Индивидуализация показаний к проведению лучевого/ химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком языка. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Геворков, Артем Рубенович

• Геворков, Артем Рубенович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Геворков, Артем Рубенович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛУЧЕВОГО/ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЯЗЫКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Эволюция методов лечення рака языка

Предикторы эффективности лучевого/химиолучевого лечения

плоскоклеточного рака головы и шеи

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1.1. Общая характеристика клинического материала

1.2. Методы обследования

1.2.1. Обследование до начала лечения

1.2.2. Обследование после первого этапа лечения

1.2.3. Обследование после завершения второго этапа лечения -

самостоятельной консервативной терапии, либо операции

1.2.4. Обследование в рамках наблюдения после

завершенного в радикальном объеме лечения Обследование до начала лечения

1.3. Методы обследования

1.3.1. Общая тактика лечения

1.3.2. Методика ЛТ и одновременной ХЛТ

1.3.3. Параметры лучевого лечения

1.3.4. Параметры хирургического лечения

1.4. Характеристика проведенного лечения

ГЛАВА II. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Результаты I этапа лечения

2.2. Непосредственные результаты II этапа лечения

2.3. Отдаленные результаты лечения

2.4. Спасительная хирургия

ГЛАВА III. АНАЛИЗ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА КЛИНИЧЕСКОГО, МОРФОЛОГИЧЕСКОГО И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

3.1. Клинические предикторы

3.1.1. Возраст нацией юв

3.1.2. Пол пациентов

3.1.3. Индекс массы чела

3.1.4. Шкала Карноиского и количество сопуюшующих заболеваний

3.1.5. Уровень гемоглобина

3.1.6. Вредные привычки — прием алкоголя и табакокурение

3.1.7. Локализация и характер роста опухоли

3.1.8. Показатели ТОМ

3.2. Морфологические предикторы

3.2.1. Степень дифференцировки опухоли

3.2.2. Степень инвазии опухоли. Экспрессия белка Е-кадгерина

3.2.3. Экспрессия ЕОРЯ

3.2.4. Экспрессия белка р53

3.2.5. Экспрессия белка р21

3.2.6. Экспрессия белка Кл67

3.2.7. Экспрессия белка циклоокигеназа-2 (ЦОГ-2)

3.2.8. Экспрессия белка Вс1-2

3.2.9. Ассоциация рака языка с вирусом папилломы человека

3.2.10. Экспрессия белка УЕОР

3.3. Молекулярно-генетические предикторы

ГЛАВА IV. МАТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СВЯЗЕЙ КЛИНИЧЕСКИХ, МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

С НЕПОСРЕДСТВЕННЫМИ И ОТДАЛЕННЫМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ ЛЕЧЕНИЯ

4.1. Предварительный анализ

4.2. Результаты анализа связи факторов

с лечебным патоморфозом в первичном очаге

4.3. Результаты анализа связи факторов

с лечебным патоморфозом в регионарных метастазах

4.4. Результаты анализа связи факторов с местным рецидивом

4.5. Результаты анализа связи факторов с рецидивом в первичном очаге

4.6. Математическая модель

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CR — полный ответ

EGFR - рецепторы эпидермального фактора роста LQ - линейно-квадратичная модель MLC — многолепестковая диафрагма PD — прогрессирование заболевания PR — частичный ответ

RECIST — критерии оценки ответа солидных опухолей

SD — стабилизация заболевания

VEGF — рецепторы эндотелиального фактора роста

ВИ - взвешенное изображение

ИГХ — иммуногистохимия

ИЛ-8 — интерлейкин-8

ИМТ — индекс массы тела

КТ - компьютерная томография

Л.У. — лимфатические узлы

ЛА - лимфаденэктомия

МРТ — магнитно-резонансная томография

МТС — метастаз

ОГШ - опухоли головы и шеи

РЧА — радиочастотная абляция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуализация показаний к проведению лучевого/ химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком языка.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Опухоли головы и шеи (ОГШ) представляют значительную группу злокачественных новообразований (18-20% всех онкологических заболеваний), характеризующуюся прогрессирующим ростом заболеваемости. В 2007 году, по данным Jemal et al., в мире было зарегистрировано более 600 000 новых случаев заболевания раком головы и шеи, тогда как в 2005 - менее 500 000 [100]. На 2013 год по данным GLOBOCAN мировые показатели заболеваемости и смертности составляют уже 1.116.000 и 763.000 соответственно. По данным отечественной и мировой статистики, на долю рака органов полости рта и ротоглотки приходится до 2-10% всех злокачественных опухолей человека и до 15-20% среди опухолей головы и шеи.

Тенденции по заболеваемости раком полости рта и глотки в России не менее угрожающие. Так, с 2001 до 2011 гг. показатели возросли с 26 до 32,9 на 100 000 населения [33]. Причем 60-70% опухолей выявляют на III — IV стадии [8]. Смертность на первом году жизни больных местнораспространенным раком головы и шеи выше 35-40%, что превосходит показатели летальности при многих других новообразованиях. Вместе с тем, выживаемость пациентов разнится в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, при поражении гортани пятилетние показатели общей выживаемости составляют более 60-70%, а при раке гортаноглотки - 20-30%.

Основными методами лечения больных плоскоклеточным орофарингеальным раком являются хирургические вмешательства, лучевая, химио- и таргетная терапия [14; 69; 71; 141]. Учитывая сложную анатомию и физиологию этой области, отвечающей за питание, речь и дыхание, требуется, с одной стороны, щадящий подход к лечению с сохранением органов, с другой — агрессивная тактика с целью полной элиминации опухолевых клеток. Лучевая терапия является одним из методов выбора, так

как позволяет сохранить орган в рамках самостоятельной консервативной терапии, а также обеспечивает радикальность операции в рамках комбинированного лечения.

В последние десятилетия большое внимание уделяется выбору оптимальных показаний к методам и алгоритма лечения рака полости рта и глотки. На сегодняшний день проблема группового прогноза эффективности химиолучевого лечения для ряда солидных опухолей, в том числе головы и шеи, во многом решена. В то же время наблюдаются выраженные различия в ответе на лечение опухолей в зависимости от их локализации, в том числе в пределах одного органа. Например, по данным Полякова П.Ю. (2009), опухоли языка III стадии в зависимости от расположения в корне, либо подвижной части показывают непосредственную чувствительность к химиолучевому лечению 93,6±3,6% и 64,6±6,9% соответственно [29]. Таким образом, при лечении местнораспространенного рака существует проблема выбора самостоятельного, комбинированного, или комплексного плана лечения.

На сегодняшний день показанием для проведения лучевой терапии, в том числе с радиомодификацией, считают статистически подтвержденную эффективность лечения злокачественных новообразований согласно их морфологической характеристике и локализации. При этом не учитываются особенности конкретной опухоли и ее микроокружения. С одной стороны, существует опасность проведения заведомо неэффективной терапии. С другой стороны, есть вероятность отказа от лечения пациента с радиочувствительным новообразованием в связи с групповой резистентностью к лучевой и химиолучевой терапии опухолей данного фенотипа. Выбор неадекватной тактики лечения, в лучшем случае, приводит к потере времени и, следовательно, дальнейшей опухолевой прогрессии. Следует также учитывать необходимость обоснованного применения дорогостоящих методов лечения.

Тесная связь анатомических структур головы и шеи, склонность к инфильтративному росту с переходом на соседние структуры, ранние сроки и общие пути регионарного метастазирования, а также во многом сходные принципы лечения — все это позволило объединить в одну группу различные по происхождению и структуре злокачественные опухоли. Наиболее частой морфологической формой является плоскоклеточный рак, составляющий более 90% всех опухолей головы и шеи [72; 128].

Плоскоклеточный рак головы и шеи представляет собой сложное многофакторное заболевание, характеризующееся биологической гетерогенностью [56; 64; 70; 101; 168]. В целом плоскоклеточный рак головы и шеи относится к умеренно чувствительным к лучевой терапии формам опухолевого роста со значительными вариациями в зависимости от локализации опухоли и степени ее дифференцировки. Эволюция и прогрессирование рака представляет собой многоступенчатый процесс изменений эпителия на клеточном и молекулярном уровнях [62; 70; 99; 164]. В настоящее время представляется возможным выделить несколько ключевых факторов, определяющих биологические особенности плоскоклеточного рака головы и шеи: гены р53, р16, циклин Б1, Р13-К/Ак1 [74; 79], связанные с метастазированием белки (протеазы, белки мезенхимальных клеток, молекулы клеточной адгезии, хемокины) [53; 64; 118; 134; 154], факторы ангиогенеза (УЕвР, РЭвР, РвР, ТСР-альфа и ТвР-бета) [140], ИЛ-8; рецепторы эпидермального фактора роста [42, 85, 91, 92]. Важную роль играет микроокружение клеток опухоли. Безусловно, вышеперечисленное — это только малая часть факторов, определяющих жизнедеятельность и активность раковых клеток. Все эти факторы являются потенциальными предикторами эффективности лучевого и химиолучевого лечения и активно изучаются в течение последних десятилетий.

Весь спектр известных потенциальных предикторов можно разделить на три группы: клинические, морфологические и молекулярно-генетические. Это позволяет проанализировать причины избирательной оценки и

возможного искажения прогностической ценности предикторов в ранее проведенных исследованиях. Так, в части работ внимание акцентировалось на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе [55; 57; 66; 80; 152; 172], тогда как другие авторы оценивали клинические параметры опухоли и методов лечения [29; 88; 122; 138; 156], и/или роль соматического состояния больных без учета биологии опухолей [83; 121; 143]. В то же время следует отметить, что в печати не представлено завершенных узконаправленных исследований по выявлению предикторов эффективности консервативного лечения рака языка.

На примере приведенных выше исследований можно сказать, что, несмотря на обилие опубликованных данных, не выработано единого набора предикторов, объединяющего все три группы, и позволяющего с высокой степенью вероятности прогнозировать ответ опухоли на лучевое лечение. Представляется перспективным определение индивидуальных показаний к лучевой терапии, в том числе в комбинации с радиомодификаторами, на основании наблюдений МНИОИ им. П.А. Герцена и мирового клинического опыта лечения больных плоскоклеточным раком языка.

Цель исследования.

Повысить эффективность лечения больных плоскоклеточным раком языка за счет индивидуализации лучевой и химиолучевой терапии в рамках самостоятельного консервативного и комбинированного лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты самостоятельного консервативного и комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком языка, которым проводилась лучевая/химиолучевая терапия.

2. Определить связь клинических, морфологических и молекулярно-генегических предикторов эффективности лучевой и химиолучевой

терапии, доступных для ретроспективного исследования, с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

3. Выявить потенциально информативные клинические, морфологические и молекулярно-генетические предикторы эффективности лучевой и химиолучевой терапии, доступные для проспективного исследования, на основании их взаимосвязи с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

4. Создать математическую модель предварительного определения эффективности лучевого/химиолучевого лечения больных раком языка.

5. Разработать алгоритм определения тактики лечения больных плоскоклеточным раком языка.

Научная новизна исследования.

Впервые в отечественной и мировой практике на основе анализа собственных материалов исследования разработана модель предварительного расчета эффективности лучевого и химиолучевого лечения больных раком языка по показателям клинических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов. Достоверно показан вклад каждого предиктора и математически рассчитана его доля в оценке прогноза. Практически подтверждена информативность в качестве предиктора степени резорбции опухоли на предоперационных дозах облучения. Оптимизирован алгоритм определения тактики самостоятельного и комбинированного лечения за счет индивидуализации показаний к лучевой/химиолучевой терапии.

Впервые у жителей России описаны фенотипические и генетические особенности рака корня и подвижной части языка.

Разработана и внедрена в практику методика химиолучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальпой зоны с модификацией цетуксимабом и цисплатином.

Впервые достоверно показан положительный вклад радиочастотной абляции в комбинированное лечение рака языка.

Практическая значимость проведенного исследования.

Определены морфологические и молекулярно-генетические характеристики рака языка, что открывает перспективы оптимизации консервативного и комбинированного лечения.

Сформулированы принципы и разработаны методические аспекты самостоятельного лучевого/химиолучевого и комбинированного лечения больных раком языка с учетом локализации, характера роста и биологических особенностей опухоли, соматического состояния пациента и промежуточных результатов лечения.

Разработан и внедрен в практику оригинальный метод модификации лучевой терапии орофарингеального рака цетуксимабом и цисплатином.

Расширены показания к органосохраняющему лечению рака языка.

Определены показания к лучевому/химиолучевому и комбинированному лечению нерезектабельных опухолей языка.

Разработана математическая модель определения прогноза эффективности лучевой и химиолучевой терапии и оптимизирован алгоритм лечения больных раком языка.

Реализация результатов исследования

По материалам работы получен патент РФ на изобретение: «Способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области» № 2429032 от 02.04.2010 г.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на межотделенческой научной конференции отдела лучевой терапии, микрохирургического отделения, отделений химиотерапии и рентгенодиагностики, патологоанатомического отделения ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России 10 октября 2013г.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII Съезде онкологов России (Москва, 2009), конференции

молодых ученых "Татьянин день" (Москва, 2010), конференции «День онколога» (Тюмень, 2010), Всемирной образовательной программе для практикующих врачей под эгидой «IFHNOS» Практические рекомендации по противоопухолевому лечению заболеваний головы и шеи (Санкт-Петербург,

2010), IV Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Иркутск,

2011), XV Российском онкологическом конгрессе с международным участием (Москва, 2011), Всероссийском конгрессе «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» (Москва, 2012), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), Всероссийском симпозиуме молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2012), VIII Съезде онкологов России (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 19 печатных работ, среди них 3 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК Российской Федерации.

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯЗЫКА

{обзор литературы)

Эволюция методов лечения рака языка

Развитие подходов к лечению рака языка прошло те же этапы, что и онкология в целом. Недостаточность знаний о биологии опухоли ранее заставляла искать путь к излечению в максимально широком удалении опухоли. Первая экстирпация языка была проведена в 1616 году Pimperhell, при этом для остановки кровотечения ложе опухоли прижигалось каленым железом. Прошло более полутора веков, прежде чем Richter в 1799 году произвел подобную операцию с наложением кровоостанавливающего зажима. В дальнейшем разрабатывались и усовершенствовались различные этапы хирургического лечения. Были разработаны способы гемостаза с предварительной перевязкой питающих артерий, внедрены пути доступа с

распилом, и/или резекцией нижней челюсти, а также через подъязычную фарингостому, или подчелюстным путем [16, 26]. Однако скудность сведений о путях распространения клеток новообразования приводила к неудачам хирургического лечения. Так, отмечавшаяся еще Billroth в 1875 году склонность к метастазированию рака языка в лимфоузлы шеи долгие годы не учитывалась, и последние не включались в объем операции. Хирургическая активность во многом была ограничена тяжестью оперативной травмы и высоким риском инфекционных осложнений. В пятидесятых годах прошлого века дальнейшее усовершенствование техники операций, анестезиологического пособия и противоинфекционной терапии привело к популяризации больших по объему операций с удалением первичной опухоли языка, заинтересованных соседних структур (мягких тканей дна полости рта, нижней челюсти) и лимфоколлекторов шеи [37]. Несмотря на прогресс хирургии, отдаленные результаты лечения оставляли желать лучшего. Так, пятилетняя выживаемость редко превышала 25% [21, 25]. Малая эффективность оперативного лечения рака языка побудила к поиску других методов противоопухолевого воздействия. Таким методом явилась лучевая терапия. Совсем немного времени прошло между открытием лучей Рентгена (1895), естественной радиоактивности - Беккерель, 1896; П.Кюри и М.Кюри-Складовская, 1898, и первыми сообщениями об использовании ионизирующего излучения в лечении рака полости рта -Allen, 1902, подтвердившими чувствительность этих новообразований к облучению [94]. Появилась возможность лечения новообразований через неповрежденные кожные покровы. Поскольку при помощи облучения стало возможным лечебное воздействие на большие объемы тканей, лучевая терапия открыла новые перспективы лечения даже распространенных опухолей полости рта. Достоинством метода является возможность одновременного воздействия на первичную опухоль и все зоны лимфооттока. Практически сразу проявилась и отрицательная сторона лучевого метода воздействия в виде ранних лучевых реакций, зачастую не позволявших

продолжать облучение. Случаи излечения нередко сопровождались поздними лучевыми повреждениями. Все последующее развитие метода происходило согласно принципу максимального лучевого воздействия на опухоль при минимальном повреждении окружающих здоровых тканей, сформулированному РогееП еще в 1914 году. В 20-е годы прошлого столетия было введено фракционирования доз [5, 10, 26; 94]. Параллельно накапливались общие радиобиологические знания. Были внедрены единицы измерения активности «кюри» (1910) и степени ионизации - «рентген» (1928). Проанализированы возможные причины лучевых реакций нормальных тканей. Совершенствовалась техника подведения доз. Вслед за рентгенотерапией и наружной аппликацией радия пришли гаммаустановки. Было опубликовано множество работ по концентрации максимума дозы ионизирующего излучения в зоне опухолевого поражения [21, 25, 29]. Достигалось это использованием разнообразных вариантов расположения полей облучения, одновременным сочетанием различных источников излучения, или сочетанием различных уровней энергии частиц. Следующим этапом эволюции техники для облучения было появление в пятидесятых годах прошлого века линейных ускорителей. Одним из первых, созданных специально для использования в клинике, был линейный ускоритель, установленный в Сан-Франциско в конце 1955г. [26]. Современные ускорители управляются компьютерами, оснащены многолепестковыми коллиматорами, позволяющими формировать поля необходимой конфигурации, устройствами контроля точности укладки пациента. Таким образом, стало возможным проводить так называемое ЗБ конформное облучение, при котором распределение доз ионизирующего излучения достаточно точно повторяет форму заданной мишени с исключением из объема облучения значительной части близлежащих здоровых тканей. Дальнейшее повышение точности и гомогенности облучения мишени привело к созданию технологии 1МЯТ (облучение с модуляцией интенсивности пучка), включающей способы движущегося окна, методику

«шаг-и-выстрел» и томотерапию. Внедренные технологии также позволяют значительно наращивать дозу в избранных областях, преодолевая радиорезистентность опухоли [3; 6, 10; 36; 94].

Уже в шестидесятые годы, исследователи неоднократно высказывались о том, что только путем наращивания доз наружного облучения не может быть успешно решена проблема лечения рака языка [5; 25; 46]. Одновременно шло развитие метода внутритканевой лучевой терапии. Впервые метод был применен в начале девятнадцатого века с использованием радия в закрытых стеклянных трубках - Abbe, 1903; Blayel, 1905. В последствии метод претерпел множество модификаций с применением зерен радия, радиевых игл, игл из радиоактивного кобальта 60, нейлоновой нити с цилиндриками кобальта и иридия, танталовой проволоки, радиоактивных зерен золота [46; 109; 110; 111; 130; 136], а также метода «afterloading» с «шагающим» по проводящей трубке источником [26]. Строгая локальность облучения при внутритканевом методе позволяет максимально защитить здоровые ткани, вместе с тем лимитирует область противоопухолевого воздействия и не подходит как самостоятельный метод лечения местнораспространенных новообразований. Отдельным большим направлением дальнейшего развития метода является сочетанная лучевая терапия, получившая большое распространение как эффективный метод лечения рака языка, позволяющий сохранить орган при конкурирующих показателях общей и безрецидивной выживаемости. По результатам применения метода опубликовано множество работ, в среднем подтверждающих неплохие показатели локорегионарного контроля при лечении Tl, Т2 и ТЗ поражения - 80-90%, 70-80% и 55-60% соответственно [21; 25; 31, 32; 46; 84; 93; 94; 97; 110; 111; 112; 123; 124; 130; 167; 173]. Подробный отдельный анализ развития сочеганной лучевой терапии вряд ли уместен в рамках нашего научного исследования.

В свете всего вышесказанного, очевидно, что у каждого метода есть свои преимущества и недостатки, что привело к появлению

комбинированного и сочетанного лучевого методов лечения. Впервые сочетание хирургического и лучевого лечения описано в 1927 году Вегуеп Е. В последующие годы было опубликовано множество работ, подчеркивающих стабильное улучшение результатов лечения рака языка, в том числе 30-40% 5-летней излеченности пациентов [26; 23; 35; 46]. Первый опыт комбинированного лечения рака языка в отечественной онкологии принадлежит Н.Н. Петрову (1925). В последующие годы в МНИОИ им. П.А. Герцена был разработан, четко регламентирован и внедрен метод комбинированного лечения рака языка, позволивший достичь высоких показателей пятилетней выживаемости (до 50%) [3; 5]. В дальнейшем усилия исследователей были направлены как на совершенствование отдельно каждого метода (хирургического и лучевого), так и определение оптимальных показаний, очередности и сроков их совместного применения [16; 23; 26; 35; 37; 46; 115; 116]. Рядом зарубежных исследователей было показано на высшем уровне доказательности (А) преимущество комбинированного лечения с вариантом послеоперационного адъювантного лучевого и химиолучевого лечения поздних стадий рака с повышенным риском рецидивирования, с достижением показателей безрецидивной выживаемости 30-50% [50; 65]. Также подчеркивается важность соблюдения сроков проведения облучения с началом адъвантного воздействия не позднее 4 недель от операции [40; 41]. В отечественной школе лучевой терапии предпочтение традиционно отдается предоперационному варианту облучения. При этом подчеркиваются сопоставимые результаты лечения при дополнительной возможности оценки эффективности консервативного лечения на предоперационных дозах, что нередко позволяло отказаться от хирургического лечения в пользу сохранения органа и улучшения качества жизни [1; 3; 10; 26; 31; 35; 39].

Эффективным направлением повышения эффективности лучевого метода явилось селективное воздействие на радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей с целью расширения границ

радиотерапевтического интервала. Открытие зон гипоксии в опухоли привело к применению кислорода и его аналогов, а также режимов нетрадиционного фракционирования с учетом различий в процессах реоксигенации и восстановительной способности опухолевых и нормальных клеток [9; 20; 44; 78; 87; 107; 114; 124]. Выделяют три основных направления: нетрадиционное фракционирование дозы ионизирующего излучения, применение в различных сочетаниях радиосенсибилизаторов для опухолевых клеток и радиопротекторов нормальных тканей [3; 6; 34; 36; 38; 120]. Вопросом обоснования динамического фракционирования дозы занимался ряд исследователей, включая работы Littbrand и Revesz в 1969 и 1970, Siracka с соавторами в 1971 гг. и М.А. Волковой, СЛ. Дарьяловой и С.П. Ярмоненко в 1973 году. Положительный эффект схемы динамического фракционирования был подтвержден коллективом авторов во главе с Е.С. Киселевой в 1981г. Учитывая полученный опыт, в институте им. П.А. Герцена стала применяться модифицированная схема Siracka со соавторами, в которой за курс вместо четырех фракций по 4,5Гр стали применять три фракции по 4Гр, что позволило избежать недопустимого уровня лучевых реакций. Эта схема фракционирования, хорошо зарекомендовавшая себя при облучении опухолей головы и шеи, применяется в институте им. П.А. Герцена и по сей день.

Широко применяемым вариантом модификации на сегодняшний день является лекарственное воздействие в последовательном, или одновременном режиме. Этому способствовало появление противоопухолевых препаратов, не только с цитотоксическим, но и радиосенсибилизирующим эффектом [4; 9; 22; 59; 105; 115; 162; 165]. Наиболее часто применяют такие препараты, как радиосенсибилизатор гипоксических клеток метронидазол, синхронизатор клеточного цикла 5-фторурацил и подавляющие суб- и потенциально летальные повреждения препараты платины. Одним из первых об одновременном применении химио- и лучевой терапии при раке головы и шеи сообщил S.G.Taylor в 1989г

[150]. Опыт прошлых лет показал несомненное преимущество эффективности химиолучевого лечения с повышением показателей безрецидивной выживаемости и локорегионарного контроля в среднем на 10% [3; 35; 126; 127; 166]. Отрицательной стороной такого лечения является значительный рост частоты побочных явлений, в том числе ксеростомии до 78-90% и эпителиита до 35-75% [166]. Новые перспективы лекарственной модификации связаны с применением биотерапии - агентов таргетного воздействия с адресным распознаванием рецепторов опухолевых клеток [24; 159; 160; 161]. Наибольшее клиническое применение на сегодняшний день получил цетуксимаб - моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста EGFR. Предварительные результаты биолучевого лечения не уступают стандартным схемам химиолучевой терапии [40; 51; 52]. В то же время меньшая токсичность такого варианта модификации компенсируется собственным профилем токсичности с характерными кожными реакциями, что не позволяет назвать оптимальным имеющиеся варианты лекарственной модификации. В заключение следует сказать, что, несмотря на значительный прогресс методов лечения опухолей головы и шеи и сопроводительной терапии, средняя пятилетняя выживаемость в России больных всеми стадиями рака головы и шеи колеблется в пределах 13-40% [28; 30].

Предикторы эффективности лучевого и хнмнолучевого лечения плоскоклеточного рака головы и шеи

На сегодняшний день проблема группового прогноза эффективности лучевого лечения для многих солидных опухолей, в том числе головы и шеи, во многом решена. Разработаны и внедрены в рутинную практику алгоритмы лечения рака головы и шеи, определяющие показания к хирургическому и консервативному лечению, а также различным вариантам их сочетания. В то же время часто наблюдаются необъяснимые выраженные различия в ответе опухолей одного типа в зависимости от их локализации, в том числе в пределах одного органа. Например, опухоли языка одной морфологической

структуры при расположении в подвижной части, либо корне демонстрируют различную радиочувствительность [88]. И даже при полностью идентичных морфологически новообразованиях одной локализации результаты лучевой терапии могут значительно отличаться. Как же учесть эти особенности при определении самостоятельного, комбинированного, или комплексного плана лечения местнораспространенного рака? С другой стороны, локализованные опухоли, например, гортани Т1-2 успешно лечат хирургическим, лучевым и лазерным методами [112]. В таком случае на первый план выходит проблема определения выбора приоритетного метода локального противоопухолевого воздействия — трансоральное лазерное лечение, лучевая терапия, или операция.

Современные технологии позволяют изучить не только фенотипические характеристики злокачественного новообразования (локализация и гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, распространенность и др.), но и провести их детальный молекулярно-генетический анализ до начала, в процессе и после лечения. Уже известны некоторые молекулярно-генетические особенности опухолей различных локализаций, а также потенциальные предикторы эффективности лучевой терапии. Подробно изучены механизмы действия ионизирующего излучения на неизмененные клетки и их микроокружение, а также некоторые аспекты генетики и патофизиологии опухолей. Однако до настоящего времени не представлено работ по успешному применению комбинации предикторов, позволяющих достаточно точно предсказать радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей. Отдельный интерес представляет предопределение эффективности радиомодификаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геворков, Артем Рубенович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Алиева С.Б., Ткачев С.И., Задереико И.А., Романов И.С. Варианты проведения химиолучевой терапии у больных

местнораспространенным плоскоклеточным раком глотки // Журнал опухоли головы и шеи. -2011. — №1. - С. 26-30.

Белушкина H.H. Контроль процесса апоптоза белками семейства Вс1-2. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. - 2000. - №4 - С. 9-16.

Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев C.B. и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопросы онкологии. — 1995. — №2. -Т.41.-С. 83-90.

Борисов В.И., Гуров С.Н., Калмыков A.C. Использование химиолучевой терапии при IV стадии рака слизистой оболочки дна полости рта // Тезисы докладов VIII Всероссийского сеъзда рентгенологов и радиологов. - Челябинск — Москва, 2001. - С. 7.

Волкова М.А., Дарьялова C.JI. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей слизистой оболочки полости рта и глотки в условиях гипербарической оксигенации // Мед.радиология. — 1973. -№12,-С. 3-11.

Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Современные проблемы радиационной онкологии //Вопросы онкологии. - 1997. -Т.43. — №5. - С. 481-487.

Горбунова В.А., Бредер В.В. Качество жизни онкологических больных // Материалы четвертой ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 2000. — С. 125.

Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — 2011.- том 22, №3. прил.1.

Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Демидова Л.В. и др. Использование противоопухолевых препаратов в качестве модификаторов реакции злокачественных опухолей на лучевую терапию // Вторая ежегодная Российская онкологическая конференция. Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. — Москва, 1998. - С. 76-77.

Дарьялова СЛ., Бойко A.B., Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журн. - 2000. - № 1. - С. 48-55.

Делекторская В.В., Перевощиков А.Г., Головков Д.А., Кушлинский Н.Е. Иммуногистохимическое исследование экспрессии Е-кадгерина,

ß-катенина и cd44v6 в клетках первичного рака толстой кишки и его метастазов // Архив патологии. - 2005. - № б - С. 34-37.

Завалишина Л.Э. Молекулярно биологические факторы роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: Дисс. докт. биолог, наук.- М., 2006. - 292 с.

Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. Спб.: СпбМАПО, 2007.-210 с.

Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению, наблюдению при плоскоклеточных раках головы и шеи. / Под редакцией русского перевода С.А. Тюляндина, Д.А. Носова, H.H. Переводчиковой. М. - 2010. - С. 279-8.

Корсакова H.A. Особенности экспрессии Е-кадгерина, муцина2 и Ki67 в аденокарциномах толстой кишки // Архив патологии. - 2003. — Т.65, №5.-С. 15-17.

Кропотов М.А. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2004. — 232 с.

Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестн. АМН СССР.- 1976.-Т. 6.-С. 13-19.

Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. М.: Методические рекомендации, 1979. — 13 с.

Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева A.B. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли // Мед. радиол. - 1978. - Т. 3. - С. 6-9.

Мардынский Ю.С., Медведев В.С, Семин Д.Ю. и др. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Вопросы онкологии. — 2010. — № 5. — С. 544-547.

Матякин Г.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта // Дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1989, - 259 с.

Матякин Е.Г., Алферов B.C. Химиотерапия опухолей головы и шеи. // Вторая ежегодная Российская онкологическая конференция. Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. — Москва, 1998.-С. 34-41.

23) Матякин Е.Г., Яковлева Л.П., Романов И.С. и др. Современные подходы к выбору тактики комбинированного и комплексного лечения при раке полости рта // Стоматология. - 2012. - Т.91, №5. - С. 28-31.

24) Матякин Е.Г., Горбунова В.А., Романов И.С., и др. Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы // Современная онкология. - 2008. - № 3. - С. 28-37.

25) Медведев B.C. Внутритканевая нейтронная терапия источниками калифорния-252 опухолей полости рта и ротоглотки // Дисс. ... докт. мед. наук. - Обнинск, 1997, -375 с.

26) Онкология: национальное руководство. Под ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1072 с.

27) Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина, 2003. -288 с.

28) Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. - М.: Медицина, 1983. - 416 с.

29) Поляков П.Ю. Возможности управления тканевой радиочувствительностью в онкологии // Дисс. докт. мед. наук. -Обнинск, 2009, - 302 с.

30) Светицкий П.В. Злокачественные опухоли полости рта и ротоглотки / Эпидемиология, диагностика и лечение больных раком полости рта, языка и глотки // Под ред. Ю.С. Сидоренко, П.В. Светицкого. — Ростов-на-Дону: РГМУ, 1999. -С.54-61.

31) Семин Д.Ю., Медведев B.C., Мардынский Ю.С. и др. Комплексное лечение опухолей орофарингеалыюй зоны // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». -2010.-Т. 19, №4.-С. 72-79.

32) Семин Д.Ю., Медведев B.C., Мардынский Ю.С. и др. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Вопросы онкологии. — 2010. - № 5., Т. 56. - С. 544-547.

33) Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В.И.Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - 2012. - 240 с.

34) Хансон К.П., Дарьялова С.Л., Коноплянников А.Г. и др. Радиобиология и прогресс радиационной онкологии // Вопросы онкологии. — 1995. -Т.41, №2. - С. 54-61.

Харченко В.П., Возный Э.К., Воробьев Ю.И. и др. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки//Вопросы онкологии. - 1999.-Т.45, №2.-С. 172-175.

Цыб А.Ф., Харченко В.П., Власов В.П. Роль и место лучевой терапии в современной клинической медицине // «Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия»: тезисы докладов конференции, проводимой в рамках 1 -го Российского научного форума с международным участием - Радиология 2000. — М., 2000. — С. 9-12.

Чиссов В.И., Решетов И.В., Бойко А.В. и др. Одномоментные микрохирургические реконструктивные операции у онкологических больных // Российский онкологический журнал. - 1999. - №4. - С. 1922.

Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. -Высшая школа, 2004. - 549 с.

Ajani J.A., Mansfield P.F., Janjan N. et al. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22 - P. 2774—2780.

Ang K., Zhang Q., Wheeler R.H. et al. A phase III trial (RTOG 0129) of two radiation-cisplatin regimens for head and neck carcinomas (HNC): Impact of radiation and cisplatin intensity on outcome // J Clin Oncol. - 2010. -abstract №5507.

Ang K.K. Altered fractionation trials in head and neck cancer // Semin Radiat Oncol. - 1998. - Vol. 8 - P. 230-236.

Ang K.K., Berkey B.A. et al. Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62 - P. 7350-7356.

Ang K.K., Harris J., Wheeler R. et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 24-35.

Antognoni P., Corvo R., Zerini D., Orecchia R. Altered fractionation radiotherapy in head and neck cancer: clinical issues and pitfalls of "evidence-based medicine" // Tumori. - 2005. - Vol. 91. - P. 30-39.

Applebaum K.M., Furniss C.S., Zeka A. et al. Lack of association of alcohol and tobacco with HPV16-associated head and neck cancer // J Natl Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 1801-10.

46) Ash D., Gerbaulet A. Oral tongue cancer / In: Gerbaulet et al. eds. // The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. - Leuven: ESTRO, 2002. - P. 253-264.

47) Bankfalvi A., Terpe H-J., Breukelmann D. et al. Immunophenotypic and prognostic analysis of E-cadherin and P-catenin expression during breast carcinogenesis and tumor progression: a comparative study with CD 44 // Histopathology. - 1999. - Vol. 34. - P.25-34.

48) Bartelink H and Horiot J. Factors in decision making at an irradiation of a breast cancer // Radiother. Oncol. - 2000. - Vol. 55 - P. 217-218.

49) Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P. et al: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 1378-1387.

50) Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1945-52.

51) Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck // New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 354. - P. 567-578.

52) Bonner JA, Giralt J, Harari P et al. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. - Abstr 5507.

53) Bosman F.T., Stamenkovic I. Functional structure and composition of the extracellular matrix // J Pathol. - 2003. - Vol.200 - P. 423-428.

54) Bouzourene II., Bosman F.T., Seelentag W. et al. Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy // Cancer. - 2002.-Vol. 94.-P. 1121-1130.

55) Braakhius B.J.M., Brakenhoff R.IL, Leemans C.R. Treatment choice for locally advanced head and neck cancers on the basis of risk factors: biological risk factors // Annals of Oncology. - 2012. -Vol. 23. - P. 173177.

56) Braakhuis B.J.M., Tabor M.P., Kummer J.A. et al. A genetic explanation of Slaughter's concept of field cancerization: evidence and clinical implications. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 1727-30.

57) Bracke M.E., Charlier C., Bruynell E.A. et al. Tamoxifen restores the E-cadherin in human breast cancer MCF-7/6 cells and suppresses their invasive phenotype // Cancer Res. - 1994. - Vol.54. - P.4607-4609.

58) Buckholm I.K., Berner J.M., Nesland J.M. et al. Expression of cyclin D in relation to p53 status in human breast carcinomas // Virchows Arch. - 1998. -Vo. 433-P. 223-228.

59) Calais G., Alfonsi M., Bardet E. et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma // Journal of the National Cancer Institute. - 1999. P. 2081-2086.

60) Carvalho A.M.S., Martins E.K.I., Cordeiro J.A. et al. Expression of E-cadherin and Ki-67 on cervical uterin cancer. // Mod. Pathol. - 2006 -Vol.19.-P. 92.

61) Chen T., Kong Q., Cao H. The study on relation of human papillomavirus and p53 expression with bladder transitional cell bladder. // Zhonghua Shi Pie Lin Chuang Bing Du Xua Za Zhi. - 2000. - Vol. 14. - P. 345-348.

62) Choi H.R., Sturgis E.M., Rosenthal D.I., Luna MA, Batsakis JG, El-Naggar AK. Sarcomatoid carcinoma of the head and neck: molecular evidence for evolution and progression from conventional squamous cell carcinomas // Am J Surg Pathol. - 2003. - Vol. 27. - P. 1216-20.

63) Chollet P., Amat S., Cure PI. et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer//Br J Cancer. -2002.-Vol. 86.-P. 1041-1046.

64) Chung C.H., Parker J.S., Karaca G. et al. Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression // Cancer Cell. - 2004. - Vol.5. - P. 489-500.

65) Cooper J.S., Pajak T.F., Forastiere A.A. et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1937-44.

66) Couture C., Raybaud-Diogène H., Têtu B. et al. p53 and Ki-67 as markers of radioresistance in head and neck carcinoma // Cancer. - 2002. - Vol. 94. - P. 713-22.

67) Deeb G., Wang J., Ramnath N. et al. Altered E-cadherin and epidermal growth factor receptor expression are associated with patient survival in lung cancer: a study utilizing high-density tissue microarray and immunohistochemistry // Modern Pathology. - 2004. - Vol. 17. - P.430-439.

68) Dekaire A.P., Tombal, Cosyns J.P., Gala J.L. Assessmant of the transitional activity of p53 improves the prediction of recurrence in superficial

transitional cell carcinoma of the bladder. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11.-P. 4724-4732.

69) Dimery Y.W. W.K. Hong. Overview of Combined Modality Therapies for Head and Neck cancer. National Cancer Institute. - 1993. - Vol. 85 - P. 95111.

70) Diwakar N, Sperandio M, Sherriff M, Brown A, Odell EW. Heterogeneity, histological features and DNA ploidy in oral carcinoma by image-based analysis // Oral Oncol. - 2005. - Vol. 41. - P. 416-22.

71) Domenge C., Hill C., Lefebvre J.L. et al. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy in oropharyngeal carcinoma. French Groupe d'Etude des Tumeurs de la Tete et du Cou (GETTEC) // Br J Cancer. - 2000. - Vol. 83. -P. 1594-8.

72) D'Silva N.J.,Ward B.B. Tissue biomarkers for diagnosis & management of oral squamous cell carcinoma. // Alpha Omegan. - 2007. — Vol. 100. - P. 182-189.

73) Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) // European journal of cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 228-247.

74) el-Naggar AK, Lai S, Luna MA. et al. Sequential p53 mutation analysis of pre-invasive and invasive head and neck squamous carcinoma // Int J Cancer. - 1995.-Vol. 64.-P. 196-201.

75) Elshaer M. Histopathological and immunohistochemical study of E-cadherin in different breast lesions and carcinomas // Mod. Pathol. - 2006. - Vol.19 -P.138.

76) Esteva F.J., Sahin A.A., Cristofanilli M. et al. Molecular prognostic factors for breast cancer metastasis and survival // Semin Radiat Oncol. - 2002. -Vol. 12.-P. 319-328.

77) Garcia del Muro X., Torregosa A., Munoz J. et al. Prognostic value of the expression of E-cadherin and beta-catenin in bladder cancer. // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36 - P. 357-362.

78) Garden A.S, Kies M., Morrison W.H. et al. Outcomes and patterns of care of patients with locally advanced oropharyngeal carcinoma treated in the early 21 st century // Radiat Oncol. - 2013. - P. 8-21.

79) Gasco M., Crook T. The p53 network in head and neck cancer // Oral Oncol. -2003,-Vol. 39.-P. 222-31.

80) Gerdes J., Becker M.H.G., Key G., Calloretti G. Immunological detection of tumor growth fraction (Ki67 Antigen) in formalin-fixed and routinely processed tissues // J. Path. - 1992. - Vol.168. -P.85.

81) Giatromanolaki A., Koukourakis M., Zaramboukas T. et al. // Anticancer Res. - 1998. - Vol. 18. - P. 4685-92.

82) Gillison M.L., D'Souza G., Westra W. et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers // J Natl Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. -P. 407-20.

83) Gillison M.L., Zhang Q., Jordan R. et al: Tobacco smoking and increased risk of death and progression for patients with p 16-positive and pl6-negative oropharyngeal cancer // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 2102-2111.

84) Goffinet D., Fee W.E. Jr, Wells J. 192Ir pharyngoepiglottic fold interstitial implants. The key to successful treatment of bare tongue carcinoma by radiation therapy // Cancer. - 1985. - Vol. 55. - P. 941-948.

85) Goldstein N.S., Armin M. Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system // Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 1331-134.

86) Grandis J.R., Melhem M.F., Barnes E.L., Tweardy D.J. Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor- a and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck // Cancer. - 1996. - Vol. 78.-P. 1284-1292.

87) Gregoire V. Tumor control probability (TCP) and normal tissue complication probability (NTCP) in head and neck cancer // Rays. - 2005. -Vol. 30.-P. 105-8.

88) Gupta T., Agarwal J.P., Ghosh-Laskar S. et al. Radical radiotherapy with concurrent weekly cisplatin in loco-regionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a single-institution experience // Plead Neck Oncol.-2009.-Vol. l.-P. 17.

89) Haffty B.G. Molecular and genetic markers in the local regional management of breast cancer // Semin Radiat Oncol. - 2002. - P. 12329340.

90) Harari P.M., Huang S-M. Radiation response modification following molecular inhibition of epidermal growth factor receptor signaling // Semin. Radiat. Oncol. - 2001.- Vol. 11. - P. 281 -289.

91) Harari P.M., Huang S.M. Epidermal growth factor receptor modulation of radiation response: preclinical and clinical development // Semin Radiat Oncol. - 2002. - Vol. 12.-P. 21-6.

92) Harari P.M., Huang SM. Head and neck cancer as a clinical model for molecular targeting of therapy: combining EGFR blockade with radiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2001. - Vol. 49. - P. 427^133.

93) Harrison L.B., Lee H.J. et al. Long term results of primary radiotherapy with/without neck dissection for squamous cell cancer of the base of tongue // Head Neck. - 1998. - Vol. 20. - P. 668-673.

94) Harrison L.B., Sessions R.B., Hong W.K. eds.: Head and Neck Cancer: A Multidisciplinary Approach. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott, William & Wilkins, 2009.

95) Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Histological features and DNA ploidy in oral carcinoma by image-based analysis // Oral Oncol. -2005.-Vol. 41.-P. 416-22.

96) Ilyas M. Wnt signalling and the mechanistic basis of tumour development // J Pathol. - 2005. - Vol. 205. - P. 130-144.

97) Inoue T., Yoshida K. et al. Phase III trial of high vs. LDR interstitial radiotherapy for mobile tongue cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2001.-Vol.51.-P. 171-5.

98) Jacobs T.W., Gown A.M., Yaziji et al. et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer // J.Clin.Oncol. - 1999. - P. 1974-1982.

99) Janot F., Klijanienko J., Russo A. et al. Prognostic value of clinicopathological parameters in head and neck squamous cell carcinoma: a prospective analysis. // Br J Cancer. - 1996. - Vol. 73. - P. 531-8.

100) Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009 // CA Cancer J Clin. - 2009. - Vol. 59. - P. 225-49.

101) Jin C., Jin Y., Wennerberg J. et al. Karyotypic heterogeneity and clonal evolution in squamous cell carcinomas of the head and neck // Cancer Genet Cytogenet. - 2002. - Vol. 132. - P. 85-96.

102) Kademani D., Bell R.B., Bagheri S. et al. Prognostic factors in intraoral squamous cell carcinoma: the influence of histologic grade // J Oral Maxillofac Surg. - 2005. - Vol. 63. - P. 1599-605.

103) Kreimer A.R., Cliford G.M., Boyle P., Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic

review // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 46775.

104) Kruger S., Lange I., Kausch I., Feller A.C. Protein expression and gene copy number analysis of topoisomerase 2alpha, HER2 and p53 in minimally invasive urothelial carcinoma of the urinary bladder - a multitissue array study with prognostic implications // Anticancer Res. - 2005. - Vol.25 - P. 263-271.

105) Licitra L., Locati L.D., Cavina R. et al. Primary chemotherapy followed by anterior craniofacial resection and radiotherapy for paranasal cancer // Ann Oncol. - 2003.-Vol. 14.-P. 367-372.

106) List M.A., Siston A., Haraf D. et al. Quality of life and performance in advanced head and neck cancer patients on concomitant chemoradiotherapy: a prospective examination. // J Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17.-P. 1020-8.

107) Littbrand B., Reversz L. The effect of oxygen on cellular survival and recovery after irradiation // Brit. J. Rad. - 1969. - Vol.72. - P. 1047-1053.

108) Lohrum M.A., Vousden K.H. Regulation and function of the p53-related proteins: same family, different rules // Trends Cell Biol. - 2000. - Vol. 10. -P. 197-202.

109) Mazeron J.J., Belkacemi Y., Simon J.M. et al. Place of iridium 192 implantation in irradiation of T1-T2 squamous cell carcinoma of the velopharyngeal arch // Bull Cancer Radiother. - 1996. - Vol. 83. - P. 47-53.

110) Mazeron J.J., Gerbaulet A., Simon J.M. et al. How to optimize therapeutic ratio in brachytherapy of head and neck squamous cell carcinoma? // Acta Oncol.- 1998.-Vol. 37.-P. 583-591.

111) Mazeron J.J., Langlois D., Glaubiger D. et al. Salvage irradiation of oropharyngeal cancers using iridium 192 wire implants: 5-year results of 70 cases // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1987. - Vol. 13. - P. 957-62.

112) McCoul E.D., Har-El G. Meta-analysis of impaired vocal cord mobility as a prognostic factor in T2 glottic carcinoma // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 135. - P. 479-86.

113) McRackan T.R., Watkins J.M., Plerrin AE. et al. Effect of body mass index on chemoradiation outcomes in head and neck cancer // Laryngoscope. -2008.-Vol. 118.-P. 1180-5.

114) Mendenhall W.M., Morris C.G., Amdur R.J. et al. Definitive radiotherapy for squamous cell carcinoma of the base of tongue // Am J Clin Oncol. -2006.-Vol. 29.-P. 32-9.

115) Merlano M., Corvo R., Margarino G. et al. Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. The final report of a randomized trial // Cancer. - 1991. -Vol. 67.-P. 915-921.

116) Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment // Cancer. - 1981 - Vol. 47. - P. 207-14.

117) Nakopoulou L., Zervas A., Gakiopoulou-Givalou H. et al. Prognostic value of E-cadherin, beta-catenin, P120ctn in patients with transitional cell bladder cancer. // Anticancer Res. - 2000 - Vol.20 - P. 4571-4578.

118) O'Donnell R.K., Kupferman M., Wei S.J. et al. Gene expression signature predicts lymphatic metastasis in squamous cell carcinoma of the oral cavity // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 1244-51.

119) Oliner J.D. The role of p53 in cancer development // BioEssays. - 1993. -Vol. 15.-P. 703-707.

120) Olmi P., Crispino S., Fallai C. et al. Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs concomitant radiotherapy and chemotherapy multicenter randomized trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 55. - P. 78-92.

121) Pai P.C., Chuang C.C., Tseng C.K. et al. Impact of pretreatment body mass index on patients with head-and-neck cancer treated with radiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2012.-Vol. 83.-P. e93-el00.

122) Pedruzzi P.A., Kowalski L.P., Nishimoto I.N. et al. Analysis of prognostic factors in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with radiotherapy alone or in combination with systemic chemotherapy // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 134. - P. 1196-204.

123) Pernot M., Hoffstetter S., Peiffert D. et al. Role of interstitial brachytherapy in oral and oropharyngeal carcinoma: reflection of a series of 1344 patients treated at the time of initial presentation // Otolaryngol Head Neck Surg. -1996.-Vol. 115.-P. 519-26.

124) Pernot M., Malissard L., Hoffstetter S. et al. The study of tumoral, radiobiological, and general health factors that influence results and complications in a series of 448 oral tongue carcinomas treated exclusively by irradiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1994. - Vol. 29. - P. 673-9.

125) Piccart M., Lohrisch C., Di Leo A., Larsimont D. The predictive value of HER2 in breast cancer // Oncology. - 2001. - Vol.61. - P. 73-82.

126) Pignon J.P., Bourhis J., Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to loeoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer // Lancet. -2000.-Vol. 355.-P. 949-55.

127) Pignon J.P., le Maítre A., Maillard E., Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. // Radiother Oncol. - 2009. - Vol. 92. -P. 4-14.

128) Pivot X., Felip E. ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. - 2008. -Vol. 19. - P. 7980.

129) Pocard M., Debruyne P., Bras-Goncalves R. et al. Single alteration of p53 or E-cadherin genes can alter the surgical resection benefit in an experimental model of colon cancer // Dis Colon Rectum. - 2001. - Vol. 44. - P. 11061112.

130) Puthawala A.A., Syed A.M., Eads D.L. et al. Limited external beam and interstitial 192iridium irradiation in the treatment of carcinoma of the base of the tongue: a ten year experience // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1988. -Vol. 14.-P. 839-48.

131) Raybaud-Diogéne H., Fortin A., Morency R. et al. Markers of radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: a clinicopathologic and immunohistochemical study // J Clin Oncol. - 1997. -Vol. 15.-P. 1030-8.

132) Reynolds T.Y., Rockwell S., Glazer P.M. Genetic instability induced by the tumor microenvironment // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. - P. 5754-7.

133) Rockwell S., Yuan J., Peretz S., Glazer P.M. Genomic instability in cancer. // Novartis Found Symp. - 2001. - Vol. 240. - P. 133-42.

134) Roepman P., Wessels L.F., Kettelarij N. et al. An expression profile for diagnosis of lymph node metastases from primary head and neck squamous cell carcinomas // Nat Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 182-6.

135) Rubbia-Brandt L., Giostra E., Brezault C. et al. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery // Ann Oncol. - 2007. - Vol. 18. - P. 299-304.

136) Ryu Y., Shibuya H., Hayashi K. 198Au grain implantation for early tongue cancer in patients of advanced age or poor performance status // J Radiat Res.-2013.-Vol. 54.-P. 1125-1130.

137) Sambrook J., Fritsh E., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY. - 1989. - 1626 p.

138) Sanguineti G., Corvo R., Benasso M. et al. Management of the neck after alternating chemoradiotherapy for advanced head and neck cancer // Head Neck. - 1999. - Vol. 21. - P. 223-8.

139) Scholzen T., Gerdes J. The ki-67 protein: from the known and the unknown // J Cell Physiol. - 2000. - Vol. 182. - P. 311 -322.

140) Seghezzi G., Patel S., Ren C.J. et al. Fibroblast growth factor-2 (FGF-2) induces vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in the endothelial cells of forming capillaries: an autocrine mechanism contributing to angiogenesis // J Cell Biol. - 1998. - Vol. 141.-P. 1659-73.

141) Shah J.P. Patterns of cervical lymph node metastasis from squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract // Am J Surg. - 1990. - Vol. 160. -P. 405-9.

142) Shanthi M. I-IPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic//Lancet Oncol.-2010.-Vol. 11.-P. 781-89.

143) Sharp L., Johansson H., Fagerstrom K., Rutqvist L.E. Smoking cessation among patients with head and neck cancer: cancer as a 'teachable moment'. // Eur J Cancer Care (Engl). - 2008. - Vol. 17. - P. 114-9.

144) Silvestrini R., Daidone M.G., Luisi A. et al. Cell proliferation in 3,800 node-negative breast cancers: consistency over time of biological and clinical information provided by 3H-thymidine labelling index // Int J Cancer. -1997.-Vol. 74.-P. 122-7.

145) Silvestrini R., Daidone M.G. Review of proliferative variables and their predictive value // Recent Results Cancer Res. - 1993. - Vol. 127. - P. 71-6.

146) Smith B.D., Ilaffty B.G. Molecular markers as prognostic factors for local recurrence and radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma. // Radiat Oncol Investig. - 1999. - Vol. 7. - P. 125-44.

147) Smith B.D., Smith G.L., Carter D. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein levels in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2046-52.

148) Stauropoulos N.E., Filiadis I., Ioachim E. et al. Prognostic significance of p53, bcl-2, Ki67 in high-risk superficial bladder cancer // Anticancer Res. -2002. - Vol.22. - P. 3759-3764.

149) Suntharalingam M., Haas M.L., Van Echo D.A. et al. Predictors of response and survival after concurrent chemotherapy and radiation for locally advanced squamous cell carcinomas of the head and neck // Cancer. - 2001. -Vol. 91.-P. 548-54.

150) Taylor S.G., 4th; Murthy A.K., Caldarelli D.D. et al. Combined simultaneous cisplatin/fluororacil chemotherapy and split course radiation in head and neck cancer // J.Clin.Oncol. - 1989. - Vol.7. - P. 846-856.

151) Tetsu O., McCormick F. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells // Nature. - 1999. - Vol. 398. - P. 422-426.

152) Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada // J Natl Cancer Inst. - 2000. -Vol. 92.-P. 205-216.

153) Thompson E.W., Newgreen D.F., Tarin D. Carcinoma invasion and metastasis: a role for epithelial-mesenchymal transition? // Cancer Res. -2005.-Vol. 65.- P. 5991-5.

154) Tut V.M., Braithwaite K.L., Angus B. et al. Cyclin D1 expression in transitional cell carcinoma of the bladder: correlation with p53, wafl, pRb and Ki67 // Br.J.Cancer. - 2001. - Vol.84 - P. 270-275.

155) van de Vijver M.J., He Y.D., van't Veer L.J. et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer // N Engl J Med. - 2002. -Vol. 347.-P. 1999-2009.

156) van den Broek G.B., Rasch C.R., Pameijer F.A. et al. Pretreatment probability model for predicting outcome after intraarterial chemoradiation for advanced head and neck carcinoma // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - P. 1809-17.

157) Van den Broek G.B., Wreesmann V.B., Van Den Brekel M.W.M. et al. Genetic abnormalities associated with chemoradiation resistance of head and neck squamous cell carcinoma // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 4386-4391.

158) Vaziri C., Saxena S., Jeon Y. et al. A p53-dependent checkpoint pathway prevents re-replication // Mil Cell. - 2003. - Vol. 11. - P.997-1008.

159) Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. -P. 1116-27.

160) Vermorken J.B., Trigo J., Plitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 2171-7.

161) Vokes E.E., Cohen E.E., Mauer A.M. A phase I study of erlotinib and bevacizumab for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (HNC) // Proc Am Soc Clin Oncol. - 2005. - abstract 5504.

162) Vokes E.E., Kies M.S., Haraf D.J. et al. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionally advanced head and neck cancer // J Clin Oncol.-2000.-Vol. 18.-P. 1652-61.

163) Walter M.A., Peters G.E., Peiper S.C. Predicting radioresistance in early glottic squamous cell carcinoma by DNA content // Ann Otol Rhinol Laryngol.- 1991.-Vol. 100.-P. 523-6.

164) Wang X., Fan M., Chen X. et al. Intratumor genomic heterogeneity correlates with histological grade of advanced oral squamous cell carcinoma // Oral Oncol. - 2006. - Vol. 42. - P. 740-4.

165) Weissler M.C., Melin S., Sailer S.L. et al. Simultaneous chemoradiation in the treatment of advanced head and neck cancer // Arch. Otolaryngol. Plead Neck Surg. - 1992. - 118. - P. 806-810.

166) Wendt T.G., Grabenbauer G.G., Rödel C.M. et al. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16. -P. 1318-24.

167) Yamazaki H., Inoue T., Yoshida K. et al. // J Radiat Res. - 2003. - Vol. 44. - P. 37-40.

168) Yeh K.T., Chang J.G., Lin T.PI. et al. Epigenetic changes of tumor suppressor genes, PI5, PI6, VPIL and P53 in oral cancer // Oncol Rep. -2003.-Vol. 10.-P. 659-663.

169) Yonemura Y., Kinoshita K., Fujimura T. et al. Correlation of the histological effects and survival after neoadjuvant chemotherapy on gastric cancer patients // Hepatogastroenterology. - 1996. - Vol. 43. - P. 1260-1272.

170) Yousem D.M., Gad K., Tufano R.P. Resectability issues with head and neck cancer // AJNR Am J Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27. - P. 2024-36.

171) Zätterström U.K., Wennerberg J., Ewers S.B. et al. Prognostic factors in head and neck cancer: histologic grading, DNA ploidy, and nodal status // Head Neck. - 1991. - Vol. 13. - P. 477-87.

172) Zhang Z., Shi Q., Wang L.E. et al. No Association between hOGGl Ser326Cys polymorphism and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004. - Vol. 13. - P. 1081-3.

173) Zhu L., Jiang Y., Wang J. et al. An investigation of 1251 seed permanent implantation for recurrent carcinoma in the head and neck after surgery and external beam radiotherapy // World J Surg Oncol. - 2013. - Vol. 11. - P. 60.