Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Петросян, Лилит Арсеновна

• Петросян, Лилит Арсеновна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петросян, Лилит Арсеновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Иммунологические аспекты привычной потери беременности.

1.2. Методы иммунотерапии при привычной потери беременности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ'СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ.

4.1. Результаты «генетического обследования супружеских пар исследуемой, группы.

4.2. Результаты обследования интерферонового статуса и тактика» подготовки к беременности пациенток с аллоиммунными нарушениями привычного невынашивания ранних сроков.

4.2.1. Проведение ЛИТ и оценка функционального состояния иммунной системы при подготовке к беременности женщин с привычным невынашиванием ранних сроков.

4.3. Течения и исходы наблюдаемых беременностей.

4.3.1. Оценка функционального состояния иммунной системы во время беременности на фоне проведения ЛИТ у обследованных женщин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра»

Актуальность темы

В мировой литературе большее внимание уделяется изучению иммунологических аспектов привычной потери беременности, составляющие по данным некоторых авторов практически 75-80% в генезе идиопатического привычного выкидыша-[63, 71].

Беременность предъявляет организму женщины большие1 требования. Для обеспечения нормального течения имплантации, роста и развития эмбриона- в первом1 триместре играют большую роль сложные комплексы иммунобиологических процессов, которые недостаточно изучены. С помощью сложного комплекса иммунологических механизмов, действующих с ранних сроков беременности; материнский организм не отторгает эмбрион, который, является полуаллогенным трансплантантом. Нарушение иммунных взаимоотношений в системе мать — плацента — плод может служить причиной ранних прерываний беременности.

В' основе- иммунологических нарушений лежат аутоиммунные и аллоиммунные причины, которые ведут к отторжению эмбриона/плода [27].

При аутоиммунных процессах агрессия иммунной системы направлена против собственных тканей материнского организма, а плод страдает вторично. Примером аутоиммунных состояний являются системная-красная волчанка (СКВ) и антифосфолипидный синдром (АФС), которые увеличивают риск развития тромбоэмболических состояний. А примером аллоиммунных причин ведущих к привычным! потерям беременности являются совместимость супругов по системе НЬА, высокий уровень №С клеток и цитокинов в эндометрии. При* аллоиммунных нарушениях организм матери проявляет иммунную, агрессию против антигенов плода, поскольку мать не может выработать антитела, защищающие плод от ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе НЬА [27].

Согласно мнению ряда исследователей, при совместимости супругов более чем по трем антигенам системы НЬА, без проведения терапии,, риск невынашивания составляет 100% в связи с недостаточной продукцией при беременности блокирующих факторов [161].

Однако, ряд исследователей полагают, что гены, локализованные в разных частях области II класса МНС, влияют на разные аспекты репродукции, и что совместимость по антигенам НЬА сама по себе не может вызвать дефекты репродуктивного процесса [140].

Повышенное содержание №С (СОЗ~56+16+) клеток найдено в периферической! крови < женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе' [40; 154, 162]. Высокий уровень СБ56Т клеток в< крови выше-18% во время беременности может вызвать выкидыш.

В настоящее время большое внимание уделяется изучению-продуцируемых цитокинов- на системном' и локальном уровне: Многие' исследователи- установили, что эндометрий» женщин, которые не имели привычные потери беременности, продуцирует ТИ2-цитокины ИЛ-4' и ИЛ-6, тогда как в эндометрии- женщин, страдающих необъяснимым привычным невынашиванием, преобладают провоспалительные ТЫ-цитокины ИЛ-2, ИЛ-12 и ИФН-у [134]. Данные результаты подтверждают другие авторы, которые нашли увеличение №С клеток в эндометрии у женщин с ранними потерями беременности в анамнезе [67].

Одним из методов лечения, направленных на сохранение беременности при аллоиммунных нарушениях, является активная иммунизация аллогенными лимфоцитами. Применение лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ) позволяет изменить состояние иммунной системы матери' в сторону преобладания ТЬ2-иммунного ответа. В целом ряде исследований показано, что ЛИТ успешно применяется в системе комплексного лечения привычного невынашивания беременности [1, 5, 20, 27, 36, 53', 56,- 57, 59, 70, 85, 89, 99,

100, 109]. При условии отсутствия хромосомных аномалий у эмбриона, эффективность терапии составляет более 90% [36].

Однако отношение к данному методу терапии неоднозначное, помимо сторонников имеются и противники, которые не считают аллоиммунные нарушения причиной невынашивания беременности [75, 117, 131, 138, 149]. ЛИТ клетками мужа или донора является чрезвычайно дискутабельным методом профилактики и лечения аллоиммунных форм невынашивания беременности, однако многие аспекты применения ЛИТ остаются неясными: нет четких критериев- отбора пациенток для лечения, неотработанны сроки проведения ЛИТ, нет четких данных об эффективности различных доз* вводимых лимфоцитов.

Целью настоящего исследования являлась оптимизация метода лимфоцитоиммунотерапии и оценка ее эффективности* при подготовке и в первом триместре беременности у пациенток с аллоиммунным генезом привычной потери беременности.

Для достижения поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить < значение аллоиммунных нарушений в структуре причин привычной потери беременности на основании определения совместимости супругов по системе HLA, уровня NK клеток и сывороточного интерферона в периферической крови, показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

2. Оценить эффективность различных доз аллогенных лимфоцитов (50 млн, 100 млн и 150 млн клеток) на основании анализа субпопуляционного состава лимфоцитов. в периферической крови и оценки функционального состояния иммунной системы с помощью показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и, выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител при-подготовке к беременности.

3. Разработать оптимальные режимы применения ЛИТ во время беременности на основании исследования субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

4. Оценить течение и исходы беременностей после применения ЛИТ при подготовке и в первом триместре беременности у пациенток с привычными потерями ранних сроков в анамнезе.

Научная новизна

Установлено; что? в. генезе* ранних потерь привычного невынашивания беременности, помимо совместимости супругов более чем по 3 антигенам системы HLA, значимую* роль играют: высокий уровень NK клеток с маркером CD3~56+16+, повышенный.уровень провоспалительных цитокинов, в частности сывороточного интерферона в периферической крови, отсутствие адекватной реакции на стимуляцию аллогенными лимфоцитами in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

Впервые разработана рациональная тактика лимфоцитоиммунотерапии (сроки проведения, кратность и доза), повышающая эффективность и безопасность применения проводимой терапии при подготовке и в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием аллоиммуиного генеза. При выявлении совместимости супругов, по 3 антигенам системы HLA и незначительном повышении (до 20%) уровня CD3~56+16+ клеток в периферической крови, применяется ЛИТ в дозе 50 млн клеток; при выявлении совместимости супругов по 4—5 антигенам системы HLA и повышенного уровня CD3~56+16+ клеток в периферической крови от 20 - 23%, целесообразно проведение ЛИТ в дозе 100 млн клеток; при выявлении совместимости супругов по более чем 5 антигенам системы* НЕА и повышенного уровня CD3~56+16* клеток в периферической крови более 23%, необходимо применение ЛИТ в дозе 150 млн клеток.

В работе подтверждена высокая эффективность применения лимфоцитоиммунотерапии в профилактике и лечении' привычной потери беременности аллоиммунного генеза.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований определена группа пациентов повышенного риска ранних потерь беременности, у которых необходимо проведение иммуногенетического обследования, определение в периферической крови уровня CD3~56+16+ клеток, уровня сывороточного интерферона, показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro* и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

На- основании полученных результатов обследования разработаны показания для применения различных доз лимфоцитов в количестве 50 млн, 100 млн и 150 млн клеток с целью достижения оптимальной эффективности.

Определены иммунологические показатели оценки эффективности проведения ЛИТ при подготовке и в первом триместре беременности! у женщин с привычным невынашиванием аллоиммунного генеза.

Разработан алгоритм подготовки к беременности и ведения беременности у пациенток с аллоиммунными нарушениями, и показана высокая эффективность метода ЛИТ по сохранению беременности у этого контингента больных.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. В структуре ранних потерь беременности аллоиммунные нарушения играют существенную роль и составляют. 24,6%. Факторами, повышающими риск ранних потерь беременности; являются: совместимость супругов более чем по» 3 антигенам системы. HLA, гомозиготный генотип у женщин по локусу DQA! генотип 0301/0301 и по локусу DQBi генотип 0501/0501, наличие аллеля 0201 по локусу DQAi и/или по локусу DQB! у мужчин.

2. Эффективным методом предгравидарной подготовки женщин с привычным невынашиванием беременности аллоиммунного- генеза является ЛИТ. Оптимальным количеством вводимых лимфоцитов для исследуемой группы пациенток является 100 млн и 150 млн клеток, при этом наблюдается статистически достоверное снижение уровня CD3-56+16+ клеток, повышение уровня CD8+ клеток и IgM, снижение пролиферативного ответа женских лимфоцитов на ФГА, и повышение уровня блокирующих факторов и антиотцовских антилейкоцитарных антител. Вводимая доза клеток зависит от числа совместимых антигенов HLA у супругов и уровня CD3~56+16+клеток в периферической крови матери.

3. Индивидуализированная предгестационная подготовка и применение ЛИТ при подготовке ^ влечение первого триместра беременности позволили получить успешный результат. Рождение жизнеспособных детей отмечено у 95,9% женщин, из них 93,6% оценены по шкале Anrapi на 8—9' баллов: Наличие совпадений супругов по антигенам системы НЬА создает условия, для гомозиготности их новорожденных.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в акушерских отделениях ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями беременности ранних сроков.

По теме диссертации, опубликовано 3 работы в отечественной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции отделения терапии и профилактики невынашивания беременности 07 июля 2008 года и на совместном заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова 14 июля 2008 года.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 4 диаграммами. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 166 литературных источников, из них 34 отечественных и 132 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Петросян, Лилит Арсеновна

ВЫВОДЫ

1. В генезе привычного невынашивания беременности первого триместра значимую роль играют аллоиммунные нарушения, которые составляют 24,6%: совместимость супругов по трем и более идентичным,антигенам системы HLA; гомозиготный генотип 0301/0301 по локусу DQAj и генотип 0501/0501 по локусу DQB г у женщин; наличие аллелей 0201 по локусу DQA) и/или DQBi у мужчин, при котором; возможно прогнозирование анэмбрионий в 72,7% случаев.

2. При исследовании- HI,A II класса супружеских пар" с привычными ранними выкидышами? выявлено, что; достоверно чаще, чем в популяции; как у женщин; так и у мужчин встречается аллель 1 Г по локусу DRB j, у мужчин аллель.0102 по локусу DQAi. По системе HLA I класса; достоверно? чаще по сравнению с популяционными- данными! встречаются антиген В 16-у женщищ антигены А24 и В12 у мужчин!

3. Наличие совпадений, супругов по« антигенами системы HLA создает условия1 для гомозиготности их новорожденных. Типирование HLA III класса у 10 новорожденных выявило наличие: гомозиготных генотипов у 9 новорожденных, из них у 2-х по локусу DRB 1г.у 7 по локусу DQAj. У 3-х новорожденных отмечено наличие аллеля 0201 по локусу .DQBi.

4. В периферической крови женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков выявлен; высокий уровень, CD3~56! 16+ клеток, повышенный уровень сывороточного интерферона, отсутствие изменений в показателях аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

5. Оптимальным количеством вводимых лимфоцитов для пациенток с привычным невынашиванием аллоиммунного генеза является; 100 млн и 150 млн клеток,, что сопровождается статистически достоверным; снижением уровня €D3"56*16+ клеток, повышением уровня-: CD8+ клеток и ^М, снижением ответа женских лимфоцитов на фитогемагглютинин и повышением уровня блокирующих факторов и антиотцовских антилейкоцитарных антител. При подготовке к беременности наиболее значимую роль играет первая процедура ЛИТ, а вторая процедура закрепляет данный эффект.

6. Применение ЛИТ для индивидуализированной предгестационной подготовки и в первом триместре беременности при выявлении аллоиммунных нарушений у данного контингента больных, позволило успешно пролонгировать беременность у всех женщин, добиться снижения частоты явлений угрозы прерывания беременности и развития плацентарной недостаточности. Роды в исследуемой группе с привычным невынашиванием беременности произошли в 95,9% случаев, из них в 93,6% случаев оценка состояния новорожденных по шкале Апгар составила 8—9 баллов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования супружеских пар с привычным невынашиванием'беременности ранних сроков; в анамнезе необходимо; включить определение антигенов системы НЕ А супругов,. определение уровня GD3~56Î16+ клеток и уровня сывороточного? интерферона в периферической: крови; определение*; показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки; антиотцовских антилейкоцитарных антител для выявления аллоиммунных нарушений: :

2. У пациенток с ранними потерями беременности аллоиммунного генеза необходимо проведение: ЛИТ в течение? двух циклов подряд до планируемой, беременности. При выявлении совместимости супругов» по* 3 антигенам; системы IILA, незначительном; повышении: (до 20%) уровня CD3~56+16? клеток в периферической', крови, возможно: применение ЛИТ в дозе 50 млн клеток;: при выявлении совместимости?; супругов по 4-5 антигенам системы- HLA, повышенного? уровня? CD3~56+16^ клеток в периферической крови от 20 — 23%, целесообразно, проведение ЛИТ в дозе 100млн; клеток; при выявлении совместимости супругов по более чем 5 антигенам системы HLA, повышенного уровня GD3^56Î16t клеток в периферической крови более 23%, необходимо применение ЛИТ в дозе 150 млн клеток. Ведение аллоиммунных лимфоцитов противопоказано, при поливалентной форме аллергии и при аутоиммунных причинах невынашивания беременности.

3. При отсутствии изменений в показателях аллогенной стимуляции» лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител, целесообразно проведение ЛИТ в количестве 100 млн и 150 млн клеток.

4. Для оценки эффективности проводимого метода лечения через 3 недели после иммунизации необходимо определение показателей субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, определение показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

5. Несмотря на проводимую терапию аллогенными лимфоцитами, при отсутствии нормализации параметров CD3~56+16+ клеток, в предполагаемом фертильном цикле показано внутривенное введение иммуноглобулина и применение дидрогестерона.

6. У женщин с привычным невынашиванием беременности аллоиммунного генеза, при наступлении беременности целесообразно проводить ЛИТ в 4-5 недель и далее применять каждые 3-4 недели до 12 недели беременности, под контролем клинического течения беременности, показателей субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, показателей аллогенной стимуляции лимфоцитов in vitro и выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петросян, Лилит Арсеновна, 2009 год

1. Актуальные проблемы невынашивания беременности Текст.: цикл клинических лекций / Под рук. В. М. Сидельникоаой. Москва, 1999. — 138 с.

2. Быстрицкая, Т.С. Ранняя диагностика и профилактика ОПГ-гестозов Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01 / Быстрицкая Тамара, Сергеевна; [Всес. науч.-исс. Центр по охр. здор. мат. и реб. МЗ СССР]. — Москва, 1990. -43 с. Библиогр.: с. 38 - 43.

3. Говалло, В. И. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольного выкидыша Текст. / В. И. Говалло, В. М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 1983. - № 2. - С. 25 - 26.

4. Говалло, В. И. Иммунология репродукции Текст. / В. И. Говалло. М.: Медицина, 1987. - 304 с. - Библиогр.: с. 286 - 301.

5. Городничева, Ж.А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранным фосфолипидам Текст.:автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Городничева Жанна

6. Андреевна; НЦ АГиП РАМН. Москва, 1997. - 22 с. - Библиогр.: с. 21 -22.

7. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01; 03.00.15 / Дзенис Ирина Генриховна; [НЦ АГиП РАМН]. Москва, 1995. - 53 с. - Библиогр.: с. 49 - 53.

8. Дьяконов, С.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения (иммунологические аспекты) Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Дьяконов Сергей Александрович; [ГУ НЦ' АГиП РАМН]. Москва, 2006. - 19 с. - Библиогр.: с. 19.

9. Значения хронической Коксаки-вирусной инфекции в патогенезе привычного невынашивания беременности Текст. / JI. С. Лозовская [и1 др. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 18-21.

10. Изучение спектра антител к мембранным фосфолипидам у женщин сtпривычным невынашиванием беременности Текст. / И. В. Пономарева [и др.] //Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 123, № 3. - С. 312 - 315.

11. Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследованиесупружеских пар) Текст.: методические рекомендации №98/195 / Под рук. Л. Д. Серовой. Москва, 1998 - 12 с.

12. Каретникова, H.A. Диагностика, лечение, профилактика генетически обусловленной патологии с помощью внутриматочных вмешательств Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01 / Каретникова Наталия

13. Александровна; НЦ АГиГ! РАМН. Москва, 1998. - 42 с. -- Библиогр.:с. 36 42.

14. Клентзерис, Л. Д. Роль эндометрия в имплантации Текст. / Л. Д. Клентзерис / перевод Н. В. Баркалиной, И. Е. Корнеевой // Проблемы репродукции. 1999. - № 2. - С. 27-33;

15. Кулаков, В. И. К вопросу о патогенезе привычного; невынашивания: беременности Текст.; / В. И. Кулаков, В. М. Сидельникова // Акушерство ^гинекология. — 1996. № 4 —3 '-4i

16. Манухин, И; Б. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности? Текст. / Ж Б. Манухин, Т. П. Захарова // Росс. вест, акушера-гинеколога. 2001. — Т. 1, №3. -С. 54-55. ,

17. Мещерякова, А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Мещерякова Алла Вадимовна; [ММА им. И.М. Сеченова]. -Москва, 2000. 19 с. - Библиогр.: с. 19.

18. Мошин, В;Н. Иммунотерапия-аллогенными лимфоцитами мужа в системе комплексного лечения привычного невынашивания.беременности Текст.:автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01; 14.00.36 / Мошин Вячеслав

19. Николаевич; Всес: науч.-исс. Центр по охр; здор. мат. и реб. МЗ СССР. -Москва, 1989. 22 с. - Библиогр.: с. 21 - 22.

20. Основы иммунологии Текст.: пер. с англ. / Под ред. А. Ройт. М.: Мир, 2000.-С. 168- 193.

21. Особенности НЬА-изосенсибилизация к антигенам лимфоцитов мужа у женщин, страдающих невынашиванием беременности Текст. / В. М. Нерсисян [и др.] // Вопросы охраны материнства и детства. — 1983. Т. 28, №5.-С. 59-61.

22. Попова, Т. В. Хронические эндометриты Текст. / Т. В. Попова* // Акушерство и гинекология. 1990. -№ 8. — С. 13-16.

23. Прянишников, В. А. Функционально-морфологическая модель организации эпителия нормального, гиперплазированного и опухолевого эндометрия человека Текст. / В. А. Прянишников Л Архив патологии. -1989.-Вып. 1-С. 60 66.

24. Серова, О. Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности Текст. / О: Ф. Серова, М. В. Федоров, А. Б. Полетаева // Вест. Росс. асс. акуш. и гинекол. 1999.,- № 3. - С. 25.

25. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности Текст. / В. М. Сидельникова. -М.: "Триада-Х", 2002. 304 с. - Библиогр.: с. 285 - 304.

26. Система НЬА в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиаванием и бесплодием неясного генеза Текст.: пособие для врачей / Л. Д. Серова [и др.]. Москва, 1998. - 11 с.

27. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности Текст. / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с. - Библиогр.: с. 339 - 392.

28. Тимохина, Т. Ф. Изучение роли антигенов гистосовместимости при привычном невынашивании беременности Текст. / Т. Ф: Тимохина // Акушерство и гинекология. — 1987. № 4. - С. 43 -45.

29. Ходова, С.И. Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ-гестоза аллогенными лимфоцитами мужа Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00:01 / Ходова Светлана Ивановна; [НЦ АГиП'РАМН]. Москва, 1995. - 24 с. - Библиогр.: с. 24.

30. Шахгюлян, ЯШ. Совместимость по системе HLA при привычном невынашивании беременности, диагностика и терапия Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Шахгюлян Яна Левоновна; [ГУ НЦ; АГиП РАМН]. Москва, 2006. - 25 с.- Библиогр.: с. 24 - 25.

31. Ширшев, С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции Текст. / С. В. Ширшев. Екатеринбург: УроРАН; 1999* - 381 с.

32. A class I antigen, HEA-G,,expressed'in human trophoblasts text. / Si Kovats [et al.] // Science. 1990. - Vol. 248, № 4952. - P: 220 - 223!

33. A role for glycoconjugates in human development: the human feto-embryonic defence hypothesis text. / G: F. Clark [et al.] // Hum. Reprod. 1996. -Vol. 11, №3.-P. 467-473.

34. Accumulation of CD16~56+ natural killer cells with" high affinity interleukin 2 receptors in human early pregnancy deciduas text. / K. Nishikawa [et al.] // Int. Immunol. 1991. - Voh 3(8). -P. 743 - 750.

35. Anti-clonotypic autoantibodies in pregnancy text.'/ V. R. Bonagura [et al.] // Cell. Immunol. 1987. - Vol. 108, № 2. - P. 356 - 365.

36. Beer, A. E. Immunoregulatory aspects of pregnancy text. / A. E. Beer, R. E. Billingham // Fed. Proc. 1978. - Vol. 37, № 10. - P. 2374 - 2378:

37. Beer, A. E. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses text. / A. E. Beer, J. Kwak // Clin. Immunol. 1996. - Vol. 15. -P. 30-39.

38. Beer, A. E. Reproductive medicine program text. / A. E. Beer, J. Kwak // University of Health Science, Chicago Medical School. 2000^

39. Bulmer, J. N. Cellular constituents of human' endometrium in the menstrual cycle and early pregnancy text. / J. N. Bulmer // Reprod. Immunol. Oxford^ Blackwell Science, 1996. P. 212 - 239.

40. Bulmer, J. N. Human endometrial lymphocytes in normal pregnancy and pregnancy loss text. / J. N. Bulmer // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 30. -P. 185- 192.

41. Bulmer, J. N. Immune cells in deciduas text. / J. N. Bulmer // Immunology of reproduction. Oxford, Bio Scientific Publishers, 1995. P. 313 - 321.

42. Bulmer, J. N. Immunology of human placental trophoblast membrane antigens text. / J. N. Bulmer, P. M. Johnson // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). -1990.-Vol. 38, № 1 -2.-P: 103-110.

43. CD3+, CD4+, CD8t, CTL activity within the human female reproductive tract: influence of stage of the menstrual cycle and menopause text. / N. D. With [et al.] // J. Immunology. 1997. - Vol. 158, № 6. - P. 3017 - 3027.

44. Chaouat, G. Systemic active suppression is not necessary for successful allopregnancy text. / G. Chaouat, P. Monnot. // Am. Ji Reprod. Immunol: — 1984. Vol. 6, № 1.-P.5-8.

45. Clifford, K. Endometrial CD56+ natural killer, cells in women with recurrent miscarriage: a histomorphometric study text.7 K. Clifford, A. M. Flanagan, L. Regan // Hum. Reprod. 1999.-Vol. 14.-P. 2727 - 2730i

46. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunization with paternal cell text. / J. F. Mowbray [et al.] // Lancet. 1985.- Vol. 1, № 8435. P. 941 - 943.

47. Cooke; Ii Di An?overview ofiuterine receptivity text.|/ I1.D.{ Cooke; K. Eim// XVI FIGO^ WorldiCbngress ofiObstet. Gynec:- 20001.

48. Coulam; C. B. Intravenous, immunoglobulin: for in vitro* fertilization failure text. / C. B. Coulam, L. W. Kryza, M: Bustillo // Hum. Reprod. 1994; - jYs 9. -P. 2265 -2269.

49. Coulam, C. B. Tj6 CD 19/56 ratio predicts pregnancy outcome text. / C. B. Coulam, K. D. Beaman // Am. J. Reprodi Immunol — 1995; — Vol. 33. — P. 26 42.

50. Cytokines determining the: success; or: failure of pregnancy text. / D. A. Clark . [et al.] // Ann. N. Y. Acad: Sci. 1991. - Vol. 656; - P. 524 - 536.

51. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development (a review) text. / A. Croy [et al.] // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 57, № 1 -2. — PM51.

52. Differentiation of subsets of CD4+ and CD8f T cells text.?/ T. R: Mosmann [et al.] // Ciba Found. Symp. 1995. - Vol. 195. - P: 42 - 50.

53. Dwyer, J. M. Manipulating the immune system,with immune globuline text. / JtM: Dwyer// N. Enge: J: Medt- 1992. Volt 326^ № 2. - P: 107 - 116.

54. Endometrial T, B and NK cells in patients mith recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome text. / M: H. Lachapelle [et al.] II J. Immunol.-1996.-Vol. 156(10).-P. 4027-4034.

55. Evidence of embryo- and trophoblast toxic cellular immune responses (s) in women with recurrent spontaneous abortion text. / J. A. I lill [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol: 166, № 4. - P. 1044- 1052.

56. Giancotti, F. C. Integrin signaling text. / F. C. Giancotti, E. Ruoslahti // Science. 1999. - Vol. 285; № 5430. - P. 1028'- 1032.

57. Gurka, G. Reproductive immunology text. / G. Gurka, R. E. Rocklin // JAMA. 1987. - Vol. 258, № 20. - P. 2983 - 2987.

58. Hammed, A. MHC regulation of immune response text. / A. Hammed, A. P. Ahmed // Immunol, report., Indiana, 1993. P: 46.

59. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency text. / P. W. Speiser [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 37. - P. 650 - 667.

60. Hill, J. A. Immunologic factors in spontaneous abortion text. / J. A. Hill // Reproductiv immunology, Cambridge. — 1996.

61. Hill, J. A. T-helper 1-type-immunity to trophoblast in women with recurrent, spontaneous abortion text. / J*. A. Hill-, K. Polgar, D. Anderson // JAMA. -1995. Vol. 273, № 24. - P. 1933 - 1936.

62. HLA. DQAl and DQB1' haplotypes in- aborted fetuses and couples with" recurrent spontaneous abortion text., / T. Steck [et all] // Journal' of Reproductive Immunology. 1995. - Vol. 29(2). - P. 95 - 104. :

63. HLA-G expression during preimplantation human embryo development text. / A. Jurisicova [et al.],// Proc. Natl. Acad. USA. 1996. - P. 93 - 161.

64. Hosoi, N. Study on natural killer cells during pregnancy text. / N. Hosoi // Nagoya Medical J. 1988. - Vol. 33. - P. 79 - 99.

65. Human leukocyte antigen matching and fetal loss, results of a 10 year prospective study text. / C. Ober [et al.] // Hum. Reprod. 1998. - № 13. -P. 33 -38.

66. Human uterine lymphocytes text. / A. King [et al.] // Hum. Reprod. Update. -1998.-Vol. 4.-P. 480-485.

67. Hunt, J. S. Immunologically relevant cells in the uterus text. / J. S. Hunt // Biol^ Reprodt-1994L-Vol: 50; P^ 461 - 466:

68. Hunt, J.S. Uterine macrophaqes and environmental programming for pregnancy success text.«/ J. S. Hunt, S. A. Robertson // J. Reprod. Immunol. — 1996. Vol. 32, № 1. - P. 1 - 25.

69. Immunization of pregnant women with the husband's allogenic lymphocytes as part of combined treatments for habitual abortions text. / G. T. Sukhikh [et al.] II h ReprodUmmunoK 1989: - Suppli - -P: 161v

70. Immunoactive products of placenta. V: Soluble factors from murine placenta can block effector stages of maternal antipaternal cell-mediated immunity text. / G. Chaouat [et al.] // Am. J; Reprod. Immunol. Microbiol. 1986. - Vol. 12, № 3. - P. 70- 77.

71. Intravenous immunoglobulin? treatment of pregnant patients with; unexplained recurrent abortions: text. / A. Raziel [et al.] // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11, №4.-P. 711-715.

72. Is the paternal mononuclear cells immunization a successful treatment for recurrent spontaneous, abortion?" text. / R. Ramhorst [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44(3). - P: 129 - 135.

73. Jameson; J. L. Regulation of chorionic gonadotropin gene expression text. / J. L. Jameson, A. N. Hollenberg // Endocrin. Rev. 1993. - Vol. 14. - P. 203.

74. Kenneth, J. Genetic factors in recurrent pregnancy loss text. / J. Kenneth, M. D. Ward // Seminars in Reprod. Medicine. 2000. - Vol. 18. - P. 425 - 432.

75. Kierszenbaum, A. L. Decidualization and implantation: embryo-uterine bioinformatics at work text. / A. L. Kierszenbaum // Med: Reprod. Devel. — 2001.-Vol. 59(2);-P. 159-- 167.

76. King, A-. Function of human decidual NK cells text. / A. King, P. P.* Jokhi, T. D: Burrows // Am: J. Reprod. Immunol: 1996. - Vol. 35. - P: 258 - 260.»

77. King, A. On the nature and,function of human-uterine granular lymphocytes» text. / A. King; Y. W. Loke // Immunol': Today. 1991. - Vol: 12. - P: 432 -435.

78. Kwak, J. Y. Humoral and cellular, autoimmune abnormalities in women with*, infertility of unknown etiology and IVF factures, text. / J. Y. Kwak, K. D. Beaman, A. Gilman-Sachs // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. — Vol. 37. — P. 354.

79. Kwak, J. Y. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural» killer cells in women with recurrent pregnancy losses text. / J. Y. Kwak // Am. J. Reprod. Immunol: 1999. - Vol. 41(1). -P. 91 -98.

80. Kwak, J. Y. Natural killer cell- cytotoxicity and paternal lymphocyte immunization in women with spontaneous abortions text. / J. Y. Kwak, A. Gilman-Sachs, M: Moretti // Am. J. Reprod: Immunol. 1998. - Vol. 40(5). -P. 352-358.

81. Laitnen, T. Foetomaternal compatibility inHLA-DR, -DQ and -DP loci in couples suffering from recurrent spontaneous abortions text. / T. Laitnen, S.

82. Koskimier, P. Wastmin // Eur. J. Immunogenet. 1993. - Vol. 20. -P. 249 - 258.

83. Larmier, L. L. NK cell receptors text. / L. L. Lannier // Ann. Rev. of Immunol. 1998. - № 16. - P. 359 - 393.

84. Lea, R. G. Macrophages and migratory cells in endometrium relevant to implantation text. / R. G. Lea, D. A. Clark // Ballieres Clin. Obstet. Gynecol. -1991. Vol.- 5, № 1. - P. 25 - 59.

85. Local immune response in* endometrial carcinomas text. / T. Hachisuga [et al.] // Dr. J. Obstetr. Gynecol. 1997. - Vol. 104, № 1. - P. 110 - 114.

86. Loke, Y. W. Decidual natural" killer cell interaction with trophoblast: cytolysis or cytokine production text. / Y. W. Loke, A. King // Biochem. Soc. Trans. 2000: - Vol. 28(2). - P. 196 - 198.

87. Loke, Y. W. Immunological aspects of human implantation text. / Y. W. Loke, A. King // J: Reprod. Fertil. Suppl. 2000. - Vol. 55. - P. 83 - 90.

88. Lymphocyte Fc gamma-receptor blocking antibodies in intravenous gammaglobulin preparations text., / J. E. Cocker [et al.] // J. Clin. Lab. Immunol. 1987. - Vol. 22, № 2. - P. 85 - 90.

89. Lymphocyte subsets, in the endometrium of patients with endometriosis throughout the menstrual cycle text. / L. Mettler [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 36, № 6. - P. 342 - 348.

90. Makida, R. NK cell activity and immunotherapy for recurrent spontaneous abortion text. / R. Makida, M. Minami, M. Takamizaawa // Lancet. 1991. — Vol. 338.-P. 1361 - 1363.

91. Mandal, M. Purification and characterization of a pregnancy associated protein TJ6 text. / M. Mandal, T. C. Nicholos, K. D. Beaman // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - № 5. - P. 60-71.

92. Marshall, R. J. An immunohistochemical study of lymphoid tissue in human endometrium text. / R. J., Marshall, D. B. Jones // Int. J. Gynecol. Pathol. -1988. Vol. 7, № 3. - P. 225 - 235.

93. Maternal-fetal disparity in HLA class II alloantigens and the pregnancy-induced amelioration of rheumatoid text. / J. L. Nelson [et al.] // N Engl. J. . Med. 1993. - Vol. 329, № 7. - P. 466 - 471.

94. Maternal response to paternal trophoblast antigens text. / J. Mowbray [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, № 6.-P. 421 - 426.

95. Maternal Thl- and Th2-type reactivity to placental antigens in normal human pregnancy and unexplained recurrent spontaneous abortions text. / R. Raghupathy [et al.] // Cell Immunol. - 1999.- Vol; 196, №2. - P. 122 - 130.

96. MHC class II compatibility! in aborted- fetuses; and" term infants of couples . with recurrent spontaneous abortion text.: / C. Ober [et al.] // J: Reprod;, Immunol. 1993. - Vol. 25, № 3. -P. 195 - 207.

97. Modulation of the HLA class II antigen at a molecular level by maternal serum text. / Y.E. Vanderbeeken [et al.] // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1990. - Vol. 12, № 4. - P. 679 - 695.

98. Mowbray, J. F. III. Familial recurrent spontaneous abortions text. / J. F. Mowbray, J. Underwood^ T. J. Gill // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. -P. 17-26.

99. MUC 1 / episialin: a critical barrier in the female reproductive tract text. / M. M. De Souza [et al.] // J. Reprod; Immunol. 1999: - Vol. 45(2). -P. 127- 158;

100. Munday, D: N. Pregnancy complicated; by the antiphospholipid syndrome text. / D. N. Munday, W. R. Joues // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol. 33, № 3. - P. 255 - 258:

101. Nahhas, F. Human-embryonic origin early pregnancy factor before and after implantation text.;/ F. Nahhas, H. Barnea // Am: J. Reprod. Immunol. 1990. -Vol. 22, №3 - 4.-P. 105 - 108.

102. Natural' killer (NK) cell subset; and NK cell citotoxicity in woman wuth histories of recurrent spontaneous abortions text.®/ A. Gilman-Sachs [et al.]'// Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 4!, № 1. - P. 99 - 105.

103. Nikas, G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology text. / G. Nikas // Sem: Reproductive Med: 2000. - Vol: 18(3).- P. 229 - 235.

104. Novel role of human chorinic gonadotropine in differentiation of human cytotrophoblastas text. / Q. J. Shi [et al;] //Endocrinology. 1993. —Vol. 132. -P. 1387.

105. Ober, C. HLA and, reproduction; lesions from; students in the Hutterites text. / C. Gber // Placenta. 1995. - №' 16. - P. 569 - 577.

106. Perforin-expressing lymphocytes inperipheralblbodanddeciduasof human first-trimester pathological-pregnancies; text.i / G. Gulan [et al;] // Am. J. Reprod. Immunol. 1997.- Vol. 38, № l.-P. 9 - 18. V

107. Peripheral natural killer cytotoxicity and?GD56tCD16i cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion text. / P. M. Emmer [et al.] // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, № 5. -P. 1163 - 1169.

108. Population genetic stadies of HLA-G: allele frequencies and linkage disequilibrium with HLA-A1 text. / G. Ober [et al.'J // J. Reprod. Immunol. -1996.-Vol. 32, №2.-P. Ill 123.

109. Pregnancy-maintaining antibodies: workshop report (Giessen, 1988) text. / J. Neppert [ et al.] // J. Reprod. Immunol. 1989. - Vol. 15, №2. -P. 159- 167.

110. Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage text. / S. Quenby [et al.] // Hum: Reprod. 1999. - Vol. 14, № 9. -P. 2386-2391.

111. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium text. / K. J. Lim [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol; 4, № 1. -P.77 - 81.

112. Regan, L. Recurrent miscarriage: text. / L. Regan // BMJ. '-h- 1991. -Vol. 302.-P. 543 -544.

113. Reindollar, R. Contemporary issues for spontaneous abortion text. / R. Reindollar // Obst. Gynecol. Clinic. 2000. - Vol. 27.- P. 3.

114. Ronda, N. Intravenous; immunoglobulin' therapy of autoimmune: and systemic inflammatory diseases text. / Ni Ronda, V. Hurez, M. D. Kazatchkine // Vox Sang.- 1993. Vol: 64, № 2. - P. 65 - 72.

115. Rote, N. S. Alloantibodies, autoantibodies, and disorders of pregnancy text.; / N. S. Rote // Immunology of reproduction / Eds. R. K. Naz. Boca Raton, 1993. -P. 146- 167.

116. Salamonsen, E. A. Endometrial leukocytes and menstruation text. / E. A. Salamonsen, E. J. Lathbury // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6. P. 16 - 27.

117. Sargent, I. E. Maternal immune responses to the fetus in early pregnancy and recurrent miscarriage text.]/ B E.,Sargent, T. Wilkins* (2., W. Redman // Eancet. 1988. - Vol. 2, № 8620. - P. 1099 - 1104.

118. Schoreiber, A. B. Interaction between* major histocompatibility complex antigens and epidermal grouth factor receptors on human cells text.:/ A. B. Schoreiber, J. Schlessinger, MIEdidm// J. Cell: Biol.- 1984. Vol. 98, № 2. -P. 725 -731. • , .

119. Scott, . J. R. Immunologic: aspects of recurrent spontaneous abortion text. / J. R. Scott // Fertil. Steril. 1982. - Vol. 38, j\p° 3. - P. 301 - 302. ;

120. Starkey, P. M. Variation during the cell populations, in humen endometrium text. / P. M. Starkey, E. M. Clover, M. P. C. Rees // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. 1991. - Vol. 39. - P. 203 - 207.

121. Szekeres-Bartho, J. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance text. / Jl Szekeres-Bartho, T. G. Wegman // J. Reprod. Immunol: — 1996: VoK 31, - 2: - Pi 8 M- 95t

122. Szekeres-Bartho, J. Lymphocyte-derived, progesterone-induced blocking factor corrects resorption in. a murine abortion system text. / J. Szekeres-Bartho, G. Chaouat // Am. J. Reprod. Immunol. 1990. - Vol. 23, № 1. -P. 26-28.

123. Szekeres-Bartho, J. Progesteron-mediated immunomodulation and anti-abortive effects. The role of the progesterone-induced blocking factor text. / J. Szekeres-Bartho // Inter. Soc. Gynecol. Endocrinol., Hong Kong. - 2001.

124. T helper 1- and T helper 2-type cytokine imbalance in pregnant women with preeclampsia text. / D. Darmochwal-Kolarz [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 86, № 2. - P. 165 - 170.

125. The fertus as an allograft: evidence for protective antibodies to HLA-linked paternal antigens text. / D. A. Power [et al.] // Lancet. 1983. - Vol. 2, № 8352.-P. 701 -704.

126. The influence of intravenous immunoglobulin treatment on maternal immunity in women with unexplained recurrent miscarriage text. / T. Maruyama [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1994. - Vol. 31, № 1. -P. 7-18.

127. Tissue interactions in control of trophoblast invasion text. / J. D. Aplin [et al.] // J. Reprod. Fertil. Suppl. 2000. - Vol. 55. - P. 57 - 64.

128. Up-regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD19+ cells in peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy losses text. / J. Y. Kwak [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - Vol. 34, №2.-P. 93 -99.

129. Utrine NK cells and trophoblast HLA class I molecules text. / A. King [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, № 6. - P. 459 - 462.

130. Wang, Y. Sex hormones and dexamethasone modulate interleukin-5 gene expression in T lymphocytes text. / Y. Wang, H. D. Campbell, I. G. Young // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993. - Vol. 44, № 3 - P. 203 - 210.

131. Yamada, H. Cell-mediated immunity to trophoblast antigens in women with recurrent spontaneous abortion text. / H. Yamada, K. Polgar, J. A. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 170(1), № 5. - P. 1339 - 1344.