Оптимизация методов диагностики и лечения хронического дуктофорита на фоне диффузной мастопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Варнакова, Екатерина Сулеймановна

• Варнакова, Екатерина Сулеймановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Варнакова, Екатерина Сулеймановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 МЕСТО ДИФФУЗНОЙ ФОРМЫ МАСТОПАТИИ ПРИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ И СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

(АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Частота и структура гинекологических заболеваний у пациенток с мастопатией

1.2 Частота и структура соматических заболеваний у пациенток с мастопатией, осложненной хроническим дуктофоритом

1.3 Скрининговые методы диагностики патологии

молочной железы

1.4 Методы лечения диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с СПС

ГЛАВА 2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал и методы исследования

2.2 Клиническая характеристика групп пациенток с хроническим дуктофоритом на фоне диффузной формы мастопатии

2.3 Современный алгоритм диагностики хронического дуктофорита на

фоне диффузной формы мастопатии

2.4 Эффективность методов лечения пациенток хроническим

дуктофоритом на фоне диффузной формы мастопатии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Приложение А

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГБ гипертоническая болезнь

ГПЭ гиперпластический процесс эндометрия

ВПП внутрипротоковая патология

взомт воспалительные заболевания органов малого таза

ДФКМ диффузная фиброзно-кистозная мастопатия

ДЛ дуктальный лаваж

ДГ дуктография

дмк дисфункциональные маточные кровотечения

жкт желудочно-кишечный тракт

мг маммография

ОРВИ острые респираторно-вирусные заболевания

СПС синдром патологической секреции

СД сахарный диабет

УЗИ ультразвуковое исследование

ХД хронический дуктофорит

ццк цветное допплеровское картирование

ЭМА эмболизация маточных артерий

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация методов диагностики и лечения хронического дуктофорита на фоне диффузной мастопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Наибольший удельный вес (66 % - 70 %) в структуре гормонально зависимых заболеваний у женщин занимает диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (Харченко В. П., 2002). Частота встречаемости мастопатии в группе женщин с гинекологической патологией составляет от 95,0 % до 97,8 % (Бурдина Jl. М., 1998; СметникВ. П., Тумилович JT. Г., 2003). СПС, по данным различных авторов (Fabian С. J., 2000; Dinkel Н. Р., 2001; Шихман С. М., 2005), встречается до 34 % в структуре патологии молочной железы. В структуре патологической секреции ХД составляет 20 % - 30 % (Бухарова Т. Н., 2008; Закиров Р. Ф., 2003).

Установлено, что у 95 % женщин с ХД наблюдается диффузная мастопатия, при этом в 50 % случаев он сопровождается стафилококковой инвазией (Бухарова Т. Н. с соавт., 2008). Диагностика хронического дуктофорита представляет определенные трудности, связанные с нечувствительностью скрининговых методов - МГ и УЗИ (Бурдина JT. М., 2003). Характер секреции не всегда отражает качество патологического процесса (Дружков К. Б., Закиров Р. Ф., 2001). Использующиеся в качестве цитологической диагностики мазки-отпечатки не отражают истинную внутрипротоковую патологию из-за недостаточного клеточного материала в мазке (Кулик А. А., Апанасевич В. И., 1999). Не удовлетворяет в качестве метода исследования также дуктография, при этом ошибочная интерпретация дуктограмм обусловлена неравномерным расширением протоков, чередующихся с перехватами, связанными с вовлечением в воспалительный процесс перидуктальной клетчатки (Закиров Р. Ф., 2003).

До настоящего времени при диффузной мастопатии с ХД в стадии обострения проводилась системная антибактериальная терапия. В последние годы стала применяться локальная санационная терапия в сочетании с системным антибактериальным лечением (Закиров Р. Ф., 2003). Данная

методика недостаточно эффективна, так как в ряде случаев возникают рецидивы вследствие неполного уничтожения патогенной флоры.

В связи с трудностями диагностики заболеваний протоковой системы молочных желез, особую значимость приобретают поиски современных технологий в изучении состояния содержимого млечных протоков, что при условии оптимизации установления патологии создает возможность проведения консервативных методов лечения ХД на фоне диффузной мастопатии.

Цель исследования

Улучшение методов диагностики и лечения хронического дуктофорита на фоне диффузной мастопатии.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку информативности цитологического исследования отделяемого молочных желез в зависимости от методов забора: эксфолиативного метода и дуктального лаважа.

2. Оценить информативность бактериологического исследования патологического секрета в зависимости от методов забора: эксфолиативного метода и дуктального лаважа.

3. Изучить информативность дуктограмм при хроническом дуктофорите до и после проведения дуктального лаважа.

4. Исследовать непосредственную эффективность терапии хронического дуктофорита через 7 дней и диффузной фиброзно-кистозной мастопатии -через 3, 6 и 12 месяцев.

Научная новизна

Впервые обоснован метод локальной антибиотикотерапии с помощью дуктального лаважа у пациенток, страдающих диффузной формой мастопатии с хроническим дуктофоритом при имеющейся чувствительности флоры к

препаратам цефалоспоринового или фторхинолонового ряда для наружного использования.

Обоснован метод локальной санационной терапии (димексидом) с помощью дуктального лаважа в сочетании с системной антибактериальной терапией у пациенток, страдающих диффузной формой мастопатии и хроническим дуктофоритом при отсутствии чувствительности флоры к препаратам цефалоспоринового или фторхинолонового ряда для наружного использования. Системная антибактериальная терапия проводилась титазамицином, мидекамицином, эрициклином, олететрином.

Впервые усовершенствована диагностика хронического дуктофорита путем оптимизации технологий забора внутрипротокового содержимого с помощью дуктального лаважа с последующей дуктографией у женщин, страдающих хроническим дуктофоритом на фоне диффузной мастопатии.

Научная новизна подтверждается получением патента на изобретение №2418591 от 20.05.2011 «Способ лечения хронических дуктофоритов» и решения о выдаче патента от 08.02.2013 (по форме 01 ИЗ-2011) «Способ диагностики патологии млечных протоков молочной железы» по заявке № 2011144765/14 (067105) от 03.11.2011.

Практическая значимость исследований

Предложен и внедрен в практику метод диагностики с помощью дуктального лаважа с последующей дуктографией у пациенток с хроническим дуктофоритом на фоне диффузной формы мастопатии. Внедрение в практическую медицину данного метода дает возможность повысить информативность диагностики при применении ДЛ по сравнению с эксфолиативным методом забора с 24,7 % до 96,8 % .

Предложен и внедрен в практику способ лечения локальной антибактериальной терапии с помощью ДЛ у пациенток с ХД в стадии обострения на фоне диффузной формы мастопатии при имеющейся у них чувствительности к препаратам цефалоспоринового и фторхинолонового ряда, использующимся для наружного применения. Внедрение в практическую

медицину данного метода дает возможность повысить эффективность лечения с 15,0 % до 96,3 % и снизить частоту резекций с 85,0 % до 3,7 % по сравнению с системной антибактериальной терапией.

Предложен и внедрен в практику способ локальной санационной терапии с помощью ДЛ в сочетании с системной антибактериальной терапией у пациенток с ХД в стадии обострения на фоне диффузной формы мастопатии при отсутствии у них чувствительности к препаратам цефалоспоринового и фторхинолонового ряда, использующимся для наружного применения. Внедрение в практическую медицину данного метода дает возможность повысить эффективность лечения с 15,0% до 75,0% и снизить частоту резекций с 85,0 % до 25,0 % по сравнению с системной антибактериальной терапией.

Материалы исследования легли в основу методического пособия для слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки по акушерству и гинекологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение дуктального лаважа позволяет повысить информативность цитологического и бактериологического исследования вследствие полного забора внутрипротокового содержимого. Более высокая информативность дуктографии, проведенной после дуктального лаважа, обусловлена предварительной санацией млечного протока.

2. Усовершенствование диагностики хронического дуктофорита и возможность контроля состояния внутрипротокового эпителия позволяют проводить консервативную терапию у пациенток с диффузной формой мастопатии, осложненной хроническим дуктофоритом, и снижать частоту необоснованных секторальных резекций.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждались на заседаниях проблемной

комиссии Алтайского государственного медицинского университета (2007), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и неврологии ФПК ППС Алтайского государственного медицинского университета (2008), на конференции молодых ученых (Барнаул, 2008), на итоговой научной конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2008; 2009; 2010; 2011), на Межрегиональных конференциях (Кемерово 2009, Новокузнецк 2012), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной онкологии» (Барнаул, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный алгоритм диагностики и лечения пациенток с ХД и ДФКМ с помощью ДЛ (Рис. 1А. Приложение А) используется в Краевом маммологическом центре поликлинического отделения Краевой клинической больницы (г. Барнаул).

По результатам работы зарегистрировано и принято к использованию 2 рационализаторских предложения: «Способ диагностики и лечения ХД» № 351 от 24 декабря 2007 года и «Способ комплексного исследования млечных протоков при синдроме патологической секреции» №351 от 24 декабря 2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования и 1 патент на изобретение №2418591 от 20.05.2011 «Способ лечения хронических дуктофоритов». Получено решение о выдаче патента от 08.02.2013 (по форме

01 ИЗ-2011) «Способ диагностики патологии млечных протоков молочной железы» по заявке № 2011144765/14 (067105) от 03.11.2011.

Личный вклад автора

Автором лично собран первичный материал, сформированы и рандомизированы группы сравнения. Проведены клиническое и ультразвуковое исследования молочных желез у женщин с гинекологической патологией. Также проведен забор отделяемого из молочных желез эксфолиативным методом и с помощью метода ДЛ. Кроме того, проведена локальная антибактериальная и санационная терапия путем метода ДЛ, сделан анализ клинико-функциональных показателей пациенток с диффузной мастопатией, осложненной хроническим дуктофоритом и гинекологической патологией. Выполнена статистическая обработка материала, написаны статьи, внедрены рационализаторские изобретения, получены патент на изобретение и приоритетная справка на изобретение. Результаты исследований внедрены в практику.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 2 рисунками. Диссертация состоит из введения, 2 глав, включающих аналитический обзор литературы, общую характеристику материалов и методов исследований, описание результатов исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Указатель литературы включает 87 отечественных и 114 зарубежных источников.

1 МЕСТО ДИФФУЗНОЙ ФОРМЫ МАСТОПАТИИ ПРИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ И СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Частота и структура гинекологических заболеваний у пациенток с мастопатией

Диффузная фиброзно-кистозная мастопатия среди гиперпластических процессов репродуктивной системы представляет наибольшую частоту встречаемости в женской популяции, которая составляет до 70,0 % [10, 11, 37]. По данным Рожковой Н. И. (2002), у пациенток старше 40 лет выявляется диффузная мастопатия в 54,0 % случаев [63].

ДФКМ резко возрастает у женщин с гинекологической патологией - до 95,0 % [10, 11]. Установлено, что у 97,8 % женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями наблюдается патологическая перестройка молочных желез [74].

В исследованиях Сметник В. П., Тумилович Л. Г. (2000, 2003) установлено, что при гинекологических заболеваниях, сопровождающихся ДМК, сопутствующее поражение молочной железы обнаруживается в 57,6 % случаев. ДФКМ отмечается в 64,5 % у женщин с нерегулярным менструальным циклом преимущественно по типу олигоменореи, причем гиперпластические процессы в молочных железах обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в эндометрии. При вторичной аменорее патология молочных желез встречается еще чаще - у 43,6 % пациенток, среди пациенток с синдромом поликистозных яичников - в 25 % случаев [73, 74].

При изучении состояния молочных желез у женщин с эндометриозом, по данным исследований, сведения разноречивы. Как указывает Адамян Л. В., при эндометриозе 35,6 % женщин страдает диффузной мастопатией [1]. По данным Логиновой О. Н., Соновой М. М. (2011) установлено, что при наружной форме

генитального эндометриоза каждая третья женщина (30,43 %) страдает ДФКМ [54]. Хасхановой Л. X. (1996) установлено, что у женщин с генитальной формой эндометриоза ДФКМ диагностируется в 76,7 % случаев. При этом наиболее часто заболевания молочных желез встречаются у пациенток при ретроцервикальной форме эндометриоза (92,3 %) с эндометриоидными кистами яичников (88,9 %) и при аденомиозе (82,3 %) [81].

По данным Сидоровой И. С. (1999) и Бурдиной Л. М. (1993, 1998), у женщин с миомой матки диффузная мастопатия выявляется в 66,0 % - 68,0 % случаев [10, 11, 71]. По результатам исследований Масленниковой М. Н. (2010), миома матки является наиболее частым гинекологическим заболеванием у женщин с диффузной мастопатией и составляет среди пациенток более половины случаев (54,2 %) [52].

Диффузная форма мастопатии при гиперпластическом процессе эндометрия в репродуктивном периоде выявляется у 38,5 % женщин, в климактерическом периоде - в 52,5 % случаев [70]. Доброкачественные гиперпластические процессы в эндометрии в 33,2 % случаев характеризуются гиперплазией железистого компонента по типу аденоза и железисто-фиброзной мастопатии [47].

Анализ данных литературы показал, что у 69,0 % пациенток с доброкачественными опухолями яичников также имеются диффузные изменения в молочных железах [80].

При воспалительных заболеваниях органов репродуктивной системы частота мастопатии наблюдается у каждой четвертой пациентки [34].

Высокая частота сочетания мастопатии с гиперпластическими процессами в репродуктивной системе (миома матки, ГПЭ, эндометриоз) обусловлена едиными патогенетическими процессами гормонального статуса. Значительную роль в патогенезе развития дисгормональных заболеваний молочных желез, также как миомы матки и эндометриоза, играет нарушение соотношения между эстрогенами и прогестероном. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, в то время как

прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивая дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности [19].

Основная роль прогестерона заключается в стимуляции развития альвеол. Под его влиянием в лютеиновую фазу происходят отек и набухание внутридольковой стромы, реактивная трансформация эпителия и миотелия. Именно этим объясняется повышение чувствительности, некоторое нагрубание, увеличение молочных желез до менструации. Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы. У некоторых женщин вследствие подобной пролиферации развивается обструкция протоков при наличии персистирующей секреции в альвеолах. С течением времени это приводит к увеличению альвеол и формированию кистозных полостей [12].

В исследованиях Когана И. Ю. [38] показана патогенетическая связь овариальной недостаточности и развития фиброзно-кистозной болезни. В частности, было показано, что у 2/3 больных пролиферативной формой мастопатии, независимо от их возраста, имеются признаки ановуляции или недостаточности желтого тела. Развитие заболевания происходит на фоне относительного преобладания эстрадиола, недостатка прогестерона и, следовательно, высокой величины отношения их содержания в крови.

Изучение демографических аспектов эпидемиологии заболеваний молочных желез показывает, что репродуктивное поведение, характеризующееся снижением числа родов, поздним деторождением, большим количеством абортов, укорочением периода грудного вскармливания во многом определяет рост заболеваемости диффузной мастопатии [38, 76].

Процессы роста, развития и формирования молочных желез находятся под сложным контролем эндокринной системы. Их состояние меняется в зависимости от гормонального фона как в результате физиологических процессов (в динамике менструального цикла в различные возрастные периоды жизни женщины), так и при патологических состояниях репродуктивной

системы [33].

Основой изучения факторов риска развития мастопатии послужила идея о том, что характер патологического процесса в молочных железах определяется нарушением нормального течения их роста и развития [88, 142]. Установлено, что во время беременности структурно-функциональная организация тканей молочных желез претерпевает значительные изменения. Под воздействием эстрогенов, прогестерона, пролактина, соматотропного гормона, инсулина, глюкокортикоидов происходит разрастание млечных протоков, пролиферация эпителия, образование новых, наиболее дифференцированных долек III и IV типов [38]. Причем митотическая активность эпителия наиболее выражена в первом триместре беременности, а во второй ее половине начинают преобладать процессы дифференцировки, связанные с секреторной активностью клеток. Инволюция ткани молочных желез после лактации сопровождается активацией апоптоза клеток, что может иметь протективную роль в отношении последующего развития структурной перестройки ткани молочной железы [88, 142]. В ходе исследования обнаружено, что пациентки с мастопатией по сравнению со здоровыми женщинами в анамнезе в 1,3 раза реже имели беременности, в 1,5 раза реже — роды; в 2 раза реже первая беременность у них завершилась родами. Причем у пациенток с пролиферативной формой мастопатии по сравнению с непролиферативной формой в 2 раза реже была частота родов, в 5 раз меньше частота двух и более родов; в 1,5 раза реже первая беременность завершилась родами. Женщины чаще перенесли более трех искусственных абортов [72]. Очевидно, что отсутствие беременности, родов и лактации у женщины приводит к преобладанию в структуре паренхимы молочных желез низкодифференцированных долек I и II типов, эпителий которых имеет наиболее высокую клеточную активность трансформации к структурным перестройкам ткани молочной железы. Искусственный аборт приводит к нарушению нормального хода гестационного развития тканей желез, в частности к отсутствию периода активной дифференцировки железистых

элементов паренхимы [9, 38].

Одной из жалоб, по поводу которых женщины обращаются к врачу, является синдром патологической секреции. Под ним подразумевают выделения немолозивного характера из устья млечного протока [83]. Синдром патологической секреции при ДФКМ, по данным различных авторов [85, 117, 124], встречается в 3 % - 34 % в структуре патологии молочной железы. В основе сецернирования лежат изменения в молочных ходах под влиянием дисбаланса половых гормонов. Они носят в большинстве случаев доброкачественный характер [85, 14, 68]. Чаще всего эти изменения в молочных протоках наблюдаются при ДФКМ [29, 85, 197]. По данным Dinkel Н. и соавторов [116], при мастопатии патологическая секреция наблюдается в 5 % - 33 % случаев, причем в 72 % случаев выделения носят серозный характер, оставшиеся проценты приходятся на выделения зеленого, коричневого и янтарного цвета.

Причиной патологической секреции при мастопатии могут быть дисгормональные нарушения, недостаточность клапанного аппарата протока, бактериальная инвазия протокового русла [29, 44].

В процессе изучения этиологии нелактационных маститов на основе бактериологических исследований, проведённых Спесивцевым Ю. А. [75], выяснено, что основным возбудителем заболевания чаще всего является золотистый стафилококк в монокультуре, реже - в ассоциации с другими патогенными микроорганизмами (стрептококками, кишечной палочкой, протеем). Диффузная мастопатия, осложненная ХД, при сецернирующих молочных железах сопровождается в 50 % стафилококковой инвазией [14].

ХД примерно в половине случаев сопровождается кровянистыми выделениями из соска, в остальных случаях выделения бывают янтарными, светло-коричневыми, зелеными и гноевидными [29].

Полученные данные позволили сформулировать концепцию о единстве патогенетических механизмов, приводящих к изменениям в молочных железах и гениталиях при различных формах нейроэндокринной патологии.

Частота и выраженность патологических изменений молочных желез коррелирует с частотой и длительностью гинекологических заболеваний. Поэтому пациентки с дисфункцией яичников, гиперпластическими процессами эндометрия, хроническим аднекситом, генитальным эндометриозом и миомой матки составляют группу высокого риска по развитию заболеваний молочных желез [1, 10, 11, 23, 34, 36, 37, 38, 47, 52, 63, 70, 71, 74, 75] .

1.2 Частота и структура соматических заболеваний у пациенток с мастопатией, осложненной хроническим дуктофоритом

При исследовании причин развития хронического воспалительного процесса в молочных железах у женщин с мастопатией была установлена роль хронических воспалительных заболеваний мочеполовой системы, ЛОР-органов, пищеварительного тракта и т.д. [75]. Как эндогенные источники патогенных микроорганизмов, данные сопутствующие заболевания являются одними из предрасполагающих факторов развития воспаления в нелактирующей молочной железе. Неблагоприятная социально-экологическая обстановка также способствует возникновению и сохранению в организме пациенток длительно существующих очагов гнойной инфекции. Проникновение экзогенной инфекции происходит интраканаликулярным путём при наличии выделений из соска. Эндогенная инфекция проникает и распространяется в молочной железе гематогенным и лимфогенным путями [75]. Инфицирование протокового русла Закиров Р. Ф. [29] связывает, с одной стороны, с наличием дистрофических изменений сфинктера устья млечного протока при мастопатии, с другой стороны, при секреторной мастопатии патологические выделения являются благоприятной средой для микроорганизмов.

Возраст пациенток также влияет на развитие дуктофоритов. Так, по данным исследований Спесивцева Ю. А. [75], воспалительные процессы в молочной железе в подавляющем большинстве случаев возникают у женщин в возрасте от 20 до 45 лет. Более высокий уровень данной патологии в этих

группах обусловлен увеличением интенсивности лимфо- и кровообращения в железе, а также возникновением и развитием в органе дисгормональных гиперплазий у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, развитию воспалительного процесса способствует наличие в ткани молочных желёз дисгормональных изменений, обусловленных гипоталамо-гипофизарным дисбалансом, обнаруженным Спесивцевым ТО. А. у 42 % женщин старше 22 лет [75].

Сидоренко Л. Н. [72] выделяет несколько эпидемиологических факторов, способствующих дисгормональным гиперплазиям молочных желез: эндокринные нарушения и наследственность; перенесенные гинекологические заболевания; факторы репродуктивного характера; соматические заболевания, социально-бытовые факторы и, наконец, факторы сексуального дискомфорта.

Факторами риска развития мастопатии являются эндокринопатии -нарушения функции щитовидной железы, метаболический синдром, сахарный диабет [5, 12, 23, 70].

В возникновении дисгормональной патологии молочных желез опосредованную роль играют заболевания печени. Как известно, в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидных гормонов.

Установлено, что у 50 % - 70 % женщин с мастопатией выявляются заболевания гепатобилиарной системы, ЖКТ [41]. Печень выступает как регулятор различных процессов, связанных с метаболизмом гормонов: синтеза холестерина, гормоносвязывающих белков крови, механизма инактивации эстрогенов (выведение с желчью в виде эфиров с серной и глюкуроновой кислотами). Вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени заболевания гепатобилиарного комплекса чаще всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении. Эти данные подтверждаются большой частотой гиперпластических процессов в молочных железах при заболеваниях печени [10, 11, 12]. Таким образом, заболевания гепатобилиарной системы также инициируют развитие хронической гиперэстрогении.

В литературе накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о связи мастопатии с заболеваниями щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы, влияют на процессы синтеза и метаболизма стероидных гормонов яичников. Эстрадиол в свою очередь стимулирует функцию щитовидной железы, так как повышает ее чувствительность к тиреотропному гормону. Отклонение от физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модулятором действия эстрогенов на клеточном уровне, может способствовать прогрессированию нарушений органогенеза гормонально зависимых структур и формированию гиперпластических процессов. Действие тиреоидных гормонов, основных регуляторов метаболических процессов на уровне ядра клеток, наиболее активно проявляется в формировании железистого аппарата и стромы молочных желез. Под их влиянием в молочной железе регулируется уровень рецепторов эпидермального ростового фактора, который стимулирует процессы пролиферации эпителиальных клеток и тормозит их функциональную дифференцировку [33, 70, 74].

У 64 % женщин с различными формами мастопатии выявлена патология щитовидной железы [19, 23, 24, 74]. При мастопатии чаще наблюдается снижение функции щитовидной железы. Гипотиреоз повышает риск возникновения мастопатии в 3,8 раза [74]. У пациенток с первичным гипотиреозом в 40 % случаев присутствуют повышенные уровни пролактина. Большинство исследователей придерживаются мнения, что гиперпролактинемия при гипотиреозе является следствием повышенного уровня тиреолиберина. В результате изучения суточной секреции пролактина и тиреотропного гормона было установлено, что ритм секреции двух гормонов различен и пики повышения их уровня в крови не совпадают, поэтому исследователи предположили, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности лактотрофов к тиролиберину, и в последующем - к гиперпролактинемии. Также возможными механизмами

гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются снижение высвобождения гипоталамического дофамина и чувствительности к нему, а возможно, и количества рецепторов к дофамину на лактотрофах [77].

Избыточный вес также изменяет гормональный статус женщины и приводит к нарушениям углеводного и жирового обмена, что, в свою очередь, приводит к дистрофическим изменениям в органах и извращает восприятие органами половых гормонов [5, 44, 70, 72]. Нарушения процессов метаболизма имеют большее значение у пациенток 45 - 49 лет. У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляций, нарушением менструального цикла, бесплодием, мастопатией [72].

Установлено, что у 16,8% женщин с мастопатией в возрасте до 45 лет отмечено ожирение I и II степени, в возрасте 45 лет и старше ожирение констатировано у 46,2 % человек [72].

Для метаболического синдрома характерно отложение жира в абдоминальной области и наиболее значимо не столько подкожной, сколько висцеральной жировой ткани [88]. Именно при этом типе ожирения имеют место повышение кортизола, повышение тестостерона и андростендиона у женщин, усиленная трансформация андрогенов в эстрогены (эстрон), снижение соматотропного гормона, повышение инсулина, норадреналина и липопротеидов низкой плотности [44, 73]. Ключевая роль в регуляции репродуктивной функции принадлежит гонадотропным рилизинг-гормонам, и гипоталамус реагирует на изменение уровня эстрогенов. Связь между количеством жировой ткани и содержанием эстрогенов была выявлена в ряде исследований, которые обнаружили, что в жировой ткани происходит ароматизация андрогенов и образуется третья часть циркулирующих эстрогенов. Избыток жировой ткани приводит к накоплению в ней стероидов, поэтому количество и активность циркулирующих в крови эстрогенов снижается [44, 72, 73].

Таким образом, ожирение является патогенетическим субстратом продукции эстрона, становится как бы маркером гиперэстрогении [5, 9].

Основным звеном патогенеза метаболического синдрома, по мнению большинства исследователей [5, 9, 44, 72, 73, 96], является первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинэмия. Инсулинорезистентность - это снижение биологического эффекта инсулина. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия, с одной стороны, вначале поддерживает углеводный обмен в норме, с другой - индуцирует развитие метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в итоге к возникновению сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [72, 96]. Большой толчок в развитии абдоминально -висцерального ожирения и инсулинорезистентности привносят гормональные нарушения, возникающие особенно на этапе формирования менопаузального гомеостаза. Развивающийся гормональный дисбаланс способствует накоплению жира в висцеральных депо и прогрессированию инсулинорезистентности. С увеличением общей жировой массы тела резко возрастает тканевой синтез эстрона и его метаболитов. Причем нарушение секреции половых гормонов сопряжено со значительным увеличением продукции гонадотропинов и выраженным дефицитом гормона роста. При абдоминальном ожирении нарушается и периферический метаболизм кортикостероидов: увеличивается метаболический клиренс кортизола. В адипоцитах сальника вследствие повышения активности 11 в-гидроксистероиддегидрогеназы ускоряется превращение неактивного кортизола в кортизол, который оказывает местное действие, стимулируя адипогенез в висцеральных депо [88, 90, 170]. В настоящее время установлена корреляция между ожирением, гипертонической болезнью, с одной стороны, и частотой гормонально зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, в том числе молочной железы, с другой стороны [5, 9, 88, 90, 96,170].

В значительной степени на молочные железы влияют гормоны поджелудочной железы, в частности инсулин, который вместе с прогестероном, пролактином и кортикостероидами обусловливает развитие в них протоков [87, 140].

Важными факторами риска развития диффузной мастопатии являются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия - основополагающие составляющие метаболического синдрома. Традиционно в понятие «метаболический синдром», определяемое как состояние высокого риска развития сахарного диабета типа 2, инфарктов, инсультов и снижения продолжительности жизни, входят ожирение, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, а также нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет типа 2 [5, 96]. Формирование инсулинорезистентности и гиперинсулинемии сопровождается стимуляцией выработки

инсулиноподобного фактора роста и других ростовых факторов, взаимодействующих с соответствующими рецепторами в тканях молочных желез, что приводит к стимуляции процессов клеточной пролиферации. В число основных патогенетических факторов развития диффузной мастопатии при ожирении наряду с инсулинорезистентностыо и гиперинсулинемией входит внегонадный синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов) в липоцитах, способствующий активации пролиферативных процессов в тканях молочных желез, в том числе в жировой. Повышенный уровень пролактина действует на клетки островкового аппарата поджелудочной железы, что может способствовать развитию гиперинсулинемии и ожирения, создавая предпосылки к возникновению мастопатии [76].

Таким образом, соматическая патология (СД, гипотиреоз, ГБ, патология печени, ожирение) может явиться неблагоприятным фоном для развития мастопатии. Воспалительные заболевания мочевыделительной системы, ЛОР-органов, пищеварительной системы также могут быть фактором риска для развития ХД. Это необходимо учитывать при комплексном подходе проведения этиопатогенетической терапии сочетанной патологии [5, 12, 23, 29,41, 70, 72, 74, 75,76, 88, 96].

1.3. Скрининговые методы диагностики патологии молочной железы

Известно также, что к скрининговым методам диагностики патологии молочной железы, сопровождающейся СПС, относят самообследование, физикальное обследование, цитологическое исследование отделяемого из устья млечного протока путем забора мазков-отпечатков, рентгенологическое и ультразвуковое исследование. Узловые и жидкостные образования следует подвергать пункционной биопсии. При подозрениях на внутрипротоковую патологию необходимо проводить дуктографию [13, 29, 30, 31, 32, 40, 42, 45, 61,62, 66, 83,84, 85, 86, 87, 88].

Особую трудность в диагностике представляет смешанная сецернация из одного устья млечного протока, когда среди молозивных выделений скрыт патологический секрет немолозивного характера из имеющихся патологических структур. Это может привести к ложноотрицательным заключениям при визуальной оценке выделений [3].

Но даже при цитологическом исследовании мазков-отпечатков не всегда удается с абсолютной точностью определить характер внутрипротоковой патологии из-за отсутствия в анализируемой порции патологических элементов, что приводит к ошибочным заключениям врача-цитолога [3,12].

Существует мнение, что цитологические исследования выделений из устья млечного протока, полученных с помощью мазков-отпечатков, не имеют существенного значения в диагностике опухолевых процессов молочной железы [3, 180].

Методика эксфолиативного цитологического исследования по Papanicolaou G. является недостаточно эффективной [3, 117]. При раке молочной железы цитограмма выделений из устья млечного протока, полученная путем мазков-отпечатков, выявляет инвазивные дуктальные карциномы всего лишь в 1 % всех случаев (SchenckU., 2000). Другие исследователи получили аналогичные результаты, изучая цитограммы мазков-

отпечатков, полученные эксфолиативным путем. Лишь в 2 случаях из 400 была заподозрена внутрипротоковая папиллома [3].

При проведении бактериологического исследования отделяемого мазков-отпечатков с подозрением на ХД микробная флора, в которой преобладал стафилококк эпидермальный, выявлялась лишь в 60 % случаев [29].

Наличие эритроцитов в мазке из отделяемого молочных желез всегда настораживает исследователей, поэтому понятны усилия врачей по выявлению этого иногда неявно выраженного симптома. В этой связи заслуживает внимания исследование Травиной М. Л. [82], которая разработала метод для определения скрытой крови в выделениях из молочных желез. Травиной М. Л. был предложен химический тест с соединениями азопирама и 3 % перекиси водорода. Капля из соска смешивалась с каплей рабочего раствора (азопирам + 3 % перекись водорода в равных количествах). В случае присутствия следов крови немедленно или немного позже, через 1 минуту, появляется фиолетово-синее окрашивание, переходящее в сиреневое или буроватое. Любая окраска подтверждает наличие крови в выделениях. Если же окраска исследуемого материала не изменяется, то это свидетельствует об отсутствии эритроцитов.

Этим же автором [82] был разработан иммуннохроматографический тест для определения скрытой крови в выделениях из молочных желез, который выборочно идентифицирует человеческий гемоглобин. Тест состоит из абсорбента с помеченными полосками красящих антител и реакционного устройства с тремя зонами. Зона «А» - для нанесения выделений. Зона «В» показывает результат исследования: появление розовой полосы означает положительный результат, отсутствие таковой - отрицательный результат. Контрольная зона «С» используется для подтверждения прохождения реакции: розовая полоса должна появиться в любом случае независимо от результатов теста. Но подтверждение наличия эритроцитов в патологическом секрете позволяет только заподозрить внутрипротоковую патологию [82,29].

Методы рентгенологического исследования молочных желез являются основной и неотъемлемой частью современного диагностического комплекса. Маммография - наиболее эффективный скрининговый метод диагностики, который призван выявлять патологические процессы в молочных железах, в том числе мастопатии. Рожкова Н. И. и Меских Е. В. [65] приводят данные о структуре диффузной мастопатии в соответствии с рентгенологическими и морфологическими критериями. Так, согласно их исследованиям, ДФКМ с преобладанием железистого компонента встречается в 9,7 % случаев. ДФКМ с преобладанием фиброзного компонента обнаруживают в 30,7 % случаев. ДФКМ с преобладанием кистозного компонента встречается в 17,4 % случаев от всего количества женщин, страдающих мастопатиями. И, наконец, смешанная форма ДФКМ является наиболее часто встречающейся формой (38,6%). Что касается склерозирующего аденоза, то он встречается в 4,1 % случаев. Так как его трудно дифференцировать от мастопатии, а в ряде случаев и от начальных проявлений рака, то данная патология, как считают авторы, всегда требует уточняющей секторальной резекции [66].

Многие авторы считают маммографию ведущим методом в диагностике заболеваний молочных желез, позволяющим обнаружить скрыто протекающие патологические процессы в 30 % - 50 % случаев [68].

Наряду с высокой диагностической эффективностью маммография, как и любой другой метод диагностики, имеет недостатки и ограничения. Обзорная маммография не дает представления о сети млечных протоков [3, 13, 65, 84, 85].

Первоначальные структурные изменения, происходящие в ткани молочной железы на доклинической стадии в течение многих лет, невозможно определить с помощью маммографии. Патологические очаги меньше 3-5 мм, локализующиеся в протоках и не выходящие за их пределы, как правило, не находят отображения на обзорных маммограммах даже при наилучшем качестве снимков [3, 4, 104, 117].

Наличие плотного однородного фона молочной железы, который чаще определяется у пациенток до 30 лет из-за сильного развития железистой ткани

или вследствие выраженной мастопатии, снижает эффективность метода на 50 %. В возрастной группе от 30 до 40 лет эффективность маммографического скринингового обследования особенно низка [51, 94, 122, 138,155, 152,164]. Это обусловлено развитостью железистой ткани в молодом возрасте [16, 17].

Маммографический скрининг продолжают усовершенствовать различными подходами: путем совершенствования организационных мероприятий (формирование большого потока обследуемых женщин, максимально возможная стандартизация снимков и патоморфологического исследования, подготовленный персонал высокой квалификации с навыками в этой области, создание базы данных и т.д.) [40], также путем улучшения технических характеристик маммографии (цифровая маммография, преодолевающая недостатки аналоговой маммографии) [35, 42]. История возникновения цифровой маммографии связана с прицельными снимками и стереотаксическими биопсиями.

Проводимая толстоигольная биопсия при непальпируемых узловых образованиях с помощью маммографии обеспечивает получение тканей из концевых отделов долек. Она далеко не всегда может представить информацию о наличии протоковой гиперплазии [104, 119]. Тонкоигольная периареолярная биопсия под контролем ультразвука имеет ограничения в применении, так как погрешность при взятии проб обусловлена неравномерностью распределения измененных клеток по ходу протоков молочной железы [186].

Ультразвуковое исследование имеет как самостоятельное диагностическое значение, так и может являться компонентом диагностического исследования. Под контролем ультразвука производится аспирация - тонкоигольная периареолярная биопсия [65, 66, 42, 104, 124, 148].

Однако при неудовлетворительной разрешающей способности и общедоступности ультрасонографии присущие этому методу диагностические недостатки могут его отодвигать на второй план [104].

Одним из возможных путей повышения диагностической эффективности ультрасонографии в маммологической практике является использование УЗИ с

цветным допплеровским картированием (ЦДК) кровотока в области патологического очага [35, 55, 86, 87]. Другим подходом в исследовании внутрипротоковой патологии является возможность трехмерной визуализации протоковой системы молочной железы, которая более информативна, чем двухмерная ультрасонография, и позволяет избежать часто встречающиеся диагностические трудности и ошибки [35, 86, 87].

Дуктография, или контрастная маммография, является наиболее достоверным и информативным методом диагностики внутрипротоковых заболеваний молочных желез, указывая направления возможных патологических изменений, и служит ориентиром для хирургического вмешательства [29, 42, 62, 65, 66,]. Этот метод является необходимым исследованием при наличии СПС из устья млечного протока, помогая установить месторасположение внутрипротокового разрастания. Однако он не может установить природу патологического образования [12, 42, 62, 66].

Закиров Р. Ф. [29] пришел к выводу, что дуктограмма позволяет дифференцировать интра- и перидуктальные изменения у пациенток, страдающих ХД. Это, в свою очередь, помогает определить тяжесть заболевания. В ранних стадиях ХД обнаруживается равномерное расширение протоков, иногда чередующееся с «перехватами». В более поздних проявлениях обнаруживались пристеночные дренированные кисты, иногда папиллярные разрастания. Вовлечение в процесс перидуктальной клетчатки обычно характеризуется изгибами и извитостью протоков, а также их сгущением, являющимся результатом перидуктальной или лобулярной фибротизации. Иногда на этом фоне четко обнаруживалось сочетание признаков интра- и перидуктальной деформации. Такую рентгенологическую картину считают соответствием «деформирующего дуктофорита» [28, 29, 84].

В исследовании автора [29] установлено, что на ХД приходилось 50 % отделяемого сукровичного характера. Методика дуктографии позволяет визуализировать мельчайшую внутрипротоковую патологию [13, 42, 62, 65, 66], но и данный метод не всегда является информативным при выявлении

внутрипротоковых образований при деформирующем дуктофорите, когда имеется интра- и перидуктальная деформация протоков как результат фибротизации [29]. Чувствительность данного метода в выявлении внутрипротоковых образований составила 70,0 %, специфичность - 72 % [75]. До настоящего времени отсутствуют сведения о чувствительности и специфичности дуктографии при деформирующем дуктофорите.

В последние 5 лет появляется все больше публикаций об изменении традиционного подхода к исследованию млечных ходов и их содержимого. При этом необязательно присутствие выделений из устья млечного протока. Поскольку в своем развитии опухоль проходит ряд стадий (атипическая гиперплазия, карцинома in situ, инвазивный рак), имеется возможность обнаружить признаки предрака и рака на ранних стадиях. Важным условием исследования является получение максимального количества эпителиальных клеток и жидкой части содержимого протоков.

Без операционного вмешательства наиболее точно выявить внутрипротоковую патологию можно тремя способами: 1) тонкоигольной пункционной аспирацией, проводимой под контролем ультразвука [124, 148]; 2) наружной вакуумной аспирацией содержимого протоков с помощью мини-отсоса, накладываемого на область соска [196]; 3) дуктальным лаважем [119].

В опубликованном в 2000 году рандомизированном исследовании Fabian С. et al. [124] дан анализ результатов применения тонкоигольной пункционной аспирации у женщин с диффузной мастопатией, из которых у каждой второй из обследованных пациенток была выявлена эпителиальная гиперплазия. Но при данном методе существует погрешность при взятии проб, обусловленная неравномерностью распределения патологических клеток по ходу протоков молочной железы.

Вакуумная аспирация из соска для получения внутрипротокового содержимого позволяет получить большее количество эпителиальных клеток, нежели метод эксфолиативного цитологического исследования. Кроме того,

1,-11МШЛ

она является менее сложной и совершенно неинвазивной методикой по сравнению с катетеризацией протоков [196].

Обычно удается собрать необходимое количество аспирата у 60 % - 85 % пациенток. Однако число клеток, позволяющих достоверно выявить атипию и малигнизацию, при использовании наружной аспирации невелико, в среднем около 120.Число неудач составляет приблизительно 15 % - 20 % [196].

Часто невозможно определить, из какого протока получены измененные клетки. Кроме того, метод непригоден для изучения содержимого протоков, если патологический секрет отсутствует [119]. В таком случае оказываются востребованными дуктоскопия и ДЛ.

Дуктоскопия находится в процессе активной клинической апробации. Этим методом получают также аспират для цитологического анализа, однако им удается обследовать и млечный проток первого порядка до 1,5-2 см от его устья [163].

ДЛ проводился в многоцентровом пилотном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2001 году [119]. Данный метод технически сложнее, нежели наружная аспирация. Вместе с тем он позволяет более эффективно проводить цитологическое исследование содержимого протоков, поскольку удается собрать в три раза больше клеток протокового эпителия, чем при наружной аспирации, в среднем около 360. В настоящее время существует два варианта лаважа протоков. Первый вариант ДЛ подробно изложен в работе Боо1еу XV. и соавт. [119]. Вначале делается наружная вакуумная аспирация, если имеются выделения из соска. Затем в стерильных условиях наружное отверстие молочного хода расширяется дилататором, используемым при дуктографии. Следующий этап - введение в наружное отверстие протока разового микрокатетера. Иногда кончик катетера смазывают 2 % лидокаиновым гелем. Введение его производится на глубину до 1,5 см, и через катетер инъецируется 1 - 3 мл 1 % лидокаина (без адреналина). После анестезии в проток вводят 2 - 6 мл физиологического раствора и железу массируют, чтобы жидкость вытекала. Промывные воды собирают, и процедуру повторяют

несколько раз. В среднем вливают 10 мл раствора и собирают 5 мл лаважной жидкости. При этом наблюдают за тем, чтобы из каждого млечного хода лаважное содержимое шло в отдельную пробирку с консервантом.

Второй вариант ДЛ был предложен Оо1е\уа1е N. et а1. [135]. Он отличается тем, что для снятия спазма протокового сфинктера за 30 минут до начала кашолирования на область ареолы накладывают повязку с 2 % нитроглицериновой мазью. После этого проводят подкожную инфильтрационную анестезию вокруг соска 1 % раствором лидокаина. Последующие действия такие же, как в первом варианте. Техника ДЛ оказалась для пациенток легче переносимой и позволила в среднем получать более 400 клеток протокового эпителия. Вся процедура обследования занимает приблизительно около 1 часа. Успешное проведение ДЛ возможно в 85 % случаев.

Таким образом, метод ДЛ открывает новые возможности для исследования внутрипротоковой патологии молочной железы [119, 135].

В настоящее время изученность диффузной мастопатии, осложненной ХД, является недостаточной. В вышеперечисленных исследованиях не рассматривается морфологическая и бактериологическая диагностика внутрипротокового содержимого, полученного методом ДЛ. Потому поиски наиболее рационального диагностического алгоритма необходимо продолжать. Имеющаяся вариабельность полученных данных по частоте обнаружения того или иного патологического процесса в молочной железе может свидетельствовать как о расхождении во мнении относительно основных этиологических моментов, так и о нечеткой диагностике и неадекватной интерпретации лабораторно-инструментальных методов для подтверждения выявленной формы патологического процесса.

Несмотря на успехи медицины, возросшие возможности ранней диагностики и усилия ученых всего мира, число женщин, страдающих ДФКМ, не снижается, а имеет тенденцию к росту, делая своевременную диагностику заболеваний молочных желез сложной проблемой [66, 69, 82, 83, 84].

1.4. Методы лечения диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с СПС

Многообразие клинико-морфологических проявлений патологии молочной железы определяет вариабельность лечебных подходов. Это обусловлено тем фактом, что патология молочной железы, сопровождающаяся синдромом патологической секреции, представляет группу гетерогенных заболеваний, имеющих сложную клиническую, рентгенологическую и гистологическую картину. Гормональный фон и вариабельность других факторов, от учета которых зависит эффективность лечения, различны, что и определяет выбор методов лечения патологии молочной железы [37, 70, 75].

Лечебная тактика зависит не только от результатов комплексного обследования, но и от возраста пациентки, ее гормонального статуса, гинекологической и соматической патологии и т.д. [11, 76, 85]

Существующие в настоящее время терапевтические мероприятия основываются на некоторых общепризнанных положениях. К ним относятся установление этиологических и патогенетических факторов, оценка гормонально-метаболического статуса пациентки, купирование стрессовых ситуаций и др. [72]. Одним из обязательных условий лечения являются его длительность и непрерывность до момента исчезновения субъективных жалоб и нормализации объективных показателей (физикальное обследование, данные ультразвукового исследования, маммографии) [52].

При секреторной мастопатии существует множество схем лечения, обязательным компонентом которых является терапия фоновой генитальной и экстрагенитальной патологии. Она проводится гинекологом, эндокринологом, психоневрологом и другими специалистами [70, 71, 72, 74, 75, 76].

Лечение должно начинаться после комплексного обследования женщины и включать оценку локального статуса (клиническое обследование, УЗИ молочных желез, маммография), цитограмму, изучение тиреоидного статуса. Обычно выполняются УЗИ щитовидной железы и гениталий, печеночные

пробы, иммунограмма. Исследование уровня половых гормонов назначается при наличии показаний [85].

На первом этапе лечения проводится базисная терапия: диета, адаптогены, седативные средства, витаминно-минеральные комплексы, гомеопатические препараты, фитосборы, гепатопротекторы [52, 85].

Одним из часто применяемых и эффективных методов коррекции изменений при мастопатии, не осложненной гормональными нарушениями, является фитотерапия [50, 64]. Используемые лекарственные сборы оказывают многообразные фармакологические эффекты, основными из которых являются противовоспалительный, антисептический, диуретический, спазмолитический, анальгетический, адаптогенный, седативный, улучшающий функцию гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта. Своевременная коррекция изменений в ткани молочной железы с помощью фитотерапии позволяет приводить к стабилизации процесса при ДФКМ [50, 64, 76].

Энзимные препараты также находят применение при лечении мастопатии

[24].

Важным фактором лечения является учет особенностей питания пациентки. Животный жир содержит большое количество холестерина, который является компонентом синтеза половых гормонов, в том числе эстрогенов. Гиперэстрогения приводит к дилатации млечных протоков, образованию кист и гиперсекреции. Поэтому больным с ДФКМ и СПС рекомендуют ограничить в употреблении животный жир, включая масло, сметану, сыр и другие продукты. Рекомендуемое ВОЗ соотношение животного и растительного жира составляет 1:1. При этом в суточной калорийности пищи доля жира не должна превышать 25 %. Женщине не следует употреблять более 25 граммов жира. Шире надо вводить в рацион козлятину, конину, птицу [85].

Некоторые авторы считают, что диетическим компонентом, способствующим развитию кистозных изменений в молочных железах, являются метилксантины, содержащиеся в кофе и чае [23]. Напротив,

фитоэстрогены сои вызывают выработку печеныо половых гормонов, связывающих глобулин, который инактивирует собственные эстрогены [32].

Доказанным является нарушение иммунитета при диффузной мастопатии. Важную роль в иммунокоррекции играют каротин, витамины Е и С. Кроме того, в естественный антиоксидантный комплекс входят хлорофилл, индол-3-карбинол тиоцинаты, терпены, флавоноиды, афталаты, содержащиеся в желто-зеленой растительной пище. Искусственные витамины, которые всасываются хуже, чем растительные, рекомендуется использовать в комплексе, включающем микроэлементы, среди которых большое значение имеют йод и селен, содержащиеся в натуральном виде в морепродуктах. Оптимальными препаратами являются те, которые находятся в органической форме и четко дозированы - кламин, элам, альгиклам [32, 85].

Иммуномодулирующими свойствами обладают растительные адаптогены: левзея, элеутерококк, кошачий коготь и др. Они должны назначаться по показаниям и, в отличие от продуктов питания, приниматься с перерывом. Обычно в первый месяц лечения прием составляет 5-10 капель 2 раза в сутки в первой половине дня, затем следует двухмесячный перерыв, после которого курс лечения повторяется [50].

В последние годы большое внимание обращается на использование пищевых волокон, суточная потребность которых для взрослого человека составляет 25 - 30 граммов [32, 50]. Этот интерес обусловлен тем, что пищевые волокна способствуют поддержанию нормальной микрофлоры в кишечнике, сорбируют желчные кислоты, уменьшают всасывание холестерина.

Препараты растительного происхождения, имеющие

антипролиферативный эффект - индинол и эпигаллат, находят применение в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез [5, 50, 85, 159, 160, 161, 169].

Индинол (индол-3-карбинол - 13С) высвобождается в результате гидролиза его предшественника индолилметилглюкозинолата [5]. Было установлено, что индинол обладает уникальной особенностью значительно снижать риск

liît l'f

возникновения опухолей в гормонально зависимых органах и тканях посредством нормализации гормонального баланса (соотношение метаболитов эстрогенов) в организме [110, 127, 160, 167]. Универсальность противоопухолевого действия индинола обусловлена способностью данного соединения блокировать все основные пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост. Последний способен значительно пролонгировать эстрогенозависимый пролиферативный сигнал, а также вызывать опосредованные эстрогенами (и/или продуктами их метаболизма) повреждения наследственного аппарата, стимулируя тем самым гормонозависимый канцерогенез [9, 21].

Индинол способен индуцировать избирательный апоптоз опухолевых клеток [99, 100, 154, 169, 173]. Индинол подавляет развитие опухолевого процесса на всех уровнях: субмолекулярном (активация опухоль-супрессорных генов и супрессия генов, стимулирующих онкогенез), молекулярном (блокировка пролиферативных сигналов на всем их протяжении от рецептора до ядерных белков и ДНК) и надмолекулярном (торможение процессов клеточной миграции и инвазии). Индинол является антипролиферативным препаратом, блокирующим все пути пролиферации клеточного роста: цитокиновый, гормонально зависимый и ростовые факторы [91, 99, 110, 114 145, 159, 160, 161].

Препарат «Эпигаллат» обладает уникальной способностью блокировать развитие воспалительных реакций на любом уровне противовоспалительных сигнальных каскадов [143, 188, 199]. Он ингибирует фактор некроза опухоли (альфа-TNF), опосредованную активацию ядерного фактора транскрипции (NF - кВ) [131, 187, 188]. Кроме того, активация ядерного фактора транскрипции ингибируется через блокаду другого пути интерлейкин-1 (IL-1) [5, 9]. В отсутствие ядерного фактора транскрипции нарушается экспрессия интерлейкин-8 - хемоатрактанта и стимулятора миграции моноядерных лейкоцитов (лимфоцитов) и нейтрофилов в зону воспаления [5, 137, 192]. Кроме того, интерлейкин-8 стимулирует экспрессию факторов роста эндотелия

сосудов (УЕйР) [5, 143, 187]. Матриксные металлопротеиназы экспрессируются в опухолевых клетках, а также в клетках эндотелия [88, 132]. На противовоспалительном фоне матриксных металлопротеиназ активируется совместно с интерлейкином-1 и фактором некроза опухоли. «Эпигаллат» эффективно ингибирует активность некоторых представителей матриксных металлопротеиназ [88, 132, 145, 156].

В ряде случаев диффузная мастопатия является результатом абсолютного или относительного дефицита прогестинов и, соответственно, избытка эстрогенов в организме женщины [1, 23, 38, 75, 76]. В этой связи во многих случаях назначается гормонотерапия, которая должна быть тщательно обоснованной и зависит от возраста пациентки, наличия у нее сопутствующих заболеваний. Именно поэтому гормональную коррекцию необходимо осуществлять, используя лабораторный контроль, включающий оценку функции печени, состояние иммунитета и гомеостаза [32, 38, 39,45, 72].

Зотов А. С., Велик Е. О. [32] приводят данные исследований Онкологического научного центра о том, что в детородный период при недостаточности лютеиновой фазы наиболее эффективны гестагены. У больных в возрасте 28 - 34 года положительная динамика достигнута в 95 % случаев, в группе больных 35 - 47 лет - у 91 % случаев. При пролиферативных процессах, сопровождающихся гипоэстрогенией как следствием недостаточности обеих фаз менструального цикла, лучшие результаты терапии получены у пациенток в возрасте 18 - 34 года при одновременном применении эстрогенов и прогестинов. При диффузных дисгормональных дисплазиях используют синтетические эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы). Прием монофазных препаратов снижает риск возникновения мастопатии на 50 % - 75 %, риск рака молочной железы - в 2 раза. При имеющейся мастопатии их лечебное воздействие заключается в децидуальном некрозе гиперплазированного эпителия [45, 76].

ЯП >'Ч

При недостаточности лютеиновой фазы цикла и наличии мастопатии рекомендуют трансдермальное применение 1 % геля прогестерона в течение 3-6 месяцев [23, 32, 44].

При диффузной мастопатии с гиперпролактинемией показано лечение бромокриптином в непрерывном или циклическом режиме в течение 5-6 циклов [32, 52]. Замечено, что препарат не только прекращает патологическую секрецию и восстанавливает менструальную функцию, но и влияет на архитектонику молочной железы у женщин с гиперпролактинемией. Поэтому бромокриптин применяют также при диффузной мастопатии без выраженных гормональных нарушений, добиваясь при его применении регрессии кист.

При повышении уровня тиреотропного гормона проводят лечение Ь-тироксином в течение 3-6 месяцев с регулярным контролем его содержания в крови. Мастопатия с тяжелым генитальным эндометриозом является показанием для применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (наферелин, бусерелин) [32, 47, 76].

Лицам молодого возраста (18 - 27 лет) с лечебной целью назначаются низкодозированные контрацептивы: логест, новинет, мерсилон, ярина и т.д. Перспективным является использование с этой же целью препарата локального действия, в частности, прожестожеля [32, 76].

У пациенток в возрасте 28 - 40 лет хорошие результаты получены при назначении по контрацептивной схеме монофазных эстроген-гестагенных препаратов типа ригевидона, микрогинона, фемодена, последний из которых является препаратом выбора [32, 44, 76].

В возрастной группе 40 - 45 лет назначаются гестагены типа оргаметрила, дюфастона, утрожестана во вторую фазу менструального цикла. Длительность приема определяется еще и сопутствующей экстрагенитальной патологией, курс лечения может длиться 6-8 месяцев [1, 24, 40, 80, 81].

Женщины в возрастной группе от 45 до 53 лет чаще применяют антигонадотропины (даназол, данол и др.), назначаемые по 200 - 400 мг в течение 4-6 месяцев. Однако из-за побочных эффектов (увеличение массы

тела, повышение артериального давления, аменорея и т.п.) возникает необходимость применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (наферелин, бусерелин и др.), блокирующих гонадотропную функцию гипофиза с подавлением секреции лютеинезирующего,

фолликулостимулирующего гормона. Это влечет снижение содержания в крови половых гормонов, характерных для фармакологической менопаузы [1, 23, 32, 38,47, 81].

Оценка эффективности лечебных мероприятий при мастопатии, сопровождающейся СПС, проводится через 3 - 6 месяцев по субъективным и объективным показателям. Положительный эффект от проведенного лечения складывается из уменьшения или исчезновения болей и нагрубания молочных желез перед менструацией, снижения количества отделяемого из млечных протоков [1, 23, 38, 81, 85].

Имеются рекомендации по проведению профилактического контроля и поддерживающей терапии на протяжении всей жизни пациентки, а клинический осмотр проводить не реже 2 раз в год. При этом женщины с ДФКМ должны наблюдаться гинекологом, при необходимости консультироваться с эндокринологом и другими специалистами [32, 52, 85].

Секреторная мастопатия может осложняться ХД. Но в различных исследованиях не учитывался бактериостатический компонент. Именно это обстоятельство, по мнению некоторых исследователей [14], определяет высокий процент неэффективности лечения и рецидива дуктофорита.

Бухарова Т. Н. (2008) указывает на необходимость включения в комплексную терапию антибактериальных средств. Это базируется на основании проведенного ею бактериологического исследования отделяемого из устья млечного протока, при котором выявили стафилококковую инфекцию в 50 % случаев. Это позволило в комплексной терапии использовать антибиотики (с учетом чувствительности) [14].

Системная антибиотикотерапия при ХД в ряде случаев оказывается малоэффективной. Это связывают с развитием фиброза и склероза в тканях

молочной железы, обусловленных длительным воспалительным процессом [29].

Закиров Р. Ф. (2003) использовал ДЛ в комплексном лечении пациенток с внутрипротоковой патологией (галактофорит) в сочетании с системной антибиотикотерапией. Закиров Р. Ф. применил три комбинации терапевтических методов лечения:

1 схема - гормонотерапия, ретромаммарная новокаиновая блокада с антибиотиками, лаваж протоков молочной железы;

2 схема - озонотерапия, системная антибиотикотерапия, гормонотерапия, лаваж протоков молочной железы;

3 схема - лазеротерапия, гормонотерапия, системная антибиотикотерапия, лаваж протоков.

Однако через один год у пациенток наблюдался рецидив заболевания. В зависимости от сочетания с другими методами ДЛ рецидив наблюдался соответственно в 23,8 %, 25,0 %, 32,4 % случаев [29].

Вероятно, возникновение рецидива было обусловлено невозможностью при системной антибактериальной терапии создать необходимую концентрацию антибиотиков из-за развития рубцового процесса и ухудшения кровоснабжения в протоках на фоне хронического воспаления. При этом лаваж димексидом обеспечивал лишь санацию протоков. За рубежом ДЛ в качестве лечебных технологий не использовался, применялся лишь в качестве диагностики (Ооо1еу XV. С., 2001).

В целом эффективность лекарственной патогенетической терапии колеблется от 40 % до 90 %. Тем не менее гарантировать полный успех лечения в течение длительного времени невозможно в связи с возрастными изменениями у пациенток, вероятностью появления новых болезней и обострения уже имеющихся.

Кроме того, отсутствуют сведения о локальной антибактериальной терапии, обладающей прямым бактерицидным действием на микробную клетку. На поздних стадиях ХД («деформирующего дуктофорита») проводят

секторальную резекцию. До настоящего времени не были зафиксированы методы консервативного лечения деформирующего дуктофорита в связи с отсутствием высокоинформативной цитологической диагностики состояния внутрипротокового эпителия, полученного методом забора внутрипротокового содержимого путем ДЛ. Именно поэтому столь важно своевременное выявление и эффективное лечение патологии молочной железы.

На основании вышеизложенных сведений можно сделать вывод о том, что существует проблема эффективности лечения диффузной мастопатии.

Результативность терапии зависит от правильно проведенной комплексной диагностики, выбранной тактики, учитывающей все разнообразие клинической картины у пациенток, и рационального выбора способа терапии и состава лекарственных средств.

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследования

За период с 2007 по 2010 гг. проводилось обоснование лечебно-диагностического алгоритма 133 пациенток с ХД на фоне диффузной формы мастопатии (Рис. 1А. Приложение А).

Все женщины проходили обследование и лечение на базе Краевого маммологического центра Алтайской краевой клинической больницы (АККБ) (главный врач Вольф А. Г.). Данная диссертационная работа является фрагментом программы научных исследований Алтайского государственного медицинского университета.

Проведение исследования одобрено на заседании Этического комитета при ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России (протокол № 11 от 28.12.2006 г.). Исследования проводились с информированного согласия всех наблюдаемых пациенток с ХД на фоне ДФКМ. Данные о гинекологической и соматической патологии пациенток были зафиксированы в первичной документации.

Критерием включения пациенток в исследование являлось наличие у них диффузной формы мастопатии с ХД.

Критериями исключения из исследования являлись пациентки с узловой формой мастопатии, внутрипротоковой пролиферацией, гиперпролактинемией, отсутствием ХД.

Соответственно информированному выбору на этапе обследования женщины с ХД и ДФКМ были также разделены на две группы, после чего они были рандомизированы по возрасту, паритету, соматической патологии, гинекологическим заболеваниям.

В двух сравниваемых группах, наряду со стандартными методами диагностики (МГ, УЗИ молочных желез, цитологическое и бактериологическое исследование патологического секрета из устья млечного протока, полученного с помощью эксфолиативного метода, ДГ), проводились современные

цитологические исследования внутрипротокового секрета, полученного с помощью ДЛ. Также проводилось бактериологическое исследование патологического секрета, полученного с помощью ДЛ.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В основную группу вошли 93 женщины, у которых наряду со стандартными методами диагностики и терапии использовали ДЛ в качестве метода забора внутрипротокового эпителия на этапе диагностики, после чего выполнялась ДГ. В этой группе также с помощью ДЛ проводили локальную антибактериальную и санационную терапию ХД антисептическим раствором наряду с базисной терапией мастопатии и общепринятого лечения гинекологической патологии соответственно нозологии.

Группу сравнения составили 40 пациенток, которым проводился лечебно-диагностический алгоритм, включающий стандартный объем лечебной помощи, исключающий ДЛ на этапе лечения.

Средний возраст пациенток в основной группе был определен путем нахождения средней взвешенной величины и составил 43,26 ± 0,53 лет (от 18 до 70 лет), в группе сравнения - 44,16 ± 0,53 года.

Физикальное обследование молочных желез у пациенток проводили в положении стоя и лежа на 5 - 7 день менструального цикла.

При осмотре молочных желез учитывалось состояние кожных покровов, а также оценивался характер оволосения, размеры, симметричность, нарушение конфигурации, состояние соска и ареолы, наличие выделений из соска, их характер.

Рис. 1. Дизайн исследования

Пальпацию молочных желез проводили в вертикальном и горизонтальном положении пациентки в следующих позициях: «руки на

бедрах, с напряжением мышц грудной клетки»; «руки на затылке»; «руки на плечах стоящей напротив врача пациентки». Эти позиции позволяют исследовать различные квадранты молочной железы, выявить участки фиксации, оценить состояние подмышечной впадины и края грудной мышцы.

Исследование проводили как одной рукой, так и двуручным способом, что позволяло детализировать диагностику.

Сначала проводили поверхностную пальпацию, позволяющую выявить локализацию уплотнений, а затем - глубокую пальпацию, начиная с верхненаружных квадрантов, в направлении по часовой стрелке - для левой и против часовой стрелки - для правой молочной железы.

Прежде всего, пальпаторно определяли диффузный или очаговый характер изменений. Локализацию патологического процесса в железе устанавливали в одном из четырех квадрантов: наружные - верхний и нижний и внутренние - верхний и нижний. Квадранты обозначались согласно общепринятым рекомендациям: двумя перпендикулярными линиями (вертикальной и горизонтальной), проходящей через сосок, молочную железу.

Далее оценивали смещаемость железы вверх или в сторону, наличие подвижности или фиксации ее.

При наличии опухолевого узла оценивали его характеристики: локализацию, форму, размеры, консистенцию, контуры, связь с окружающими тканями.

Заканчивали физикальное исследование пальпацией подмышечных и подключичных областей - с целью оценки состояния лимфатических узлов, также обращали внимание на симметричность верхней конечности, при этом использовали метод приподнимания у пациентки обеих рук, который усиливает и уточняет указанные зрительные впечатления.

Следующим этапом диагностики пациенток являлось проведение УЗИ всем пациенткам основной группы, и женщинам группы сравнения. Сонографическое исследование проводили на аппарате «Sonoline» фирмы Siemens, с линейным датчиком для допплерометрии мощностью 7,5 МГц. УЗИ

позволяло более информативно оценивать кистозные образования в молочной железе и региональные лимфатические узлы.

Бесконтрастную маммографию проводили женщинам с 35 лет и старше. В основной группе были выполнены маммографические исследования 70 женщинам (75,3% случаев). В группе сравнения 31 пациенткам была выполнена МГ (77,5 % случаев).

Стандартная бесконтрастная МГ проводилась на рентгеновском маммографе «Mammodiagnost» фирмы Philips, снабженном тубусом для локальной компрессии тканей размером 18 х 24 см. Маммографию проводили на 6 - 9 день после окончания менструации. Начинали со стандартной рентгенографии в двух проекциях (прямой и косой, под углом 45 градусов) при дозированной компрессии органа. Эти проекции дают максимально полный охват молочных желез и ретромаммарного пространства. Если были необходимы последующие хирургические манипуляции при непальпируемом образовании, дополнительно осуществляли снимок молочной железы в боковой проекции. Для уточнения состояния отдельных участков молочных желез проводили прицельные снимки с помощью специальных тубусов, обеспечивающих локальную компрессию с возможностью прямого увеличения изображения.

Характерные рентгенологические признаки патологии молочной железы оценивались в соответствии с рекомендациями Шевченко Е. П. [238], Школьник Л. Д. [239], Корженковой Г. П. [240].

Для уточнения характера патологических изменений в зоне выявленных анэхогенных образований выполнялась пункционно-аспирационная биопсия 21 пациентке (22,6%) основной группы, в группе сравнения - 9 женщинам (22,5 %). При манипуляции использовались иглы Co-Axial Introducer Needle длиной 5-7 см, диаметром 14-20 га, наименее всего травмирующие окружающие ткани и имеющие направляющую, остро заточенный конец и сантиметровую градуировку, позволяющую определять и фиксировать глубину исследования.

Всем 93 пациенткам основной группы и 40 женщинам группы сравнения проводилось цитологическое исследование с помощью эксфолиативного метода.

Методика забора материала на цитологическое исследование в виде мазков-отпечатков была следующей: первую каплю патологических выделений из устья протоков, обнаруженную при физикальном исследовании молочной железы, удаляли ватным тампоном, затем кожу соска обрабатывали дважды марлевым тампоном, смоченным 96 % спиртом. После легкого массажа молочной железы за пределами соска проводили забор патологического секрета из устья млечного протока на предметные стекла или в стерильную пробирку при наличии обильного отделяемого. Повторной компрессией ткани молочной железы и субареолярной зоны выдавливали следующие капли секрета и переносили их на предметное стекло. После высыхания секрета на стекле мазок фиксировали 70 % раствором этилового спирта. Окраску мазка выполняли по Романовскому-Гимза. Микроскопия проводилась в иммерсионной системе под увеличением 10x90. Цитологическое исследование проводил врач-цитолог путем визуальной оценки цитологических препаратов, окрашенных нитратом серебра, с использованием микроскопа «МИК МЕД 2» фирмы «ЛОМО». Для интерпретации цитограмм использовались общепринятые дифференциально-диагностические критерии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2003), в основе которых лежат такие цитологические признаки, как клеточный полиморфизм, гиперхромия ядер, наличие и количество различных ядрышек, митотическая активность, а также образование тубулярных и протоковых структур [241].

В основной группе 93 женщинам и в группе сравнения 40 пациенткам дополнительно проводился забор патологического секрета с помощью ДЛ по авторской методике (Эоо1еу XV. С. с соавт., 2001г.). Выполнение ДЛ проводилось по авторской методике в положении лежа после обработки соска и ареолы идентифицировали устье протока молочной железы, пораженного ХД, после чего проводилось на фоне локальной анестезии расширение отверстия

молочного хода днлататором (аналогично методике, проводимой при дуктографии). В устье протока вводили катетер, прозрачные стенки хлорвиниловой трубки позволяли контролировать пораженный проток по характеру секрета. С помощью шприца вводили 2 - 6 мл физиологического раствора, затем извлекали катетер и путем компрессии молочной железы опорожняли протоковое русло от введенного раствора вместе с его содержимым.

Всего до лечения в основной группе выполнено 186 цитологических исследований: среди них 93 (50,0 %) - путем эксфолиативного метода и 93 (50,0 %) - с помощью ДЛ. В группе сравнения - 80, из которых эксфолиативным методом - 40 (50,0 %) и методом ДЛ - 40 (50,0 %). После лечения в основной группе было проведено 192 цитологических исследований: 99 (51,6 %) - путем эксфолиативного метода и 93 (48,4 %) с помощью ДЛ. В группе сравнения - 120, из которых эксфолиативным методом - 80 (66,7 %), методом ДЛ - 40 (33,3 %).

В основной группе 93 женщинам и 40 пациенткам в группе сравнения проводилось исследование бактериоскопическим и бактериологическим методами патологического секрета из устья млечного протока, полученного с помощью забора мазков-отпечатков. Забор материала осуществлялся при строгом соблюдении правил асептики. Не более чем через час после взятия материал доставлялся в бактериологическую лабораторию. Для микроскопии капля центрифугата исследуемого материала помещалась на предметное стекло, окрашивалась по Грамму и производилась микроскопия с помощью микроскопа «МИК МЕД 2» фирмы «ЛОМО». Для бактериологического исследования материал помещался в среду обогащения (сахарный бульон) на твердую питательную среду (5 % кровяной агар). Для инкубирования среды материал помещали в термостат при температуре 37 градусов Цельсия на 24 часа. С целью идентификации микроорганизмов материал из сред обогащения переносился на специальные твердые питательные среды (среда Чистовича - желточно-солевой агар, висмут-сульфид агар, шоколадный агар),

при отсутствии роста микрофлоры на первые сутки посевы оставляли в термостате еще на 48 часов. При просмотре чашек Петри из выросших колоний готовились мазки, которые окрашивались по Грамму, и производилась микроскопия.

Проводились бактериоскопическое и бактериологическое исследование внутрипротокового содержимого, полученного с помощью эксфолиативного метода и ДЛ. До лечения выполнено 186 микробиологических исследований в основной группе, среди них путем эксфолиативного метода - 93 (50,0 %), с помощью ДЛ - 93 (50,0 %). В группе сравнения - 80 исследований, из которых эксфолиативным методом - 40 (50,0 %), методом ДЛ - 40 (50,0 %). После лечения в основной группе было проведено 192 микробиологических исследования, среди них путем эксфолиативного метода - 99 (51,6 %) и с помощью ДЛ - 93 (48,4 %). В группе сравнения - 120 исследований, из которых эксфолиативным методом - 80 (66,7 %), методом ДЛ - 40 (33,3 %).

В группе сравнения 40 пациенткам после комплексного обследования была выполнена ДГ без предварительной санации протоков.

В основной группе 93 женщинам после ДЛ уточнения локализации внутрипротоковой патологии проводили ДГ. Для проведения ДГ использовался комплект инструментов фирмы «Galactography КЬ» и фирмы «Агщю1есЬ»», состоящий из затупленной канюли разного диаметра, бужей 0,1 - 0,12 мм, гибкого шланга, шприца объемом 1 куб. см. Канюля вводилась в просвет протока, а через нее - рентгеноконтрастное вещество типа йогексол (омнипак 240) в количестве от 0,5 до 3,0 мл. При СПС из устья млечного протока дуктография, выполненная специальными инструментами, обеспечивает диагностику патологических образований размером до 1 мм.

Лечение ХД на фоне ДФКМ, проводилось комплексно. Терапия включала коррекцию гормональной дисфункции и гормонально зависимых заболеваний. При сочетании мастопатии с миомой матки в лечении использовались агонисты гонадотропин-релизинг гормоны (Бусерелин - Депо 3,75 мг в/м, интраназальный спрей от 900 до 1200 мкг/день), при сочетании с

эндометриозом или гиперпластическим процессом эндометрия использовались антигонадотропные гормоны (Даназол - 600 мг/сут). При необходимости проводились ЭМА, миомэктомия, субтотальная гистерэктомия. Женщинам в возрасте от 18 доЗО лет преимущественно назначалась терапия гормональными монофазными низкодозированными контрацептивами (с низким содержанием эстрогенного и высоким гестагенного компонентов: жанин, ановлар, димулен, фемостон, силест, марвелон, чарозетта, фемоден, микрогинон-30, овидон, линдинет). Проводилась терапия патологии, провоцирующей ХД: воспалительных заболеваний ЛОР-органов, пищеварительной системы, мочевыделительной системы, воспалительных заболеваний женских половых органов, - у смежных специалистов. Также проводили терапию соматической патологии, являющейся неблагоприятным фоном и возможной причиной развития мастопатии (патология щитовидной железы, метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, патология печени). Пациенткам обеих сравниваемых групп проводилась стандартная терапия ДФКМ: дозированная физическая нагрузка, диетотерапия с исключением животных жиров, витаминотерапия, гепатопротекторы, антиоксиданты, седативные препараты.

Терапию ХД пациенткам основной группы (93) проводили локально с помощью ДЛ. В зависимости от чувствительности к антибиотикам, используемым для наружного применения, были выделены подгруппы А и Б. У 81 пациенток (подгруппа А) микрофлора была чувствительна к антибиотикам для наружного применения, поэтому в комплексной терапии ДФКМ с ХД в стадии обострения они получали локальную антибактериальную терапию препаратами 2,5 % раствора антибиотиков цефалоспоринового (цефтриабол, цефтриаксон, цефотаксим) или 0,3 % раствора фторхинолонового ряда (ципробай). Остальным 12 пациенткам (подгруппа Б), у которых микрофлора не была чувствительна к препаратам цефалоспоринового или фторхинолонового ряда, проводилась локальная санационная терапия ХД в стадии обострения в сочетании с системным антибактериальным лечением с учетом

чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Для санации использовали антисептик - лечебную смесь, состоящую из одной части димексида и трех частей 10% раствора лидокаина в сочетании с системной антибактериальной терапией, соответственно чувствительности флоры.

40 пациенток группы сравнения получали системную антибактериальную терапию с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам (рис.1).

Выполнение ДЛ для терапии, как и при диагностике, проводилось в асептических условиях. С помощью шприца вводили от 0,5 до 3,0 мл антибиотика или антисептика, после введения катетер извлекали и путем компрессии молочной железы опорожняли протоковое русло от введенного раствора вместе с его содержимым. Эту процедуру выполняли в той же последовательности несколько раз до получения эффекта «чистых вод», после чего вводили в проток антибиотик или антисептик, который оставляли на сутки до следующей процедуры. Опорожнение протока проводили на следующий день. Курс лечения состоял из 7 ежедневных процедур.

Мониторинг динамики клинических симптомов проводился после лечения у всех пациенток с ХД и ДФКМ через 7 дней, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев. При этом учитывалось наличие патологической секреции из устья млечного протока и её характер, присутствие болевого симптома, нагрубание тканей молочной железы и наличие в ней уплотнений. Также проводилось цитологическое и бактериологическое исследование внутрипротокового секрета, полученного с помощью ДЛ через 7 дней всем пациенткам с ХД и ДФКМ. УЗИ молочных желез проводилось всем пациенткам через 6 и 12 месяцев. Женщинам возрастной группы «50 лет и старше» через 12 месяцев от начала лечения проводилась МГ. В подгруппе А на фоне локальной антибактериальной терапии проводилась МГ 26 женщинам, в подгруппе Б на фоне локальной санационной терапии в сочетании с системной антибактериальной терапией МГ проводилась 7 пациенткам, а в группе сравнения на фоне системной антибактериальной терапии маммография проводилась 14 пациенткам.

При неэффективности консервативного лечения была выполнена секторальная резекция молочной железы с гистологическим исследованием материала. Из-за неэффективности проводимой консервативной терапии выполнены гистологические исследования путем секторальной резекции: в подгруппе А через 12 месяцев 3 женщинам (3,7 %), в подгруппе Б через 12 месяцев 3 женщинам (25,0 %), а в группе сравнения - через 7 дней 34 пациенткам (85,0 %).

Морфологическое исследование проводилось на базе патологоанатомического отделения Алтайской краевой клинической больницы. В сложных случаях препараты интерпретировались в гистологической лаборатории Алтайского краевого онкологического диспансера имени Блохина Н. Н.

Сведения о проведенных исследованиях предстставлены в таблице 1.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Варнакова, Екатерина Сулеймановна

102 ВЫВОДЫ

1. Результаты цитологического исследования патологического секрета у женщин с хроническим дуктофоритом и диффузной фиброзно-кистозной мастопатией, полученные путем мазков-отпечатков, учитывая недостаточность клеточного материала, являются информативными для постановки диагноза в

24.7 % случаев, забор внутрипротокового содержимого путем дуктального лаважа вследствие увеличения клеточного состава позволяет в 96,8 % (р <0,001) случаев поставить цитологический диагноз. Чувствительность эксфолиативного метода забора составляет 24,7 %, дуктального лаважа —

96.8 %.

2. Выявление патогенной флоры у женщин с хроническим дуктофоритом и диффузной фиброзно-кистозной мастопатией при бактериологическом исследовании патологического секрета, полученного путем мазков-отпечатков, информативно в 32,2 % (чувствительность - 32,3 %), дуктальный лаваж повышает выявляемость патогенной флоры до 85,2%, р < 0,001 (чувствительность составляет 85,3 %).

3. После предварительной санации млечного протока у женщин в основной группе в 2,6 раза реже встречаются ложно отрицательные рентгенологические заключения, в отличие от пациенток группы сравнения (16,1 % и 42,5 %, р < 0,001). При этом повышается чувствительность выявления хронического дуктофорита по данным дуктографии до 83,9 % в основной группе, в отличие от группы сравнения, где дуктография проводилась без предварительной санации млечного протока и его чувствительность равна 57,5 %.

4. По данным цитологического и бактериологического контроля через 7 дней произошло стихание обострения хронического дуктофорита: при проведении локальной антибактериальной терапии путем дуктального лаважа -у 100,0% пациенток (р < 0,001), после локальной санационной терапии в сочетании с системным антибактериальным лечением - в 91,7% случаев р < 0,001), при системной антибактериальной терапии - в 10,0% случаев без достоверной значимости.

5. Через 3 месяца после проведения антибиотикотерапии и непосредственного завершения базисной терапии мастопатии наличие патологической секреции продолжало оставаться в 32,5 % случаев только у пациенток, получавших системную антибактериальную терапию.

6. Через 6 месяцев у 30 % пациенток, получавших системную антибактериальную терапию, оставалась патологическая секреция, в то время как у женщин на фоне локальной антибактериальной и санационной в сочетании с системной антибактериальной терапией патологическая секреция не наблюдалась. У пациенток на фоне локальной антибактериальной терапии через 6 месяцев, по данным УЗИ, отмечено уменьшение частоты встречаемости дилатированных протоков (48,1% и 21,0%, р< 0,001), уменьшение кист (25,9 % и 7,4 %, р = 0,002) и увеличение случаев встречаемости инволютивных изменений (12,3 % и 62,7 %, р < 0,001).

7. Через 12 месяцев окончательный контроль консервативного антибактериального лечения в сочетании с базисной терапией мастопатии в группах сравнения установил высокую эффективность (96,3 %) локальной антибактериальной терапии с помощью дуктального лаважа. Эффективность локальной санационной терапии путем дуктального лаважа в сочетании с системным антибактериальным лечением наблюдалась в 75 % случаев. Эффективность системной антибактериальной терапии - в 15 % случаев. По результатам маммографии, положительная динамика наблюдалась только на фоне локальной антибактериальной терапии по двум рентгенологическим критериям: исчезли кисты (23,1 % и 0 %, р = 0,01), но при этом увеличилось число случаев инволютивных изменений в 6,7 раза (11,5 % и 76,9 %, р < 0,001).

8. Частота секторальных резекций встречалась значительно реже у пациенток, которым проводилась локальная антибактериальная терапия, в отличие от женщин, принимавших традиционное системное антибактериальное лечение (3,7 % и 85,0 %, р < 0,001), так же, как и у женщин, которые получали наряду с системной антибактериальной терапией локальную санацию антисептиком путем дуктального лаважа (25,0 % и 85,0 %, р < 0,001). Встречаемость секторальных резекций была значимо реже на фоне локальной антибактериальной терапии, чем на фоне локальной санационной в сочетании с системным антибактериальным лечением (3,7 % и 25,0 %, р = 0,006).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией, осложненной хроническим дуктофоритом, необходимо проводить терапию, направленную на устранение воспалительного компонента, что исключает частоту секторальных резекций, а также способствует более выраженной положительной динамике клинических проявлений мастопатии.

2. Для верификации диагноза хронического дуктофорита с помощью цитологического и бактериологического методов исследования необходимо увеличить объем внутрипротокового содержимого на протяжении всего млечного протока путем дуктального лаважа. На этапе диагностики с целью i повышения информативности ДГ следует перед ее проведением выполнять санацию протока путем дуктального лаважа.

3. У пациенток с хроническим дуктофоритом в стадии обострения при наличии чувствительности микрофлоры к препаратам цефалоспоринового или фторхинолонового ряда, используемым для наружного применения, необходимо проводить локальную антибактериальную терапию с помощью дуктального лаважа 2,5 % раствором цефтриабола, цефтриаксона, цефотаксима или 0,3 % раствором ципробая ежедневно в течение 7 дней.

Женщинам с хроническим дуктофоритом в стадии обострения при отсутствии чувствительности микроорганизмов к препаратам фторхинолонового или цефалоспоринового ряда показана локальная санационная терапия 10 % раствором димексида и раствором лидокаина в разведении 1 : 3 в сочетании с системной антибактериальной терапией с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Системную антибактериальную терапию проводить титазамицином, мидекамицином, эрициклином, олететрином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Варнакова, Екатерина Сулеймановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л. В. Лактоферрин и генитальный эндометриоз/ Л. В. Адамян, Е. Н. Бургова, М. М. Сонова и др. // Проблемы репродукции :

106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л. В. Лактоферрин и генитальный эндометриоз / Л. В. Адамян, Е. Н. Бургова, М. М. Сонова и др. // Проблемы репродукции : Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва, 2008. - С.261.

2. Апанасевич В. И. Диагностическое значение и патогенез важнейших маммологических симптомов / В. И. Апанасевич, Л. А. Кулик, Б. А. Сотниченко и др. // Актуальные вопросы восстановительной и реконструктивной хирургии: сб. тр. -М., 1999. - С. 155-160.

3. Апанасевич В. И. Синдром патологических выделений в диагностике заболеваний молочной железы / В. И. Апанасевич, Л. А. Кулик, Б. А. Сотниченко // Пробл. современной онкологии. - Томск, 1999. - С. 12.

4. Апанасевич В. И. Синдромальная диагностика заболеваний молочной железы / В. И. Апанасевич, С. И. Юдин, Г. М. Кусков. - Владивосток, 2002. - 234 с.

5. Афанасьева А. Л. Использование метода электромаммографии в диагностике заболеваний молочных желез / А. Л. Афанасьева, 3. Л. Гончаревская // Актуальные проблемы амбулаторной помощи в акушерстве и гинекологии : Материалы науч.-практ. конф.. -М., 2004. - С. 8284.

6. Ашафрян Л. А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л. А. Ашафрян, В. И. Киселев. - М., 2007. - С. 3-212.

7. Беллман Р. Э. Математические методы в медицине / Р. Э. Беллман // Пер. с англ. // Под ред. Л. Н. Белых. - М., Изд-во "Мир", 1987. -200 с.

8. Бернштейн Л. М. Гормональный канцерогенез // Л. М. Бернштейн. -СПб. : Наука, 2000. - 199 с.

9. Боженко В. К. Возможности фитотерапии в лечении доброкачественных заболеваний молочной

железы / В. К. Боженко // Клиническая маммология: сб. тр. // под ред.

B. П. Харченко, Н. И. Рожкова. - М., 2005. - С. 169 - 172.

10. БурдинаЛ. М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желёз у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией: Дис. ... д-ра мед. наук / Л. М. Бурдина; М., 1993. - 333 с.

11. Бурдина Л. М. Особенности состояния молочных желез и гормонального статуса у больных с доброкачественными заболеваниями внутренних половых органов/ Л. М. Бурдина // Маммология. - 1993. -№ 1. -

C.4- 11.

12. Бурдина Л.М., Бурдина И.И. Мастодинон и его роль в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез / Л.М. Бурдина, И.И. Бурдина // Маммология: общ.-научн. медиц. журн. - 1998. - № 4. - С. 28-34.

13. БурдинаЛ. М. Методы и средства современной рентгенодиагностики заболеваний молочной железы: практическое руководство / Л. М. Бурдина, Д. В. Волобуев, М. Л. Маковкин. - М., 2003. -

184 с.

14. Бухарова Т. Н. Выделения из молочных желез / Т.Н. Бухарова, Н.В. Кандаева, О.Н. Панина // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 2. - С.5 - 6.

15. Вартанян К. Ф. Диагностика рака молочной железы с 59Б / К. Ф. Вартанян, Ч. К. Мустафин, Д.И. Левчук // Материалы Всерос. конгресса лучевых диагностов//под ред. проф. Терновой С. К. - М.: МЕДИ-Экспо, 2007. - С. 73.

16. Величко С. А. Комплексная диагностика рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / С. А. Величко, Е. М. Слонимская, И. Г. Фролова и др. // Материалы Всерос. конгресса лучевых диагностов // под ред. проф. Терновой С. К. - М., МЕДИ-Экспо, 2007. - С. 79 - 80.

17. Волков Н. А. Патология лактации мастопатия // Н.А.Волков. -Новосибирск, 1996. - 198 с.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // Пер. с англ. М: Практика, 1999. - С. 459.

19. Габуния М. С. Репродуктивное здоровье женщин и состояние молочных желез: дис. д-ра мед. наук / М. С. Габуния. - 2001. - с.

20. Галич С. П. Мультидисциплинарный подход в комплексном лечении и реабилитации больных после мастэктомии по поводу новообразований молочной железы: материалы 3-го конгресса ассоциации хирургов им. Пирогова Н. И. / С. П. Галич, А. А. Литвиненко, Н. Ф. Дрюк и др.-М., 2001.-С. 34-37.

21. Глушков А. Н. Общебиологические закономерности и механизмы канцерогенеза / А. Н. Глушков // Медицина в Кузбассе. - 2004. - № 1. - С.3-9.

22. Голов Л. Б. Патологическая секреция, ее различные формы, как проявление двух патологических процессов в молочных железах (клинико-рентгено-морфологические параллели) / Л. В. Голов // Возможности современной лучевой диагностики: сб. тр. -М., 1995. - С. 160-162.

23. Горин В. С. Принципы лечения мастопатии / В. С. Горин, О. В. Емельянова, Е. В. Резниченко, А. В. Портнова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 8. - С. 9-14.

24. Гурьева В. А. Фиброзно-кистозная болезнь / В. А. Гурьева. -Барнаул, 2000.-211 с.

25. Давыдова М. И. Лечение диффузной фиброзно-кистозной болезни: практическая медицина / М. И. Давыдова, В. П. Летягина. - М., 2007. - 272 с.

26. Двенадцатова О. И. Влияние гормональной терапии на состояние молочных желез в циклах индукции овуляции у женщин с бесплодием, обусловленным СПКЯ: автореф. дис. ... канд. мед. наук // О. И. Двенадцатова. -М., 2003.

27. Двойрин В. В. Эпидемиология рака и предопухолевых заболеваний молочной железы в Кабардино-Балкарской АССР: сравнительные материалы / В. В. Двойрин, А. Б. Медведев. - Нальчик, 1977. - 151 с.

28. Дружков Б. К. К дифференциальной диагностике и лечению

кровоточащей молочной железы / Б. К. Дружков, Р. Ф. Закиров, В. А. Пырков // Онкология на рубеже XXI в. - М.: «Морагэкспо», 1999. - С. 113-114.

29. Закиров Р. Ф. Диагностика и комплексное лечение больных с доброкачественными внутрипротоковыми заболеваниями молочных желез: автореф. дис. ...канд. мед.наук / Р. Ф. Закиров. - Казань, 2003. - 21 с.

30. Заридзе Д. Г. Канцерогенез / Д. Г. Заридзе. -М.: Медицина, 2004. -576 с.

31. Зондерланд Г. М. Ультразвуковое исследование молочной железы / Г. М. Зондерланд // Маммология. - 1995. - № 1. - С. 12-21.

32. Зотов А. С. Мастопатии и рак молочной железы // А. С. Зотов, Е. О. Белик. - 4-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 112 с.

33. Ильин А. Б., Бескровный С. В. Молочная железа как орган репродуктивной системы женщины / А. Б. Ильин, С. В. Бескровный // Акуш. и женск. бол. - 2000; 2: 51-2.

34. Иванова Т. Н. Нарушения репродуктивного здоровья женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. Н. Иванова. -М., 2001.-23 с.

35. Калашникова Ю. И. Трехмерная ультрасонография протоковой системы молочной железы: автореф. дис. ...канд.мед. наук / Ю. И. Калашникова. - М., 2000. - 23 с.

36. Кира Е. Ф. Влияние препаратов гестагенового ряда на морфофункциональное состояние молочных желез / Е. Ф. Кира, С. В. Бескровный, А. Б. Ильин, О. М. С. и др. // Журнал акушерства и женских болезней. -2000, Т. XLIX, Вып 2. - С.75-84.

37. Кира Е. Ф. О повышении эффективности диагностики, лечения и профилактики дисфункциональных заболеваний молочных желез / Е. Ф. Кира, О. Н. Скрябин, Ю. В. Цвелев и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. № 1. - С. 95-100.

38. Коган И. Ю. Мастопатия: новые подходы к диагностике и патогенити ческой терапии / Коган И. Ю. // Журнал акушерства и женских

болезней-2010. - Том ЫХ, выпуск 1. - С. 66-70.

39. Коган И. 10. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза при ее фиброзно-кистозных изменениях / И. Ю. Коган // Молекулярная медицина. - 2008. - № 1. - С. 22-27.

40. Корженкова Г. П. Маммографический скрининг молочной железы / Г. П. Корженкова // Материалы Всерос. конгресса лучевых диагностов // под ред. проф. Терновой С. К. - М., МЕДИ-Экспо, 2007. - С. 180181.

41. Корицкая Л. Н. Опухоли молочной железы / Л. Н. Корицкая, С. И. Ялкут, В. И. Тарутинов и др. - К.: Книга плюс, 2003 - 208 с.

42. Коробкина В. А. Диагностика внутрипротоковых заболеваний молочной железы/В.А. Коробкина, Н.И. Рожкова. -М.: Вестник РНЦРР Минздрава России, 2010. - 201с.

43. Красильников Д. М. Лазеротерапия в комбинированном лечении больных галактофоритом / Д. М. Красильников, Б. К. Дружков, Р. Ф. Закиров // Актуальные вопросы онкологии: материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2001. - С. 122.

44. Кулаков В. И. Практическая гинекология: клинические лекции / В. И. Кулаков, В. Н. Прилепская. - М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 236 с.

45. Кулик А. А. Ранняя диагностика хирургических заболеваний молочных желез, сопровождающихся галактореей / А. А. Кулик. - Владивосток, 2000.-С. 24; 119.

46. Кулик Л. А. Роль контрастного исследования млечных ходов при синдроме патологической секреции / Л. А. Кулик, В. И. Апанасевич, Горшунов А. М. и др. // Актуальные вопросы восстановительной и реконструктивной хирургии: сб. тр. - М., 1999. - С. 147-155.

47. Ласачко С. А. Опыт применения аналога гонадотропного рилизинг-гормона «Бусерилина» у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами эндометрия и молочной железы / С. А. Ласачко, Ю. А. Малова // Здоровье женщины. - 2007. -2 (30). - С. 168-171.

48. Летягин В. П. Лечение диффузной фиброзно-кистозной болезни / В. П. Летягин, И. В. Высоцкая // Опухоли женской репродуктивной системы. -2007.-№2.-С. 47-49.

49. Летягин В. П. Стратегия лечения больных раком молочной железы / В. П. Летягин // Маммология. - 2006. - № 1. - С. 86-87.

50. Летягин В. П. Фитотерапия в лечении диффузной мастопатии / В. П. Летягин, И. В. Высоцкий, Е. А. Ким // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. — № 2. - С. 45-46.

51. Логинова О. Н. Клинические особенности наружного генитального эндометриоза / О. Н. Логинова, М. М. Сонова // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2011. - Том 5, № 3 - С. 5-9.

52. Масленникова М. Н. Эффективность комплексного лечения больных с доброкачественными дисплазиями и миомой матки: автореф. дис. .. .канд. мед. наук / М.Н. Масленникова. - Москва, 2010. - 23 с.

53. Минаева О. Л. Клиническая анатомия сосково-ареолярного комплекса молочной железы человека: автореф. дис. ...канд. мед. наук / О. Л. Минаева - 2008. - 26 с.

54. Михайлов М. К. Оценка васкуляризации в дифференциальной диагностике опухолей молочной железы / М. К. Михайлов, М. Н. Насрулаев // Материалы Всерос. конгресса лучевых диагностов // под ред. проф. Терновой С. К. -М., МЕДИ-Экспо, 2007. - С. 227-228.

55. Михайлов Э. А. Скрининг и ранняя диагностика рака молочной железы / Э. А. Михайлов // Клиническая маммология. Современное состояние проблемы // под ред. Камповой-Полевой Е. Б., Чистякова С. С. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С. 85-108.

56. Наследов А. Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных / А. Д. Наследов // Речь ISBN: 59268-0275-7 - СПб., 2011. - 388 с.

57. Огнерубов И. А. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / И. А. Огнерубов,

И. Е. Кушлинский, И. А. Ткачева. - Воронеж, 1998.

58. Петрова Г. В. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России / Петрова Г. В., Грецова О. П., Харченко Н. В. // Рос. онкологич. журнал. - 2007. - № 4. - С. 42-45.

59. Пиддубный М. И., Жучешсо О. Г., Багаева Т. В., Хасханова Л. X. Рос. вести, ак.-гин. 2001; 2: 47-9.

60. Поддубная О. Н. Показатели окислительного стресса у женщин с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук/ О. Н. Поддубная // Москва, 2009. - 24 с.

61. ПтухЕ. Я. Ранняя диагностика хирургических заболеваний молочной железы, сопровождающихся синдромом галактореи: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Я. Птух // - Владивосток, 2004. - 21 с.

62. Рахимжанова Р. И. Сравнительный анализ результатов дуктографии с применением ионных и неионных контрастных веществ / Р. И. Рахимжанова // Медицинская визуализация. - 2000. - № 3. -С. 63-65.

63. Рожкова Н. И. Маммологическая служба Российской Федерации / Н. И. Рожкова // Вестн. Рентгенологии и радилогии. - 2002. - № 5. - С. 56-61.

64. Рожкова Н. И. Лекарственная патогенетическая коррекция доброкачественных заболеваний молочной железы / Рожкова Н. И., Меских Е. В., Бурдина Л. М. и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 2. - С. 48-54.

65. Рожкова Н. И. Рентгенологическая и сонографическая семиотика доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / Н. И. Рожкова, Е. В. Меских // Клиническая маммология // под ред. Харченко В. П., Рожкова Н. И. - М., 2005. - С. 97-138.

66. Рожкова Н. И. Современная система и методы обследования молочных желез / Н. И. Рожкова // Клиническая маммология // под ред. Харченко В. П., Рожкова Н. И. - М., 2005. - С. 66-97.

67. Розин Д. Л. Опухоли молочных протоков / Д. Л. Розин. - Азернеш,

1989.-376 с.

68. Семиглазов В. В. Лучевая диагностика минимального рака молочной железы / В. В. Семиглазов, П. И. Крживицкий // Вопр. онкологии. -2001.- Т.47, № 1. - С. 99-102.

69. Семикопенко В. А. Роль скрининга в системе лучевой диагностики и профилактики заболеваний молочной железы / В. А. Семикопенко // Клиническая маммология // под ред. Харченко В. П., Рожкова Н. И. - М., 2005.-С. 39-51.

70. Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, Т. В. Овсянникова. -М., 2004. - 520 с.

71. Сидорова И. С. Состояние молочных желез у больных с миомой матки в постменопаузе / И. С. Сидорова, А. Н. Саранчев, М. И. Пиддубный // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинекол. - 999. - Т.1. - С. 92-95.

72. Сидоренко Л. Н. Мастопатия: Психосоматические аспекты / Л. Н. Сидоренко. - 3-е изд., перераб. и дополн. - Л., 2007. - 432 с.

73. Сметник В. П. Неоперативная гинекология / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович. - 3-е изд. - М.: МИА, 2000. - 591 с.

74. Сметник В. П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л. Г. Тумилович . - 3-е изд. - М.: МИА, 2003. - 591 с.

75. Спесивцев Ю. А. Мастит. Стандарты оказания неотложной хирургической помощи населению в стационарах Санкт-Петербурга / Ю. А. Спесивцев, О. В. Чуликов, О. А. Толстов // Тез. докл. научн-практ. ежегодн. конф. ассоц. хирургов Санкт-Петербурга. - СПб., 2000. - С. 13-14.

76. Тагиева Т. Т. Мастопатия: негормональные средства лечения / Т. Т. Тагиева // Гинекология. - 2004. - № 6. - С. 5.

77. Ткачева И. А. Состояние щитовидной железы у больных мастопатиями и злокачественными новообразованиями молочных желез: дис. ... канд. мед. наук/И. А. Ткачева. -М., 1997.

78. Травина М. Л. Клиническая оценка патологической секреции в

комплексной диагностике внутрипротоковых опухолей молочной железы: автореф. .. .канд. мед. наук // М. Л. Травина. - М., 2005. - 22 с.

79. Трухачева Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета 81аЙ5Нса / Н. В. Трухачева. - Москва, РЭОТАР-Медиа, 2012. - 379 с.

80. Цвелев Ю. В. Патология молочных желез в гинекологической практике / Ю. В. Цвелев, А. Б. Ильин // Журн. акуш. и женских болезней. -

1999.-№ 1. - С.63 - 71.

81. Хасханова Л. X. Сочетание эндометриоза с дисгормональной гиперплазией молочных желез: атореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. X. Хасханова. - М., 1996. - С. 24.

82. Чиссов В. И.Стратегия и тактика онкологической службы России на современном этапе / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Б. Н. Ковалев и др. // Рос. онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 4-7.

83. Чистяков С. С. Фиброзно-кистозная болезнь и доброкачественные опухоли молочных желез / С. С. Чистяков // Клиническая маммология. Современное состояние проблемы // под ред. Камповой-Полевой Е. Б., Чистякова С. С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 117-143.

84. Шихман С. Исследование содержимого протоков в распознавании предрака и рака молочной железы / С. Шихман, В. Файт, Ш. Айалон и др. // Рос. онкологический журнал. - 2005. - № 3. - С. 53-57.

85. Шихман С. М. Сецернирующие молочные железы и галакторея / С. М. Шихман, С. Д. Яровская, Т. Л. Ганапольская и др. - Барнаул, 2001 - 72 с.

86. Школьник Л. Д. Диагностика и лечение непальпируемых новообразований молочной железы: автореф. дис. ...докт. мед. наук/ Л. Д. Школьник. - М., 1999. - 43 с.

87. Школьник Л. Д. Тонкие особенности ультразвуковой структуры молочной железы здоровых женщин и у больных с доброкачественными заболеваниями / Л. Д. Школьник, С. А. Панфилов, Е. Г. Пинхосевич и др. // Маммология. - 1998. -№ 4. - С. 9-18.

88. American Cancer Society Guidelines for Breast Cancer Screening: Update 2003 / A. SmitliR [et al.] / C. A. Cancer, J. Clin. - 2003. - Vol. 53, N 3. -P. 141 - 169.

89. Akashi-Tanaka S. The use of contrast-enhanced computed tomography before neoadjuvant chemotherapy to identify patients likely to be treated safely with breast-conserving surgery / S. Akashi-Tanaka, T. Fukutomi, N. Sato et al. // Ann Surg. - 2004. - Vol. 239. - P. 238-243.

90. Angel A. Pathophysiologic changes in obesity / A. Angel // Canad. Med. Ass. J., 1978, vol. 119, p. 1401-1406.

91. Auborn K. J. Indole - 3-carbinol is a negative regulator of estrogen / K. J. Auborn, S. Fan, T. M. Rosen et al.//J. Nutr.-2003.-Vol. 1337, № 2470. - P.2475.

92. Baitchev G. Intraductal aspiration cytology and galactography for nipple discharge / G. Baitchev G. Gortchev L. Todorova et al. // Int. Surg. - 2003. - Vol. 88, № 2. - P. 83-86.

93. Baud V. Signal transduction be tumor necrosis factor and its relatives / V. Baud, M. Karin // Trends Ctll. Biol. - 2001. - Vol.11. - P. 372-377.

94. Bevers N. B. Breast cancer screening and diagnosis / N. B. Bevers, B. O. Anderson, E. Banaccio et al. // Natl J Comprehensive Cancer Network. - 2006. - Vol. 4-5. - P. 480-499.

95. Black M. Expression of a prostate-associated protein, human glandular kallikrein (hK2), in breast tumours and in normal breast secretions / M. Black, A. Magklara, Z. Obiezu et al. // Bi. J. Cancer - 2000. - Vol. 82, №2.-P. 361-367.

96. Boekhman J. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma, Gynecol / J. Boekhman // Oncol. - 1983; 15: 10-17.

97. Botiga J. Influencia de la prolactina en las displasia guisticas do mama en patients postmenopausicas / J. Botiga, E. Vilar, J. Maestre // Rev. Esp. Obstet. Ginecol. - 1984. - Vol. 43, № 291. - P. 436-440.

98. Bo vie P. Global summit on mammographic screening / P. Bovle // Ann.

Oncol.-2003.-P. 1159-1160.

99. Bradlow H. L. Nutrient modulation of female hormone metabolism: Moditying breast cancer risk, in: Functional Medicine Approaches to Endocrine Distubances of Aging / H. L. Bradlow // Vancouver, Britich Columbia: institute of Functional Medicine Proceedings. - 2001. - 234 p.

100. Brandi G. A new indole -3-carbinol tetrameric derivative inhibits cyclin-dependent kinase 6 expression, and induces G1 cell cycle arrest in booth estrogen-dependent and estrogen independent breast cancer cell lines / G. Brandi, M. Paiardini, B. Cervasi // Cancer Res. - 2003. - Vol. 15, № 63. -P. 4028-4036.

101. Brignall M. Prevention and treatment of cancer with indole -3-carbinol. / M. Brignall // Altem Med Pev. - 2001. - Vol. 6, № 6. - P.580-589.

102. Brinton L. A. Incidens, Demographics and Enviromental Factors / A. L. Brinton, S. S. Devesa // Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers//J. R. Harris, M. Morrow, M. E. Lippman et al. - Philadelphia, 1996.-P. 159-168.

103. Cao Y. NF-kappaB in mammary gland development and breast cancer / Y. Cao, M. Karin // J. of Mammary Gland Biology and Neoplasia. - 2003. -Vol.8.-P. 215-223.

104. Carola M. Comparison of cytomorphology in specimens obtained by random periareolar fine needle aspiration and ductal lavage from women at high risk for development of breast cancer / M. Carola, M. Zalles, F. Bruce et al. // Oncer Research and Treatment. - 2006. - Vol. 97. - P. 191-197.

105. Cavalli L. R. Loss of heterozygosity in normal breast epithelial tissue and benign breast lesions in BRCA1/2 carriers with breast cancer / B. Singh, C. Isaacs et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 2004. - Vol. 149, № l.-P. 38-43.

106. Chantre P. Rectnt fidings of green tea extract AR 25 (Exolise) and its activy for the treatment of obesity / P. Chantre, D. Lairon // Phytomedicine. - 2002. -Vol. 9, № l.-P. 3-8.

107. Chen P. Tamoxifen-induced endomerial cancer / P. Chen, C. C. Yang, Y. J. Chen // Eur. Gynaecol J. Oncol. - 2003. - Vol. 24, № 2. -P.135-137.

108. Cherepenin V. Electrical impedance anatomy of the mammary gland / V. Cherepenin, A. Karpov, A. Korjenevsky, O. Trokhanova // Proceedings of the XII international conference on electrical bioimpedance and 5 electrical impedance tomography. - Poland. - 2004. - Vol. 2. - P. 609-611.

109. Cherepenin V. Three-dimensional EIT imaging of breast tissues: system design and clinical testing / V. Cherepenin, A. Karpov, A. Korjenevsky et al. // IEEE Trans. Med. Imag. - 2002. - № 21. - P 352-354.

110. Chinni S. R. Akt inactivation is a key event in indole - 3-carbinol-induced apoptosis in PC-3 eels / S. R. Chinni, F. H. Sarkar // Clin. Cancer. Res. -2002. - Vol.8, № 4. - P. 1228-1236.

111. Choue J. S. Case report: galactography guidel weire localization of an intraductalpapilloma / J. S. Choue, D. N. Smith, C. M. Kaelin // Clin. Radiol. -2001. - Vol. 56, № 1. - P. 72-73.

112. demons M. Estrogen and risk of breast cancer/M. Clemons, P. Goss // N. Engl, Med J. - 2001. - Vol. 344, № 4. - P. 276-285.

113. ColomerR. Low levels of basic fibroblast growth factor (bFGF) are associated with a poor prognosis in human breast carcinoma / R. Colomer, J. Aparicio, S. Montero et al. // Cancer Br. J. - 1997. - Vol. 76, № 9. -P. 1215-1220.

114. Cram E. J. Indole - 3-carbinol inhibits CDK6 expression in human MCF-7 dreast cancer cells by disrupting Spl transcription factor interactions with a composite element in the CDK6 gene promoter / E. J. Cram, B. D. Liu, L. F. Bjeldanes // Biol J. Chem. - 2001. - Vol. 22, № 276. -P.22332-22340.

115. Dietz J. R. Feasibility and Technical Considerations of Mammary Ductoscopy in Human Mastectomy Specimens / J. R. Dietz, J. A. Kim, J. Malycky et al.//Breast J. - 2000. - Vol. 6,№3.-P. 161-165.

116. Dinkel H. Galactography and exfoliative cytology in women with abnormal nipple discharge / H. Dinkel, A. Kassel, T. Muller // Obstet, and Gyntcol. -2001. - Vol. 97, № 4. - P. 625-629.

117. Dinkel H. P. Galactography and exfoliative cytology in women with abnormal nipple discharge / H. P. Dinkel, A. M. Gassel, T. Muller // Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 97, № 4. - P.625-629.

118. Dixon J. M. Diseases of the Breast / J. M. Dixon, N. Bimdred//Eds J. R. Harris et al. - 2-nd ed. - Philadelphia, 2000. - 1223 p.

119. Dooley W. C. Ductal lavage for detection of cellular atypia in women at high risk for breast cancer / W. C. Dooley, B. M. Ljung, V. Veroncsy et al. // Nail J. Cancer Inst.-2001.-Vol. 93.-P. 1624-1632.

120. Ehus D. M. Loss of heterozygosity in benign breast epithelium in relation to breast cancer risk / D. M. Ehus, R. Cler, N. Shivapurklar et al. // Natl J. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94. - P. 858-860.

121. Ellise A. G. Non milky nipple discharge and cancer brest / A. G. Ellise, H. M. Fatly Anis I. et al.//The Brest J. - 1998. - Vol. 4.-P. 2345-2349.

122. Esserman L. Improving the accuracy of mammography: Volume and outcome relationships / L. Esserman, H. Cowley, C. Eberie et al. //Natl J. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94. - P. 369-375.

123. Evron E. Detection of breast cancer cells in ductal lavage fluid by methylation-specific PCR / E. Evron, W. S. Dooley, C. B. Umbricht et al. // Lancet. -2001.-Vol. 357.-P. 1335-1336.

124. Fabian C. J. Short-term breast cancer prediction by random periareolar fine-needle aspiration cytology and the Gail risk model / C. J. Fabian, B. F. Kimler, C. M. Zalles et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1217-1227.

125. Falkenberry S. Breast cancer in pregnancy / S. Falkenberry / Obstet. Gynecoi. Clin. N. Am. - 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 21 -29.

126. FinovichA. Galactography: method of choice in pathologic nipple discharge? / A. Finovich, J. Filipp, B. Lackner et al. // Enr. Radiol. - 2003. - Vol. 13,

№ 1. - P. 94-99.

127. Firestone G. L. Indole-3-carbinol and S-S'-dindolylmethane antiproliferative signaling pathways control cell-cycle gene transcription factor interactions / G. L. Firestone, L. F. Bjeidanes // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133, № 7. P. 2448S-2455.

128. Fischer U. Das duktale in-situ-karzinom in der dynamischen MR-mammographie bei 1,5T/U. Fischer, J. Westerhof, P. Brinck et al. // Fortschr Rontgenstr. - 1996. - Vol. 164. - P. 290-294.

129. Fleming R. M. Breast enhanced scintigraphy lesting distinguishes between normal, inflammatory breasi changes, and breasl cancer: a prospective analysis and comparison with mammography / R. M. Fleming, W. C. Dooley // hit Cancer Ther. - 2002. - Vol. 3. - P.238-245.

130. FournierK. F. Abstr. 26-th Ann. San Antonio Breast Cancer Symp / K. F. Fournier, S. E. Mendrinos, J. Ritchie et al. - 2003. - № 1025. - P. 12341236.

131. Galle E. E. Qvrweight obesity and canctr, epidemiological evidence and proposed mechanisms / E. E. Galle, R. Kaaks // Nat Pev Cancer. - 2004. - Vol. 4, № 8. - P.579-591.

132. Garbisa S. Tumor gelatinases and invasion inhidited by the green tea flavanol epigallocatechin-3-gallate / S. Garbisa, L. Sartor, S. Biggin // Cancer. -2001.-Vol. 91. -P.822-832.

133. GhoshS. Missing pieces in the NF-B puzzle / S. Ghosh, M. Karin // Cell. - 2002. - Vol. 109. - P.81-96.

134. Gilles R. Ductal carcinoma in situ: MR imaging-histopathologic correlation / R. Gilles, B. Zafrani, J. M. Guinebretiere et al. //Radiology. - 1995. -Vol. 196.-P. 415-419.

135. GolewallN. H. Abstr. 23-th San Antonio Ann. Breast Cancer Symp/ N. H. Golewall, M. Bryk, R. Nayar et al. - San Antonio, 2003. - № 1024. - P.2345-2348.

136. Gomperts B. D. Signal Transduction / B. D. Gomperts, I.V.Kramer,

P.E.R. Tatham. - Elsevier Academic Press. - USA, Orlando, Florida, 2003. - P. 257392.

137. GoodinM. G. Epigallocatechin gallate modulates CYP450 isofoms in the female Swiss-Webster mouse / M. G. Goodin, R. J. Rosengreen //Toxicjl Sci. -2003. - Vol.76, № 2. - P.262-70.

138. Green B. B. Breast cancer screening controversies / B. B Green, S. H. Taplin // J. Am Board Fam Pract. - 2003. - Vol. 16. - P. 233-241.

139. Gustafsson J. A. Estrogen regulator in the breast: role in estrogen responsiveness and development of breast cancer / J. A. Gustafsson, M. Warner // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 74. - P.245-248.

140. Harris J. R. Diseases of the Brest / J. R. Harris, M. E. Lippman, M. Morrow. - Lippincott-Raven Publishers. - 1996. - 1072 p.

141. Hormones and breastcancer / Hum. Reprod. Update. — 2004. — Vol. 10, N 4. —P.281-293.

142. Hughes L. E. Aberrationsofnorma developmentandinvolution (ANDI): Anewperspectiveon pathogenesisandnomenclatureofbenignbreastdisorders / L. E. Hughes, R. E. Mansel, D. J. Webster // Lancet. — 1987. — Vol. 2 (8571). — P.1316-1319.

143. JeongW. S. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation ofNF kappaB signaling pathway/W. S. Jeong, I. W. Kim, R. Hu // Pharm Res. - 2004. - Vol. 21, № 4. - P.661-670.

144. Jonsson F. Obesity and hormon-dependent tumors / F. Jonsson, A. Wolk, N. Pedersen et al. // Int J. Cancer. - 2003. - Vol. 10, № 106, № 4. - P.594-599.

145. JungY. D. Inhibition jf tumour invasion and angiogenesis by epigallocatechin gallate, a major component of green tea / Y. D. Jung, L. M. Ellis // Int J. Exp Pathol. - 2001. - Vol.82, № 6. - P.309-316.

146. KernerT. Electrical impedance spectroscopy of the breast: clinical results in 26 subjects / T. Kerner, K. Paulsen, A. Hartov / Kerner T. // IEEE Trans. Med. Imag. -2002. -№ 21. - P. 638-645.

147. KimB. S. A method for analyzing electrical impedance spectroscopy

data from breast cancer patients / B. S. Kim, D. Isaacson, H. Xia // Phis. J. and Saulnier G Meas. - 2007. - № 28 - P. 237-246.

148. Kimler B. F. Breast cancer chemoprevention trials using the fine-needle aspiration model / B.F. Kimler, C. J. Fabian, D. D. Wallance // J. Coll. Biochem. -2000.-Vol. 77.-P. 7-12.

149. King B. L. The promise and pitfalls of breast fluid proteins as markers for cancer detection / B. L. King // Cancel J. - 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 295-297.

150. King B. L. Detection of chromosomal instability in paired breast surgery and ductal lavage specimens by interphase fluorescence in situ hybridization / B. L. King, S. C. Tsai, M. E. Gryga. et al. // Clin. Cancer Res. -2003.-Vol. 9, №4.-P. 1509-1516.

151. Klein P. Lavage and nipple aspiration of breast ductal fluids: a source of biomarkers for environmental mutagenesis / P. Klein, J. Lawrence // Environ. Mol. Mutagen. - 2002. - Vol. 39, № 2-3. - P. 127-133.

152. Kolb T. M. Comparison of the performance of screening mammography, physical examination and breast US and evaluation of factors that influence them: An analysis of 27,825 patients evaluations / T. M. Kolb, J. Lichy, J. H. Newhouse // Radiology. - 2002. - Vol. 225. - P. 165-175.

153. Krishnamurthy S. Nipple aspirate fluid cytology in breast carcinoma / S. Krishnamurthy, N. Sneige, P. A. Thompson et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 99. -P. 97-104.

154. Lee I. J. Inhibition of MUC1 expression by indole -3-carbinol / I. J. Lee, F. Han, J. Baek et al. // Int J. Cancer. - 2004. - Vol. 10, № 109. - P.810-816.

155. Li C. I. Epidemiologic and molecular risk factors for comralaieral breast cancer among young women / C. I. Li, K. E. Malone, P. L. Porter // Br. J. Cancer. -2003.-Vol. 89, №3.-P. 513-518.

156. Li H. AdTIMP-2 inhibits tumor growth, angiogenesis, and metastasis, and prolongs survival in mice / H. Li, F. Lindenmeyer, C. Grenet et al. // Hum Gene Ther. - 2001. - Vol.20, № 12. - P.515-526.

157. Lord R. S. Estrogen metabolism and the diet-canctr connection: rationale

for assessing the ratio of urinary hydroxylaten estrogen metabolites / R. S. Lord, B. Bongiovanni, J. A. Bralley // Altern Med Rev. - 2002. - Vol.7, № 2. - P. 112-29.

158. Marchbanks P.A., McDonald J.A. et al. New Engl J Med 2002; 346: 2025 - 32.

159. Meng, Q. Indole - 3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor eels / Q. Meng, F. Yuan, I. D. Goldberg et al. // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. - P.2927-2931.

160. Meng Q. Supression of breast cancer invasion and migration by indole -3-carbinol: associated with up - regulation of BRCA1 and Eocadherin/catenin complexes/Q. Meng, M. Qi, D. Z. Chen et al.//J. Mol. Med. - 2000.-Vol.78. -P.155-165.

161. Muti P. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16 alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women / P. Muti, H. L. Bradlow, A. Micheli et al. // Epidemiology. - 2000. -Vol.11.-P.635-640.

162. NgE. Computer simulation in conjunction with medical thermography as a adjunct tool for early detection of breast cancer / E. Ng, N. M. Sudharsan // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 17.

163. Okgzaki A. Fiberoptic ductoscopy of the breast: A new diagnostic procedure for nipple discharde / A. Okgzaki, M. Okazaki, K. Asaishi et al. // Jpn J. Clin Oncol. - 1991. - Vol. 21. - P. 188-193.

164. Olsen O. Review on screening for breast cancer with mammography / O. Olsen, P. Z. Gorzsche//Lancei. -2001. - Vol. 358. - P. 1340-1342.

165. Orel S. MR imaging of ductal carcino ma in situ/S. Orel, M. H. Mendonca, C. Reynolds et al. // Radiology. - 1997. - Vol. 202. - P. 413-420.

166. Park J. W. Involvement of ERK and protein tyrosine phosphatase signaling pathways in EGGG-induced cyclooxygenase-2 expression in Raw 264.7 cell. / J. W. Park, Y. J. Choi, S. I. Suh // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. -Vol. 286. -P.721-725.

167. Parkin D. R. Differences in the hepatic P450-dependent metabolism of

estrogen and tamoxifen in response to treatmtnt of rats with 3,3,-dindoIytmethane and its parent compound indole -3-carbinol / D. R. Parkin, D. Malejka-Giganti // Cancer Detect Prev. - 2004. - Vol. 28, № 1. - P.72-79.

168. Peters J. Die Galaktographie: wichtige preoperative Methode fi>r die Mammachirurgie / J. Peters, J. Kirchner, V. Jacobi // Zentralbl Gynakol. - 2000. -Vol.1, № 122.-P. 43-48.

169. Rahman K. M. Indole - 3-carbinol indces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial eels / K. M. Rahman, O. Aranha, F. H. Sarkar // Nutr Cancer. - 2003. - Vol. 45, № 1. - P. 101-112.

170. RaskE. Tissue-specific dysregulation of Cortisol metabolism in human obestily / E. Rask, T. Olson, S. Soderberg // J Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 1418-21.

171. Rosen P. P. Brcosl Pathology / P.P. Rosen.-2-nd Ed. - Philadelphia, 2001.-456 p.

172. Ross J. S. Breast cancer biomarkers and molecule medicine / J. S. Ross,

G. P. Linette, J. Stec et al. // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2003, № 3. - P.573-585.

173. Sarkar F. H. Bax translocation to mitochondria is an important event in inducing apoptotic cell death by indole - 3-carbinolntreatment of breast cancer cells /F. H. Sarkar, K. M. Rahman, Y.Li//J. Nutr. - 2003. - Vol. 133, № 7.-P. 2434-2439.

174. SauterE. R. Prostate-specific antigen and insulin-like growth factor binding protein-3 in nipple aspirate fluid are associated with breast cancer / E. R Sauter ., I. Chervoneva, A. Diamandis et al. // Cancer Detect. Prev. - 2002. -Vol. 26, №2.-P. 149-157.

175. Sauter E. R. Ductoscopic cytology to detect breast cancer / E. R. Sauter,

H. Ehua, L. Schlatter et al. // Cancer J. - 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 31-41.

176. Sauter E. R. Association of kallikrein expression in nipple aspirate fluid with breast cancer risk / E. R. Sauter, J. Lininger, A. Magklara et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 108, № 4. - P. 588-591.

177. SauterE. R. Nipple aspirate fluid: a promising non-invasive method to

identify cellular markers of breast cancer risk / E. R. Sauter, E. Ross, M. Daly et al. // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 76. - P. 494-501.

178. Sauter E. R. Prostate-specific antigen expression in nipple aspirate fluid is associated with advanced breast cancer / E. R. Sauter, G. Klein, C. Wagner-Mann et al. // Cancer Detect Prev. - 2004. Vol. 28. - P. 27-31.

179. Sauter E. Proteomic analysis of nipple aspirate fluid to detect biologic markers of breast cancer / W. Sauter, X. Zhu., Fan et all. // Br. J. Cancer. - 2002. -Vol. 86, №9.-P. 1440-1443.

180. Schenck U. Cytological Changes Induced by Intravesical Bacillus Calmette-GuHrin Therapy for Superficial Bladder Cancer / U. Schenck // Urologia Internationalis. - 2000. - Vol. 64, № 2. - P.345-348.

181. Shen K. W. Fiberoptic ductoscopy for patients with nipple discharge / K. W. Shen, J. Wu, J. S. Lit et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 89, № 7. - P. 1512-1519.

182. Shen K. W. Fiberoptic riucfescopy for patients with nipple discharge / K. W. Shen, J. Wu, J. S. Lu et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 89. - P. 15121519.

183. Siark A. HER-2/neu amplification in benign breast disease and the risk of subsequent breast cancer / A. Siark, B. S. Hulka, S. Joens et al. // J. Clin. Oncol. -2000. - Vol. 18.-P. 267-274.

184. Tebeoul M. Atlas of ultrasound and ductal echography of the breast / M. Tebeoul. - Oxford, United Kingdom, Blackwefl Science, 1995.-P.678-679.

185. Terry P. Brassica vegetablees and breast canctr risk/P. Terry, A.Wolk, I. Persson // JAMA. - 2001. - Vol.285. - P.2975-2977.

186. Varnum S. M. Proteomic characterization of nipple aspirate fluid: identification of potential biomarkers of breast cancer / S. M. Varnum / C.C.Covington, R. L. Woodbttry et al.//Breast Cancer Res. Treat. - 2003.-Vol. 80, №1.-P. 87-91.

187. VayalilP. K. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix

metalloproteinases-2 and-9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells / P.K. Vayalil S. K. Katiyar // Prostate. - 2004. - Vol. 1, № 59. - P.33-42.

188. Vayalil P. K. Treatment of green tea polyphenols in hydrophilic cream prevents UVB-induced oxidation of lipids and proteins depletion jf antioxidant enzymes and phosphorylation of MAPK proteins in SKH-1 hairless mouse skin // P. K. Vayalil, C. A. Elmets, S. K. Katiyar // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24, № 5. - P.927-936.

189. Waldman F. M. Chromosomal alterations in ductal carcinomas in situ and their in situ recurrences / F. M. Waldman, S. DeVries, K. L. Chew et al. // J. Natl. Cancer lust. - 2000. - Vol. 92, № 4. - P. 313-320.

190. Wang, Qing-Sheng Risk factors for breast cancer in Tianjin, People,s Republic of China/ Qing-Sheng Wang, Yu C. Mini, B. E. Henderson//Nat. Cancer Inst. Monogr. - 1985. - Vol. 69. - P. 39-42.

191. Weber-Stadelmann W. The potencial of the familian cancer registry for anticancer research and medical practice / W. Weber-Stadelmann // Anticancer Res. -

1986.-Vol. 6, №4.-P. 701-703.

192. Wheeler D. S. Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived poliphenol, inhibits II-1 beta-dependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells / D. S. Wheeler, J. D. Catravas, K. Odoms//J. Nutr. 2004. - ol.l34, № 5. -P.1039-1044.

193. WohlfahrtJ. Age at any Birth is associated with breast cancer risk / J. Wohlfahrt, M. Melbye // Epidemiology. - 2001. - Vol.12, № 1. - P. 68-73.

194. Wong L. Microdochectomy for single-duct nipple discharge / L. Wong,Y. F. Chung, C. Y. Wong // Ann Acad Med Singapore. -2010. - Vol.29, № 2. - P.98-200.

195. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. - Lyon, 2003. - 345 p.

196. WrenschM. R. Breast cancer risk in women with abnormal cytology in nipple aspirates of breast fluid / M. R. Wrensch, N. J. Petrakis, E.B. King et

al. // J. Natl. Cancel. Inst. - 2001. - Vol. 93. - P. 1791-1798.

197. Wright T. Breast cancer: new technologies for risk assessment and diagnosis / T. Wright, A. McGechan // Mol Diagn. - 2003. - Vol. 7/1. - P.49-55.

198. WrmschM. R. Breast cancer incidence in women with abnormal cytology in nipple aspirates of breast fluid / M. R. Wrmsch, N. L. Petmkis, E. B King el al. // Am J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 135. - P. 130-134.

199. YaangC. S. Effects of tea consumption on nutrition and healt / C. S. Yaang, J. M. Landau //J. Nutr. - 2000. - Vol.130, №10.-P.2409-2412.

200. Yamamoto D. New diagnostic approach to intracystic lesions of the breast by fiberoptic ductoscopy / D. Yamamoto, S. Ueda, H. Senzaki et al. // Anlicancer Res. - 2001. - Vol. 21. - P. 4113-4116.

201. Zhiqin Wang. Bilateral extensive ductitis obliterans manifested by bloodi nipple discharge in a patient with long-term diabetes mellitus / Wang Zhiqin, H. Morton, Jr. Leonard et al. // Breast Journal. - 2007. - Vol. 13, № 6. -P. 599-602.