шее отразились в работах американских хирургов Martin H.E., Carenfelt C., Bocca E. которые стали проводить шейную диссекцию с сохранением сосудисто-нервного пучка шеи и кивательной мышцы [27, 30]. В настоящее время подобный объем является «золотым стандартом» и носит название модифицированной радикальной шейной лимфаденэктомии. Среди отечественных хирургов, занимавшихся проблемами шейных лимфаденэктомий, следует отметить Пачеса А.И., Ольшанского В.О., Фалилеева Г.В., Решетова И.В., Полякова А.П. и др [10, 14]. Трудами вышеназванных авторов были описаны классификация и техника операций, возможные послеоперационные осложнения и меры их профилактики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лемешко Анастасия Мерабиевна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиева, C. Б. Пятилетние результаты трех вариантов химиолучевой терапии у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки/С.Б.Алиева// Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. -2010. - Т3, №21(3) - С.24-30.

2. Бойко, А.В. Первый опыт лучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны с радиомодификацией цетуксимабом и цисплатином / А.В. Бойко, Л.В. Болотина, А.В. Черниченко, А.Р. Геворков, А.К. Смирнов // Современная онкология. - 2010. - № 2. - С. 26-31.

3. Геворков, А.Р. Цетуксимаб в химиолучевом лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, С.Л. Дарьялова [и др.] // Медицинский вестник. - 2009. - №13. - С.8.

4. Геворков, А.Р. ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки как отдельная прогностически неблагоприятная нозологическая форма, требующая новых подходов к лечению (клиническое наблюдение) / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.П. Поляков [и др.] // Журнал Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 71-80. -doi: 10.17650/2222-1468-2019-9-2-71-80.

5. Епихина, А.В. Особенности лечения больных раком ротоглотки с регионарными метастазами/ А.В. Епихина, М.А. Кропотов [и др.]// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2013. - Т.1, №1- С.11-18.

6. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-280-3.

7. Лемешко, А.М. Индивидуализация тактики лечения больных с регионарными метастазами орофарингеальной карциномы, ассоциированной с вирусом папилломы человека/ А.М. Лемешко, А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.П. Поляков [и др.]// Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2022. - № 11(6). - С. 6572. - doi: 10.17116/onkolog20221106165

8. Лемешко, А.М. Оптимизация тактики лечения больных раком ротоглотки с регионарными метастазами после радикального курса химиолучевой терапии / А.М. Лемешко, А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.П. Поляков, И.В. Новикова//Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2023. - Т.12, №6- С.5-11. doi: 10.17116/onkolog2023120615.

9. Максимов, С. А. Результаты лучевой терапии рака ротоглотки/ С. А. Максимов, Ю.С. Мардынский [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. -2002. - № 3(23). - С. 43-44.

10. Пачес, А.И. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани / А.И. Пачес, В.О. Ольшанский// Медицина. -1988. - С.226.

11. Пхешхова, Б.Г. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации / Б. Г. Пхешхова, А. М. Мудунов, Р. И. Азизян [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2022. - Т. 12, № 1. - С. 72-78. - doi: 10.17650/2222-1468-2022-121-72-78.

12. Рак ротоглотки. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России. - Москва, 2020. - 62 с. - Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_rotoglotki.pdf.

13. Раков, А. И. Радикальные операции на шее при метастазах рака/ А.И. Раков, Р.И. Вагнер// Медицина. - 1969. - С. 191.

14. Фалилеев, Г.В. Фасциально-футлярное удаление шейной клетчатки при метастазах рака языка / Г.В. Фалилеев, Н.П. Волчанская //Стоматология. -1969. - №4. - С.52-55.

15. Шахзадова, А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году/ А.О. Шахзадова, В.В. Старинский, И.В. Лисичникова// Сибирский онкологический журнал. - 2023. - № 22(5). - С. 5-13. - doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13

16. Ahlberg, A. Clinical outcome following radiotherapy and planned neck dissection in N+ head and neck cancer patients/ A. Ahlberg, M. Lagerlund, F. Lewin [et

al.]// J. Acta Otolaryngol. - 2008. - Vol. 128(12). - P.1354-1360. -doi: 10.1080/00016480801964996.

17. Ahlberg, A. Morbidity of supraomohyoidal and modified radical neck dissection combined with radiotherapy for head and neck cancer. A prospective longitudinal study/ A. Ahlberg // Head Neck. - 2012. - Vol. 34 (1). - P. 66-72.

18. Airoldi, M. Postoperative adjuvant chemoradiotherapy in older patients with head and neck cancer/ M. Airoldi, G. Cortesina, C. Giordano, F. Pedani [et al.]//Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2004. - Vol. 130(2). - P. 161-166. - doi: 10.1001/archotol.130.2.161.

19. Amit, M. Trends in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer in Israel/ M. Amit, K. Ilana [et al.]// Head Neck. . - 2016. - Vol.38(1). - P. 274-278. -doi: 10.1002/hed.23985.

20. Apisarnthanarax, S. Determining optimal clinical target volume margins in head-and-neck cancer based on microscopic extracapsular extension of metastatic neck nodes/ S. Apisarnthanarax, D.D. Elliott [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. -Vol. 64(3). - P. 678-683. - doi: org/10.1016/j.ijrobp.2005.08.020.

21. Arbyn, M. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans/ M. Arbyn, X. Bosch, J. Cuzick [et al.] // Lyon: World Health Organization. -2007. - Vol. 90. - P. 607.

22. Attie, J. N. A single transverse incision for radical neck dissection/ J. N. Attie // Surgery. - 1957. - Vol. 41(3). - P. 498-502.

23. Acar, A. J incision in neck dissections/ A. Acar, G. Dursun [et al.] // J Laryngol Otol. - 1998. - Vol.112 (1).- P. 55-60. -doi.org/10.1016/j.bjoms.2011.02.011.

24. Baliga, S. Outcomes of definitive local therapy with intensity-modulated radiation therapy in elderly patient's >70 years with HPV-associated oropharyngeal cancer/ S. Baliga, V. Yildiz, R. Barve [et al.]// J Med Virol. - 2023. - Vol.95 (12). - P. 292-293. - doi:10.1002/jmv.29293.

25. Barkati, M. Concurrent chemoradiation with carboplatin-5-fluorouracil versus cisplatin in locally advanced oropharyngeal cancers: is more always better? / M.

Barkati, B. Fortin, D. Soulieres [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2019. -Vol. 76(2). - P. 410-416. - doi:10.1016/j.ijrobp.2009.02.034.

26. Billfalk-Kelly, A. Radiologic Extranodal Extension Portends Worse Outcome in cN+ TNM-8 Stage I Human Papillomavirus-Mediated Oropharyngeal Cancer/ A. Billfalk-Kelly, E. Yu [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2019. -Vol. 104 (5). - P. 1017-1027. - doi:10.1016/j.ijrobp.2019.03.047.

27. Bocca, E. A conservation techniqe in radical neck dissection/ E. Bocca, O. Pignatar //Ann. Otol. Rhinol. Laringol. - 1967. - Vol.76. - P. 975.

28. Bonner, J.A. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival/ J.A. Bonner, P.M. Harari, J. Giralt [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11(1). - P. 14. - 10.1016/S1470-2045(09)70311-0.

29. Brizel, D.M. Necessity for adjuvant neck dissection in setting of concurrent chemoradiation for advanced head-and-neck cancer/ D.M. Brizel, R.G. Prosnitz [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2021. - Vol. 58(5). - P. 1418-1423. -doi:org/10.1016/j.ijrobp.2003.09.004.

30. Carenfelt, C. Cervical metastases following radical neck dissection that preserved the spinal accessory nerve /C. Carenfelt, K. Eliasson//Head Neck Surg. -1980. - Vol.2. - P. 181.

31. Chatterjee, S. Weekly versus 3-weekly cisplatin along with radiotherapy for locoregionally advanced non-nasopharyngeal head and neck cancers: Is the equipoise in literature addressed yet? / S. Chatterjee, N. Kiyota [et al.] // Head Neck. -2023. - Vol. 45(6). - P. 1594-1603. - doi:10.1002/hed.27365.

32. Cho, A.H. N2 disease in patients with head and neck squamous cell cancer treated with chemoradiotherapy: is there a role for posttreatment neck dissection? / A.H. Cho, S. Shah [et al.]// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 135(11). -P.1112-1118. - doi:10.1001/archoto.2009.148.

33. Clark, J.M. Long-term survival and swallowing outcomes in advanced stage oropharyngeal squamous cell carcinomas/ J.M. Clark, E.M. Holmes, J. Harris [et

al.]// Papillomavirus Research. - 2019. - Vol.7. - P.1-10. - doi: 10.1016/j.pvr.2018.09.002.

34. Clark, J.M. Long-term survival and swallowing outcomes in advanced stage oropharyngeal squamous cell carcinomas/J.M. Clark, E.M. Holmes [et al.]// Papillomavirus Res. - 2019. - Vol.7. - P. 1-10 - doi: 10.1016/j.pvr.2018.09.002.

35. Clavel, S. Simultaneous integrated boost using intensity-modulated radiotherapy compared with conventional radiotherapy in patients treated with concurrent carboplatin and 5-fluorouracil for locally advanced oropharyngeal carcinoma/ S. Clavel, D.H. Nguyen, B. Fortin [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2012. -Vol. 82(2). - P. 582-589. - doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.10.061.

36. Crile, G. Excision of cancer of head and neck with special reference to plan of dissection based on one hundred and thirty-two operations / G. Crile// JAMA. -1906. - Vol. 47. - P. 1780-1786.

37. Crossley, J.R. Distant metastases in human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma: Systematic review and meta-analysis/ J.R Nelson, J. Chou [et al.]// Head Neck. - 2023. - Vol. 145(1). - P. 275-282. -doi:10.1002/hed.27230.

38. Cupino, A. Neck dissection followed by chemoradiotherapy for stage IV (N+) oropharynx cancer/ R. Axelrod, P.R. Anne [et al.]// Otolaryngol Head Neck Surg. - 2007. - Vol. 137(3). - P. 416-421. - doi:10.1016/j.otohns.2007.03.021

39. Daniels, C.P. The declining role of post-treatment neck dissection in human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer/ C.P. Daniels, H.Y. Liu//Radiother Oncol. - 2020. - Vol. 151. - P. 242-248. -https://doi.org/10.1016Zj.radonc.2020.08.004.

40. Dennis, H. K. Spiro.Surgical management of squamous cell carcinoma of the base of the tongue.The American Journal of Surgery/ H. K. Dennis, A. P. Vastola, G. Andrew [et al.]//The American Journal of Surgery. - 1993. - Vol. 166(4). - P. 384388. - doi.org/10.1016/S0002-9610 (05)80338-1.

41. Dronkers, E. Nodal response after 46 Gy of intensity-modulated radiotherapy is associated with human papillomavirus-related oropharyngeal carcinoma/

E. Dronkers, G.M. Verduijn [et al.] //Laryngoscope. - 2018. - Vol. 128(10). - P.2333-2340. - doi:10.1002/lary.27155.

42. Estevao, D. Definitive chemoradiation for oropharyngeal squamous carcinomas: Outcomes with intensity-modulated radiation therapy using simultaneous integrated boost, in a majorly p16 negative cohort. / D. Estevao, S. Maulik, P. Roy, I. Mallick [et al.] // Head Neck. - 2023. - Vol. 45(5). - P. 1156-1161.

43. Ferlito, A. Planned neck dissection for patients with complete response to chemoradiotherapy: a concept approaching obsolescence/ A. Ferlito, J. Corry [et al.]// Head Neck. - 2010. - Vol. 32(2). - P.253-261. - doi:10.1002/hed.21173.

44. Fleischman, G.M. Accuracy of Ultrasonography-Guided Fine-Needle Aspiration in Detecting Persistent Nodal Disease After Chemoradiotherapy/ G.M. Fleischman, M. Difurio, T.G. Hackman [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2016. - Vol. 142(4). - P.377-382. - doi:10.1001/jamaoto.2015.3934.

45. Galloway, T.J. Prognostic value of p16 status on the development of a complete response in involved oropharynx cancer neck nodes after cisplatin-based chemoradiation: a secondary analysis of NRG Oncology RTOG 0129/ T.J. Galloway, Q.E. Zhang [et al.]// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2016. - Vol. 96(2). - P. 362-371. -doi:10.1016/j.ijrobp.2016.05.026.

46. Garden, A.S. Management of the lymph node-positive neck in the patient with human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer/ A.S. Garden, G.B. Gunn [et al.]// Cancer. - 2014. - Vol. 120(19). - P. 3082-3088. - doi:10.1002/cncr.28831.

47. Gehanno, P. Primary and salvage surgery for cancer of the tonsillar region: a retrospective study of 120 patients/ P. Gehanno, J. Depondt, C. Guedon [et al.] // Head Neck. - 1993. - Vol. 15(3). - P. 185-189. - doi:10.1002/hed.2880150302.

48. Gillison, M.L. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancer/ M.L. Gillison, W.M. Koch, R.B. Capone [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92(9). - P. 709-720. - doi: 10.1093/jnci/92.9.709.

49. Gourin, C.G. Coleman TA. Revisiting the role of positron-emission tomography/computed tomography in determining the need for planned neck dissection

following chemoradiation for advanced head and neck cancer/ C.G. Gourin, B.J. Boyce [et al.]// Laryngoscope. - 2009. - Vol. 119 (11). - P. 2150-2155. -doi:10.1002/lary.20523.

50. Grégoire, V. Selection and delineation of lymph node target volumes in head and neck conformal radiotherapy. Proposal for standardizing terminology and procedure based on the surgical experience/ V. Grégoire, E. Coche, G. Cosnard [et al.]// Radiother Oncol. - 2000. - Vol. 56(2). - P. 135-150. - doi:10.1016/s0167-8140(00)00202-4.

51. Hanai, N. Neck dissection after chemoradiotherapy for oropharyngeal and hypopharyngeal cancer: the correlation between cervical lymph node metastasis and prognosis/ N. Hanai, D. Kawakita, T. Ozawa [et al.]// J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 19(1). - P. 30-37. - doi: 10.1007/s10147-013-0518-9.

52. Helsen, N. FDG-PET/CT for treatment response assessment in head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of diagnostic performance/ N. Helsen, L. Carp, S.J. Stroobants [et al.]// Nucl Med Mol Imaging. -2018. - Vol. 45 (6). - P. 1063-1071. - doi:10.1007/s00259-018-3978.

53. Hibbert, J. Sensitivity and Specificity of Human Papillomavirus (HPV) 16 Early Antigen Serology for HPV-Driven Oropharyngeal Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis/ J. Hibbert, G. Halec G, D. Baaken [et al.]// Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13 (12). - P. 3010-3012. -doi:10.3390/cancers13123010.

54. Holzinger, D. Sensitivity and specificity of antibodies against HPV16 E6 and other early proteins for the detection of HPV16-driven oropharyngeal squamous cell carcinoma/ D. Holzinger, G. Wichmann [et al.]// Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140 (12). - P. 2748-2757. - doi:10.1002/ijc.30697.

55. Huang, S.H. Are we ready for deintensification in human papillomavirus-positive oropharyngeal carcinomas? / S.H. Huang, E. Hahn [et al.]// Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. - 2023. - Vol.31 (2). - P. 118-128. -doi:10.1097/MOO.0000000000000871.

56. Huang, S.H. Temporal nodal regression and regional control after primary radiation therapy for N2-N3 head-and-neck cancer stratified by HPV status/ S.H Huang, B. O'Sullivan, W. Xu, [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013. - Vol. 87. -P.1078-1085. - doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.08.049.

57. Huang, S.H. The current state of biological and clinical implications of human papillomavirus-related oropharyngeal cancer/ S.H Huang, B. O'Sullivan, J. Waldron // Semin Radiat Oncol. - 2018. - Vol. 28. - P. 17-26. -doi:10.1016/j.semradonc.2017.08.007.

58. Hung, T.K. Therapeutic strategies for systemic therapies of human papillomavirus-related oropharyngeal cancer/ T.K. Hung, A.L. Ho [et al.]// Surg Oncol. - 2021. - Vol. 24(6). - P. 952-961. - doi:10.1002/jso.26688.

59. Hurel, C. Impact of HPV status in T1-2 oropharyngeal squamous cell carcinoma with bulky N3 nodes: a multicenter GETTEC study/ C. Hurel, F. Carsuzaa, J. Salleron [et al.]// Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2023. - Vol. 1280(2). - P. 847-853. -doi:10.1007/s00405-022-07637-8.

60. Jacinto, J.K. The evidence on effectiveness of weekly vs triweekly cisplatin concurrent with radiotherapy in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): a systematic review and meta-analysis/ J.K. Jacinto, J. Co, M.B. Mejia [et al.]// Br J Radiol. -2017. -Vol.90.-P.1079. - doi:10.1259/bjr.20170442.

61. Jones, A.S. The treatment of squamous cell carcinoma of the tonsil with neck node metastases/ A.S. Jones, J.E. Fenton, D.J. Husband [et al.]//Head Neck. -2003; - Vol.25 (1). - P.24-31. - doi:10.1002/hed.10183.

62. Jouhi, L. Management of clinically N0 neck in oropharyngeal carcinoma/ L. Jouhi, T. [et al.]// Atula Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2019. - Vol. 276 (4). - P. 1205-1210. - doi:10.1007/s00405-019-05314-x.

63. Kanda, T. Insufficiency fracture of the clavicle after neck dissection: Imaging features/ T. Kanda // Jpn. J. Radiol. - 2014. - Vol. 32(3). - P. 172-178. -doi:10.1007/s11604-013-0278-5.

64. Kang, J.J. Consensuses, controversies, and future directions in treatment deintensification for human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer/ J.J. Kang,

Y. Yu [et al.]// CA Cancer J Clin. - 2023. - Vol.73 (2). - P. 164-197. -doi:10.3322/caac.21758.

65. Kentnowski, M. Determinants of the level of circulating-tumor HPV16 DNA in patients with HPV-associated oropharyngeal cancer at the time of diagnosis/ M. Kentnowski, A.J Cortez, A.M. Mazurek [et al.] // Sci Rep. - 2023. -Vol. 13. - P. 2125. - doi:10.1038/s41598-023-48506-6.

66. Khadela, A. Immunomodulatory Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Recent Advances and Clinical Prospects/ A. Khadela, Y. Shah, P. Mistry [et al.]// Technol Cancer Res Treat. - 2023. - Vol.22. - P.52-59. -doi: 10.1177/15330338221150559.

67. Kim, R.Y. Adenopathy in Human Papilloma Virus-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma Require a Planned Post-Treatment Neck Dissection for Occult Residual Disease? / R.Y Kim, A.G. Vincent [et al.]// J Oral Maxillofac Surg. -2023. - Vol. 81(2). - P.248-253. - doi:10.1016/j.joms.2022.11.013.

68. Kiyota, N. Phase II feasibility trial of adjuvant chemoradiotherapy with 3-weekly cisplatin for Japanese patients with post-operative high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck / N. Kiyota, M. Tahara, S. Okano, M. Kawashima [et al.]//Jpn J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 42(10). - P. 927-933. - doi: 10.1093/jjco/hys128.

69. Klug, C. Preoperative radiochemotherapy and radical resection for stages II-IV oral and oropharyngeal cancer: outcome of 222 patients/ C. Klug, A. Wutzl, C. Kermer [et al.]//Int J Oral Maxillofac Surg. - 2005. - Vol. 34(2). - P. 143-148. -doi:10.1016/j.ijom.2004.04.003

70. Knappe, M. Ultrasonography-guided fine-needle aspiration for the assessment of cervical metastases/ M. Knappe, M. Louw [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2000. - Vol. 126(9). - P.1091-1096. - doi: 10.1001/archotol.126.9.1091.

71. Kowalchuk, R.O. The Number of Radiographically Positive Lymph Nodes Further Stratifies Patient Survival Among Clinical N1 Patients With Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Cancer/ R.O. Kowalchuk, K.M. Van Abel [et

al.]//Adv Radiat Oncol. - 2022. - Vol. 7 (4). - P. 126-127. -doi:10.1016/j.adro.2022.100926.

72. Kreimer, A.R. Summary from an international cancer seminar focused on human papillomavirus (HPV)-positive oropharynx cancer, convened by scientists at IARC and NCI/ A.R. Kreimer, A.K. Chaturvedi, L. Alemany [et al.]// Oral Oncol. -2020. -Vol.108.-P.104-106. - doi:10.1016/j.oraloncology.2020.104736

73. Lassen, P. Prognostic impact of HPV-associated p16-expression and smoking status on outcomes following radiotherapy for oropharyngeal cancer: The MARCH-HPV project/ P. Lassen, B. Lacas [et al.]// Radiother Oncol. - 2018. - Vol. 126(1). - P. 107-115. - doi:10.1016/j.radonc.2017.10.018.

74. Lee, B. Prognostic Value of Radiologic Extranodal Extension in Human Papillomavirus-Related Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma/ B. Lee, S.O. Kim [et al.]// Korean J Radiol. - 2019. - Vol. 20 (8). - P. 1266-1274. -doi:10.3348/kjr.2018.0742.

75. Leon, X. Oncological results of salvage treatment in patients with oropharynx carcinoma treated with radiotherapy/ X. Leon, E. Neumann [et al.]// Acta Otorrinolaringol Esp (Engl Ed). - 2023. - Vol. 15(2). - P. 92-96. -doi:10.1016/j.otoeng.2023.06.008.

76. Lilja-Fischer, J.K. Response evaluation of the neck in oropharyngeal cancer: value of magnetic resonance imaging and influence of p16 in selecting patients for post-radiotherapy neck dissection/ J.K. Lilja-Fischer, K. Jensen K [et al.]// Acta Oncol. - 2015. - Vol. 54(9). - P. 1599-1606. - doi:10.3109/0284186x.2015.1063781.

77. Lim, Y.C. Combined surgery and postoperative radiotherapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma in Korea: analysis of 110 cases / Y.C. Lim, H.J. Hong [et al.]//Int. J Oral Maxillofac Surg. - 2008. - Vol. 37(12). - P. 1099-1105. -doi:10.1016/j.ijom.2008.07.002.

78. Manzoor, N.F. Impact of surgical resection on survival in patients with advanced head and neck cancer involving the carotid artery/ N.F. Manzoo, J.O. Russell, A.Bricker [et al.]// JAMA Otolaryngol. - Head Neck Surg. - 2020. - Vol. 139(11). - P. 1219-1225. - doi:10.1001/jamaoto.2013.4917.

79. Margalit, D. N. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline/ D. N. Margalit, C.J. Anker, M. Aristophanous [et al.]// Practical Radiation Oncology. - 2024. - Vol. 14(1). - P.3-55. - doi.org/10.1016/j.prro.2024.05.007.

80. Mashhour, K. Cisplatin Weekly Versus Every 3 Weeks Concurrently with Radiotherapy in the Treatment of Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinomas: What Is the Best Dosing and Schedule?/ K. Mashhour, W. Hashem [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2020. - Vol. 21(3). - P.799-807. -doi:10.31557/APJCP.2020.21.3.799.

81. Mehanna, H. De-Escalation After DE-ESCALATE and RTOG 1016: A Head and Neck Cancer InterGroup Framework for Future De-Escalation Studies/ H. Mehanna, D. Rischin, S.J. Wong [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38(22). - P.94-95 - doi:10.1200/jc0.20.00056.

82. Mehanna, H. Prognostic implications of p16 and HPV discordance in oropharyngeal cancer (HNCIG-EPIC-OPC): a multicenter, multinational, individual patient data analysis/ H. Mehanna, M. Taberna [et al.] // Head Neck. - 2023. - Vol. 24 (3). - P.239-251. - doi:10.1016/S1470-2045(23)00013-X.

83. Mehanna, H. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial / H. Mehanna, M. Robinson, A. Hartley [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393(16). - P. 51-60. - doi: 10.1016/S0140-6736(18)32752-1.

84. Mehal, B.A. Incidence and Demographic Burden of HPV-Associated Oropharyngeal Head and Neck Cancers in the United States/ B.A. Mehal, P.J. Catalano, R.I. Haddad [et al.]//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2019. - Vol.28 (10). -P.1660-1667. - doi:10.1002/hed.23302.

85. Metrard, G. Comprehensive literature review of oral and intravenous contrast-enhanced PET/CT: a step forward? Front Med (Lausanne) / G. Metrard, C. Cohen [et al.]// Sec. Nuclear Medicine. - 2024. - Vol.11. - P. 140-148. -doi.org/10.3389/fmed.2024.1373260.

86. Mohr, C. Preoperative radiochemotherapy and radical surgery in comparison with radical surgery alone. A prospective, multicentric, randomized DOSAK study of advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity and the oropharynx (a 3-year follow-up)/ C. Mohr, W. Bohndorf, J. Carstens [et al.]// Int J Oral Maxillofac Surg. - 1994. - Vol. 23(3). - P. 140-148. - doi: 10.1016/s0901-5027(05)80288-7.

87. Morey, T. Correlation between radiologic and pathologic extranodal extension in HPV-associated oropharyngeal cancer: Systematic review/ T. Morey //Hodge Head Neck. - 2022. - Vol. 44 (12). - P. 2875-2885. - doi:10.1002/hed.27183.

88. Nagatsuka, M. Omitting Elective Irradiation of the Contralateral Retropharyngeal Nodes in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma Treated with Intensity-modulated Radiotherapy/ M. Nagatsuka, R.T. Hughes, R.F. Shenker - 2019. -Vol. 11(1). - P.233-234. - doi:10.7759/cureus.3825.

89. Nauta, I.H. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing/ I.H. Nauta, A.A. Bokhoven [et al.]//Ann Oncol. - 2018. -Vol. 29 (5). - P. 1273-1279. - doi:10.1093/annonc/mdy060.

90. Nartens, R. Multiparametric functional MRI and 18F-FDG-PET for survival prediction in patients with head and neck squamous cell carcinoma treated with (chemo)radiation// R. Nartens, T. Koopman [et al.]//Eur Radiol. - 2021. - Vol. 31(2). - P. 616-628. - doi: 10.1007/s00330-020-07163-3.

91. Nishino Y., Clinical utility of combined assessments of 4D volumetric perfusion CT, diffusion-weighted MRI and 18F-FDG PET-CT for the prediction of outcomes of head and neck squamous cell carcinoma treated with chemoradiotherapy/ Y. Tsuchiya, M. Matoba [et al.]//Radiat Oncol. - 2023. - Vol. 6(18). - P. 24. - doi: 10.1186/s13014-023-02202-x.

92. O'Sullivan, B. Development and validation of a staging system for HPV-related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study/ B. O'Sullivan, S.H.

Huang [et al.]//Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17(4). - P. 440-451. - doi:10.1016/S1470-2045(15)00560-4.

93. Oropharynx [Электронный ресурс] // Globocan - 2023. - Режим доступа: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/3-Oropharynx-fact-sheet.pdf.

94. Osoba, D. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores/ D. Osoba, G. Rodrigues [et al.]// J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16(1). -Р.139-144. - doi: 10.1200/JCO.1998.16.1.139.

95. Pala, M. Postoperative radiochemotherapy with weekly cisplatin in patients with head and neck cancer single-institution outcome analysis/ M. Pala, K. Odrazka, P. Holeckova, P. Vitek [et al.]//Neoplasma. - 2012. - Vol. 59(2). - Р. 129136. - doi: 10.4149/neo_2012_017.

96. Parsons, J.T.Twice-a-day radiotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck: the University of Florida experience/ J.T. Parsons, W.M Mendenhall [et al.] // Head Neck- 1993. - Vol. 15(2). - Р. 87-89. - doi:10.1002/hed.2880150202.

97. Pellitteri, P.K. Planned neck dissection following chemoradiotherapy for advanced head and neck cancer: is it necessary for all? / P.K. Pellitteri, А. Ferlito [et al.]// Head Neck. - 2006. - Vol. 28(2). - P. 166-175. - doi:10.1002/hed.20302.

98. Pignon, J.P. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer/ J.P. Pignon, J. Bourhis, C. Domeng [et al.]// Lancet. -2000. -Vol. 355. - Р. 949-955.

99. Pinto, L.H. Prospective randomized trial comparing hyperfractionated versus conventional radiotherapy in stages III and IV oropharyngeal carcinoma/ L.H. Pinto, P.C. Canary [et al.] //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1991. - Vol. 21. - Р. 557-562.

100. Rewari, A.N. Postoperative concurrent chemoradiotherapy with mitomycin in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from three prospective randomized trials/ A.N. Rewari, B.G. Haffty, L.D. Wilson [et al.]// Cancer J. - 2006. - Vol. 12(2). - Р. 123-129.

101. Rito, A. Adding Concomitant Chemotherapy to Postoperative Radiotherapy in Oral Cavity Carcinoma with Minor Risk Factors: Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis/A. Rito, F. Fiorica [et al.]// Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 29(14). - P. 3704. - doi: 10.3390/cancers14153704.

102. Rietbergen, M.M. Molecular characterization of p16-immunopositive but HPV DNA-negative oropharyngeal carcinomas/ M.M. Rietbergen, P. Snijders [et al.]// Int J Cancer. - 2014. - Vol. 134 (10). - P. 2366-2372. - doi:10.1002/ijc.28580.

103. Rischin, D. Randomized Trial of Radiation Therapy with Weekly Cisplatin or Cetuximab in Low-Risk HPV-Associated Oropharyngeal Cancer (TROG 12.01) - A Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study/ D. Rischin, M. King [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2021. - Vol. 111(4). - P.876-886. -doi:10.1016/j.ijrobp.2021.04.015.

104. Rohde, M. 18F-fluoro-deoxy-glucose-positron emission tomography/computed tomography in diagnosis of head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis/ M. Rohde, A.K. Dyrvig [et al.]// Eur J Cancer. - 2014. - Vol. 50(13). - P. 2271-2279. - doi:10.1016/j.ejca.2014.05.015

105. Shah, J.P. Seminar issue on human papillomavirus-related head and neck cancer/ J.P. Shah, R.J. Wong [et al.]//Surg Oncol. - 2021. - Vol. 124(6). - P. 919.-doi:10.1002/jso.26693.

106. Shapiro, L.Q. Efficacy of concurrent cetuximab vs. 5-fluorouracil/carboplatin or high-dose cisplatin with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for locally advanced head and neck cancer (LAHNSCC)/ L.Q. Shapiro, E.J. [et al.] // Oral Oncol. - 2014. - Vol. 50(10). - P.947-955 -doi:10.1016/j.oraloncology.2014.07.001.

107. Shiao, J.C. The role of concomitant chemoradiotherapy versus radiation alone in T1-3N0 HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma/ J.C. Shiao, D. Holt, C. Ladbury [et al.]// Oral Oncol. - 2022. - Vol. 130. -P. 1236-1237. - doi: 10.1016/j.oraloncology.2022.105907.

108. Shonka, D.C. Predicting residual neck disease in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with radiation therapy: utility of p16

status/ D.C. Shonka, A.N. Shoushtari [et al.]// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -2009. - Vol. 135(11). - P. 1126-1132. - doi:10.1001/archoto.2009.153.

109. Siegel, R.L. Cancer Statistics, 2021/ R.L. Siegel, K.D Miller, H. Fuchs, A. Jemal [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2021. - Vol. 71. - P. 7-33. -doi:10.3322/caac.21654.

110. Suton, P. Cisplatin-based chemoradiotherapy vs. cetuximab-based bioradiotherapy for p16-positive oropharyngeal cancer: an updated meta-analysis including trials RTOG 1016 and De-ESCALaTE/ P. Suton, M. Skelin [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2019. - Vol. 276(5). - P.1275-1281. - doi:10.1007/s00405-019-05387-8.

111. Swain, M. Concurrent Cetuximab-based bioradiotherapy versus Cisplatin-based Chemoradiotherapy in the Definitive Management of Favourable Biology Human Papillomavirus-associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Systematic Review and Meta-analysis/ M. Swain, S. Kannan [et al.] // Clin Oncol - 2022. - Vol. 34(12). - P.786-795 - doi:10.1016/j.clon.2022.03.009.

112. Sung S.Y. Current Evidence of a Deintensification Strategy for Patients with HPV-Related Oropharyngeal Cancer/ S.Y. Sung, Y.S. Kim, S.J. Lee [et al.] // Cancers (Basel) - 2022. - Vol. 14(16). - P.39-69. - doi: 10.3390/cancers14163969.

113. Tahoenissen, P. The role of magnetic resonance imaging and computed tomography in oral squamous cell carcinoma patients' preoperative staging. Front Oncol/ P. Tahoenisse, A. Heselich, I. Burck [et al.] // Front Oncol. - 2023. - Vol. 7(13). - P. 7-12. - doi: 10.3389/fonc.2023.972042.

114. Terada, H. The Utility of Ultrasonography in the Diagnosis of Cervical Lymph Nodes after Chemoradiotherapy for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma/ H. Terada, Y. Shimode, Y. Sato [et al.]// Medicina. - 2021. - Vol. 57 (5). - P.2-12. -doi: 10.3390 / medicina570504.

115. Tsuda, T. Microscopic Residual Disease After Nasal Squamous Cell Carcinoma Not Visualized on FDG PET-CT: A Case Report/ T. Tsuda, T. Fukusumi [et al.]// Cureus. - 2023. - Vol. 15(10). - P. 474. - doi: 10.7759/cureus.47451.

116. Tsuchiya, H. Clinical utility of combined assessments of 4D volumetric perfusion CT, diffusion-weighted MRI and 18F-FDG PET-CT for the prediction of outcomes of head and neck squamous cell carcinoma treated with chemoradiotherapy/ H. Tsuchiya, M. Matoba, Y. Nishino [et al.]// Radiat Oncol. - 2023. - Vol. 18(1). - P. 24 - doi: 10.1186/s13014-023-02202-x.

117. Van den Bosch, S. Personalized neck irradiation guided by sentinel lymph node biopsy in patients with squamous cell carcinoma of the oropharynx, larynx or hypopharynx with a clinically negative neck: (Chemo)radiotherapy to the PRIMary tumor only. Protocol of the PRIMO study/ S. Van den Bosch, R.P. Takesbde [et al.] // Clin Transl Radiat Oncol. - 2023. - Vol. 26 (44). - P. (100-101). - doi: 10.1016/j.ctro.2023.100696.

118. Westra, W. Oropharyngeal Carcinoma with a Special Focus on HPV-Related Squamous Cell Carcinoma/ W. Westra, R.L. Ferris [et al.] //Annu Rev Pathol.

- 2023. - Vol. 24 (18). -P. (515-535). - doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-041424.

119. Weisman, R.A. Management of the neck in patients with head and neck cancer treated by concurrent chemotherapy and radiation/ R.A. Weisman, K.T. Robbins [et al.]// - 1998. - Vol. 31(5). - P. 773-784.

120. Wolf, G.T. The role and timing of surgical intervention as part of organ preserving, chemoradiation/ G.T Wolf//Oral Oncology - 2005. - Vol. 1. - P. 42-44.

121. Wotman, M. Management of the neck after definitive chemoradiation in patients with HPV-associated oropharyngeal cancer: an institutional experience/ M.Wotman, M.Ghaly [et al.]// Am J Otolaryngol. - 2019. - Vol. 40(5). - P. 684-690. -

doi: 10.1016/j.amjoto.2019.06.003.

122. Zakeri, K. DHPV-associated oropharyngeal cancer de-escalation strategies and trials: Past failures and future promise/ K. Zakeri, L. Dunn [et al.]// Oncol. - 2021.

- Vol. 124(6). - P. 962-966. - doi:10.1002/jso.26696.

123. Zeng, X. Comparison of Survival of Patients With T1-2 cN0 Oropharyngeal Cancer Treated With or Without Elective Neck Dissection/ X. Zeng, L. Peng, W. Wen [et al.]// Laryngoscope. 2022. - Vol. 132(6). - P.1205-1212. - doi:10.1002/lary.29951.

124. Zenga, J. Lymph node yield from neck dissection in HPV-associated oropharyngeal cancer/ J. Zenga, M. Stadler, B.Massey [et al.] //Laryngoscope. - 2020. -Vol. 130(1). - P.666-671. -doi:10.1002/lary.28102.

125. Zhang, Q. Predicting local persistence/recurrence after radiation therapy for head and neck cancer from PET/CT using a multi-objective, multi-classifier radiomics model/ Q. Zhang, K. Wang, Z. Zhou [et al.] // Front Oncol. - 2022. - Vol. 12(4). -P.21-29. - doi:10.3389/fonc.2022.955712.

126. Zhou, P. The effect of human papillomavirus status on prognosis and local treatment strategies of T1-2N0 oropharyngeal squamous cell cancer/ P. Zhou, D.L. Chen, C.L. Lian [et al.]// Front Public Health. - 2022. - Vol. 10. - P. 236-237. -doi:10.3389/fpubh.2022.900294.

127. Zimmer, E.Z. Ultrasound imaging of fetal neck anomalies: implications for the risk of aneuploidy and structural anomalies/ E.Z. Zimmer, A. Drugan, C. Ofir [et al.] // Prenat Diagn. - 1997. - Vol. 17(11). - P.1055-1058.

128. Zumsteg, Z.S. Impact of concomitant chemoradiation on survival for patients with T1-2N1 head and neck cancer/ Z.S. Zumsteg, S. Kim, J.M. David [et al.]// Cancer. -2017. -Vol. 123(9). - P. 1555-1565. - doi:10.1002/cncr.30508.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

01_(3 ' С 30

Общий опросник из 30 вопросов для любых онкологических больных

(Ответы на вопросы отмечайте И илиИ )

Мы хотим ]щп Вам несколько igipm^ кисаininихся bue л Пишет тдпрпвья. Do^jlii ис lи, ответьге самостпя гелыю ил пег понрпсы, моставпи крестик п нужном копира гике. наиболее точно о i решающего Itaiuy сигулцшо. Здесь пег "верны*" н.ш "неверны*" о ню юн. Нем iipcjncTiMoiiiiiii Ними информация будет щравепв о глине.

I Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения при выполнении работы, требующей значительных физических усилив, например, когда песете тяжелую ждаяйствеянувд сумку кщ чемодан1?

2. Испытываете ли Вы какие-нибудь затрудндамв, совершая роль туш прогулку?

3. Испытываете лн Вы шие-ннбудь затруднения, совершая небольшую прогулку на улице?

4. Должны лл Вы проводить в постели или п кресле большую часть дня?

5. Требуется ли Вам помощь лрл лрлеме пирц одевании, умывапнн пли пользовании туалетом?

В течение пасдщдей ис цмш

6. Ограничивало ли Вас что-либо тем и.ш и ним обратом прл выполнении Вами Вашей работы или других повседневных дел?

7. Ограничивало ли Вас что-либо тем п.ш и ним обратом прл занятиях любимым делом или иным проведением свободного времели?

К. Была ли у Вас одышка?

9, Была л н у Вас боль?

10.Нуждались лн Вы а отдыхе? 11 .Был ли у Вас ларушен сои?

12. Был о ли у Нас чувство слабости?

13.Было ли у Вас снижение аппетита?

Пожалуйста, персидите па следующую страницу

Не t'лci кйГушест Очень

«ЫЮ DCIIlin СНЛЫ1Л

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

п □ □ п

п □ □ п

СИ-О - С 30

Общий опросник из 30 вопросов для любых онкологических больных

(Ответы на вопросы отмечайте[ЙЗ илиЫ )

Не СщпСуцес!' Очень

В щснис ииС.1еди1!Й не,дми:

14. Чувствовали ли Вы токи юту?

15. Выла л л у Вас рнгга?

16. Выл ли у Вас запор'1

17. Был ли у Вас понос?

18. Чувствовали ли Вы усталость?

19. Мешала ли Вам боль заниматься Вашими повеемлевнымн делами1?

или смотреть телевлтор

21. Испиты вал или Вы чувство напряженности?

22. Испытывал н л л Вы чувство оеспокойстпа?

2Ъ. Испытывали ли Вы чувство раздражения?

24. Испытывали л л Вы чувство подавленности?

25. Ьыло ли Вам трудно что-то вегю.мллть?

26. Мешало ли Ваше флзическое состояние ллн проводимое лечение Ваше И

ССМСННОН мситнл'1

27. Мешало лн Вам Ваше фтнческое состояние иди проводимое лечение появляться из людях (ходить В ГОСТИ, В КЛИО Л Т_Д.|?

2Й. Вызывало лн у Вас Ваше физически состояние или проводимое леченле денежные татруднелия?

При 01 иен1 ил шимс.пишшс нолросы. имацйстД; ПМШыС к;]сс IIIк и ккл.щлшке. который наиболее м*чн» игрижаег Вишу сщунциш.

29. Как бьс Вы оцепнлн в целом Ваше тлоропье та последнюю педелю?

было веннп С11ЛЫ1 л

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ п

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ п □ п

□ □ □ п

□ □ □ □

□ □ □ □

п □ □ п

□ □ □ □ □

113 4 5 очень плохое

30. Как бы Вы оцепили в целом Ваше качество «к тин 1а последнюю неделю?

□ □ □ □ □

113 4 5 очень плохое

□

б

□

в

□

7

отличное

□