«Совершенствование органосберегающего химиолучевого лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком ротоглотки» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Геворков Артем Рубенович

• Геворков Артем Рубенович
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Геворков Артем Рубенович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ РОТОГЛОТКИ (обзор литературы)

1.1. Эволюция методов лечения больных опухолями головы и шеи

1.2. Побочные эффекты ХЛТ и терапия сопровождения как обязательное условие успешного лечения и сохранения качества жизни пациентов

1.3. Перспективы персонификации лечения больных ОГШ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ РОТОГЛОТКИ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Принципы ведения и методы обследования на всех этапах помощи больным раком ротоглотки

2.2.1. Стадирование по системе TNM

2.2.2. Общие принципы обследования больных раком ротоглотки

2.2.3. Объем обследования на этапе подготовки к ХЛТ и после завершения лечения

2.2.4. Характеристики методов обследования больных раком ротоглотки

2.3. Методики химиолучевой терапии в ретроспективной группе

2.3.1. Общие принципы проведения и схемы химиолучевой терапии

2.3.2. Параметры лучевого лечения

2.4. Разработка, обоснование и применение в клинической практике новых методик химиолучевой терапии

2.4.1. Современные стандарты химиолучевого лечення больных плоскоклеточным раком ротоглотки

2.4.2. Разработка альтернативных методик и схем химиолучевой терапии

2.5. Разработка и внедрение комплексной программы терапии сопровождения ХЛТ у больных ОГШ

2.5.1. Оценка ретроспективного материала с точки зрения токсичности и ее коррекции при ХЛТ ОГШ

2.5.2. Оценка эффективности применения программы терапии сопровождения ХЛТ у больных ОГШ (проспективное исследование)

2.6. Методы хирургического лечения

2.7. Методы статистической обработки и анализа данных

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика ретроспективной группы

3.1.1. Характеристика пациентов, включенных в подгруппы ретроспективной группы

3.1.2. Характеристика новообразований у пациентов ретроспективной группы

3.1.3. Параметры ХЛТ, проведенной пациентам ретроспективной группы

3.1.4. Результаты лечения в ретроспективной группе

3.2. Характеристика проспективной группы

3.2.1. Характеристика пациентов, включенных в проспективную группу

3.2.2. Характеристика новообразований у пациентов, включенных в проспективную группу

3.2.3. Параметры ХЛТ у больных проспективной группы

3.2.4. Результаты лечения в проспективной группе

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов. Индивидуализация лечения

4.1. Определение предикторов эффективности ХЛТ

4.2. Формирование прогностических групп

4.3. Персонифицированный алгоритм лечения больных раком ротоглотки

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день лечение больных опухолями головы и шеи (ОГШ) является, как никогда, актуальной проблемой, что обусловлено дальнейшим ростом заболеваемости, поздним выявлением болезни на III-IV стадии, недостаточной результативностью принятых за стандарт методов лечения и ограниченными возможностями использования более эффективной, однако технически сложной и достаточно агрессивной противоопухолевой терапии. Так, в 2017-2018 годах по мировым данным было зарегистрировано более 700000 новых случаев заболевания злокачественными новообразованиями орофарингеальной области, а смертность только при поражении полости рта, губы и глотки превысила 350000 человек [187]. В эту статистику попало 92,887 впервые заболевших раком ротоглотки и 51005 погибших от данного типа опухоли. В 2020 году в мире было выявлено уже 98412 случаев заболевания раком ротоглотки и 48143 смерти от этой патологии [460]. В 2022 году цифры заболеваемости и смертности составили уже 106400 и 52305 соответственно [537]. Таким образом, обращает на себя внимание неуклонный рост заболеваемости орофарингеальным раком, превышающий по данным IARC (International Agency for Researchon Cancer) 20% за 5 лет. По информации тех же исследователей в зоне риска все возрастные группы, причем от рака орофарингеальной области все чаще страдают молодые социально активные люди. Основными факторами риска развития рака ротоглотки исторически считается курение и употребление алкоголя, однако в последние несколько десятилетий рост заболеваемости связывают с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [214; 601].

Согласно данным SEER (Surveillance, Epidemiologyand End Results) за последние 10 лет распространенность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки увеличилась на 225%. В настоящее время его доля в развитых странах составляет уже 15-56% (в развивающихся 10-15%). А у мужчин, согласно данным, представленным на ASCO 2021, вообще достигает 80%. Доля ВПЧ-негативного рака, наоборот, снижается, однако в силу его неблагоприятного прогноза, эта группа больных требует особого внимания [247]. Несмотря на все успехи современной онкологии, прямое сравнение как абсолютных, так скорректированных потерь среди мирового населения обязывает нас говорить о том, что проблема лечения больных ОГШ отнюдь не решена. Так, в 2015 году в журнале JAMA были опубликованы показатели смертности за 2013 год от онкозаболеваний полости рта и глотки порядка 274 000 человек. А по их же данным статистического отчета 2019 года за 2017 погибло более 380 000 человек [Global Burden of Disease Cancer Collaboration, 2019]. Стандартизованные мировые показатели смертности также не отличались в лучшую сторону, сохраняясь стабильно течение этих лет на уровне порядка 1,2 (0,8-2,2) на 100 000 при поражении глотки.

В России наблюдаются те же тенденции, что отражается в приросте показателей заболеваемости порядка 2-3% в год [31]. В итоге заболеваемость злокачественными новообразованиями глотки в 2022 году составила 3,84 на 100 000 человек (табл. 1) [32].

Табл.1. Динамика показателей заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями в 2011-2022 гг. (на 100 000 населения).

Локализация 2011 год 2012 год 2013 год 2014 год 2015 год 2016 год 2017 год 2018 год 2019 год 2020 год 2021 год 2022 год Прирост, %

Глотка 3,07 3,25 3,28 3,44 3,69 3,70 3,76 3,96 4,08 3,73 3,84 3,97 21,21

В России в 2021г. было выявлено 5604 заболевших раком глотки, в том числе 2833 случая поражения ротоглотки, причем заболеваемость среди мужчин была в 4 раза выше, чем среди женщин [31]. Принципиально, что подавляющее число заболевших было в возрасте 45-74 года. В 2022 году в РФ среди 30564 заболевших ОГШ, исключая людей с новообразованиями щитовидной железы, было 5226 людей с впервые зарегистрированными злокачественными заболеваниями глотки, а летальность на первом году с момента установления диагноза у этих пациентов достигла 35%. [32]. Важно отметить, что доля больных раком глотки III и IV стадий в 2022 году составила 29,9% и 52,4% соответственно. При этом летальность за первые 12 месяцев от постановки диагноза остается высокой и составляет в последние годы 35-41,1%,. Абсолютные потери пациентов с диагнозом «орофарингеальный рак» исчисляются цифрами порядка 9000-10000 человек ежегодно (табл.2). [32].

Табл.2. Абсолютное число умерших от злокачественных новообразований полости рта, глотки и губы в России в 2011-2022 гг.

2011г. 2012г. 2013г. 2014г. 2015г. 2016г. 2017г. 2018г. 2019г. 2020г. 2021г. 2022г.

9176

Таким образом, к сожалению, показатели смертности по-прежнему превышают 6% на 100 000 населения, значительно опережая такие грозные патологии как рак пищевода (4,3 на 2022 год), меланома кожи (2,32 на 2022 год), рак почки (5,48 на 2022 год) и мочевого пузыря (3,88 на 2022 год) [32].

При лечении больных опухолями головы и шеи требуется мультидисциплинарный подход с привлечением большой команды специалистов, включая хирургов, лучевых и химиотерапевтов [40; 518]. На сегодняшний день значительно расширились возможности лечения пациентов, в том числе с исходно запущенными заболеваниями на поздних стадиях. Изменились рамки курабельности этих больных. Основными ориентирами в принятии решения

о тактике лечения на сегодняшний день являются рекомендации NCCN за 2024 год, ESMO за 2020 год, клинические рекомендации АОР 2020-2024 гг. и предписания Минздрава России. В то же время, в интересах больного требуется критический подход к существующим стандартам с учетом общей доказательной базы, самых современных разработок, еще не вошедших в национальные рекомендации, и собственного клинического опыта. Все чаще поднимается вопрос об индивидуальном подходе к лечению с учетом биологии опухоли, например, при ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки.

Согласно отечественным и мировым рекомендациям одним из ключевых факторов при выборе тактики лечения больных опухолями головы и шеи является локализация и распространенность первичной опухоли, а также объем метастатического поражения регионарных лимфоколлекторов и других органов-мишеней. В целом наиболее частой морфологической формой является плоскоклеточный рак, составляющий более 90% всех опухолей головы и шеи [257; 567]. Для него характерно местное распространение за счет выхода за пределы органа и вовлечения соседних структур, что, во многом, определяет тактику лечения и прогноз течения заболевания [624]. Другой отличительной особенностью рака ротоглотки является склонность к лимфогенному регионарному метастазированию с этапным поражением групп узлов [147; 379]. Так, по данным ряда авторов частота метастазирования при злокачественном поражении глотки достигает 60-80% [665; 700;. 706].

Таким образом, ключевую роль в лечении больных раком ротоглотки несомненно играет адекватное применение локальных методов лечения - лучевой/ химиолучевой терапии и оперативного пособия. В 2022 году комбинированное, либо комплексное лечение получили 36,5% больных первичным раком глотки, а самостоятельная лучевая и химиолучевая терапия была проведена 18,1% и 27,4% пациентов соответственно (табл. 3) [32]. Приведенные данные позволяют говорить о том, что абсолютное большинство пациентов нуждается в лучевом/ химиолучевом лечении, играющем ключевую роль в тактике ведения больных раком глотки.

Табл.3. Сведения о лечении злокачественных новообразований (ЗНО), впервые зарегистрированных в 2021 г., подлежавших радикальному лечению.

Локализация Хирургическое лечение, % Лучевое лечение, % Комбинированное/ компл. лечение, % Химиолучевое лечение, %

Глотка 18,0 18,1 36,5 27,4

Особую проблему представляет лечение больных с рецидивами ОГШ, ранее получавших лечение, в том числе лучевую терапию. При локальных рецидивах 5-летняя выживаемость

составляет 25-35%, тогда как в случае распространенного поражения показатели не превышают 15-20% [443; 470]. Тщательное планирование радиотерапевтического лечения с минимизацией лучевых нагрузок на здоровые ткани позволяет не только сохранить качество жизни излеченных пациентов, но и рассматривать опцию повторного облучения в сроки более 6-12 месяцев от первичного лечения [94; 323; 373; 702].

Итак, результаты противоопухолевого лечения больных раком глотки в мире позволяют говорить о значительной вариабельности его эффективности в зависимости от целого ряда факторов, включая запущенность поражения, биологию опухоли, опыт специалистов, уровень и качество оказываемой помощи, включая лучевую и химиолучевую терапию (табл. 4) [166; 340; 368; 624].

Табл.4. Общие показатели 5-летней общей выживаемости больных раком ротоглотки в мире.

Локализация Локальные опухоли, 5-летняя общая выживаемость, % Местнораспространенные опухоли, 5-летняя общая выживаемость, %

Ротоглотка 80-95% 40-60%

Лучевая терапия является одним из основных методов лечения, которое применяется у 60-70% всех больных опухолями головы и шеи и обеспечивает высокие показатели локорегионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости пациентов [340; 368; 624]. Кроме того, нередко не уступая хирургическому методу лечения в эффективности, облучение чаще всего является, по сравнению с ним, более функционально и косметически щадящим. При значительной распространенности опухолевого процесса, лучевой метод применяется как ключевой компонент комбинированного и комплексного лечения [422]. Некоторыми авторами подчеркивается ведущая роль лучевой и химиолучевой терапии именно при лечении больных ОГШ, поскольку она обеспечивает максимальный выигрыш в 5-летних показателях локального контроля (более 30%) и общей выживаемости (порядка 18%), значительно опережая вклад облучения при лечении таких патологий как рак предстательной и молочной железы, прямой кишки и других локализаций [338].

Эффективность радиотерапии обусловлена общей радиочувствительностью опухолей орофарингеальной зоны, что стало еще совсем очевидным с внедрением технологий точного подведения ионизирующего излучения (3D конформная лучевая терапия, ГМКТ и др.), а также ее применением в сочетании лекарственной терапией. В то же время, обращает на себя внимание вариабельность восприимчивости новообразований ротоглотки к облучению в зависимости от биологических характеристик опухоли, наиболее широко изученной из которых

является ВПЧ-ассоциация. Так, ассоциированные с данным вирусом опухоли значительно чаще отвечают на консервативное противоопухолевое лечение в виде полной резорбции [449]. Тогда как, ВПЧ-негативный рак ротоглотки представляет собой относительно резистентную к лучевой и лекарственной терапии нозологическую форму [576]. Такие различия в эффективности лечения нашли свое отражение в дифференцированном подходе к стадированию новообразований согласно новой версии ТЫМ8 2018 года. Несмотря на это, стратегия лечения больных ВПЧ-позитивным и негативным типом рака ротоглотки в целом остаются схожими [40; 466; 653; 518]. При локальном поражении речь идет о проведении самостоятельного лучевого, либо хирургического, преимущественно трансорального, лечения. В случае лечения больных местнораспространенным раком ротоглотки при отсутствии отдаленных метастазов приоритетно проведение одновременной, либо последовательной химиолучевой терапии. В некоторых ситуациях на первом этапе может обсуждаться выполнение операции в рамках комбинированного лечения (отказ от ЛТ/ХЛТ, либо выявление противопоказаний к ЛТ/ХЛТ) [40; 466; 518; 653].

Одновременная комбинация лучевого и лекарственного лечения на сегодняшний день является стандартом при ведении больных местнораспространенными опухолями головы и шеи, поскольку из доступных на сегодняшний день методик, она обеспечивает наилучшие показатели локорегионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости пациентов [461; 422; 630]. В современной клинической онкологии также особое место занял комплексный подход с применением индукционной полихимиотерапии в рамках органосохраняющего лечения. Так, прочно вошли в практику программы органосберегающей терапии при раке глотки. Последние позволяют в ряде случаев отказаться от калечащих операций и сохранить качество жизни больных. В то же время, на сегодняшний день показания к применению последовательного химиолучевого лечения требуют дальнейшего тщательного изучения.

Также следует отметить возрастающую роль лучевого метода при помощи больным с генерализованными формами поражения, что связано с появлением новых эффективных схем лекарственного лечения и потребностью в дополнительном локальном контроле на фоне хорошего ответа опухоли на системную терапию. В случае наличия отдаленных метастазов исходно назначается лекарственное лечение с учетом общего состояния пациента с последующим обсуждением целесообразности применения локальных методов лечения в зависимости от эффекта проведенного ранее лечения [40; 466; 518; 653]. (Рис.1).

Рис. 1. Общая схема тактики ведения больных распространенным раком ротоглотки.

В то же время, в настоящее время онкологи слишком часто сталкиваются с ситуациями, когда эффекта химиолучевой терапии не хватило для полного излечения пациентов. Такие неудачи требуют выполнения обширных спасительных операций, длительного многоэтапного лекарственного лечения, попыток повторного облучения и, к сожалению, нередко последующего паллиативного и симптоматического лечения. Потребность в повышении эффективности лучевой и химиолучевой терапии не вызывает сомнений, что подтверждается колоссальным количеством усилий онкологов и радиотерапевтов всего мира по совершенствованию как отдельных методик, так и общих подходов к противоопухолевому лечению у больных раком ротоглотки.

Одним из приоритетных направлений развития лучевой терапии являются эскалация доз, а также уменьшение сроков подведения ионизирующего излучения [540; 610; 712]. Лучевая терапия с нетрадиционными режимами фракционирования, включая ускоренное и гиперфракционирование, представляет особый интерес с точки зрения локорегионарного контроля, применение агрессивных схем облучения лимитировано выраженными побочными эффектами [527]. Тем не менее, в настоящее время стандартом лечения больных опухолями головы и шеи остается облучение в традиционном (конвенциональном) режиме фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8-2,2 Гр и суммарными очаговыми дозами (СОД) 60-70 Гр [40; 518].

Отдельным направлением совершенствования лучевого лечения является внедрение методов высокоточного подведения доз ионизирующего излучения (ГМКТ, УМЛТ, IGRT и др.), позволяющих значительно сократить объем вынужденно облучаемых здоровых тканей и в то же время гарантировать подведение запланированных доз ионизирующего излучения в мишень. Открываются новые возможности дифференцированного подхода к облучению близлежащих анатомических структур в профилактическом и лечебном плане. В рамках этого направления перспективно внедрение стереотаксического и радиохирургического облучения с высокодозным прецизионным воздействием, однако со значительными ограничениями по распространенности опухолевого процесса, а значит и области применения метода [132; 557]. Обратной стороной высокоточного подведения доз является риск неточного выбора мишени облучения, что обязывает медиков обеспечить должный уровень диагностики распространенности опухолевого процесса, а также адекватную оценку возможного субклинического поражения локорегионарной области. Так, давно известно, что плоскоклеточный рак глотки ассоциируется с высокой частотой регионарного метастазирования, достигающей 40-80% [61; 642] , что приводит к двукратному снижению показателей 5-летней выживаемости больных [200]. Исходя из этого, по сегодняшний день строго соблюдается принцип значительного по объему профилактического облучения клинических интактных лимфоколлекторов. В отечественной и зарубежной практике до сих пор остаются спорными показания к профилактическому воздействию на зоны регионарного метастазирования. С одной стороны, было показано, что комбинация лучевой терапии и лимфаденэктомии достоверно снижает риск регионарного рецидива в лимфоколлекторах [82]. В то же время все чаще звучат предложения воздержаться от избыточного лечения, в том числе отказаться от лимфаденэктомии при полной резорбции регионарных метастазов с целью сохранения качества жизни пациентов. В первую очередь такие аргументы приводятся при лечении больных ВПЧ-позитивным раком ротоглотки.

Интеграция достижений радиобиологии, применения новых лекарственных средств и совершенствование радиотерапевтической техники ведет к расширению показаний к облучению. Однако рост популярности метода чреват риском проведения заведомо неэффективного лучевого лечения при индивидуальной радиорезистентности опухоли. Возможность заранее предопределить чувствительность новообразования к лучевой терапии является залогом успешного лечения больных раком ротоглотки.

Сложная и тесная взаимосвязь анатомических структур, быстрый местный инфильтративный рост с переходом на соседние структуры, склонность к раннему регионарному метастазированию и общие его пути, а также во многом сходные принципы лечения - все это позволило объединить в группу опухолей головы и шеи различные по

биологическим свойствам и чувствительности к лучевой терапии злокачественные новообразования. На сегодняшний день проблема группового прогноза эффективности лучевого и химиолучевого лечения для ряда солидных опухолей, в том числе головы и шеи, во многом решена. В то же время часто наблюдаются выраженные различия в ответе на лечение опухолей в зависимости от их локализации, в том числе в пределах одного органа. Например, по данным Полякова П.Ю., опухоли корня языка III стадии показывают непосредственную чувствительность к химиолучевому лечению 93,6±3,6%, тогда как при поражении подвижной части языка этот показатель снижается до 64,6±6,9% [73]. В случае сомнений в полном ответе опухоли на облучение на первый план выходит вопрос выбора приоритетности методов локального противоопухолевого воздействия (операция? химиолучевая терапия?). Неудачный выбор тактики лечения в лучшем случае приводит к потере времени и, следовательно, дальнейшей опухолевой прогрессии. Следует также учитывать необходимость обоснованного применения дорогостоящих методов лечения. В итоге одним из наиболее перспективных направлений в ведении больных опухолями головы и шеи является внедрение индивидуальных подходов с применением клинических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов эффективности лечения. Персонифицированный выбор тактики может позволить избежать инвалидизирующих операций у одних пациентов, снизить вероятность или даже полностью предотвратить появление осложнений агрессивного консервативного лечения у других больных.

Выбор метода лечения должен учитывать как его эффективность, так и возможные негативные последствия. Эволюция современных консервативных методов лечения, таких как лучевая и лекарственная терапия, позволяет значительно улучшить их непосредственный противоопухолевый эффект, однако сопровождается повышением риска осложнений, приводящих к снижению качества жизни пациентов, а иногда к глубокой инвалидности и даже смерти [616; 134; 275; 394]. В свете сказанного особую роль играет адекватный выбор алгоритма ведения больного с оценкой потенциальных рисков и индивидуальным подбором терапии сопровождения, позволяющей не только успешно провести лечение в полном объеме, но и обеспечить реабилитацию и сохранение качества жизни пациента. Следует отметить, что возможность успешного проведения противоопухолевого лечения во многом зависит от исходного состояния пациента (истощение, тяжелое психологическое состояние, обострение сопутствующих заболеваний и др) [154; 204; 592; 731]. Исключение негативного влияния этих факторов является настолько важной задачей, что участие смежных специалистов (нутрициолога, альголога, отоларинголога, стоматолога и др.) в составе мультидисциплинарной команды, а также адекватная терапия сопровождения указываются в рекомендациях как обязательные условия успешного лечения больных опухолями головы и шеи [518]. Также

степень риска возникновения осложнений зависит от локализации и распространенности опухолевого процесса [512; 689]. Кроме того, выраженные побочные эффекты достоверно чаще возникают при облучении в высоких (радикальных) дозах, при динамическом фракционировании, а также сочетании с достаточно токсичным лекарственным лечением [592; 689; 731]. Очевидно, что в результате роста числа больных с местнораспространенными опухолями головы и шеи и применения агрессивных методов противоопухолевого лечения, онкологи все чаще будут сталкиваться с побочными эффектами лучевой и лекарственной терапии [513; 572]. В итоге в последние годы все большее внимание уделяется переносимости лечения и качеству жизни пациентов. Побочные эффекты лучевого и лекарственного лечения нередко нивелируют положительные результаты противоопухолевого воздействия, требуют незапланированных перерывов, отдаляют возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного плана, создают риск развития осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни [25; 374; 420]. Адекватная терапия сопровождения с обеспечением высокого качества жизни в процессе и после лечения основного заболевания является одной из основных задач современной онкологии.

Таким образом, эволюция радиотерапевтического, хирургического и лекарственного лечения, внедрение программ комбинированного и комплексного их применения, а также терапии сопровождения и реабилитации при раке головы и шеи позволяют вести речь не только об излечении, но и о сохранении качества жизни пациентов. В то же время, следует помнить о риске проведения избыточного лечения, по сути "перелечивания" наших пациентов. Современное агрессивное противоопухолевое лечение само по себе может приводить к значительным побочным эффектам и ухудшению качества жизни больных. Так, всегда следует задавать себе вопрос необходимости выполнения значительных по объему калечащих операций, облучения больших массивов здоровых тканей и органов риска, а также применения высокотоксичных схем лекарственной терапии. Назначение такого тяжелого лечения должно быть оправдано его эффективностью, что возможно только при наличии точных прогностических критериев. Не следует упускать возможность деинтенсификации лечения, если это позволит снизить риск развития его негативных последствий при условии излечения больных. Оптимизация программы ведения больных плоскоклеточным раком головы и шеи с приоритетом органосберегающих подходов и сохранения качества жизни является актуальным и востребованным направлением современной онкологии, что нашло отражение в нашем исследовании на базе МНИОИ им. П.А. Герцена.

Цель исследования

Повышение эффективности органосберегающего лечения и сохранение качества жизни больных плоскоклеточным раком ротоглотки за счет формирования персонального прогноза и

индивидуальной тактики лечения с внедрением современных методов химио-/биолучевой и сопроводительной терапии.

Задачи исследования

1. Проанализировать ретроспективные результаты лечения больных раком ротоглотки на базе отдела лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2003 по 2018г.

2. Изучить переносимость химиолучевой терапии у больных вышеуказанной группы с учетом индивидуальных особенностей пациентов и методик противоопухолевого лечения.

3. Создать программу комплексной терапии сопровождения химио-/биолучевого лечения и оценить ее эффективность у больных раком орофарингеальной области.

4. Разработать и внедрить новые методики и схемы химиолучевого лечения больных раком ротоглотки с применением интегрированного буста.

5. В рамках проспективного исследования изучить эффективность и переносимость разработанных методик химиолучевого лечения больных раком ротоглотки с применением симультанного интегрированного буста.

6. Определить ключевые предикторы эффективности химиолучевой терапии у пациентов с орофарингеальным раком.

7. Разработать персонифицированный подход к лечению пациентов, страдающих раком ротоглотки с учетом индивидуального прогноза эффективности и переносимости химиолучевой терапии.

Научная новизна исследования

На основе анализа собственных материалов исследования впервые в отечественной и мировой практике разработана единая комплексная программа органосберегающего лечения больных плоскоклеточным раком ротоглотки с учетом индивидуального прогноза его эффективности, переносимости и сохранения качества жизни пациентов.

Проанализированы причины неуспеха химиолучевой терапии у больных раком ротоглотки. Достоверно показана прогностическая роль выявленных в ходе исследования предикторов эффективности лечения, включая клинические и биологические характеристики опухоли, индивидуальные особенности состояния самих пациентов, а также выраженность побочных эффектов терапии, ход и полноту реализации запланированного курса ХЛТ.

Разработаны и внедрены алгоритмы сопровождения основного лечения, включающие современные методики обезболивания, нутритивной, ранозаживляющей терапии в сочетании с психологической поддержкой пациентов. Успешно применены новые методики и схемы химиолучевого лечения больных раком ротоглотки с применением интегрированного буста.

Практически подтверждена возможность коррекции тактики ведения больных с учетом индивидуального прогноза его эффективности и переносимости.

В результате проведенной работы предлагается внедрение в практическую работу программы органосберегающего лечения больных плоскоклеточным орофарингеальным раком с индивидуальным подходом на основании прогноза эффективности и перспектив сохранения качества жизни пациентов.

Практическая значимость проведенного исследования.

Использование персонализированных подходов с дифференцированным применением методик химиолучевой и сопроводительной терапии позволит повысить эффективность органосберегающего лечения больных раком ротоглотки за счет эскалации противоопухолевого эффекта при минимизации выраженности нежелательных побочных эффектов. Внедрение комплексной программы терапии сопровождения у больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны обеспечит улучшение качества жизни в процессе и по окончании химио/ биолучевой терапии, а также позволит оптимизировать сроки лечения и, следовательно, повысить его эффективность, что, в целом, также должно обеспечить сохранение качества жизни и реабилитацию пациентов.

Методология и методы исследования.

Настоящее исследование соответствует принципам Хельсинской декларации и надлежащей клинической практики ICH-GCP, одобрено локальным этическим комитетом МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России и носило смешанный характер, сочетая ретроспективный анализ клинического материала с открытым проспективным одноцентровым рандомизированным исследованием.

Теоретическая основа работы представлена систематизированным анализом литературы, представленной в базах данных PubMed, Elsevier, Google Schoolar, eLibrary по теме диссертационного исследования. В практическую часть работы включены данные 409 больных плоскоклеточным ротоглотки, которым проводились лечебные и диагностические процедуры в в условиях отдела лучевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Основными критериями оценки эффективности лечения больных были локорегионарный контроль, общая и безрецидивная выживаемость. Также оценивалась непосредственная переносимость химиолучевой терапии и поздняя ее токсичность. Общий период наблюдения за больными плоскоклеточным раком ротоглотки составил 246 месяцев. Статистическая обработка проводилась в программах SPSS Ver.23., Microsoft® Exel (ver. 16.54), Statistica 13.2 и RStudio при помощи языка программирования R.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение разработанной программы комплексной терапии сопровождения обеспечивает сокращение общих сроков и перерывов в лечении, а также реализацию курсов ХЛТ/БЛТ при ОГШ в запланированном объеме.

2. Предложенные методики ХЛТ с симультантным интегрированным бустом обеспечивают редукцию суммарных доз цисплатина/цетуксимаба относительно стандартных схем, а также сокращение длительности курса терапии до 6 недель без потери эффективности лечения.

3. Разработанная методика ХЛТ с симультантным интегрированным бустом и цисплатином у пациентов с местно-распространенным р16+позитивным раком ротоглотки обеспечивает высокие показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, а также локорегионарного контроля. В случае проведения ХЛТ по той же схеме у больных р16-негативным раком ротоглотки результаты лечения достоверно хуже.

4. Деэскалация ХЛТ с симультантным интегрированным бустом путем замены цисплатина на цетуксимаб при ВПЧ-ассоциированным раке ротоглотки не приводит к снижению ОВ, однако сопровождается статистически недостоверным ухудшением БРВ и ЛРК.

5. Ключевыми предикторами низкой эффективности ХЛТ являются стаж курения >10 пачка/лет в анамнезе, р16-негативный статус опухоли и неудовлетворительное состояние пациентов согласно соматическому индексу.

6. Предложенная градация на группы высокого, промежуточного и низкого риска рецидива после ХЛТ позволяет прогнозировать результаты лечения и открывает новые перспективы его эскалации, либо деэскалации в рамках персонифицированного подхода.

Реализация результатов исследования

Научно-практические разработки успешно апробированы и в настоящее время

применяются в отделе лучевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ - филиала

«НМИЦ Радиологии» МЗ РФ.

По материалам работы получено 5 патентов на изобретение: «Способ лечения плоскоклеточного рака головы и шеи». №2744748. От

«Способ лечения плоскоклеточного рака полости рта и глотки». №2715550. От

28

«Способ лечения плоскоклеточного рака полости рта и глотки в сочетании с лучевым и лекарственным воздействием». №2705109. От

«Способ лечения плоскоклеточного рака ротоглотки» №2689875. От

«Способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области». №2429032 от 20.09.2011г.

На основании полученных результатов исследования обозначены перспективы дальнейшей научно-практической работы, что нашло отражение в четырех новых протоколах на базе МНИОИ им. П.А. Герцена. Результаты исследования используются в учебной и научной работе научно-образовательного отдела НМИЦ радиологиии Минздрава Российской Федерации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Совершенствование органосберегающего химиолучевого лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком ротоглотки»»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Съезде онкологов России (Москва, 2009), IV Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Иркутск, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе с международным участием (Москва, 2011), Всероссийском конгрессе «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» (Москва, 2012), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), Всероссийском симпозиуме молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2012), I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям головы и шеи (Москва, 2013), VIII Съезде онкологов России (Москва, 2013), конгрессе "Клиническая онкорадиология" (Москва, 2014), конгрессе ESTRO 33 (Вена, 2014), II Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи. (Москва, 2014), XII Конгрессе по таргетной терапии (Стамбул, 2014), V конгрессе IFHNOS (Нью-Йорк, 2014), VII конгрессе исследований в лучевой терапии (Москва, 2014), XX Юбилейной международной научно-практической конференции «Клиническая онкорадиология» (Москва, 2015), III междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2015), I Российском онкологическом научно-образовательном форуме с международным участием «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2015), Всероссийской межвузовской научно-практической стоматологической конференции (Москва, 2015), II Конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (Москва, 2016), конгрессе ESTRO 36 (Турин, 2016), XX Юбилейном конгрессе радиологов (Москва, 2016), II Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2016» (Санкт-Петербург, 2016), конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Иркутск, 2016), XX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2016), Конгрессе Радиационная онкология-2017 (Москва, 2017), конгрессе ESTRO 36 (Вена, 2017), V междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2017), III

Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2017» (Санкт-Петербург, 2017), Всероссийской межвузовской научно-практической конференции «Профилактика факторов риска развития осложнений в орофарингеальной области при лечении злокачественных новообразований» (Москва, 2017), I Всероссийском конгрессе РАТРО «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития» (Сочи, 2017), Всероссийской межвузовской научно-практической конференции «Профилактика факторов риска развития осложнений в орофарингеальной области при лечении злокачественных новообразований» (Москва, 2017), I совместной конференции национальных центров по онкологии и радиологии (Москва, 2018), IV конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи «Современные технологии в диагностике и лечении опухолей головы и шеи» (Москва, 2018), VI Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2018), конгрессе Радиология 2018г (Москва, 2018), IV Петербургском международном онкологическом форуме (Санкт-Петербург, 2018), конференции «Современное состояние и перспективы лечения и реабилитации пациентов с опухолями головы и шеи. От истоков к будущему», (Москва, 2018г.), конгрессе ESTRO 37 (Барселона, 2018), конгрессе IASGO (Москва, 2018), Казанском онкологическом дискуссионном клубе «Современное состояние диагностики и лечения опухолей головы и шеи в России» (Казань, 2018), Первом онкологическом форуме (Москва, 2020), II Всероссийском конгрессе РАТРО (Москва, 2018), Всероссийской конференции с международным участием «Научно-практические проблемы профилактики и лечения лучевых поражений полости рта у онкологических больных. Поиски пути решения» (Москва, 2018), Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Ранняя диагностика, клиника, течение и лечение опухолей головы и шеи» (Минск, 2018), XXII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2018), II Научно-практическая конференции «Актуальные вопросы онкологии: клинические и организационные аспекты» (Москва, 2019), Форуме Экспертов Российской Федерации «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированных опухолей» (Москва, 2019), V Ежегодном конгрессе по опухолям головы и шеи (Москва, 2019), школе «АДИОР СНГ и ЕА» «Современные подходы к лечению пациентов с опухолями головы и шеи» (Москва, 2019), VII Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи. (Москва, 2019), V Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2019». (Санкт-Петербург, 2019), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации пациентов с новообразованиями головы и шеи (Минск, 2019), II Международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2019), V Ежегодной конференции с международным участием «Развитие паллиативной помощи взрослым и детям» (Москва, 2019), XXIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2020), XI Съезде

онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2020), III Научно-практической конференции «Наука. Медицина. Инновации» (Новосибирск, 2020), Весеннем онкологическом марафоне (Москва, 2020), VIII Международном междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2020), I съезде онкологов московской области (Московская область, 2020), Конгрессе «Медицина боли - от понимания к действию» (Москва, 2020), III Международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2020), IV конгрессе РАТРО (Москва, 2020), Межрегиональном форуме «Практические аспекты терапии метастатического колоректального рака и плоскоклеточного рака головы и шеи» (Москва, 2020), VI Ежегодном Конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (Москва, 2020), XXIV Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2020), IV Всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология. Лучевая диагностика и терапия», VII Ежегодном Конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием (Москва, 2021), XII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Москва, 2021), Международной практической конференции «Мультидисциплинарный подход в комплексном лечении опухолей головы и шеи» (Минск, 2021), IX Международном междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2021), VII Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2021), Объединенном конгрессе ECHNO - ICHNO (Брюссель, 2021), VIII Ежегодном Конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием (Москва, 2022), Форуме онкологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2022), VIII Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2022), V юбилейном международном форуме онкологии и радиотерапии (Москва, 2022), Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Поддерживающая терапия и медицинская паллиативная помощь пациентам с опухолями головы и шеи. Своевременная диагностика и лечение патологии небных миндалин» (Брест, 2022), Осенней академии онкологов России (Сочи, 2022), XXVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2022), VI Всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (Москва, 2022), IX Ежегодном Конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием (Москва, 2023), IX Петербургский международный онкологический форум "Белые ночи" (Санкт-Петербург, 2023), VI международном форуме онкологии и радиотерапии "For life" (Москва, 2023), XXVII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2023), Экспертном совете «Практические аспекты в диагностике и лечении опухолей головы и шеи в Республике

Беларусь. Обмен опытом» (Минск, 2024), X Ежегодном конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием (Москва, 2024).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 73 научных работы в журналах (30 статей), сборниках материалов съездов и конференций, том числе 22 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, а также получено 5 патентов на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует пункту 2 паспорта научной специальности 3.1.6 Онкология, лучевая терапия; медицинской отрасли науки.

Личный вклад автора

Автор лично принимал участие на всех этапах планирования и выполнения работы. Автором самостоятельно изучена и проанализирована отечественная и зарубежная литература по теме диссертации. Все пациенты проспективной группы и подавляющее число больных из ретроспективной группы, которые были включены в исследование, наблюдались лично от момента постановки диагноза. Автор непосредственно принимал участие в планировании и проведении химиолучевого лечения, а также курации пациентов после завершения лечения. Автор принимал непосредственное участие в разработке и внедрении новых методик химиолучевого лечения и комплекса сопроводительной терапии. Автором самостоятельно разработан протокол исследования, составлена электронная база данных, проведена статистическая обработка материала, обобщены, систематизированы и проанализированы результаты. В соответствии с полученными данными автором сформулированы выводы, практические рекомендации и оформлена диссертация.

Структура и объем работы

Работа написана на 586 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 204 таблицами и 252 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, дальнейших перспектив разработки темы, списков сокращений, литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 733 источника, в том числе 111 отечественных авторов.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ РОТОГЛОТКИ (обзор литературы)

1.1. Эволюция методов лечения больных опухолями головы и шеи

Развитие подходов к лечению опухолей головы и шеи прошло те же этапы, что и онкология в целом. Недостаточность знаний о биологии новообразований ранее заставляла искать путь к излечению в максимально широком их удалении. Так, первая экстирпация языка была проведена в 1616 году Pimperhell, при этом для остановки кровотечения ложе опухоли прижигалось каленым железом. Прошло более полутора веков, прежде чем Richter в 1799 году произвел подобную операцию с наложением кровоостанавливающего зажима. В дальнейшем разрабатывались и усовершенствовались различные этапы хирургического лечения. Были разработаны способы гемостаза с предварительной перевязкой питающих артерий [71; 84], внедрены пути доступа с распилом, и/или резекцией нижней челюсти, а также через подъязычную фарингостому, или подчелюстным путем [22; 45; 84; 93]. Однако скудность сведений о путях распространения клеток новообразования приводила к неудачам хирургического лечения. Так, отмечавшаяся еще Billroth в 1875 году склонность к метастазированию рака языка в лимфоузлы шеи долгие годы не учитывалась, и последние не включались в объем операции. Хирургическая активность во многом была ограничена тяжестью оперативной травмы и высоким риском инфекционных осложнений. В пятидесятых годах прошлого века дальнейшее усовершенствование техники операций, анестезиологического пособия и противоинфекционной терапии привело к популяризации больших по объему операций с удалением первичной опухоли, заинтересованных соседних структур и лимфоколлекторов шеи. Несмотря на прогресс хирургии, отдаленные результаты лечения оставляли желать лучшего. Так, пятилетняя выживаемость редко превышала 25% [701; 480; 240]. Малая эффективность оперативного лечения рака головы и шеи побудила к поиску других методов противоопухолевого воздействия.

Таким методом явилась лучевая терапия. Совсем немного времени прошло между открытием лучей Рентгена (1895), естественной радиоактивности [11; 65] и первыми сообщениями об использовании ионизирующего излучения в лечении рака головы и шеи [77; 120; 148; 573], подтвердившими чувствительность этих новообразований к облучению (Рис.2 а, б).

Рис. 2 а. 93-летний мужчина. Лучевое лечение изъязвленной опухоли кожи суборбитальной области (33 сеанса) [573].

Рис. 2 б. 83-летний мужчина. Лучевое лечение изъязвленной опухоли кожи суборбитальной области (33 сеанса) [573].

Появилась возможность лечения опухолей через неповрежденные кожные покровы. Были показаны прекрасные косметические резельтаты лечения, что играло особую роль у молодых людей, тем более женщин [620] (рис. 3).

Рис. 3. 31-летняя женщина. Лучевое лечение рака кожи щеки и носа. [620]

В 1906 году Д.Ф. Решетилло впервые в России было проведено лучевое лечение больного раком слизистой полости рта в стенах института для лечения опухолей имени Морозовых, ныне МНИОИ им. П.А. Герцена.

В начале XX века с помощью радия начали лечить рак ротоглотки. Источники излучения — трубки с радием или радоном, образующимся при распаде радия, рентгеновские трубки — прикладывали непосредственно к телу или помещали на небольшом расстоянии от него (Рис.4) .

Рис. 4. Радиевые трубки // Oak Ridge Associated Universities.

Первые аппараты направленного воздействия излучением на живые ткани появились в 1910-х годах. Ими стали «радиевые бомбы» — громоздкие конструкции со слабой защитой от излучения, как пациента, так и медицинского персонала (Рис. 5). Диаметр выходного отверстия на этих аппаратах был небольшим, терапия занимала много времени и была неудобной, доза излучения в ткани подводилась неточно. Аппараты на основе рентгеновских трубок также были слабыми и не могли облучать глубоко расположенные опухоли.

Рис. 5. «Радиевая бомба» // Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Поскольку при помощи облучения стало возможным лечебное воздействие на большие объемы тканей, лучевая терапия открыла новые перспективы лечения даже распространенных опухолей головы и шеи. Достоинством метода явилась возможность одновременного воздействия на первичную опухоль и все зоны лимфооттока. Практически сразу проявилась и отрицательная сторона лучевого метода воздействия в виде ранних лучевых реакций, зачастую не позволявших продолжать облучение. Случаи излечения нередко сопровождались поздними лучевыми повреждениями [21]. Недостаток знаний о возможных отсроченных негативных эффектах облучения привели к бесконтрольному применению радиации не только в медицине, но и в быту. Так, широко рекламировалась эпиляция путем облучения, что сказывалось на здоровье людей через много лет (Рис. 6).

Рис. 6. Реклама Tricho System в Chicago Tribune,1926 и отсроченные побочные эффекты облучения через 35 лет.

Все последующее развитие метода происходило согласно принципу максимального лучевого воздействия на опухоль при минимальном повреждении окружающих здоровых

тканей, сформулированному Forsell еще в 1914 году. В 20-е годы прошлого столетия СоШлМ Н., изучив опыт Regaurd по стерилизации баранов, ввел в практику фракционирование доз излучения при лечении больных ОГШ [235]. Такой подход позволил добиться равного эффекта облучения при меньшей выраженности лучевых реакций. Дробление общей лучевой нагрузки на разовые очаговые дозы (РОД) и по сей день является общепринятым подходом в лечении больных злокачественными новообразованиями. Параллельно с внедрением лучевой терапии в онкологии все больше расширялись общие радиобиологические знания. Были внедрены единицы измерения активности «кюри» (1910) и степени ионизации - «рентген» (1928). Проанализированы возможные причины лучевых реакций нормальных тканей. Совершенствовалась техника подведения доз. По мере накопления информации появлялось все больше как сторонников, так и противников лучевого метода лечения. Появлялись публикации об успешном лечени радиацией (а) и в то же время о гибели людей в результате облучения (б) (Рис.7 а,б).

Рис.7. Надежды и страхи, связанные с лучевой терапией.

Вслед за рентгенотерапией и наружной аппликацией радия пришли гамма-установки [18, 273; 437]. Радий-226 для радиевых бомб стоил невероятно дорого, поэтому на смену пришел кобальт-60, который, в отличие от дефицитного природного радия, можно было синтезировать искусственно в ядерных реакторах. Было опубликовано множество работ по концентрации максимума дозы ионизирующего излучения в зоне опухолевого поражения [8; 238; 290; 318; 553; 714]. Достигалось это использованием разнообразных вариантов расположения полей облучения, одновременным сочетанием различных источников излучения,

или сочетанием различных уровней энергии частиц. Следующим этапом эволюции техники для облучения было появление в сороковых годах прошлого века линейных ускорителей. Одним из первых, созданных специально для использования в клинике, был линейный ускоритель, установленный в Сан-Франциско в конце 1955г. [66]. Первый сеанс лучевой терапии с помощью такого ускорителя провели в 1956 году в Стэнфорде, США. Впоследствии ускорители стали вытеснять аппараты с зарядами радия и кобальта. Они могли генерировать более мощное излучение и не оставляли радиоактивных отходов, а еще давали лучшие результаты лечения: дозу можно было подвести более адресно, пропускная способность аппаратов была выше, а сеансы — короче. Современные ускорители управляются компьютерами, оснащены многолепестковыми коллиматорами, позволяющими формировать поля необходимой конфигурации, устройствами контроля точности укладки пациента. Таким образом, стало возможным проводить так называемое 3D конформное облучение, при котором распределение доз ионизирующего излучения достаточно точно повторяет форму заданной мишени с исключением из объема облучения значительной части близлежащих здоровых тканей. Дальнейшее повышение точности и гомогенности облучения мишени привело к созданию технологии ГМБ.Т (облучение с модуляцией интенсивности пучка), включающей способы движущегося окна, методику «шаг-и-выстрел» и томотерапию (Рис. 8).

Внедренные технологии позволили значительно наращивать дозу в избранных областях, преодолевая радиорезистентность опухоли [15; 24, 105; 106]. Такой прогресс в технологическом обеспечении также обеспечил дифференцированный подход к облучению тканей с лечебной и профилактической целью, что значительно снизило выраженность побочных эффектов со стороны здоровых тканей. В итоге стало возможным еще интенсивнее

Рис. 8. Сеанс лучевой терапии на современном ускорителе электронов.

подводить лучевую нагрузку непосредственно в опухоль под строгим контролем точности ее подведения, в том числе непосредственно во время сеанса облучения. Так, на слуху даже у людей, не относящихся к медицине, такой известный современный вариант ускорителя, позволяющий проводить так называемое радиохирургическое лечение, как кибернож (Рис. 9). Данный аппарат обеспечивает за один или несколько сеансов подведение всей радикальной дозы излучения.

Рис. 9. Аппарат для лучевого лечения «Кибернож».

На сегодняшний день при лечении больных с первичными опухолями головы и шеи наиболее распространено лучевое лечение в традиционном (конвенциональном) режиме фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8-2,2Гр и суммарными очаговыми дозами (СОД) 60-70Гр [98]. Так, стандартом считается подведение 70Гр по 2Гр на область первичного опухолевого поражения (GTV/CTV1/PTV1) и 50-54Гр по 2Гр на зону профилактического облучения (CTV2/PTV2) в режиме однократного ежедневного облучения 5 дней в неделю (рис.10, 11). При проведении ГМБ.Т с разделением зон субклинического распространения опухолевого процесса на области высокого (CTV2/PTV2) и низкого риска (CTV3/PTV3), на них подводятся дозы в диапазоне 54-63 Гр (по 1,8Гр) и 44-56Гр (по 1,6-1,7Гр) соответственно [94]. Под зоной высокого риска понимают область потенциального субклинического распространения опухоли вокруг первичного поражения и в группах лимфоузлов, где определяется метастатическое поражение хотя бы одного из них. К зонам низкого риска относятся группы неизмененных регионарных лимфатических узлов, в которых есть вероятность наличия опухолевых клеток.

Рис. 10. Принципы облучения мишеней при ЛТ ОГШ.

Рис. 11. Оконтуривание при ЛТ ОГШ (рак ротоглотки).

Однако, несмотря на все успехи лучевого лечения, его эффекта часто оказывалось недостаточно, чтобы полностью вылечить больных распространенными опухолями головы и шеи. Требовалось нечто большее, чем выбор между конкурирующими локальными методами, операцией и лучевой терапией. Дальнейшее развитие онкологии с учетом преимуществ и недостатков каждого из методов лечения привело к появлению комбинированного и комплексного лечения. Впервые сочетание хирургического и лучевого лечения описано в 1927

году Berven E. [164]. В последующие годы было опубликовано множество работ, подчеркивающих значительное преимущество такого подхода к лечению больных опухолями головы и шеи, выражавшегося, в том числе, в повышении показателей 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов до 30-40% [277; 627; 703;]. Первый опыт комбинированного лечения рака языка в отечественной онкологии принадлежит Н.Н. Петрову (1925). В последующие годы в МНИОИ им. П.А. Герцена были разработаны, четко регламентированы и внедрены методы комбинированного лечения рака головы и шеи, позволившие достичь достаточно высоких показателей общей пятилетней выживаемости (до 50%) [9, 7]. В дальнейшем, усилия исследователей были направлены, как на совершенствование отдельно каждого метода (хирургического и лучевого), так и определение оптимальных показаний, очередности и сроков их совместного применения [7; 42; 62; 69; 70; 102; 107; 114; 164; 194; 250; 289, 497; 629; 710;]. Рядом зарубежных исследователей было показано на высшем уровне доказательности (А) преимущество комбинированного лечения с вариантом послеоперационного адъювантного лучевого и химиолучевого лечения поздних стадий рака головы и шеи с повышенным риском рецидивирования, с достижением показателей безрецидивной выживаемости 30-50% [232, 160]. Также подчеркивалась важность соблюдения сроков проведения облучения с началом адъвантного воздействия не позднее 4-6 недель от момента выполнения операции [126]. В отечественной школе лучевой терапии долгое время предпочтение традиционно отдавалось предоперационному варианту облучения. При этом советскими и российскими онкологами подчеркивались сопоставимые результаты лечения при дополнительном облучении до радикальных доз после промежуточной оценки ответа опухоли на предоперационных дозах, что, в итоге, нередко позволяло избежать хирургического этапа лечения в пользу сохранения органа и улучшения качества жизни пациентов [4; 15; 73; 83; 102; 106].

В настоящее время, тактика комбинированного лечения в первую очередь относится к больным раком слизистой полости рта и языка, когда чаще всего возможно выполнение радикальной операции с последующим послеоперационным облучением. При этом на ложе опухоли и пораженных лимфатических узлов рекомендуется подведение СОД 60Гр, тогда как СОД на лимфоколлекторы составляет 50-54Гр (Рис. 12). Также в ряде случаев дополнительно повышают дозу бустом до СОД 66Гр на область высокого риска в сочетании с применением лекарственных радиомодификаторов, чаще всего препаратов платины (при позитивном крае резекции, наличии экстракапсулярного выхода регионарных метастазов). Таким образом, в случае выполнения радикальной операции и отстуствии высокого риска рецидива допускается частичная де-эскалация послеоперационного лечения за счет меньшей лучевой нагрузки. А в случае выполнения нерадикального вмешательства, либо сочетания других факторов высокого

риска рецидива, по сути, химиолучевая терапия.

вторым этапом проводится самостоятельная лучевая или

Рис. 12. Принципы послеоперационного облучения при ЛТ ОГШ.

Такой подход с комбинацией операции и адъювантной терапии допускается в настоящее время и при лечении пациентов с новообразованиями ротоглотки. Более того, наблюдается некоторый ренессанс в хирургии орофарингеального рака за счет внедрения современных методик трансоральных вмешательств [242; 226; 365; 384; 411; 509; 510; 521]. Основная идея такого подхода заключается в выполнении радикальной операции с последующим наблюдением без облучения, либо менее агрессивным адъювантным лечением в виде послеоперационной лучевой терапии с меньшими суммарными дозами излучения и/или отказе от введения химиотерапевтических препаратов [505]. Подобная тактика предлагается в первую очередь больным ВПЧ-позитивным раком ротоглотки с целью сохранения качества жизни с учетом высокой вероятности их полного излечения. В литературе представлены альтернативные точки зрения по поводу оправданности такого подхода. Так, согласно данным Nichols A.C. с соавторами в исследованиях ORATOR и ORATOR 2, напрямую сравнивавших результаты химиолучевого лечения с хирургическим пособием на первом этапе, было показано несомненное преимущество консервативного лечения с позиции сохранения качества жизни пациентов при равных показателях выживаемости и локорегионарного контроля [523; 548].

Исследование PATHOS предполагало изучение возможности деэскалации адъювантного лучевого/ химиолучевого лечения в группе низкого и промежуточного риска у оперированных больныз раком ротоглотки. Исследователями была показана возможность и оправданность такого подхода. Однако во главу угла были поставлены именно результаты борьбы с опухолью, а не качество жизни пациентов [346]. Наиболее известным, так сказать, «прохирургическим» является исследование E3311, посвященное дифференцированному подходу к лечению пациентов с обязательным оперативным вмешательством и последующей послеоперационной стратификацией на группы наблюдения, либо послеоперационной лучевой/ химиолучевой терапии [287]. Минусом исследования является отстутствие группы сравнения, получающей самостоятельное химиолучевое лечение. Всем пациентам без исключения на первом этапе выполнялась операция как единственно возможная опция, а значит, истинная оценка приоритетов консервативного или хирургического лечения в такой ситуации была заведомо исключена [288]. Более корректной представляется работа Zorzi с соавторами, показавших в 2022 году сравнительные результаты TORS и IMRT. Опубликованные результаты позволяют говорить о высокой эффективности обоих подходов, так что основным предложением следовало делать акцент на побочных эффектах лечения. Так, ОВ и БРВ составили 97% и 83% при оперативном лечении и 98% и 86% при облучении. В то же время, сами авторы отмечают, что в то время как в 90% случаев ХЛТ ничем не дополнялась, при хирургическом лечении обошлось одной операцией лишь у 28% больных, а тримодальное лечение было проведено у 42% [732]. Чаще всего показанием к адъювантной лучевой терапии после хирургического пособия являются положительные края резекции и регионарное метастазирование, в том числе с экстракапсулярным выходом и/или в ретрофарингеальные лимфатические узлы [151; 448]. Если суммировать доступные на сегодняшний день данные различных исследований, то основным возможным плюсом применения TORS при ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки является потенциальная возможность избежать полностью или частично лучевой нагрузки и потслучевых изменений здоровых тканей. В то же время, необходимость проведения полноценного адъювантного лечения не только полностью нивелирует эту идею, но и, наоборот, может приводить к еще худшим функциональным результатам за счет наложения последствий двух самостоятельных методов лечения. Несколько иная ситуация при ВПЧ-негативном раке ротоглотки как потенциально более радиорезистентном и менее склонном к агрессивному регионарному метастазированию. Интересно, что именно этот вариант, казалось бы, должен быть более интересен с точки зрения хирургии, однако таких работ на порядок меньше, чем при ВПЧ-позитивном поражении ротоглотки. В целом специалисты отмечают перспективность хирургического подхода, особенно при локальной распространенности первичной опухоли (T1-T2) [175; 381]. Таким образом, в настоящее время открыт вопрос

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Геворков Артем Рубенович, 2025 год

— - -

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

□ Ряд1 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -100 -84 -84 -83 -82 -80 -64 -60 -54 -52 -50 -14 5 20 100

Рис.229. Резорбция регионарных метастазов у пациентов пятой подгруппы (RECIST).

Непосредственные _результаты лечения (степень _резорбции RECIST). Общий ответ опухоли (общаяррезорбция первичной опухоли и _регионарных метастазов).

Объединение данных по резорбции первичного очага и регионарных метастазов позволило нам оценить общий эффект ХЛТ у каждого пациента. В целом непосредственная эффективность ХЛТ в виде полной и частичной резорбции, а также стабилизации и прогрессирования составила 134 (42,4%), 138 (43,7%), 23 (7,3%) и 21 (6,6%) соответственно. Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно не различаются по выраженности общего ответа опухоли (р=0,587). Частота полного общего ответа опухоли на ХЛТ составляла в подгруппах от 34,6% до 53,3% (табл.113). Наибольшая доля полной резорбции всего массива опухоли отмечена в четвертой и пятой подгруппах (53,3% и 51,3% соответственно). При этом локорегионарное прогрессирование чаще всего наблюдалось в третьей подгруппе (11,5%).

Табл.113. Степень резорбции первичной опухоли и регионарных метастазов (общий ответ опухоли) (ЯЕСКТ) в ретроспективной группе.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа р-уа1ие

Количество пациентов 171 (100%) 50 (100%) 26 (100%) 30 (100%) 39 (100%)

Общий ответ опухоли Полный ответ (100%) Частичный ответ (от -30% до -99%) Стабилизация (от -29% до + 19%) Прогрессирование (от +20% и более) р=0,587 (Краскела Уолеса)

69 (40,4%) 20 (40,0%) 9 (34,6%) 16 (53,3%) 20 (51,3%)

77 (45,0%) 26 (52,0%) 12 (46,2%) 9 (30,0%) 14 (35,9%)

14 (8,2%) 2 (4,0%) 2 (7,7%) 3 (10,0%) 2 (5,1%)

11 (6,4%) 2 (4,0%) 3 (11,5%) 2 (6,7%) 3 (7,7%)

Непосредственные результаты лечения (степень резорбции КЕСШТ). Частота объективного ответа.

Частота объективного ответа отражает контроль над заболеванием и обобщает все варианты течения процесса кроме прогрессирования. Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно не различались по частоте объективного ответа опухоли (р=0,653). В целом объективный ответ наблюдался у 271 пациента (85,8%) ретроспективной группы, но больше всего он был выражен во второй подгруппе (92%) (табл. 114).

Табл. 114. Частота объективного ответа (Я£СКТ) в ретроспективной группе.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа р^а1ие

Количество пациентов 171 (100%) 50 (100%) 26 (100%) 30 (100%) 39 (100%)

Объективный ответ опухоли да нет р=0,653 (Краскела Уолеса)

145 (84,8%) 46 (92,0%) 21 (80,8%) 25 (83,3%) 34 (87,2%)

26 (15,2%) 4 (8,0%) 5 (19,2%) 5 (16,7%) 5 (12,8%)

Дальнейшая тактика лечения после ХЛТ в_ретроспективных подгруппах.

Основным методом лечения пациентов после ХЛТ при отсутствии генерализации и резектабельности опухоли является хирургическое вмешательство на лимфоколлекторах и/или первичном очаге. В дальнейшем оперативное вмешательство в рамках комбинации с ХЛТ потребовалось 120 больным (38,0%). В том числе на первичном очаге были прооперированы 34 человека (10,8%), тогда как лимфаденэктомия была выполнена всем 120 (38%).Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно различались по частоте оперативного лечения после ХЛТ (р=0,000). Значительно чаще хирургическое лечение получали пациенты первой и третьей подгрупп (49,7% и 50% соответственно) (табл.115). При этом более 15% этих больных были прооперированы в том числе и на первичном очаге. Следует отметить, что во всех подгруппах достоверно чаще выполнялась лишь лимфаденэктомия, причем, в основном, с одной стороны. Также обращает на себя внимание минимальная хирургическая активность в четвертой подгруппе (10,0%).

Табл. 115. Тактика лечения больных в ретроспективной группе после ХЛТ.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа р^а!ие

Количество пациентов 171 (100%) 50 (100%) 26 (100%) 30 (100%) 39 (100%)

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа р^а1ие

Операция в рамках комбинации нет да Первичный очаг Лимфаденэктомия с одной стороны 2 -сторонняя ЛА р=0,000 (Краскела Уолеса)

86(50,3%) 36 (72,0%) 13 (50,0%) 27 (90,0%) 34 (87,2%)

85 (49,7%) 14 (28,0%) 13 (50,0%) 3 (10,0%) 5 (12,8%)

28 (16,4%) 0 (0,0%) 4 (15,4%) 0 (0,0%) 2 (5,1%)

71 (41,5%) 13 (26,0%) 12 (46,2%) 3 (10,0%) 5 (12,8%)

14 (8,2%) 1 (2,0%) 1 (3,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Патоморфоз в первичном очаге в _ретроспективной группе в послеоперационном материале

Одним из наиболее достоверных показателей эффективности проведенной ХЛТ является лечебный патоморфоз в удаленных тканях опухоли. Такая информация доступна у 34 пациентов после выполнения операции на первичном очаге в первой (п=28), третьей (п=4) и пятой (п=2) подгруппах (табл.116). Согласно критерию Краскела-Уолеса статистически достоверных различий в патоморфозе в первичной опухоли получено не было (0,493). В целом в ретроспективной группе патоморфоз 4 степени был подтвержден в 7 случаях (20,6%), 3-й - в 9-ти (26,5%), 2-й - также в 9-ти (26,5%), 1-й - в 6-ти (17,6%) и отсутствовал - в трех (8,8%). Обращает на себя внимание, что у некоторых пациентов 1,3 и пятой подгрупп операции были выполнены, по сути, без признаков остаточной опухоли. В итоге наибольшее количество операций было выполнено в первой подгруппе, что предсказуемо коррелировало с большой долей нулевой, первой и второй степени патоморфоза в опухоли, составившей 10,7%, 17,9% и 28,6% соответственно (в целом 57,2%).

Табл.116. Лечебный патоморфоз после ХЛТ в первичном очаге у пациентов ретроспективной группы.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа

Количество пациентов 28 (100%) 0 (0,0%) 4 (100%) 0 (0,0%) 2 (100%)

Патоморфоз в первичном очаге

0 3 (10,7%) - 0 (0,0%) - 0 (0,0%)

1 5 (17,9%) - 0 (0,0%) - 1 (50%)

2 8 (28,6%) - 1 (25,0%) - 0 (0,0%)

3 7 (25,0%) - 2 (50,0%) - 0 (0,0%)

4 5 (17,9%) - 1 (25,0%) - 1 (50%)

Патоморфоз в метастатически пораженных лимфатических узлах в послеоперационном материале.

Из 120 пациентов, которым была выполнена лимфаденэктомия, полный лечебный патоморфоз в регионарных метастазах был подтвержден у 62 (51,7%), 3 степени - у 16-ти (13,3%), 2 - у 21-го (17,5%), 1 - у десяти (8,3%) и 0 - у одиннадцати (9,2%). Согласно критерию Краскела-Уолеса статистически достоверных различий в патоморфозе получено не было (0,315). Обращает на себя внимание, что более половины пациентов первой и третьей подгрупп (55,3% и 53,8% соответственно) перенесли лимфаденэктомию по сути с профилактической целью, то есть без признаков остаточной опухоли в регионарных узлах (табл.117). Практически та же ситуация была со второй подгруппой (42,9%). Таким образом, наиболее эффективным в плане воздействия на регионарные метастазы оказалась ХЛТ по СДФ. Наименее выражен эффект воздействия ХЛТ на пораженные лимфоузлы четвертой и пятой подгрупп (66,6% и 80% 1-2 степени патоморфоза соответственно). При этом также велика доля пациентов с невыраженным патоморфозом во второй подгруппе (57,1% 0-2 степени патоморфоза).

Табл.117. Лечебный патоморфоз после ХЛТ в регионарных метастазах у пациентов ретроспективной группы.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа

Количество пациентов 85 (100%) 14 (28,0%) 13 (50,0%) 3 (10,0%) 5 (12,8%)

Патоморфоз в регионарных метастазах

0 7 (8,2%) 2 (14,3%) 1 (7,7%) 1 (33,3%) 0 (0,0%)

1 7 (8,2%) 1 (7,1%) 1 (7,7%) 0 (0,0%) 1 (20,0%)

2 9 (10,6%) 5 (35,7%) 3 (23,1%) 1 (33,3%) 3 (60,0%)

3 15 (17,6%) 0 (0,0%) 1 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

4 47 (55,3%) 6 (42,9%) 7 (53,8%) 1 (33,3%) 1 (20,0%)

Отдаленные _результаты лечения. 1, 2-х, 3-х и 5-летняя общая выживаемость пациентов.

Медиана времени наблюдения в ретроспективной группе составила 56 месяцев (3-225 месяцев).

Суммарные показатели общей 1, 2-х, 3-х и 5-летней выживаемости в ретроспективной группе составили 80%, 68%, 64% и 56% соответственно. Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно не различаются по показателям общей выживаемости (р=0,077). При этом обращает на себя внимание значительное снижение показателей выживаемости в отдаленные сроки, наиболее выраженное во второй, третьей и пятой подгруппах. Так, гибель пациентов за первый год наблюдения достигла в этих подгруппах 26%, 23% и 21% соответственно (табл.118). Убыль за 5 лет в соответствующих подгруппах насчитывает 51%, 60% и 63%, приводя к неудовлетворительным 5-летним показателям на уровне 49%, 40% и 37%. Значительно выше аналогичные показатели в первой и четвертой подгруппах (65% и 61%).

Табл.118. Общая выживаемость в ретроспективной группе.

1 подгруп па 2 подгруп па 3 подгруп па 4 подгруп па 5 подгруп па Итого р-уа1ие

Общая выживаемость 1 -летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя р=0,077 (Краскела Уолеса)

81% 74% 77% 90% 79% 80%

72% 64% 57% 69% 61% 68%

70% 61% 53% 65% 50% 64%

65% 49% 40% 61% 37% 56%

Кривая Каплана-Майера, отражающая показатели общей выживаемости в ретроспективной группе продемонстрирована на рисунке 230, а раздельно в подгруппах - на рисунке 231.

Функция дожития

10 20 30 40 5С

Общая выживаемость (месяцы)

Фаза исследования

—|—| -1

Рис.230. Общая выживаемость в ретроспективной группе, кривая Каплан-Майера..

Функции дожития

1,0-

X О,Б"

с *

о

4

5

$ 0.4-

ц 65%

-►

Группа исследования

Пеоаая noflrovnna

5-летняя ОВ 65% - 37%

Общая выживаемость (месяцы)

Рис.231. Общая выживаемость в ретроспективных подгруппах, кривые Каплан-Майера.

Согласно проведенному анализу достоверных различий в показателях общей выживаемости по критериям Log Rank (0,096), Breslow (0,249) и Tarone-Ware (0,158) выявлено не было (табл.119). В то же время, первый критерий отражает некоторую тенденцию к нарастанию разницы уровня общей выживаемости по мере роста сроков наблюдения за пациентами, достигая близких к достоверным уровней к 5-ти и более годам.

Табл. 119. Проверка равенства дожития Каплан-Майер в ретроспективной группе.

Хи-квадрат Ст.Св. Знач.

Log Rank (Mantel-Cox) 7,894 4 0,096

Breslow (Generalized Wilcoxon) 5,400 4 0,249

Tarone-Ware 6,605 4 0,158

Не менее интересным является попарный избирательный анализ разницы в показателях общей выживаемости в подгруппах, продемонстрировавший достоверные различия между первой и пятой подгруппами согласно критерию Log Rank (0,023) и Tarone-Ware (0,035) (табл.120). Это также отражает рост разницы в показателях общей выживаемости по мере длительного наблюдения за пациентами, не имевший статистической достоверности в первое время после проведения лечения.

Табл.120. Попарная проверка равенства общего дожития по Каплан-Майер в ретроспективных подгруппах.

Группа 1 2 3 4 5

исследован ия Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач.

квадра квадра квадра квадра квадра

т т т т т

1 2,149 ,143 3,758 ,053 ,262 ,609 5,132 ,023

Log Rank 2 2,149 ,143 ,386 ,534 ,178 ,673 ,420 ,517

(Mantel- 3 3,758 ,053 ,386 ,534 ,974 ,324 ,001 ,976

Cox) 4 ,262 ,609 ,178 ,673 ,974 ,324 1,010 ,315

5 5,132 ,023 ,420 ,517 ,001 ,976 1,010 ,315

1 1,336 ,248 2,541 ,111 ,082 ,774 3,646 ,056

Breslow 2 1,336 ,248 ,251 ,616 ,358 ,550 ,291 ,590

(Generalized 3 2,541 ,111 ,251 ,616 ,915 ,339 ,003 ,959

Wilcoxon) 4 ,082 ,774 ,358 ,550 ,915 ,339 ,962 ,327

5 3,646 ,056 ,291 ,590 ,003 ,959 ,962 ,327

1 1,597 ,206 3,133 ,077 ,159 ,690 4,446 ,035

2 1,597 ,206 ,346 ,556 ,260 ,610 ,405 ,525

Tarone-Ware 3 3,133 ,077 ,346 ,556 ,930 ,335 ,002 ,969

4 ,159 ,690 ,260 ,610 ,930 ,335 ,980 ,322

5 4,446 ,035 ,405 ,525 ,002 ,969 ,980 ,322

Отдаленные результаты лечения. 1, 2-х, 3-х и 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов.

В целом в ретроспективной группе показатели безрецидивной выживаемости в указанные выше сроки достигли 64%, 62%, 60% и 56%. Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно различаются по показателям безрецидивной выживаемости (р=0,011). Негативно выделяются вторая, третья и пятая подгруппы (57%, 51% и 54% 1-летней БРВ соответственно), особенно на фоне максимальных показателей первой подгруппы (71% 1-летней БРВ) (табл. 121). При этом обращает на себя внимание, что исходная значительная разница постепенно нивелируется с годами. Наибольшие темпы падения показателей БРВ отмечены в первой, а также пятой подгруппе, вышедшей к 5-летнему рубежу к наименьшим показателям БРВ (45%). В то же время следует отметить, что основные потери показателей БРВ происходили в первый год.

Табл.121. Попарная проверка равенства дожития Каплан-Майер в ретроспективных подгруппах.

1 подгруп па 2 подгруп па 3 подгруп па 4 подгруп па 5 подгруп па Итого р^а1ие

Безрецидив ная выживаемос ть р=0,011 (Краскела Уолеса)

1 -летняя 71% 57% 51% 63% 54% 64%

2-летняя 68% 57% 46% 63% 48% 62%

3-летняя 65% 55% 46% 63% 45% 60%

5-летняя 62% 50% 46% 57% 45% 56%

Кривая Каплана-Майера, отражающая показатели безрецидивной выживаемости в ретроспективной группе продемонстрирована на рисунке 232, а раздельно в подгруппах - на рисунке 233.

Рис.232. Безрецидивная выживаемость в ретроспективной группе, кривая Каплан-Майера.

Функции дожития

S 0.6-

X

i о а s

1 62%

Третая п( Пятая подгруппа

Четвертая подгруппа

5-летняя БРВ 62% - 45%

Бе1рецидивнзя выживаемость (месяцы)

Рис.233. Безрецидивная выживаемость в ретроспективных подгруппах, кривые Каплан-Майера.

Согласно проведенному анализу достоверных различий в показателях общей выживаемости по критериям Log Rank (0,151), Breslow (0,180) и Tarone-Ware (0,153) выявлено не было (табл.122). В то же время, первый критерий отражает некоторую тенденцию к нарастанию разницы уровня общей выживаемости по мере роста сроков наблюдения за пациентами, достигая близких к достоверным уровней к 5-ти и более годам.

Табл.122. Проверка равенства дожития без рецидива по Каплан-Майер в ретроспективной группе.

Хи- квадрат Ст.Св. Знач.

Log Rank (Mantel-Cox) 6,722 4 ,151

Breslow (Generalized Wilcoxon) 6,270 4 ,180

Tarone-Ware 6,689 4 ,153

Важно представить попарный избирательный анализ разницы в показателях безрецидивной выживаемости в подгруппах, продемонстрировавший достоверные различия между первой и пятой подгруппами согласно критерию Log Rank (0,028), Breslow (0,029) и Tarone-Ware (0,026) (табл.123). Это также отражает сохраняющаяся разница в показателях безрецидивной выживаемости при длительном наблюдении за пациентами.

Табл.123. Попарная проверка равенства дожития без рецидива по Каплан-Майер в ретроспективных подгруппах.

1 2 3 4 5

Группа исследования Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач.

квадра квадра квадра квадра квадра

т т т т т

1 2,006 ,157 2,718 ,099 ,505 ,477 4,806 ,028

2 Log Rank 2,006 ,157 ,144 ,705 ,036 ,850 ,430 ,512

(Mantel- 3 2,718 ,099 ,144 ,705 ,463 ,496 ,028 ,868

Cox) 4 ,505 ,477 ,036 ,850 ,463 ,496 ,923 ,337

5 4,806 ,028 ,430 ,512 ,028 ,868 ,923 ,337

1 2 3 4 5

Группа исследования Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач. Хи- Знач.

квадра квадра квадра квадра квадра

т т т т т

1 1,610 ,205 2,510 ,113 ,614 ,433 4,793 ,029

Breslow 2 1,610 ,205 ,142 ,706 ,010 ,920 ,553 ,457

(Generalized 3 2,510 ,113 ,142 ,706 ,228 ,633 ,058 ,809

Wilcoxon) 4 ,614 ,433 ,010 ,920 ,228 ,633 ,616 ,432

5 4,793 ,029 ,553 ,457 ,058 ,809 ,616 ,432

1 1,755 ,185 2,723 ,099 ,565 ,452 4,986 ,026

2 1,755 ,185 ,184 ,668 ,023 ,880 ,567 ,451

Ташпе^аге 3 2,723 ,099 ,184 ,668 ,342 ,559 ,041 ,839

4 ,565 ,452 ,023 ,880 ,342 ,559 ,774 ,379

5 4,986 ,026 ,567 ,451 ,041 ,839 ,774 ,379

Отдаленные _результаты лечения. 1, 2-х, 3-х и 5-летние показатели локорегионарного контроля.

Показатели локорегионарного контроля в ретроспективной группе в целом составили к концу первого года 65% с последующим снижением до 63% за второй, 61% за третий и до 57% к пятому году. Согласно критерию Краскела-Уоллеса подгруппы статистически достоверно различаются по показателям локорегионарного контроля (р=0,142). Негативно выделяется третья подгруппа (47% 1-летней БРВ), особенно на фоне максимальных показателей первой подгруппы (70% 1-летней БРВ) (табл.124, рис. 234). При этом обращает на себя внимание, что исходная значительная разница постепенно заравнивается с годами. Наибольшие темпы падения показателей БРВ отмечены в пятой подгруппе, вышедшей к 5-летнему рубежу к наименьшим показателям БРВ (45%).

Табл.124. Показатели локо

регионарного контроля в ретроспективных подгруппах.

1

подгруп па

2

подгруп па

3

подгруп па

4

подгруп па

5

подгруп па

Итого

p-value

Локорегионар ный контроль

1 -летняя

2-летняя

3-летняя 5-летняя

72%

70%

67%

64%

57%

53%

63%

54%

57%

48%

63%

48%

55%

48%

63%

45%

50%

48%

57%

45%

65%

63%

61%

57%

р=0,011

(Краскела

Уолеса)

Функция дожития

0,5"

I I I I I I I

□ 10 20 30 40 50 ео

Безрецидивная выживаемость (месяцы)

Рис.234. Локорегионарный контроль в ретроспективной группе.

Согласно проведенному анализу достоверных различий в показателях локорегионарного контроля по критериям Log Rank (0,118), Breslow (0,158) и Tarone-Ware (0,127) выявлено не было (табл.125). В то же время, первый критерий отражает некоторую тенденцию к нарастанию разницы уровня локорегионарного контроля по мере роста сроков наблюдения за пациентами.

Табл.125. Проверка равенства локорегионарного контроля в ретроспективной группе.

Хи- квадрат Ст.Св. Знач.

Log Rank (Mantel-Cox) 7,365 4 ,118

Breslow (Generalized Wilcoxon) 6,606 4 ,158

Tarone-Ware 7,167 4 ,127

Важно представить попарный избирательный анализ разницы в показателях локорегионарного контроля в подгруппах, продемонстрировавший достоверные различия между первой и пятой подгруппами согласно критерию Log Rank (0,018), Breslow (0,020) и Tarone-Ware (0,017) (табл.126). Это также отражает сохраняющаяся разница в показателях локорегионарного контроля при длительном наблюдении за пациентами.

Табл.126. Попарная проверка равенства локорегионарного контроля в ретроспективных подгруппах.

1 2 3 4 5

Группа исследования Хи- квадра т Знач. Хи- квадра т Знач. Хи- квадра т Знач. Хи- квадра т Знач. Хи- квадра т Знач.

1 2,573 ,109 2,174 ,140 ,745 ,388 5,595 ,018

2 2,573 ,109 ,021 ,885 ,036 ,850 ,430 ,512

Log Rank 3 (Mantel-Cox) 2,174 ,140 ,021 ,885 ,226 ,634 ,146 ,702

4 ,745 ,388 ,036 ,850 ,226 ,634 ,923 ,337

5 5,595 ,018 ,430 ,512 ,146 ,702 ,923 ,337

1 2 3 4 5

Группа исследования Хи- Знач. Хи- Зна Хи- Зна Хи- Зна Хи- Зна

квадра квадр ч. квадр ч. квадр ч. квадр ч.

т ат ат ат ат

1 2,011 ,156 1,788 ,181 ,824 ,364 5,409 ,020

Breslow 2 2,011 ,156 ,007 ,935 ,010 ,920 ,553 ,457

(Generalized 3 1,788 ,181 ,007 ,935 ,049 ,824 ,274 ,601

Wilcoxon) 4 ,824 ,364 ,010 ,920 ,049 ,824 ,616 ,432

5 5,409 ,020 ,553 ,457 ,274 ,601 ,616 ,432

1 2,231 ,135 2,067 ,150 ,793 ,373 5,707 ,017

2 2,231 ,135 ,027 ,870 ,023 ,880 ,567 ,451

Ташпе^аге 3 2,067 ,150 ,027 ,870 ,125 ,723 ,206 ,650

4 ,793 ,373 ,023 ,880 ,125 ,723 ,774 ,379

5 5,707 ,017 ,567 ,451 ,206 ,650 ,774 ,379

Характеристики локорегионарных рецидивов представлены ниже. Лидером по частоте локорегионарных рецидивов является пятая подгруппа (51%), причем большинство рецидивов сочетало как поражение в области первичного очага, так и регионарных метастазов (10 из 39 пациентов, 26%) (табл. 127). В этом с ней схожа третья подгруппа, где у 8 из 26 пациентов (31%) имела место подобная ситуация. Меньше всего с локорегионарными рецидивами сталкивались пациенты первой подгруппы (33%). При этом абсолютное большинство рецидивов во всех подгруппах развивалось в области подведения лечебных доз ионизирующего излучения (CTV

Н).

Табл.127. Частота и локализация локорегионарных рецидивов в ретроспективных подгруппах.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа p-value

Область рецидива CTV HI первичный очаг CTV HI мтс л/у CTV HI перв + л/у мтс CTV low первичный очаг CTV low л/у CTV low первичный очаг + л/у CTV HI + LOW Всего локорегионарных рецидивов р=0,011 (Краскела Уолеса)

17 (9%) 12 (24%) 2 (8%) 2 (7%) 6 (15%)

5 (3%) 1 (2%) 1 (4%) 0 (0%) 2 (5%)

29 (17%) 8 (16%) 8 (31%) 7 (23%) 10 (26%)

2 (1%) 1 (2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

3 (2%) 0 (0%) 1 (4%) 1 (3%) 2 (5%)

1 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

0 (0%) 1 (2%) 0 (0%) 2 (7%) 0 (0%)

57 (33%) 23 (46%) 12 (46%) 12 (40%) 20 (51%)

Спасительные операции были выполнены 26 из 126 (20,6%) пациентам с локальным и/или регионарным рецидивом, из которых тринадцать человек до сих пор (6 пациентов первой подгруппы, трое - второй, двое - третьей, и по одному из четвертой и пятой), тогда как остальные тринадцать погибли от прогрессирования после паллиативной лекарственной терапии (6 пациентов первой подгруппы, по двое - третьей, четвертой и пятой подгрупп, и один из второй). Остальные пациенты сразу получали лекарственную терапию (5фторурацил+ цисплатин, этопозид + цисплатин, метотрексат, таксаны с цисплатином, цисплатин+этопозид+адриабластин, капецитабин, ниволумаб, схему EXTREME, цетуксимаб в монорежиме) с временным эффектом и последующим прогрессированием.

Отдаленные результаты лечения. Отдаленное метастазирование.

По отдаленному метастазированию в абсолютных лидерах оказалась третья подгруппа, в которой отдаленные метастазы развились у 7 (27%) пациентов (табл.128). При этом в пятой подгруппе не было ни одного случая отдаленного метастазирования (0%).

Табл.128. Динамика отдаленного метастазирования по годам.

1 подгруп па 2 подгруп па 3 подгруп па 4 подгруп па 5 подгруп па Итого р^а1ие

Отдаленное метастазирова ние 1-год 2-год 5-год Итого р=0,000 (Краскела Уолеса)

5 (3,2%) 3 (6,0%) 5 (19,2%) 1 (3%) 0 (0,0%) 14 (4,4%)

1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 3 (0,9%)

1 (0,6%) 1 (2,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (0,6%)

7 (4,1%) 4 (8,0%) 7 (27%) 1 (3%) 0 (0,0%) 19 (6,0%)

По локализации М1 лидировали легкие. Обращаем Ваше внимание, что у двоих пациентов (первой и третьей подгрупп) было одновременное поражение легких и костей скелета, что отражено в таблице 129.

Табл.129. Локализация отдаленных метастазов.

1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 подгруппа

Отдаленное метастазирование легкие кости

7 3 6 1 0

1 1 2 0 0

Сводный анализ результатов лечения больных ретроспективной группы.

Полученные данные объединены в виде двух сводных таблиц. На первой таблице с цветовой разметкой представлены различия подгрупп по непосредственным и отдаленным результатам лечения (табл. 130).

Подгруппы статистически не различаются по следующим результатам

- резорбция первичного очага (RECIST) (0,981, Краскела-Уолеса)

- резорбция регионарных метастазов (RECIST) (р=0,685, Краскела-Уолеса)

- общая резорбция опухоли (RECIST) (р=0,587, Краскела-Уолеса)

- частота объективного ответа (р=0,653, Краскела-Уолеса)

- патоморфоз в первичной опухоли (р=0,493, Краскела-Уолеса)

- патоморфоз в регионарных метастазах (р=0,315, Краскела-Уолеса)

- общая выживаемость (р=0,077, Краскела-Уолеса)

- локорегионарный контроль (р=0,142, Краскела-Уолеса) Подгруппы статистически различаются по следующим результатам

- безрецидивная выживаемость (р=0,011, Краскела-Уолеса)

- доля комбинированного лечения с операцией (р=0,000, Краскела-Уолеса)

- частота отдаленного метастазирования (р=0,000, Краскела-Уолеса)

Табл.130. Статистически подтвержденные различия в результатах лечения в ретроспективных подгруппах.

Статистические различия Резорбция первичной опухоли Резорбция регионарных мтс Общая резорбция опухоли Частота объективного ответа Доля комбинированного лечения Патоморфоз первичной опухоли Патоморфоз регионарных мтс Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость Локорегионарный контроль Частота отдаленного метастазипования

есть 0,000 0,011 0,000

нет 0,981 0,685 0,58 7 0,653 0,493 0,315 0,077 0,142

Во второй таблице соединены воедино все результаты в подгруппах ретроспективной группы (табл. 131). На рис. 235 представлена общая схема событий и результатов лечения в ретроспективной группе.

Табл.131. Результаты ХЛТ и дальнейшее лечение в ретроспективной группе (п=316).

Параметр

1

подгрупп а

2

подгрупп а

3

подгрупп а

4

подгрупп а

подгруппа

Итого

Количество пациентов

171 (100%)

50 (100%)

26 (100%)

30 (100%)

39 (100%)

316 (100%)

Резорбция первичной опухоли,% (ДИ 25%-75)

Полный ответ (100%)

Частичный ответ (от -30% до - 99%)

Стабилизация

(от -29% до + 19%)

Прогрессирован ие (от +20% и более)

75,88±47, 57 (-100/70)

78,00±43, 00 (-100/60)

79,23±29, 11 (-100/60)

69,67±46, 65 (-100/50)

78,21±42,4 2 (-100/-80)

76,19±44,72 (-100/300)

100

(58,5%)

30 (60,0%)

14

(53,8%)

18

(60,0%)

23 (59,0%

185 (58,5%)

52

(30,4%)

17

(34,0%

10

(38,5%)

7 (23,3%)

12 (30,8%)

98 (31,0%)

13 (7,6%)

2 (4,0%)

2 (7,7%)

3 (10,0%)

2 (5,1%)

22 (7,0%)

6 (3,5%)

1 (2,0%

0 (0,0%)

2 (6,7%)

2 (5,1%)

11 (3,5%)

Количество пациентов (№+)

130 (100%)

26 (100%)

21 (100%)

18 (100%)

26 (100%)

221 (100%)

Резорбция регионарных мтс) % (ДИ 25%-75)

Полный ответ (100%)

58,81±47 ,67 (100/47,5)

67,77±39

,79 (-100/-50)

25,24±38, 77 (-100/25)

62,78±50, 04 (-100/45)

67,69±48,19 (-100/-50)

57,22±61,94 (-100/500)

44

(33,8%)

8 (30,8%)

6 (28,6%

8 (44,4%

12 (46,2%)

78 (35,3%)

5

Параметр

Частичный ответ (от -30% до - 99%)

Стабилизация

(от -29% до + 19%)

Прогрессирован ие (от +20% и более)

1

подгрупп а

62

(47,7%

12 (9,2%)