«Комбинированное лечение больных раком желудка: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соколов Павел Викторович

• Соколов Павел Викторович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Соколов Павел Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ХИРУРГИЧЕСКОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Статистика. Эпидемиология

1.2 Хирургическое лечение рака желудка

1.3 Комбинированное лечение рака желудка

1.3.1 Исследование эффективности адъювантной химио(лучевой)терапии и периоперационной химиотерапии по сравнению с хирургическим лечением

1.3.2 Исследования возможностей повышения эффективности адъювантной химиотерапии за счет применения полихимиотерапии

1.3.3 Исследование эффективности адъювантной химиолучевой терапии по сравнению с химиотерапией

1.3.4 Исследование эффективности периоперационной химиотерапии

1.3.5 Исследование эффективности неоадьювантной химиолучевой терапии в комбинированном лечении рака желудка

Резюме по главе

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика включенных в исследование пациентов

2.2 Методы обследования

2.3 Методика неоадъювантной химиолучевой терапии

2.4 Хирургическое лечение

2.5 Адъювантная химиотерапия

2.6 Методы наблюдения, анализа и статистической обработки данных

Резюме по главе

Глава 3 ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ, ВОЗНИКШИЕ В ПРОЦЕССЕ И ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

3.1 Токсические проявления

3.1.1 Гематологическая токсичность

3.1.2 Гастроинтестинальная токсичность

3.1.3 Печеночная и другие виды токсичности

3.2 Особенности хирургического лечения. Послеоперационные осложнения, летальность

Резюме по главе

Глава 4 КЛИНИЧЕСКАЯ (ПО ДАННЫМ СКТ) И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ (ПО КРИТЕРИЯМ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА, СНИЖЕНИЯ СТАДИИ) ОЦЕНКА ОТВЕТА ОПУХОЛИ НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ТЕРАПИЮ

4.1 Клиническая оценка ответа опухоли на проведенную неоадъювантную

химиолучевую терапию

4.2 Лечебный патоморфоз

4.3 Уменьшение размера опухоли и стадии после неоадъювантной химиолучевой терапии (downstaging, downsizing)

Резюме по главе

Глава 5 ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Резюме по главе

Глава 6 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

«Рак желудка является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний человека, как по показателю заболеваемости, так и среди причин смерти от злокачественных новообразований. По данным GLOBOCAN [85], в 2020 году рак желудка был диагностирован у 1089103 человек, что составило 5,6% в структуре онкологической заболеваемости (6-е место). Умерло от рака желудка 768793 человек - 7,7% в структуре онкологической смертности (3-е место). Среди населения РФ, рак желудка в 2021 г. по показателю заболеваемости занимал 6 место (5,5%); в структуре онкологической смертности - 2-е место (9,0%). Среди пациентов 1-я стадия рака желудка была диагностирована в 14% случаев, 2-я стадия - в 23,1%, 3-я стадия - в 22%. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 45,8%» [85].

«Лечение больных местнораспространенным раком желудка сочетает в себе радикальное хирургическое вмешательство и периоперационное / адъювантное лекарственное либо лучевое воздействие в различных комбинациях» [156]. В последние годы все большее внимание уделяется применению химиолучевой терапии в неоадъювантном режиме [16; 43; 67]. В ряде исследований в рамках 1-2-й фаз, а также единичных исследованиях 3-й фазы были получены обнадеживающие результаты. Отмечены: хорошая переносимость неоадъювантной терапии (завершенность - 80-95%), отсутствие роста числа послеоперационных осложнений по сравнению с хирургическим лечением, возможность достижения, выраженного лечебного патоморфоза (24-37% случаев), вплоть до полной морфологической регрессии опухоли [156; 162]. По данным ряда авторов, пациенты, у которых был достигнут выраженный лечебный патоморфоз первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, имеют статистически значимо более высокие показатели выживаемости. Однако, до настоящего времени не определен оптимальный состав комбинированного метода лечения и его неоадъювантного компонента, особенно - роли и места лучевой терапии, продолжается активный поиск в данном направлении, что и определяет актуальность исследования [160].

Наиболее значимый опыт неоадъювантной химиолучевой терапии пациентов, больных местнораспространенным раком желудка, в России принадлежит МРНЦ [40].

Актуальной задачей является подтверждение полученных результатов в рамках многоцентрового рандомизированного исследования с участием федеральных научных центров и учреждений практического здравоохранения.

Цель исследования: доказать безопасность и воспроизводимость неоадъювантной химиолучевой терапии с последующим радикальным хирургическим вмешательством и адъювантной полихимиотерапией у больных местнораспростра-ненным раком желудка.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития токсических реакций при проведении неоадъ-ювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка.

2. Изучить частоту выполнения R0 резекций, частоту развития и степень тяжести послеоперационных осложнений после проведения неоадъювантной хи-миолучевой терапии и хирургического этапа лечения.

3. Изучить эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии по критерию степени лечебного патоморфоза.

4. Оценить взаимосвязь между изменением категорий Т, N и стадии после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии и выживаемостью пациентов.

5. В сравнительном аспекте изучить результаты лечения по критериям: 1- и 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость; провести их факторный анализ.

Материал и методы исследования

Проанализированы данные обследования, результатов лечения и послеоперационного наблюдения за 70 больными местнораспространенным раком желудка (сТ2Ш-3М0; сТ3-4Ш-3М0) для решения сформулированных задач. Работа основана на результатах мультицентрового проспективного рандомизированного исследования, которое было проведено в МРНЦ им А. Ф. Цыба - филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ; НИИ онкологи (г. Томск); РКОД (г. Чебоксары). При

соответствии всем критериям включения/исключения, после подписания информированного согласия, проводилась центральная блоковая рандомизация, в результате которой пациенты были разделены на 2 группы: первую (исследуемую) и второю (контрольную). Больным исследуемой группы на первом этапе лечения была проведена конформная лучевая терапия (СОД = 46 Гр) на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин. После интервала 4-6 недель и контрольного обследования, при отсутствии прогрессирования заболевания, пациентам планировался хирургический этап лечения (гастрэктомия либо субтотальная резекция желудка D2) и 4 цикла адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX4 или САРОХ. Программа лечения больных контрольной группы включала в себя выполнение хирургического лечения в том же объеме непосредственно после рандомизации, и проведение 6 циклов адъювантной химиотерапии по тем же схемам.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа дополнена 34 таблицами и 35 рисунками. Список используемой литературы включает 164 источника, из них 42 отечественных, 122 зарубежных авторов.

Научная новизна

В рамках многоцентрового клинического рандомизированного исследования впервые разработана и реализована методика комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка, в состав которой вошли: неоадъювант-ная химиолучевая терапия (СОД = 46 Гр) на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин, с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией. Изучены: частота и структура токсических реакций и послеоперационных осложнений; эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии по критерию достижения лечебного патоморфоза и эффекта снижения стадии; 1- и 3-летняя общая и безрецидивная выживаемости, определена взаимосвязь данных показателей в зависимости от различных клинико-морфологических и лечебных факторов.

Практическая значимость

В рамках рандомизированного исследования с участием федеральных научных центров (МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Республиканский клинический онкологический диспансер Чувашской Республики) показана воспроизводимость, безопасность и непосредственная эффективность комплексного лечения больных местнораспространенным раком желудка с неоадъювантной химиолучевой терапией, последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией. Это позволит в дальнейшем имплементировать методику не только в научно-исследовательских центрах, но и в онкологических диспансерах и больницах.

Положения, выносимые на защиту

1. Неоадъювантная химиолучевая терапия (3D-конформная лучевая терапия в СОД = 46 Гр и конкурентная химиотерапия препаратами капецитабин и оксалип-латин) с последующим радикальным хирургическим вмешательством в объеме га-стрэктомии / субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2, является воспроизводимой лечебной технологией в федеральных научных центрах и практических лечебных учреждениях Российской Федерации.

2. Неоадъювантная химиолучевая терапия может быть завершена в полном объеме у абсолютного большинства больных (более 90%) и сопровождается умеренными токсическими реакциями (3-я степень токсичности - 25% пациентов).

3. Хирургический этап лечения после неоадъювантной терапии по сравнению с группой хирургического лечения сопровождался более высоким показателем R0 резекций (100 и 94%); и отсутствием увеличения числа и тяжести послеоперационных осложнений (2-3-я степень - у 18 и 21% больных; послеоперационная летальность составила 2,9% [1 пациент] и 0%, соответственно).

4. Применение неоадъювантной химиолучевой терапии приводит к выраженной морфологической регрессии опухоли: 1а степень имела место у 14,7%; 1а +1в степени - у 47% пациентов (так называемые «респонденты»). Пациенты с полной морфологической регрессией (урТ0^М0) имеют очень высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости - 100%.

5. В результате применения неоадъювантной химиолучевой терапии, имеет место статистически значимое, по сравнению с контрольной группой, снижение таких прогностически важных факторов, как: категории T (р = 0,0036), N (р = 0,0007) и стадии опухоли (0,0027). Эта группа пациентов имеет достоверно более высокие показатели выживаемости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Комбинированное лечение больных раком желудка: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией»»

Апробация работы

Результаты и положения диссертационной работы были доложены, обсуждены и удостоены положительной оценки на конференциях. конгрессах и научных симпозиумах:

- Научно-практическая конференция «Радиация и Организм» (Обнинск, ноябрь 2019 г.);

- 3-й международный форум онкологии и радиологии «For life» (Москва, 2125 сентября 2020 г.);

- Научно-практическая конференция «Радиация и организм» (Обнинск, 26 ноября 2020 г.);

- XII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им. Н.Н. Трапезникова, посвященный 25-летию АДИОР (Москва, 7-9 апреля 2021 года.);

- IV Ежегодная международная online-конференция «Современные аспекты диагностики и лечения опухолей основных локализаций», посвященная памяти академика Г. В. Бондаря (Донецк, 22-23 апреля 2021 г.);

- Онлайн-конференция «Торакоабдоминальная онкология» (Москва - Обнинск, 9 ноября 2021 г.);

- Научно-практическая конференция «Радиация и организм» (Обнинск, 25 ноября 2021 г.);

- 13-й Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Астана, 27-29 апреля 2022 года.);

- V Юбилейный международный форум онкологии и радиотерапии «FOR LIFE» (Москва, 19-23 сентября 2022 года.);

- Форум онкологов ЮФО и СКФО (Ростов-на-Дону, 13-14 октября 2022

года);

- Научно-практическая конференция «Радиация и организм» (Обнинск, 24 ноября 2022 г.);

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, из них 4 -в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и включенных в международную базу данных Scopus.

Глава 1 ХИРУРГИЧЕСКОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Статистика. Эпидемиология

Злокачественные новообразования (ЗНО) являются второй причиной смертности (после сердечно-сосудистых заболеваний) в мире.

Рак желудка является одним из наиболее распространенных «онкологических заболеваний человека, как по показателю заболеваемости, так и среди причин смерти от злокачественных новообразований. По данным GLOBOCAN [85], в 2020 году рак желудка был диагностирован у 1089103 человек, что составило 5,6% в структуре онкологической заболеваемости (6 место после рака молочной железы, легкого, предстательной железы, кожи, ободочной кишки). Умерло от рака желудка 768793 человек - 7,7% в структуре онкологической смертности (3-е место после рака легкого и рака печени)» [8].

Одной из основных причиной развития опухолей желудка дистальной локализации признано инфицирование Helicobacter pylori, другими факторами риска являются злоупотребление алкоголем, курение, употребление консервированных с помощью соли продуктов. Рак кардиального отдела желудка, в меньшей степени ассоциирован с инфекцией Helicobacter pylori; его развитие связывают с гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью, что схоже с причинами развития аденокарци-номы пищевода. Во всем мире регистрируется увеличение заболеваемости раком желудка кардиального отдела желудка, что особенно характерно для экономически развитых стран. Заболеваемость и смертность от некардиального рака желудка неуклонно снижается в течение последних десятилетий. Эти тенденции в первую очередь объясняются глобальными успехами в эрадикации H. pylori и совершенствованием методов консервации пищевых продуктов. Наиболее заметные тенденции последнего времени заключаются в увеличении показателя заболеваемости раком желудка среди молодых людей (менее 50 лет). Рак желудка чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение варьирует в различных регионах мира, составляя в среднем 2:1.

В 2021 г. среди населения Российской Федерации, рак желудка по показателю заболеваемости занимал 6-е место (5,5%); среди мужского населения - 4-е место (7,0%); среди женского населения - 8-е место (4,2%) [8]. В 2021 году рак желудка был диагностирован у 32031 пациента, среди которых 1-ю стадию имели 14%, 2-ю стадию - 23,1%, 3-ю стадию - 22%; частота выявления заболевания в 4-й стадии составила 38,9%, а в ряде областей достигала 50-62%. «В структуре онкологической смертности населения России рак желудка занимал 2-е место (9,0%) после рака легкого. Летальность на первом году с момента установления диагноза превышала 40%» [8].

Злокачественные новообразования являются второй глобальной причиной смертности в мире, и, согласно прогнозу специалистов, неуклонный рост онкологической заболеваемости и летальности сохранится в ближайшие десятилетия. Рак желудка является одним из важнейших медицинских и социально-значимых онкологических заболеваний в мире и Российской Федерации. Несмотря на развитие диагностических и лечебных технологий, для рака желудка характерно преобладание местнораспространенных и генерализованных стадий и низкие показатели выживаемости [85; 8; 77; 157].

1.2 Хирургическое лечение рака желудка

В настоящее время выполнение гастрэктомии либо дистальной / проксимальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2 является стандартом хирургического лечения местнораспространенного рака желудка (> сТ1Ь). В «специализированных Центрах данное вмешательство сопровождается достаточно низкими показателями частоты развития послеоперационных осложнений и летальности» [70].

Расширение лимфодиссекции включая парааортальную лимфаденэктомию не повлияло на отдаленные результаты, что было показано в ряде рандомизированных исследований [139]. Также, спленэктомия и резекция поджелудочной железы должны выполняться только при наличии соответствующих показаний (вовлечение в опухолевый процесс, интраоперационная травма).

Таким образом, хирургический метод в настоящее время достиг определенного «потолка» своих возможностей, и дальнейшее расширение его объема не в состоянии решить проблему профилактики как локо-регионарных рецидивов, так и отдаленных метастазов. По данным отечественных и зарубежных авторов, было признано, что поиск оптимального мультидисциплинарного подхода к лечению рака желудка является наиболее актуальным и должен составить основу клинических исследований в ближайшие годы. Таким образом, даже после выполнения потенциально радикальных операций причиной смерти абсолютного большинства больных раком желудка является прогрессирование злокачественного новообразования, что обосновывает необходимость развития комбинированных подходов к лечению этой категории больных.

1.3 Комбинированное лечение рака желудка

1.3.1 Исследование эффективности адъювантной химио(лучевой)терапии и периоперационной химиотерапии по сравнению с хирургическим лечением

В связи с недостаточной эффективностью только хирургического лечения, в конце 20-го и начале 21-го века во многих странах проводились крупные многоцентровые рандомизированные исследования с целью изучения безопасности и эффективности различных вариантов (нео)адьювантной химиотерапии и химиолуче-вой терапии.

В Японии и Корее были организованы многоцентровые исследования «ACTS-GC» [81] и «CLASSIC» [49].

В исследовании ACTS-GC изучалась эффективность фторпиримидинового препарата S1 в качестве адъювантной терапии после радикальной операции D2. В исследование было включено более 1000 пациентов раком желудка 2-3В стадий. Анализ отдаленных результатов лечения показал, что общая 5-летняя выживаемость составила 71,7% в группе S-1 и 61,1% в группе пациентов, которым проводилось только хирургическое лечение (95%-й ДИ 0,540-0,828). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 65,4% в группе S-1 и 53,1% в группе только хи-

рургического лечения (95%-й ДИ 0,537-0,793). Авторы пришли к выводу, что «химиотерапия препаратом S-1 эффективна при лечении больных местнораспростра-ненным раком желудка из Восточной Азии» [81].

Рандомизированное исследование CLASSIC, проведение «для оценки эффективности адъювантной химиотерапии с применением капецитабина и оксалип-латина при раке желудка II-III стадии» [49]. В исследование было включено 586 пациентов, из которых 282 пациента перенесли только гастрэктомию D2, а 304 пациента - гастрэктомию D2 плюс адъювантную химиотерапию по схеме XELOX. Завершенность химиотерапии (8 курсов) составила 67%. Токсичность 3-4-й ст. была зарегистрирована у 56% пациентов основной группы, чаще всего регистрировалась тошнота и рвота - 66% (3-4-й ст. - в 8% случаев). «Показатели пятилетней общей (78 и 69%) и безрецидивной выживаемости (68 и 53%) были статистически значимо выше в группе пациентов, которые получали адъювантную терапию» [49].

В Великобритании было проведено рандомизированное исследование MAGIC [116], в которое вошли 503 пациента раком нижней трети пищевода, пи-щеводно-желудочного перехода и желудка. Больные исследуемой группы получали 3 курса химиотерапии в режиме ECF, далее проводился хирургический этап лечения, после чего больные получали еще 3 курса химиотерапии теми же препаратами. «Показатели общей пятилетней (36 и 23%) и безрецидивной (30 и 18%) выживаемости были достоверно выше в исследуемой группе» [116]. Был сделан вывод, что «периоперационная химиотерапия приводит к уменьшению размеров опухоли, увеличению показателя резектабельности и повышению показателя выживаемости» [116]. Метод стал стандартом в Западной Европе на протяжении следующего десятилетия, «не смотря на обоснованные критические замечания к дизайну исследования» [116].

Исследование FNCLCC / FFCD, проведенное во Франции, также показало эффективность периоперационной химиотерапии перед только хирургическим лечением [115]. В исследование было включено 224 пациента. В исследуемой группе (113 пациентов), проводилось 2-3 цикла предоперационной химиотерапии, вклю-

чающих цисплатин (100 мг/м2) в первый день и непрерывную внутривенную инфу-зию фторурацила (800 мг/м2/день) в течение 5 последующих дней, каждые 28 дней; и три или четыре послеоперационных цикла в том же режиме. По сравнению с хирургической группой в группе пациентов, которым проводилась периоперационная химиотерапия отмечена лучшая общая пятилетняя выживаемость (38% против 24%) и лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость (34% против 19). При многофакторном анализе благоприятными прогностическими факторами в отношении выживаемости были периоперационная химиотерапия (P = 0,01) и локализация опухоли желудка (P < 0,01). Токсичность 3-4-й степени наблюдалась у 38% пациентов (в основном нейтропения), но послеоперационные осложнения были сходными в обеих группах. Авторы сделали вывод, что у пациентов с резектабельной аденокарциномой нижней трети пищевода, гастроэзофагеального перехода и желудка периоперационная химиотерапия с применением фторурацила и цисплатина значительно увеличивает показатели безрецидивной и общей выживаемости.

Несмотря на достигнутые результаты применения адъювантной химиотерапии, среди исследователей оставалась неудовлетворенность недостаточной эффективностью комбинированного лечения, в том числе сохраняющейся высокой частотой детекции локо-регионарных рецидивов. «В 2001 году были опубликованы результаты проведенного в США исследования SWOG 9008 / INT 0116, в рамках которого изучались безопасность и эффективность адъювантной химиолучевой терапии у пациентов раком желудка с высоким риском развития рецидивов и метастазов» [94]. В исследование было включено 603 пациента с резектабельным раком желудка IB - IV (M0) стадий. Больным исследуемой группы проводилось «пять циклов химиотерапии препаратами фторурацил и лейковорин, а также лучевая терапия (СОД 45 Гр / 25 фракций)» [94].

Авторы сообщили о значимой токсичности; так 3-4-я степени токсичности были зафиксированы у 273 пациентов. Токсичность преимущественно была гематологической (54%) и желудочно-кишечной (33%). В общей сложности 49 пациентов (17%) прекратили лечение преждевременно из-за развития токсических проявлений. Также было зарегистрировано три случая смерти в результате адъювантного

лечения: от сердечного приступа, от сепсиса, и от легочного фиброза. В целом, 100 из 273 пациентов (36%), получавших химиолучевую терапию, не завершили запланированное лечение.

Анализ отдаленных результатов исследования показал, что проведение хи-миолучевой терапии привело к значительному увеличению показателей безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с контрольной группой, пациенты которой получали только хирургическое лечение.

Медиана общей выживаемости в исследуемой группе достигла 35, тогда в контрольной группе составила 26 месяцев (Р = 0,006), а медиана безрецидивной выживаемости зарегистрирована на уровне 30 против 19 месяцев (Р < 0,001).

Таблица 1 - Адъювантная химио(лучевая)терапия и периоперационная химиотерапия по сравнению с хирургическим лечением

Авторы, год публикации Количество больных Методики лечения Результаты лечения (выживаемост ь)

MacDonald J. S., 2001. «SWOG 9008 / ENT 0116» 603 1. Операция 00-2 + ЛТ 45 Гр + Би/Ь(х5) 2. Операция 00-2 Общая ЗЛВ: 50/40% (р = 0,01) Безрецидивная ЗЛВ: 48/30%. (р < 0,0001)

Sasako M., 2011. «ACTS-GC» 1059 1. Операция Т>2 + 8-1 в течение 1 года. 2. Операция 1У2 Пятилетняя выживаемость: Общая: 72/61% (р < 0,05). Безрецидивная: 65/53% (р < 0,05)

NohS.H., 2014. «CLASSIC» 586 1. Операция О 2 + ХЕШХ (х8) 2. Операция 02. Пятилетняя выживаемость: Общая: 78/69% (р < 0,0001). Безрецидивная: 68/53% (р = 0,0015)

Cunningham D: 2006. «MAGIC» 503 1. ЕСЕ (хЗ) + Операция + ЕСЕ (хЗ) 2. Операция 5-летняя общая (36 и 23%, р = 0,009) и безрецидивная выживаемость (30 и 18%, р = 0,001)

Ychou M., 2011. «FNCLCC/FFCD» 224 1. ОвРи (х2-3) + Операция + ОбБи (хЗ-4) 2. Операция Общая пятилетняя выживаемость (38% против 24%) и лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость (34% против 19) (р = 0,01)

Таким образом, в начале 21-го века произошла революция в подходах к лечению местнораспространенного рака желудка. Результаты рассмотренной группы исследований продемонстрировали достижение «плато» возможностей хирургического лечения, а также преимущества комбинированного лечения. В 2007 г. «Cunningham D. и Chua Y. J. постулировали, что "только хирургия" больше не является нигде в мире стандартом лечения местнораспространенного рака желудка»

[62]. Также важно, что в последующих исследованиях хирургическое лечение уже на могло рассматриваться в качестве адекватной контрольной группы. Полученные данные представленных выше рандомизированных исследований явились основой для формулирования стандартов лечения местнораспространенного рака желудка, которые значимо варьировали в зависимости от региона мира. Дальнейшее направление исследований было направлено на совершенствование (нео)адъювантной терапии.

1.3.2 Исследования возможностей повышения эффективности адъювантной химиотерапии за счет применения полихимиотерапии

В ряде исследований авторами проводилась попытка улучшения результатов лечения за счет применения более агрессивных схем послеоперационной химиотерапии.

Рандомизированное исследование SAMIT включило в себя 1433 пациента местнораспространенным раком желудка ^4a-T4bN0-2, М-0. Оценивались режимы химиотерапии с применением препарата S-1 и UFT. В исследовании имелись 4 группы: пациенты, получающие только препарат S-1, только UFT, и пациенты, которым к препаратам S1 и UFT добавляли паклитаксел. Завершенность терапии в группе UFT составила 60%, S1 - 62%, в группе Паклитаксел + UFT - 68%, Паклитаксел + S-1 - 70%.

Оценивалась трехлетняя безрецидивная выживаемость, которая при монотерапии составила 54%, при последовательной терапии двумя препаратами - 57.2% (различие статистически не значимо). Авторы сделали вывод о том, что «последовательная терапия двумя химиопрепаратами не улучшает безрецидивную выживаемость. В то же время препарат S1 является более эффективным, чем UFT, и монотерапия с применением этого препарата рекомендована оставаться стандартной при лечении местнораспространенного рака желудка в Японии» [140].

«1100 пациентов раком желудка pT2b-4 было включено в крупное рандомизированное исследование ITACA-S» [134]. Пациенты исследуемой группы полу-

чали терапию FOLFIRI (4 курса), затем Доцетаксел и Цисплатин (3 курса). Результаты сравнивались с контрольной группой, в которой больные получали препараты 5 Фторурацил и Лейковорин. Завершенность терапии в основной группе составила 76%, в контрольной - 87%. В основной группе токсические реакции 3-4-й степени возникли у 65%, в контрольной - у 19% пациентов. В основной группе общая пятилетняя выживаемость составила 51%, безрецидивная пятилетняя выживаемость - 45%. В контрольной группе эти показатели не отличались значимо - 52%, и 45%.

В литературе имеются сообщения, доказывающие равную эффективность режимов адъювантной химиотерапии XELOX и FOLFOX [76]. В исследование, проведенное Wu Y. и соавторами, было включено 634 пациента. Изучалась эффективность только хирургического лечения рака желудка в сравнении с комбинированным лечением, в качестве адъювантной терапии применялась химиотерапия XELOX и FOLFOX6. Общая пятилетняя выживаемость была достоверно выше у пациентов, получавших химиотерапию в режиме XELOX по сравнению с пациентами, перенесших только хирургическое вмешательство (р = 0,025), но не по сравнению с терапией FOLFOX6 (р = 0,685). В целом, частота побочных реакций 3-й и 4-й степеней была одинаковой в группах XELOX и FOLFOX6; однако, большая частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома отмечалась в группе XELOX ^ = 0,018). Авторы заключили, что применение адъювантной химиотерапии терапия XELOX связано с лучшей выживаемостью у пациентов после гастрэк-томии D2, но не приводит к увеличению выживаемости в сравнении с химиотерапией FOLFOX6.

Таким образом, приведенная группа исследований не показала улучшения отдаленных результатов лечения пациентов, больных раком желудка за счет интенсификации режимов адъювантной химиотерапии. Полученные результаты, в сочетании с достаточно низкими показателями завершенности адъювантной терапии и значительным количеством выраженных токсических реакций, стали еще одним основанием для роста интереса исследователей к применению неоадъювантной терапии.

1.3.3 Исследование эффективности адъювантной химиолучевой терапии

по сравнению с химиотерапией

В исследовании Intergroup 0116 была показана эффективность адъювантной химиолучевой терапии в сравнении с только хирургическим лечением. Однако в последующих исследованиях были получены позитивные результаты при применении адъювантной и периоперационной химиотерапии (MAGIC, ACTS-GC, CLASSIC). Остался вопрос: имеется ли преимущество адъювантной химиолучевой терапии по сравнению с адъювантной химиотерапией? Для ответа на этот вопрос был инициирован целый ряд крупных многоцентровых исследований.

В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования «ARTIST». Больные контрольной группы после выполнения гастрэктомии получали шесть циклов химиотерапии XP. В исследуемой группе, пациенты после выполнения гастрэктомии D2 получали «два цикла химиотерапии препаратами капе-цитабин и цисплатин, затем курс лучевой терапии СОД 45 Гр на фоне приема ка-пецитабина» [119] и еще два цикла полихимиотерапии капецитабин + цисплатин. Из 458 пациентов, 228 были рандомизированы в группу XP и 230 - в группу XP / XRT / XP. Лечение было завершено в соответствии с планом у 75,4% пациентов (172 из 228) в группе XP и 81,7% (188 из 230) в группе XP / XRT / XP. В целом, добавление лучевой терапии к химиотерапии не привело к увеличению показателя трехлетней безрецидивной выживаемости (74,2% в группе химиотерапии и 78,2% в группе химиолучевого лечения; р = 0,086). Однако в подгруппе у пациентов с выявленными метастазами в регионарные лимфатические узлы безрецидивная выживаемость оказалась достоверно выше в группе химиолучевой терапии (77,5% и 72,3%, соответственно, р = 0,036).

«В связи с полученными данными факторного анализа исследования ARTIST, авторами было инициировано исследование ARTIST-II, в которое включались больные раком желудка после радикальной (D2, R0) операции, 2-3-й стадии с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов» [46]. В рамках исследования 546 пациентов в равном соотношении методом рандомизации были

разделены на 3 группы: (1) послеоперационная химиотерапия препаратом S-1 в течение одного года; (2) послеоперационная химиотерапия препаратами S-1 и окса-липлатин (SOX) в течение 6 месяцев; и (3) послеоперационная химиотерапия по схеме SOX и химиолучевая терапия в СОД 45 Гр (SOXRT). При медиане наблюдения 47 мес., 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 64,8%, 74,3% и 72,8% в группах S-1, SOX, и SOXRT, соответственно. Показатель выживаемости в группе S-1 был статистически значимо ниже по сравнению с двумя другими группами (р = 0,042 и 0,074). Различий в выживаемости между группами SOX и SOXRT зафиксировано не было (р = 0,879), как и различий между группами с послеоперационной химиотерапией (S-1 + SOX, 69,6%) и SOXRT (72,8%). Авторы заключили, что у больных раком желудка 2-3-й стадии N+, после радикальной операции с адекватной лимфодиссекцией, дополнение адъювантной лучевой терапии к химиотерапии SOX не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

В рандомизированное исследование CRITICS было включено «788 больных 1В-4(М0) стадиями (6-я редакция классификации TNM). Всем больным проведено 3 цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме ЕСС» [59]. «Через 4-12 недель после оперативного вмешательства, больным контрольной группы были проведены еще 3 цикла химиотерапии ЕСС. В исследуемой группе проводилась лучевая терапия (СОД 45 Гр / 25 фракций на фоне проема капецитабина и цисплатина)» [59]. В обеих группах 84% больных получили все 3 запланированных цикла неоадъювантной химиотерапии. Послеоперационная химиотерапия была начата 59% пациентов, химиолучевая терапия - 62%; завершили ее 46 и 50%, соответственно. Токсические реакции 3-й и 4-й степеней имели место в группе химиотерапии в 48 и 9% случаев, в группе химиолучевой терапии - в 41 и 4%, соответственно. Медиана выживаемости составила 43 и 37 мес. (р = 0,9); 5-летняя общая выживаемость - 42 и 40%, соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости составила 28 и 25 мес. (р = 0,92); 5-летняя безрецидивная выживаемость - 39 и 38%, соответственно. Авторы заключили, что после проведения неоадъювантной химиотерапии и адекватного хирургического вмешательства «послеоперационная химиолучевая терапия не приводит к увеличению показателя общей выживаемости по сравнению

с послеоперационной химиотерапией» [59]. С учетом низкой завершенности послеоперационной терапии в обеих группах и отсутствия убедительных данных о ее эффективности в рамках периоперационного подхода, авторы считают необходимым в будущих исследованиях сконцентрироваться на оптимизации неоадъювант-ного компонента лечения.

Таблица 2 - Адьювантная химио(лучевая)терапия по сравнению с адъювантной химиотерапией

Авторы, год публикации Кол-во больных Методики лечения Результаты лечения (выживаемость)

Zhu W. G., 2012 351 1. Операция D2 + 5ФУ, Л 2. Операция D2 + 5ФУ, Л + 45 Гр/5 недель (IMRT) + 5ФУ, Л 5ЛВ общая: 49 и 42%, р = 0,12; безрецидивнная: 45 и 36%, р = 0,029

Lee J., 2015. «ARTIST» 458 1. Операция D2 + ХРхб 2. Операция D2 + ХРх2 + 45 Гр/5 недель на фоне капецитабина + ХРх2 3-летняя безрецидивная выживаемость: 74/78% (р = 0,086). № (86,5%): 77,5 и 72,3% (р = 0,036).

Park S. H., 2021. «ARTIST-II» 546 1. Операция D2 + S1 (12 мес.). 2. Операция D2 + SОХ (6 мес.). 3. Операция D2 + SOX + 45 Гр /5 недель на фоне S1 + SOX 3-летняя безрецидивная выживаемость: 65 / 74 / 73% (гр. 2 vs гр.3 -р = 0,88)

Cats A., 2018. «CRITICS» 788 1. ЕССхЗ + Операция D(1+) + ЕССхЗ 2. ЕССхЗ + Операция d(1+) + 45 Гр/25 фр. (3D, IMRT) на фоне ХР 5-летняя общая выживаемость: 42/40% (р = 0,9)

Таким образом, приведенная группа рандомизированных исследований показала, что адъювантная химиолучевая терапия не имеет преимуществ перед химиотерапией, в том числе в периоперационном режиме. На сегодняшний день, в большинстве гайдлайнов адъювантная химиолучевая терапия рассматривается в качестве лечебной опции при раке желудка только в случае выполнения нерадикальной (R1-2) операции.

1.3.4 Исследование эффективности периоперационной химиотерапии

В Германии было проведено исследование FLOT, включившее 716 пациентов из 38 лечебных учреждений [73; 86]. Больным исследуемой группы проводилось 4 курса химиотерапии в режиме FLOT, затем выполнялась операция, и в адь-ювантном режиме проводилось еще 4 курса FLOT. В контрольной группе больные

получали химиотерапию по схеме ECF, 3 курса до операции и 3 курса после операции. В группе FLOT было достоверно выше число радикальных (R0) операций - 85 и 78%, а также резекционных вмешательств - 94 и 87%, соответственно. Полный лечебный патоморфоз был зарегистрирован достоверно чаще в группе химиотерапии FLOT (16 и 6%). Токсичность была равной в обеих группах и составила 27%, в том числе было по 2 случая смерти в обеих группах. Медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе FLOT (50 и 35 мес., р = 0,012). Авторы сделали вывод «о большей эффективности периоперационной химиотерапии по схеме FLOT по сравнению с ECF/ECX» [68].

Рандомизированное клиническое исследование II фазы Dragon III было инициировано с целью оценки безопасности и эффективности двух режимов неоадъ-ювантной химиотерапии - FLOT (показавшем высокую эффективность в европейском исследовании) и SOX (S-1 плюс оксалиплатин - наиболее часто применяющимся в азиатских странах) [105]. Пациенты местнораспространенным раком желудка (2В - 4А стадии) были разделены методом рандомизации на две группы: 4 неоадъювантных цикла по схеме FLOT (40 пациентов) либо три по схеме SOX (34 пациента); во всех случаях объем лимфодиссекции составил D2. Первичной конечной точкой явилась частота полной (TRG1a) и выраженной (TRG1b) регрессии опухоли по классификации Becker (2003). Все больные в обеих группах завершили запланированную неоадъювантную терапию в полном объеме. Существенных различий в частоте и тяжести токсических реакций и послеоперационных осложнений между группами сравнения не было, как и в отношении степени лечебного пато-морфоза (TRG1a + 1b - 20 и 32,4%, соответственно). Таким образом, результаты исследования не выявили достоверных различий между режимами FLOT и SOX в отношение непосредственной эффективности лечения больных местнораспростра-ненным раком желудка. Следует отметить, что количество случаев полного (1а степень по Becker) и выраженного (1в степень) патоморфоза при применении схемы FLOT в данном исследовании (2,5%+17,5% = 20%) оказалось существенно меньше, чем в исследовании FLOT4 (16%+21% = 37%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколов Павел Викторович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, Д. Е. Результаты лечения больных раком желудка, в зависимости от объема проводимой лимфодиссекции / Д. Е. Авдеев, Р. С. Атавов, Н. М. Федоров // Университетская медицина Урала. - 2017. - Т. 3, № 2 (9). - С. 4-5.

2. Агабабян, Т. А. Компьютерно-томографические подходы к оценке эффектов неоадьювантной химиолучевой терапии у больных раком желудка / Т. А. Ага-бабян // Вестник Российского научного центра рентгенрадиологии. - 2012. - Т. 2, № 12-14. - С. 166.

3. Анализ безопасности проведения неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка (результаты многоцентрового рандомизированного исследования) / В. Ю. Скоропад, С. Г. Афанасьев, С. В. Гама-юнов, П. В. Соколов, В. А. Каров, Л. Н. Титова, Н. К. Силантьева, С. А. Иванов, А. Д. Каприн. - DOI 10.21294/1814-4861-2020-19- 4-41-48 // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - № 4 (19). - С. 41-48.

4. Влияние неоадъювантной терапии на экспрессию молекулярных маркеров в ткани желудка / Л. В. Спирина, А. В. Августинович, С. Г. Афанасьев, М. Ю. Волков // Злокачественные опухоли. - 2020. - Т. 10, № 1. - С. 29-34.

5. Возможности компьютерно-томографической пневмогастрографии в определении степени регресса местнораспространенного рака желудка после проведения неоадъювантной химиотерапии / И. Д. Амелина, А. М. Карачун, Д. В. Нестеров [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20, № 5. - С. 18-30.

6. Возможности ранней реабилитации больных в онкохирургической практике / В. Э. Хороненко, В. М. Хомяков, Д. С. Баскаков [и др.] // Доктор.Ру. - 2016. - № 121 (129). - С. 53-58. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-ranney-reabilitatsii-bolnyh-v-onkohirurgicheskoy-praktike (дата обращения: 16.11.2022).

7. Закономерности развития лечебного патоморфоза при комбинированном лечении рака желудка с неоадъювантной химиолучевой терапией (результаты многоцентрового рандомизированного исследования) / В. Ю. Скоропад, С. Г. Афанасьев, С. В. Гамаюнов, П. В. Соколов, Е. С. Жаворонкова, Н. К Силантьева,

С. А. Иванов, А. Д. Каприн. - DOI 10.21294/1814-4861-2020-19-5-21-27 // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - № 5 (19). - С. 21-27.

8. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - 252 с.

9. Карачун, А. М. Дифференцированная хирургическая тактика лечения больных раком желудка : специальность 14.01.12 «Онкология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Карачун Алексей Михайлович ; ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения РФ. - Санкт-Петербург, 2014. - 31 с.

10. Карачун, А. М. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированных хирургических вмешательств по поводу местнораспространенного рака желудка / А. М. Карачун // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 51-55.

11. Карачун, А. М. Непосредственные и отдаленные результаты мультиор-ганных резекций при местнораспространенном раке желудка / А. М. Карачун, Д. В. Самсонов // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. - 2011. - Т. 19, № 1. - С. 103-108.

12. Котов, А. А. Эффективность адъювантной химиолучевой терапии в лечении рака желудка в зависимости от прогностических факторов / А. А. Котов // Онкологический журнал. - 2017. - Т. 11, № 3 (43). - С. 37-42.

13. Лядов, В. К. Периоперационная химиотерапия рака желудка: состояние проблемы / В. К. Лядов, О. А. Пардабекова, М. А. Лядова // Современная онкология. -2018. - Т. 20, № 2. - С. 56-60.

14. Лядов, В. К. Результаты радикального хирургического лечения рака желудка у больных старческого возраста / В. К. Лядов, И. А. Козырин, З. А. Коваленко // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62, № 3. - С. 443-446.

15. Лядов, В. К. Роль диагностической лапароскопии и перитонеальных смывов в стадировании рака желудка / В. К. Лядов, О. В. Ильина // Московский хирургический журнал. - 2015. - № 5 (45). - С. 11-13.

16. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2-й фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка / В. Ю. Скоропад, С. Г. Афанасьев, С. В. Гамаюнов, Н. К. Силантьева, Т. А. Агаба-бян, П. В. Соколов, С. А. Иванов, А. Д. Каприн. - DOI 10.21294/1814-4861 -2020-191-5-14 // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - № 1 (19). - С. 5-14.

17. Молекулярно-генетические предиктивные маркеры ответа на периопера-ционную химиотерапию в режиме FLOT при раке желудка / К. А. Оганян, А. А. Мусаелян, С. В. Лапин [и др.] // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, №2 S3. - С. 341342. - URL: https://www.elibrary.ru/ download/elibrary_49210841_87892739.pdf (дата обращения: 17.11.2022).

18. Морфологические аспекты эффективности комбинированного лечения рака дистального отдела желудка с предоперационной лучевой терапией / Ю. В. Думанский, О. И. Балашова, Д. Л. Власенко [и др.] // Морфология. - 2009. - Т. 3, № 2. - С. 28-36.

19. Непосредственные результаты комбинированного лечения больных мест-нораспространенным раком желудка с неоадьювантной химиолучевой терапией (результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования) / В. Ю. Скоропад, С. Г. Афанасьев, С. В. Гамаюнов, П. В. Соколов, В. А. Каров, Л. Н. Титова, Н. К. Силантьева, Т. А. Агабабян, Л. В. Евдокимов // Радиация и организм: материалы итоговой научно-практической конференции (МРНЦ им. А. Ф. Цыба, г. Обнинск, 26 ноября 2020 г.). - Обнинск, 2020. - С. 49-51. - URL: https://nmicr.ru/nauka/nashi-izdaniya/abstracts_R0-20.pdf.

20. Опыт выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции в лечении больных раком антрального отдела желудка / М. П. Постолов, Н. В. Коваленко, В. В. Жаворонкова [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова : научно-практический и рецензируемый медицинский журнал. - 2021. - № 8. - С. 34-38.

21. Осминин, С. В. Методы реконструкции желудочно-кишечного тракта после гастрэктомии по поводу рака желудка / С. В. Осминин, Р. Н. Комаров, Д. Л.

Иванов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 12 (184). - С. 68-75.

22. Патоморфоз рака желудка при неоадъювантной пролонгированной хи-миолучевой терапии с последующей гастрэктомией D2 / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов, Б. А. Бердов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. -№ 1. - С. 5-10.

23. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка / Н. С. Бесова, Л. В. Болотина, А. Е. Калинин [и др.]. - DOI 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-21 // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 3S2. - С. 308-323. - URL: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-20.pdf (дата обращения: 17.11.2022).

24. Прогнозирование патологического ответа на неоадъювантную химиотерапию при местно-распространенном раке желудка по данным компьютерно-томографической волюметрии / А. О. Клименко, В. Е. Синицын, И. В. Шрайнер [и др.] // Радиология - практика. - 2019. - № 3 (75). - С. 20-28.

25. Проспективное многоцентровое исследование по оценке эффективности лапароскопических гастрэктомий у больных с местно-распространенными формами рака желудка / Р. Е. Израилов, Б. А. Поморцев, И. Е. Хатьков [и др.] // Эндоскопическая хирургия. - 2019. - Т. 25, № 5. - С. 10-17.

26. Рак желудка / Н. С. Бесова, А. Е. Калинин, С. Н. Неред [и др.] // Современная онкология. - 2021. - Т. 23, № 4. - С. 541-571.

27. Рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка / В. Ю. Скоропад, С. Г. Афанасьев, С. В. Гамаюнов, П. В. Соколов, С. А. Иванов, А. Д. Каприн // Материалы 3-го международного форума онкологии и радиологии (Москва, 21-25 сентября 2020 г.). - С. 292-293.

28. Результаты адъювантной химиотерапии локального рака желудка / А. А. Бобрышев, М. М. Давыдов, М. Н. Нариманов [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 33. - С. 6-11.

29. Результаты комплексного лечения местнораспространенного (Т4Ш 3М0) с применением послеоперационной химиолучевой терапии / В. Н. Беляковский, И. В. Михайлов, А. К. АльЯхири, В. М. Бондаренко // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2010. - № 4. - С. 22-28.

30. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака желудка / А. М. Карачун, Г. И. Синенченко, Л. Д. Роман [и др.] // Вопросы онкологии. -2010. - Т. 56, № 1. - С. 24-28.

31. Роль КТ в диагностике несостоятельности швов анастомозов после операций у онкологических больных / А. А. Холева, Н. К. Силантьева, Т. А. Агабабян, В. Ю. Скоропад, П. В. Соколов, С. А. Иванов. - DOI 10.21569/2222-7415-2020-104-237-249 / ЯЕЖ. - 2020. - № 4 (10). - С. 237-249.

32. Самсонов, Д. В. Прогностические факторы и результаты хирургического лечения местнораспространенного рака желудка : специальность 14.01.17 «Хирургия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Самсонов Денис Владимирович ; ГОУВПО «Военно-медицинская академия». - Санкт-Петербург, 2010. - 22 с.

33. Скоропад, В. Ю. Лимфоаденэктомия D2 в хирургическом и комбинированном лечении больных раком желудка / В. Ю. Скоропад, Б. А. Бердов // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова: научно-практический и рецензируемый медицинский журнал. - 2010. - № 4. - С. 26-29.

34. Скоропад, В. Ю. Рациональная тактика лечения местно-распространен-ного рака желудка: место лучевой терапии / В. Ю. Скоропад // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 28-35.

35. Скоропад, В. Ю. Современное состояние адъювантной терапии рака желудка после радикальных оперативных вмешательств с расширенной лимфодис-секцией / В. Ю. Скоропад. - EDN TUWEFJ // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61, № 3. - С. 339-345.

36. Скоропад, В. Ю. Изучение безопасности хирургического лечения рака желудка в рамках неоадъювантной/периоперационной химио(лучевой) терапии / В. Ю. Скоропад, Д. Д. Кудрявцев, П. В. Соколов // Материалы итоговой научно-

практической конференции «Радиация и организм» (г. Обнинск, 25 ноября 2021 г.).

- С. 64-66.

37. Соколов, П. В. Комплексный анализ безопасности и непосредственной эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии при раке желудка / П. В. Соколов, Д. Ю. Миронова, В. Ю. Скоропад // Материалы итоговой научно-практической конференции «Радиация и организм» (г. Обнинск, 24 ноября 2022 г.).

- С. 63-65.

38. Сравнительный анализ данных компьютерной томографии и диагностической лапароскопии при оценке распространенности рака желудка / Н. К. Силантьева, Т. А. Агабабян, А. А. Холева [и др.] // Вестник рентгенологии и радиологии.

- 2020. - Т. 101, № 6. - С. 333-342.

39. Стилиди, И. С. Метастатическое поражение лимфатических узлов ворот селезенки при раке желудка как неблагоприятный прогностический фактор / И. С. Сти-лиди, С. Н. Неред, Е. В. Глухов // «Белые ночи 2017» : сборник научных работ III Петербургского Международного онкологического форума, Санкт-Петербург, 22-24 июня 2017 года / ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. -Санкт-Петербург : АННМО «Вопросы онкологии», 2017. - С. 57-58.

40. Химиолучевая терапия при регионарном рецидиве рака желудка / В. Ю. Скоропад, Л. Н. Титова, Н. К. Силантьева [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена : научно-практический рецензируемый медицинский журнал. - 2015. -№ 5. - С. 49-52.

41. Хирургическое лечение больных раком желудка в пожилом возрасте / А. В. Чайка, В. М. Хомяков, В. Э. Хороненко [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена : научно-практический рецензируемый медицинский журнал. - 2019. -Т. 8, № 1. - С. 4-12.

42. Хирургическое лечение регионарного рецидива рака желудка после комбинированного лечения с неоадъювантной химиолучевой терапией (клиническое наблюдение) / В. Ю. Скоропад, И. П. Костюк, Л. В. Евдокимов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - № 17 (2). - С. 104-110.

43. A comparative analysis on clinical efficacy of FOLFOX6 regimen and DCF regimen as neoadjuvant chemotherapy combined with radical gastrectomy in treating advanced gastric cancer / Q. Tai, H. Shao, Y. Liu [et al.] // Journal of B.U.ON. - 2019. -Vol. 24, № 5. - Р. 2006-2012. - URL: https://www.jbuon.com/archive/24-5-2006.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

44. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer / A. M. Lowy, B. W. Feig, N. Janjan [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2001. - Vol. 8, № 6. - P. 519-524.

45. A prospective phase I study of hypo-fractionated neoadjuvant radiotherapy for locally advanced gastric cancer / N. Li, X. Wang, Y. Tang [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-018-4707-9 // BMC Cancer. - 2018. -Vol. 18, № 1. - URL: https://bmccancer.bio-medcentral.com/articles/10.1186/s12885-018-4707-9 (дата обращения: 17.11.2022).

46. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with ox-aliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trials/ S. H. Park, D. H. Lim, T. S. Sohn [et al.] // Annals of oncology. - 2021. - Vol. 32, № 3. - P. 368-374.

47. A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection / W. G. Zhu, D. F. Xua, J. Pu [et al.] // Radiotherapy and oncology. - 2012. - Vol. 104, № 3. - P. 361-366.

48. A systematic review and network meta-analysis protocol of neoadjuvant treatments for patients with gastric cancer / B. Long, Z. Y. Yu, Q. Li [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000010392 // Medicine. - Baltimore, 2018. - Vol. 97, № 15. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5908618/pdf/medi-97-e0392.pdf (дата обращения: 16.11.2022).

49. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial / S. H. Noh, S. R. Park, H. K. Yang [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2014. - Vol. 15, № 12. - P. 1389-1396.

50. Adjuvant Chemoradiotherapy With Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil Compared With Adjuvant Chemoradiotherapy With Fluorouracil and Leucovorin After Curative Resection of Gastric Cancer: Results From CALGB 80101 (Alliance) / C. S. Fuchs, D. Niedzwiecki, H. J. Mamon [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2017. -Vol. 35, № 32. - P. 3671-3677.

51. Adjuvant radiotherapy improves overall survival in patients with resected gastric adenocarcinoma: A National Cancer Data Base analysis / P. K. Stumpf, A. Amini, B. L. Jones [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123, № 17. - Р. 3402-3409.

52. Analysis of recurrence in early gastric cancer: multivariate analysis of risk factors using logistic regression / F. Mochizuki, M. Fujii, Y. Kasakura [et al.] // The Japanese Journal of Gastroenterological Surgery. - 2000. - Vol. 33, № 4. - P. 440-447. [In Japanese with English abstract]

53. Ang, T. L. Clinical epidemiology of gastric cancer / T. L. Ang, K. M. Fock // Singapore Medical Journal. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 621-628.

54. Capecitabine-cisplatin versus 5-fluorouracil/leucovorin in combination with radiotherapy for adjuvant therapy of lymph node positive locally advanced gastric cancer / B. B. O. Ustaalioglu, A. Bilici, M. Tilki [et al.]. - DOI 10.4103/0973-1482.183548 // Journal of cancer research and therapeutics. - 2018. - Vol. 14, Supplement. - P. S736-S741. - URL: https://www.cancerjournal.net/temp/JCanResTher1410736-7070147_ 193821.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

55. Changing trends in stomach cancer throughout the world / M. Balakrishnan, R. George, A. Sharma, D. Y. Graham. - - DOI 10.1007/s11894-017-0575-8 // Current gastroenterology reports. - 2017. - Vol. 19, № 8. - P. 36. - URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC6918953/ (дата обращения: 15.08.2022).

56. Characteristics and Survival of Gastric Cancer Patients with Pathologic Complete Response to Preoperative Therapy / A. P. Stark, N. Ikoma, Y. J. Chiang [et al.] -DOI 10.1245/s10434-019-07638-8. - PMID: 31350645 // Ann. Surg. Oncol. - 2019 Oct. - Vol. 11 (26). - P. 3602-3610.

57. Characterization of early gastric cancer and proposal of optimal therapeutic strategy / S. Shimada, Y. Yagi, K. Shiomori [et al.] // Surgery. - 2001. - Vol. 129, № 6.

- P. 714-719.

58. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J. S. Macdonald, S. R. Smalley, J. Bene-detti // The New England journal of medicine. - 2001. - Vol. 345, № 10. - P. 725-730.

59. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial / A. Cats, E. P. M. Jansen, N. C. T. van Grieken [et al.] // Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19, № 5. - P. 616-628.

60. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial / A. Cats, E. P. M. Jansen, N. C. T. van Grieken [et al.] ; CRITICS investigators. - DOI 10.1016/S1470-2045(18) 30132-3. - PMID: 29650363.// Lancet Oncol. - 2018 May. - Vol. 5 (19). - P. 616-628.

61. Choi, A. H. Perioperative chemotherapy for resectable gastric cancer: MAGIC and beyond / A. H. Choi, J. Kim, J. Chao. - DOI 10.3748/wjg.v21.i24.7343 // World Journal Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 24. - P. 7343-7348. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4481429/ (дата обращения: 15.08.2022).

62. Chua, Y. J. The UK NCRI MAGIC trial of perioperative chemotherapy in resectable gastric cancer: implications for clinical practice / Y. J. Chua, D. Cunningham // Annals of Surgical Oncology. - 2007. - Vol. 14, № 10. - P. 2687-2690.

63. Clinical significance of circulating tumor cells in gastric cancer patients / J. Zhou, X. Ma, F. Bi, M. Liu. - DOI 10.18632/oncotarget.14879 // Oncotarget. - 2017.

- Vol. 8, № 15. - P. 25713-25720. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5421964/ (дата обращения: 18.11.2022).

64. Comparison of outcomes between neoadjuvant chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced esophageal cancer: A network meta-analysis / N. Fan, Z. Wang, C. Zhou [et al.]. - DOI 10.1016/j.eclinm.2021.101183

// EClinicalMedicine. - 2021. - № 101183. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC8585620/pdf/main.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

65. Comparison of surgical results of D2 versus D3 gastrectomy (para-aortic lymph node dissection) for advanced gastric carcinoma: a multi-institutional study / C. Kunisaki, H. Akiyama, M. Nomura [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2006. - Vol. 13, № 5.

- P. 659-667.

66. Complications following D3 gastrectomy: post hoc analysis of a randomized trial / C. W. Wu, I. S. Chang, S. S. Lo [et al.] // World journal of surgery. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 12-16.

67. CRITICS-II: a multicentre randomised phase II trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemotherapy and subsequent chemo-radiotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemoradiotherapy followed by surgery in resectable gastric cancer / A. E. Slagter, E. R. M. Jansen, H.W. M. van Laarhoven [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-018-4770-2 // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 877. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30200910/ (дата обращения: 18.11.2022).

68. De Mello, R. A. Gastric Cancer in Southern Europe: High-Risk Disease / R. A. De Mello. - DOI 10.1200/EDBK_175227 // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2017. - Vol. 37. - P. 261-266. - URL: https://ascopubs.org/doi/full/ 10.1200/EDBK_175227 (дата обращения: 16.11.2022).

69. De Re, V. Molecular Features Distinguish Gastric Cancer Subtypes / V. De Re.

- DOI 10.3390/ijms19103121 // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. -Vol. 19, № 3121. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/10/3121/htm (дата обращения: 16.11.2022).

70. Degiuli, M. Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer / M. Degiuli, M. Sasako, A. Ponti // The British journal of surgery. - 2010. - Vol. 97, № 5. - P. 643-649.

71. Diet, Nutrition, Physical Activity and Stomach Cancer. 2016: revised 2018: Continuous Update Project Report / World Cancer Research Fund. American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR). - London : World Cancer Research Fund International,

2008. - URL: https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2021/02/stomach-cancer-re-port.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

72. Digklia, A. Advanced gastric cancer: Current treatment landscape and future perspectives / A. Digklia, A. D. Wagner. - DOI 10.3748/wjg.v22.i8.2403. - PMID: 26937129. - PMCID: PMC4768187 // World J. Gastroenterol. - 2016 Feb 28. - Vol. 8 (22). - P. 2403-2414.

73. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The AIO-FLOT3 Trial. / S.-E. Al-Batran, R. D. Hofheinz, C. Pauligk [et al.] // JAMA Oncolgy. -2017. - Vol. 3, № 9. - P. 1237-1244.

74. Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with gastric cancer: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis / Z. F. Miao, X. Y. Liu, Z. N. Wang [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-018-4027-0 // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 118. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5793339/pdf/12885_ 2018_Article_4027.pdf (дата обращения: 16.11.2022).

75. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente) / E. Mari, I. Floriani, A. Tinazzi [et al.] // Annals of oncology. - 2000. - Vol. 11, № 7. - P. 837-843.

76. Efficacy of adjuvant XELOX and FOLFOX6 chemotherapy after D2 dissection for gastric cancer / Y. Wu, Z. W. Wei, Y. L. He [et al.]. - DOI 10.3748/wjg.v19.i21.3309 // World journal of gastroenterology = Shi jie wei chang bing xue za zhi. - 2013. - Vol. 19, № 21. - P. 3309-3315. - URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/ i21/3309.htm (дата обращения: 18.11.2022).

77. Epidemiology, Diagnosis, Staging and Multimodal Therapy of Esophageal and Gastric Tumors / D. Cummings, J. Wong, R. Palm [et al.]. - DOI 10.3390/can-cers13030582 // Cancers. Basel. - 2021. - Vol. 13, № 3. - URL: https://www.mdpi.com/ 2072-6694/13/3/582 (дата обращения: 16.11.2022).

78. Extended lymph-node dissection for gastric cancer / J. J. Bonenkamp, J. Hermans, M. Sasako, C. J. H. van de Velde // New England Journal of Medicine. - 1999. -

Vol. 340, № 12. - P. 908-914. - URL: https://www.nejm.org/doi/pdf/ 10.1056/ NEJM199903253401202 (дата обращения: 15.08.2022).

79. Factors influencing t1 cancer of the stomach on recurrence following analysis of the clinocopathological reference and clinical course / Y. Kuroda, N. Horikawa, O. Takada [et al.] // The Japanese Journal of Gastroenterological Surgery Online. - 1995. - Vol. 28, № 7. - P. 1658-1659. - URL: http://journal.jsgs.or.jp/pdf/028071653.pdf (дата обращения: 16.11.2022). [In Japanese with English abstract]

80. Fink, A. S. Carcinoma of stomach / A. S. Fink, W. P. Longmire // Textbook of Surgery / ed. by David C. Sabiston. - 14 ed. - Philadelphia : Saunders, 1991. - P. 814827.

81. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer / M. Sasako, S. Sakuramoto, H. Katai [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2011. - Vol. 29, № 33. -P. 4387-4393.

82. Fock, K. M. Review article: the epidemiology and prevention of gastric cancer / К. M. Fock // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - Vol. 40, № 3. - P. 250-260.

83. Gastric cancer: adjuvant chemotherapy versus chemoradiation. A clinical point of view / C. Cainap, C. Vlad, A. Seicean [et al.] // Journal of B.U.ON. - 2019. - Vol. 24, № 6. - P. 2209-2219. - URL: https://www.jbuon.com/archive/24-6-2209.pdf (дата обращения: 15.08.2022).

84. Global Cancer Observatory: Cancer Today : [homepage on the Internet] / J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam [et al.]. - Lyon, France : International Agency for Research on Cancer, 2020. - URL: https://gco.iarc.fr/today (дата обращения: 16.11.2022).

85. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 3. - P. 209-249.

86. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluor-ouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-

AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial / S.-E. Al-Batran, R. D. Hofheinz, C. Pauligk [et al.] // Lancet Oncology. - 2016. -Vol. 17, № 12. - P. 1697-1708.

87. Improving Outcomes in Resectable Gastric Cancer: A Review of Current and Future Strategies / B. A. Chan, R. W. Jang, R. K. Wong [et al.] // Oncology (Williston Park). - 2016. - Vol. 30, № 7. - P. 635-645.

88. Inpatient burden of gastric cancer in the United States / S. Solanki, R. C. Chaki-nala, K. F. Haq [et al.]. - DOI 10.21037/atm.2019.11.54 // Annals of translational medicine. - 2019. - Vol 7, № 772. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32042788/ (дата обращения: 18.11.2022).

89. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma / T. Chakravarty, C. H. Crane, J. A. Ajani [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035. - PMID: 22137021 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012 Jun 1. - Vol. 2 (83). - P. 583-586.

90. Intraoperative radiation therapy in gastric cancer / N. Bacalbasa, I. Bâlescu, M. Calin, C. Balalau // Journal of Medicine and Life. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 128-131.

91. Jacome, A. A. Adjuvant therapy for gastric cancer: what have we learned since INT0116? / A. A. Jacome, A. K. Sankarankutty, J. S. dos Santos // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 13. - P. 3850-3859.

92. Laparoscopic Proximal Gastrectomy as a Surgical Treatment for Upper Third Early Gastric Cancer / D. J. Park, Y. S. Park, S. H. Ahn, H. H. Kim. - DOI 10.4166/kjg.2017.70.3.134 // The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. - 2017. - Vol. 70, № 3. - P. 134-140. - URL: https://www.kjg.or.kr/jour-nal/view.html?doi=10.4166/kjg.2017.70.3.134 (дата обращения: 18.11.2022). [In Korean with English abstract]

93. Le protocole FLOT est-il le nouveau standard de chimiothérapie péri-opératoire des cancers de l'estomac = Does the FLOT regimen a new standard of perioperative chemotherapy for localized gastric cancer? / A. Adenis, E. Samalin, T. Mazard [et al.] // Bulletin du Cancer. - 2020 - Vol. 107, № 1. - P. 54-60. - URL: https://www.sciencedirect.com/sci-ence/article/abs/pii/S0007455120300023?via%3Dihub (дата обращения: 17.11.2022).

94. Li, Z. A meta-analysis of the effect of microRNA-34a on the progression and prognosis of gastric cancer / Z. Li, Z. M. Liu, B. H. Xu. - DOI 10.26355/ eurrev_201812_ 16525 // European review for medical and pharmacological sciences. - 2018. - Vol. 22, № 23. - P. 8281-8287. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30556868/ (дата обращения: 17.11.2022).

95. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study / K. Bujko, L. Wyrwicz, A. Rutkowski [et al.] ; Polish Colorectal Study Group. - DOI 10.1093/annonc/ mdw062. - PMID: 26884592 // Ann. Oncol. - 2016 May. - Vol. 5 (27). - P. 834-842.

96. Long-term survival outcomes of laparoscopic versus open gastrectomy for gastric cancer: a systematic review and meta-analysis / X. Z. Chen, L. Wen, Y. Y. Rui [et al.]. - DOI 10.1097/MD. 0000000000000454 // Medicine. - Baltimore, 2015. - Vol. 94, № 4. - P. e454. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4602964/ (дата обращения: 15.08.2022).

97. Lordick, F. New agents on the horizon in gastric cancer / F. Lordick, K. Shitara, Y. Y. Janjigian // Annals of oncology. - 2017. - Vol. 28, № 8. - P. 1767-1775.

98. Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for non-serosa-invasive gastric carcinoma: an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis / T. Marutsuka, S. Shimada, K. Shiomori // Clinical cancer research. - 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 678-685.

99. Meta-analysis of D1 versus D2 gastrectomy for gastric adenocarcinoma / M. A. Memon, M. S. Subramanya, S. Khan [et al.] // Annals of surgery. - 2011. - Vol. 253, № 5. - P. 900-911.

100. Meta-analysis of effectiveness and safety of D2 plus para-aortic lymphade-nectomy for resectable gastric cancer / X. Z. Chen, J. K. Hu, Z. G. Zhou [et al.] // Journal of the American College of Surgeons. - 2010. - Vol. 210, № 1. - P. 100-105.

101. Multimodal treatment of gastric cancer in the west: Where are we going? / D. Marrelli, K. Polom, G. de Manzoni [et al.]. - DOI 10.3748/wjg.v21.i26.7954 // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 26. - P. 7954-7969. - URL:

https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4499339/ (дата обращения: 16.11.2022).

102. Neoadjuvant chemoradiotherapy improves survival in locally advanced adenocarcinoma of esophagogastric junction compared with neoadjuvant chemotherapy: a propensity score matching analysis / J. Li, Q. Zhao, X. Ge [et al.]. - DOI 10.1186/s12893-021-01136-z // BMC surgery. - 2021. - Vol. 21, № 137. - URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC7972233/ (дата обращения: 18.11.2022).

103. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial / J. Shapiro, J. J. B van Lanschot, M. C. C. M. Hulshof [et al.] // The Lancet. Oncology. -2015. - Vol. 16, № 9. - P. 1090-1098.

104. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial / H. H. Hartgrink, C. J. van de Velde, H. Putter [et al.] // European Journal of Surgical Oncology. - 2004. - Vol. 30, № 6. - P. 643-649.

105. Neoadjuvant FLOT versus SOX phase II randomized clinical trial for patients with locally advanced gastric cancer / B. K. Sah, B. Zhang, H. Zhang [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-020-19965-6 // Nature communications. - 2020. - Vol. 11, № 6093. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7705676/pdf/ 41467_2020_Arti-cle_19965.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

106. Neoadjuvant radiochemotherapy in locally advanced gastric carcinoma / G. Klautke, T. Foitzik, K. Ludwig [et al.] // Strahlentherapie und Onkologie. - 2004. - Vol. 180, № 11. - P. 695-700.

107. NeoFLOT: Multicenter phase II study of perioperative chemotherapy in resectable adenocarcinoma of the gastroesophageal junction or gastric adenocarcinoma-Very good response predominantly in patients with intestinal type tumors / C. Schulz, F. Kull-mann, V. Kunzmann [et al.]. - DOI 10.1002/ijc.29403. - PMID: 25530271 // Int. J. Cancer.

- 2015 Aug 1. - Vol. 3 (137). - P. 678-685.

108. Nodal downstaging in gastric cancer patients: promising survival if ypN0 is achieved / N. Ikoma, J. S. Estrella, W. Hofstetter [et al.] // Annals of surgical oncology.

- 2018. - Vol. 25, № 7. - P. 2012-2017.

109. Nodal downstaging to ypN0 after neoadjuvant chemotherapy positively impacts on survival of cT4N+ GC/GEJ patients / L. Wu, Z. Xing, M. Huang [et al.] // Journal of surgical oncology. - 2022. - Vol. 126, № 8. - P. 1403-1412.

110. Palliative radiotherapy for gastric cancer: a systematic review and meta-anal-ysis / J. Tey, Y. Y. Soon, W. Y. Koh [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.15554 // Onco-target. - 2017. - Vol. 8, № 5. - P. 25797-25805. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5421969/ (дата обращения: 18.11.2022).

111. Palliative radiotherapy in symptomatic locally advanced gastric cancer: A phase II trial / J. Tey, H. Zheng, Y. Y. Soon [et al.]. - DOI 10.1002/cam4.2021 // Cancer medicine. - 2019. - Vol. 8, № 4. - P. 1447-1458. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/cam4.2021 (дата обращения: 18.11.2022).

112. Pathologic nodal status predicts disease-free survival after neoadjuvant chemo-radiation for gastroesophageal junction carcinoma / J. G. Gaca, R. P. Petersen, B. L. Peterson [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 340-346.

113. Pathological evaluation of neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric cancer / S. B. Hu, C. H. Liu, X. Wang [et al.]. - DOI 10.1186/s12957-018-1534-z // World Journal of Surgical Oncology. - 2019. - Vol. 17, № 1. - URL: https://www.sci-hub.ru/10.1186/s12957-018-1534-z (дата обращения: 16.11.2022).

114. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group / A. Cuschieri, S. Weeden, J. Fielding [et al.]. // British journal of cancer. - 1999 - Vol. 79, № 9-10. -P. 1522-1530.

115. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial / M. Ychou, V. Boige, J. P. Pignon [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2011. - Vol. 29, № 13. - P. 1715-1721.

116. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer / D. Cunningham, W. H. Allum, S. P. Stenning [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa055531 // New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 355, № 1. -P. 11-20. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa055531?url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat= cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 16.11.2022).

117. Peritoneal washing cytology: prognostic value of positive findings in patients with gastric carcinoma undergoing a potentially curative resection / Y. Kodera, Y. Yama-mura, Y. Shimizu [et al.] // Journal of Surgical Oncology. - 1999. - Vol. 72, № 2. - P. 60-65.

118. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemora-diotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction / M. Stahl, M. K. Walz, M. Stuschke [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2009.

- Vol. 27, № 6. - P. 851-856.

119. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial / J. Lee, D. H. Lim, S. Kim [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, № 3. - P. 268-273.

120. Polish Gastric Cancer Study Group. Standard D2 versus extended D2 (D2+) lymphadenectomy for gastric cancer: an interim safety analysis of a multicenter, randomized, clinical trial / J. Kulig, T. Popiela, P. Kolodziejczyk [et al.] // American journal of surgery. -2007. - Vol. 193, № 1. - P. 10-15.

121. Preferred neoadjuvant therapy for gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis / G. Grizzi, F. Petrelli, M. Di Bartolomeo [et al.] // Gastric Cancer. - 2022. - Vol. 25, № 5. - P. 982-987.

122. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study / A. K. Trip, B. J. Poppema, M. I. van Berge He-negouwen [et al.]. - DOI 10.1016/j. radonc.2014.05.003. - PMID: 24856116 // Radiother Oncol. - 2014 Aug. - № 2 (112). - P. 284-248.

123. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial / M. Stahl, M. K. Walz, J. Riera-Knorrenschild [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2017. 04.027. - PMID: 28628843 // Eur. J. Cancer. - 2017 Aug. - Vol. 81.

- P. 183-190.

124. Preoperative Therapy for Gastric Adenocarcinoma is Protective for Poor Oncologic Outcomes in Patients with Complications After Gastrectomy / D. Vicente, N. Ikoma, Y. J. Chiang [et al.]. - DOI 10.1245/s10434-018-6638-8 // Annals of surgical oncology. - 2018. - Vol. 25, № 9. - Р. 2720-2730. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29987602/ (дата обращения: 18.11.2022).

125. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonrespond-ing patients / S. Blank, A. Stange, L. Sisic [et al.]. - DOI 10.1007/s00423-012-1034-5. -PMID: 23224565 // Langenbecks Arch. Surg. - 2013 Feb. - Vol. 2 (398). - P. 211-220.

126. Prevention of Gastric Cancer: Eradication of Helicobacter Pylori and Beyond / T. Tsukamoto, M. Nakagawa, Y. Kiriyama [et al.]. - DOI 10.3390/ijms18081699 // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18, № 8. -P. 1699.

127. Prognostic significance of intraperitoneal free cancer cells obtained by lapa-roscopic peritoneal lavage in patients with gastric cancer / U. Ribeiro Jr., J. J. Gama-Rodrigues, A. V. Safatle-Ribeiro [et al.] // Journal of gastrointestinal surgery. - 1998. -Vol. 2, № 3. - P. 244-249.

128. Progress in the treatment of advanced gastric cancer / Z. Song, Y. Wu, J. Yang [et al.]. - DOI 10.1177/1010428317714626 // Tumour biology. - 2017. - Vol. 39, № 7.

- URL: https://journals.sagepub.com/doi/epub/10.1177/1010428317714626 (дата обращения: 18.11.2022).

129. Progress of preoperative and postoperative radiotherapy in gastric cancer / N. Zhang, Q. Fei, J. Gu [et al.]. - DOI 10.1186/s12957-018-1490-7 // World journal of surgical oncology. - 2018. - Vol. 16, № 1. - Р. 187. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC6137719/ (дата обращения: 18.11.2022).

130. Prophylactic effect of neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer patients with postoperative complications / K. Eto, N. Hiki, K. Kumagai [et al.] // Gastric Cancer. - 2018

- Vol. 21, № 4. - P. 703-709.

131. Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / C. S. Fuchs, K. Shitara, M. Di Bartolomeo [et al.] // Lancet Oncology. - 2019. - Vol. 20, № 3. - P. 420-435.

132. Randomized clinical trial comparing survival after D1 or D2 gastrectomy for gastric cancer / M. Degiuli, M. Sasako, A. Ponti [et al.] // The British journal of surgery. - 2014.

- Vol. 101, № 2. - P. 23-31.

133. Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with gastric cancer / Y. Yonemura, C. C. Wu, N. Fukushima [et al.] // International journal of clinical oncology. - 2008. - Vol. 13, № 2. - Р. 132-137.

134. Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer / E. Bajetta, I. Floriani, M. Di Bartolomeo [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. - Vol. 25, № 7. - P. 1373-1378.

135. Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma / R. C. Fields, V. E. Strong, M. Gonen [et al.]. - DOI 10.1038/bjc.2011.175. - PMID: 21610705.

- PMCID: PMC3111205 // Br. J. Cancer. - 2011 Jun 7. - Vol. 12 (104). - P. 1840-1847.

136. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma / C. H. Yoo, S. H. Noh, D. W. Shin [et al.] // The British journal of surgery. - 2000. - Vol. 87, № 2. -P. 236-242.

137. Risk factors associated with splenic hilar lymph node metastasis in patients with advanced gastric cancer in northwest China / Z. Sun, Q. Wang, X. Yu [et al.] // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8, № 11. -P. 21358-21364. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4723922/pdf/ ijcem0008-21358.pdf (дата обращения: 18.11.2022).

138. Role of D2 gastrectomy in gastric cancer with clinical para-aortic lymph node metastasis / X.-H. Zheng, W. Zhang, L. Yang [et al.]. - DOI 10.3748/wjg.v25.i19.2338 // World journal of gastroenterology = Shi jie wei chang bing xue za zhi. - 2019. - Vol. 25, № 19. - P. 2338-2353. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6529887/ (дата обращения: 18.11.2022).

139. Sasako, M. Surgery and adjuvant chemotherapy / M. Sasako // International journal of clinical oncology. - 2008. - Vol. 13, № 3. - Р. 193-195.

140. Sequential paclitaxel followed by tegafur and uracil (UFT) or S-1 versus UFT or S-1 monotherapy as adjuvant chemotherapy for T4a/b gastric cancer (SAMIT): a phase 3 factorial randomised controlled trial / A. Tsuburaya, K. Yoshida, M. Kobayashi [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2014. - V. 15, № 8. - P. 886-893.

141. Short-term outcomes of gastrectomy after neoadjuvant chemotherapy for clinical stage III gastric cancer: propensity score-matched analysis of a multi-institutional database / M. Kanda, K. Nakanishi, S. Ito [et al.]. - DOI 10.1007/s00595-020-02179-0. - PMID: 33170366 // Surg. Today. - 2021 May. - Vol. 5 (51). - P. 821-828.

142. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2019 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal. -DOI 10.3322/caac.21551 // CA: a cancer journal for clinicians. - 2019. - Vol. 69, № 1. -P. 7-34. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30620402/ (дата обращения: 18.11.2022).

143. Significance of Neoadjuvant Downstaging in Carcinoma of Esophagus and Gastroesophageal Junction / S. K. Kamarajah, M. Navidi, S. Wahed [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2020. - Vol. 27, № 9. - P. 3182-3192.

144. Study protocol of a randomized phase III trial of comparing preoperative chemoradiation with preoperative chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer or esophagogastric junction adenocarcinoma: PREACT / X. Liu, J. Jin, H. Cai [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-019-5728-8 // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19, № 606. -URL: https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/ s12885-019-5728-8 (дата обращения: 16.11.2022).

145. Surgical maneuvers enhance molecular detection of circulating tumor cells during gastric cancer surgery / F. Miyazono, S. Natsugoe, S. Takao [et al.] // Annals of surgery. - 2001. - Vol. 233, № 2. - P. 189-194.

146. Surgical manipulation of VX2 carcinoma in the rabbit liver evokes enhancement of metastases / T. Nishizaki, T. Matsumata, T. Kanematsu [et al.] // The Journal of surgical research. - 1990. - Vol. 49, № 1. - P. 92-97.

147. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial / Songun I, Putter H, Kranenbarg EM [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2010. - Vol. 11, № 5. - P. 439-449.

148. Survival Benefit of Neoadjuvant Chemotherapy with S-1 Plus Docetaxel for Locally Advanced Gastric Cancer: A Propensity Score-Matched Analysis / M. Kano, K. Hayano, H. Hayashi [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2019. - Vol. 26, № 6. - P. 1805-1813.

149. Tan Z. Recent Advances in the Surgical Treatment of Advanced Gastric Cancer: A Review / Z. Tan. - DOI 10.12659/MSM.916475. - PMID: 31080234. - PMCID: PMC6528544 // Med. Sci. Monit. - 2019 May 13. - Vol. 25. - P. 3537-3541.

150. Tan, Z. Recent Advances in the Surgical Treatment of Advanced Gastric Cancer: A Review / Z. Tan. - DOI 10.12659/MSM.916475 // Medical science monitor. -2019. - Vol. 25, № 3537-3541. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6528544/ (дата обращения: 18.11.2022).

151. The Effect of Neoadjuvant Chemoradiation on Anastomotic Leak and Additional 30-Day Morbidity and Mortality in Patients Undergoing Total Gastrectomy for Gastric Cancer / I. N. Haskins, M. D. Kroh, R. L. Amdur [et al.]. - DOI 10.1007/s11605-017-3496-9. - PMID: 28744744 // J. Gastrointest. Surg. - 2017 Oct. - Vol. 10 (21). - P. 1577-1583.

152. The Efficacy and Safety of (Neo)Adjuvant Thera-py for Gastric Cancer: A Network Meta-analysis / T. van den Ende, E. Ter Veer, M. Machiels [et al.]. - DOI 10.3390/cancers11010080. - PMID: 30641964. - PMCID: PMC6356558// Cancers (Basel). - 2019 Jan 11. - № 1 (11). - P. 80.

153. The optimal extent of lymph node dissection for adenocarcinoma of the esophagogastric junction differs between Siewert type II and Siewert type III patients / H. Goto, M. Tokunaga, Y. Miki [et al.] // Gastric Cancer. - 2014. - Vol. 18, № 2. - P. 375-381.

154. The ypT category does not impact overall survival in node negative gastric cancer / N. Ikoma, W. Hofstetter, J. S. Estrella [et al.] // Journal of surgical oncology. - 2018. -Vol. 117, № 8. - P. 1721-1728.

155. TOPGEAR: A randomised phase III trial of perioperative ECF chemotherapy versus preoperative chemoradiation plus perioperative ECF chemotherapy for resectable gastric cancer (an international, intergroup trial of the AGITG/TROG/EORTC/NCIC

CTG) / T. Leong, B. M. Smithers, M. Michael [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-015-1529-x // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 532. - URL: https://bmccancer.biomedcen-traI.com/articles/10.1186/s12885-015-1529-x (дата обращения: 17.11.2022).

156. TOPGEAR: A randomized, phase III trial of perioperative ECF chemotherapy with or without preoperative chemoradiation for resectable gastric cancer: interim results from an international, intergroup trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG / T. Leong, B. M. Smithers, K. Haustermans [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2017 -Vol. 24, № 8. - P. 2252-2258.

157. Towards Personalization in the Curative Treatment of Gastric Cancer / A. E. Slagter, M. A. Vollebergh, E. P. M. Jansen [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2020.614907 // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10, № 614907. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/33330111/ (дата обращения: 18.11.2022).

158. Treatment of gastric cancer / M. Orditura, G. Galizia, V. Sforza [et al.]. - DOI 10.3748/ wjg.v20.i7.1635 // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 7.

- P. 1635-1649. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24587643/ (дата обращения: 18.11.2022).

159. Treatment results of adenocarcinoma of the gastroesophageal junction / Y. Yonemura, N. Kojima, T. Kawamura [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2008. - Vol. 55, № 82-83. - P. 475-481.

160. Treatment strategies for metastatic gastric cancer: chemotherapy, palliative surgery or radiotherapy? / X., Liang J. Zhu, Y Li. [et al.]. - DOI 10.2217/fon-2019-0495.

- PMID: 31868545 // Future Oncol. - 2020 Feb. - Vol. 5 (16). - P. 91-102.

161. Tumor recurrence in patients with early gastric cancer: a clinicopathologic evaluation / S. Suzuki, S. Kosugi, S. Kuwabara [et al.] // Journal of experimental & clinical cancer research. - 1998. - Vol. 17, № 2. - P. 187-191.

162. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastroesophageal cancer: A meta-analysis of 17 published studies / G. Tomasello, F. Petrelli, M. Ghidini [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejso.2017.03.001 // European journal of surgical oncology. - 2017. - Vol. 43, № 9. - P. 1607-1616. - URL: https://www.ejso.com/article/

S0748-7983(17)30367-0/fulltext (дата обращения: 18.11.2022). - Режим доступа: для зарегистрированных пользователей.

163. ypTNM staging after neoadjuvant chemotherapy in the Chinese gastric cancer population: an evaluation on the prognostic value of the AJCC eighth edition cancer staging system / Z. Li, Y. Wang, F. Shan [et al.] // Gastric Cancer. - 2018. - Vol. 21, №2 6. - P. 977-987.

164. Zhang, X. Y. Gastric cancer: Somatic genetics as a guide to therapy / X. Y. Zhang, P. Y. Zhang // Journal of medical genetics. - 2017. - Vol. 54, № 5. - P. 305-312.