АЛЛОГЕННОСТЬ СУПРУЖЕСКИХ ПАР ПО АНТИГЕНАМ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДЛИТЕЛЬНОГО БЕСПЛОДИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Цатурова, Кристина Ашотовна

• Цатурова, Кристина Ашотовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «АЛЛОГЕННОСТЬ СУПРУЖЕСКИХ ПАР ПО АНТИГЕНАМ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДЛИТЕЛЬНОГО БЕСПЛОДИЯ»

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество бесплодных браков в мире составляет 10-15% [17,25]. Среди: i супружеских пар в России бесплодиемдают от 8 до 17, 5 %, в США - j | от 8 до 15%, в Канаде - от 8 до 14% [16,1]. В России наиболее, j распространенными формами бесплодия являются: трубно-; ; перитонеальный фактор - 37,5%; эндокринный фактор - 18%; фактор, ■ обусловленный наружным генитальным эндометриозом, - 1,3%; бесплодие неясного генеза -5% [16]. ! Генетическим аспектам возможных причин бесплодия, как правило,; уделяется мало внимания, что отражается на эффективности применения | программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Среди различных * типов репродуктивных нарушений привычное невынашивание; , беременности наблюдается у 2-5 % женщин, и, зачастую, при ■ клиническом обследовании пациентки не удается выявить его причину j ' [94].

По данным ряда исследований, полное несовпадение HLA- ! ' генотипов у супругов благоприятно для развития беременности ^ [41,58,112]. Choudhury SR и Knapp LA, в 2001 году, доказали, что , репродуктивные потери, в частности невынашивание беременности, в > 40% случаев являются следствием нарушенной экспрессии 1 иммунологических факторов во время беременности. Хотя ценность ; ! различных иммунологических факторов для репродукции человека ! | остается противоречивой, имеются достаточные основания утверждать, * ; что человеческие лейкоцитарные антигены (HLA), антиспермальные ; антитела, интегрины, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), цитокины, антитела к фосфолипидам, эндометриальные факторы адгезии, : I I муцины (MUC1) и эндометриальные естественные киллерные клетки, по отдельности или в различных состояниях, обусловливают ; репродуктивные потери.

Система генов тканевой совместимости человека (HLA) - human ; i leucocyte antigens (синоним: МНС - major histocompatibility complex - : ! главный комплекс гистосовместимости) - является одной из наиболее ! ; полиморфных генетических систем, выполняющих в организме человека : ; ряд функций. Важнейшими из них являются генетический контроль ; ! иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза, нарушение , I которых лежит в основе таких патологических процессов, как ; : аутоиммунные заболевания и развитие опухолей [38]. Обеспечивая : регуляцию иммунного ответа, система HLA осуществляет генетический ; контроль взаимодействия всех иммуннокомпетентных клеток организма, ! ; распознавания своих и чужеродных (в том числе измененных , | собственных) клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и, в целом, ; обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [36,38]. i Сенсибилизация беременных к отцовским HLA-антигенам плода, : ! сходство супругов по HLA, присутствие в HLA-фенотипе родителей , определенных антигенов приводит к спонтанным выкидышам, тяжелым ! i ■ i формам гестоза, врожденным порокам развития плода, снижению : ■ сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей : I среды [90]. i Все исследования, связанные с изучением системы HLA, в i частности, проблема гистосовместимости супружеской пары ■ I представляет большой интерес с позиции повышения результативности .

I экстракорпорального оплодотворения и заслуживает пристального : i внимания. Большое число совпадающих антигенов главного комплекса | гистосовместимости (HLA) у супругов приводит к тому, что зародыш не | распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененная клетка собственного организма, против которой начинает работать система уничтожения [6]. У женщин с привычным ; невынашиванием беременности, у которых совпадают с мужем аллели НЬА-ОО1 и 1Ж, наблюдается повышение цитотоксичности и количества №С-клеток, что приводит к развитию некроза в области децидуальной оболочки и трофобласта и раннему прерыванию беременности [15].

Несовместимость супругов по системе НЪА-антигенов и отличие ; I зародыша от материнского организма являются основным моментом ; развития и пролонгирования беременности. При нормальном развитии беременности "блокирующие" антитела к отцовским антигенам появляются на самых ранних сроках беременности. Причем самыми ранними являются антитела к антигенам II класса гистосовместимости [117].

Негативное воздействие совпадений по системе НЪА-антигенов может выражаться как в нарушении процессов гаметогенеза и сказываться на «качестве» половых клеток, так и в снижении жизнеспособности самих эмбрионов [24].

Таким образом, по данным литературы, несовместимость супругов по НЬА—антигенам и отличие зародыша от материнского организма являются одним из основных моментов, необходимых для развития, сохранения и вынашивания беременности. Анализируя данные литературы, мы можем предполагать, что совместимость супругов по НЬА- антигенам может влиять не только на привычное невынашивание, но и на бесплодие.

Цели исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения бесплодия неясного генеза у супружеских пар путем создания алгоритма прогнозирования, диагностики и выбора' | оптимального способа лечения выявленных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить взаимосвязь аллельной принадлежности генов НЬАII класса у супругов, состоящих в бесплодном браке. | 2. Определить возможность прогнозирования и ранней диагностики бесплодия неясного генеза в браке на основании степени аллогенности генов НЬА II класса у супругов.

3. Выявить взаимосвязь между совпадениями по НЬА и '. 1 другими иммунными нарушениями у супружеских пар с, нарушением различных репродуктивных функций.

4. Оценить эффективность применения иммуноглобулинов ' : в лечении методами ВРТ бесплодных супругов, имеющих, ! совпадения по НЬА-антигенам.

5. Охарактеризовать состояние основных показателей I иммунитета бесплодных женщин до и после введения; иммуноглобулина.

6. Разработать алгоритм диагностики и лечения бесплодия неясного генеза у супружеских пар репродуктивного возраста.

Научная новизна. Расширены представления о патогенезе иммунологических, нарушений в репродукции, а именно совместимости по НЬА-системе у 1 1 супружеских пар с бесплодием неясного генеза. | В результате проведенного исследования получены новые данные о ] 1 1 ■ значении аллогенности по НЬА-системе у супружеских пар!

1 > ! репродуктивного возраста с бесплодием неясного генеза.

1 ; ! > 1 ! 5 На основании полученных результатов дано научное обоснование! I прогнозирования, диагностики и лечения репродуктивных нарушений у : супружеских пар с бесплодием неясного генеза.

Практическая значимость.

5 Проведенный комплекс генетических и иммунологических ! исследований позволил разработать критерии прогнозирования и ^ г диагностики нарушений репродуктивных функций у супружеских пар с | бесплодием неясного генеза. | 1

Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное | выявление аллельного полиморфизма генов II класса гистосовместимости ; ; у супружеских пар с длительным бесплодием неясного генеза, с двумя и! ; более неудачными попытками ЭКО в анамнезе, с привычным | невынашиванием. Разработана и апробирована технология лечения женщин методами ЭКО при совпадении с супругом по НЬА-антигенам; ! 5 более чем на 50%. :

1 ; ! ,

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты проведенной работы внедрены в работу ООО Клиники IВРТ «Дети из пробирки», находящейся на базе ГКБ №20, и кафедры акушерства и гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации мед. работников (ФПКМР) Российского ! университета дружбы народов. I

Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании сотрудников 1

I 1 кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии! медицинского факультета и кафедры акушерства, гинекологии и | 1 репродуктивной медицины ФГЖ МР РУДН. ;

Положения, выносимые на защиту.

I - определение совместимости супружеских пар по НЬА- антигенам \ может быть использовано при выявлении причин бесплодия неясного | ; генеза; ;

I - у женщин с первичным бесплодием и сингенностью по антигенам : гистосовместимости II класса различные нарушения репродуктивных' ; функций встречаются так же часто, как и у женщин с бесплодием,! полностью аллогенных с мужем по НЬА-антигенам II класса; , * ; I

- наиболее благоприятным условием для лечения бесплодия у супружеских пар, сингенных по НЬА-антигенам II класса, является 1 ^ ; сочетанное использование методов вспомогательных репродуктивных '

I 1 технологий и подавление образования сенсибилизации к отцовским •

1 I антигенам методами иммунокоррекции.

1 I

Структура и объем диссертации.

I ,

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, включающих описание методов ;

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Цатурова, Кристина Ашотовна

1 * | Выводы 1. 65 % супружеских пар, состоящих в бесплодном браке: ' неустановленного генеза, имеют место совпадения по НЬА-антигенам II, | класса, из них в 50% по трем и более л оку сам. • 2. Прогнозирование эффективности лечения бесплодия неясного генеза ■ | I возможно на основе определения степени аллогенности генов НЬА-; ; антигенов II класса. При совпадении по аллелям 15(02) и 15 гена ЕЖВ1, | I

10501.0102, 0301.0201 гена БС>А1 и аллелям 0602-8,0301 гена БС>В1,! ' снижается вероятность наступления беременности. | 3. У супругов, сингенных по НЬА-антигенам II класса, нарушения. I репродуктивных функций встречаются также часто, как и у супругов,. аллогенных по НЬА-антигенам II класса. >

14. Использование заместительной терапии иммуноглобулином для внутривенного введения в программе подготовки к ЭКО позволяет I повысить эффективность ЭКО. 5. Дифференцированный подход при подготовке к ЭКО, включающий , лечение сопутствующих заболеваний и коррекцию иммуногенетических; I особенностей, частично аллогенных супружеских пар с бесплодием с • помощью иммунотерапии иммуноглобулином для внутривенного введения \ позволяет повысить частоту наступления беременности до 48%. j ;

1 > I I I 144 1

Обсуждение результатов

При проведении анализа клинико-анамнестических данных было установлено, что бесплодие неясного генеза у молодых супружеских пар; фертильного возраста часто сопровождается совместимостью по НЬА-антигенам II класса. Нами выявлена зависимость нарушений репродуктивной функции от совместимости супружеских пар по НЬА-антигенам II класса.

В процессе исследования нами было выявлено, что у женщин, совместимых с супругом по НЬА- антигенам II класса, больше эндокринных заболеваний, чем у женщин, без совпадений с супругом по; НЬА- антигенам II класса. Все виды нарушений менструального цикла преобладали у женщин с первичным бесплодием и совместимых с: супругом по НЬА- антигенам II класса. Интересно, что практически все , женщины имели патологию со стороны репродуктивной системы, но; ' особенно страдали женщины из группы совместимых с супругом по НЬА-' антигенам II класса, что говорит о снижении индекса здоровья среди этих I женщин. И, именно поэтому, у этих женщин 31И Ш встречались в анамнезе ; чаще, чем у группы женщин несовместимых с супругом по НЬА- антигенам III класса. Также было выявлено, что во всех случаях имел место сочетанный фактор бесплодия, при этом чаще всего встречалось сочетание ; трубно-перитонеалыюго и мужского фактора бесплодия. Однако интересен тот факт, что при первичном бесплодии к этим двум факторам чаще; , присоединялся эндокринный фактор бесплодия у супругов, совместимых ; по НЬА- антигенам II класса, а при вторичном бесплодии у супругов,, совместимых по НЬА-антигенам II класса, к ним же присоединялся : маточный фактор бесплодия. Характерно, что у супругов, совместимых по ; НЬА- антигенам II класса, были чаще выявлены другие иммунологические ; факторы бесплодия, чем у супругов, несовместимых по НЬА- антигенам II; , класса. I

Анализируя частоту наступления беременностей у этих супружеских I : пар, было выявлено, что беременность у женщин с вторичным бесплодием : чаще наступала у супружеских пар, несовместимых по НЬА- антигенам II' | класса, чем у супружеских пар, совместимых по НЬА- антигенам II класса.; ' Так женщины с вторичным бесплодием, не имевшие совпадений с I I антигенами гистосовместимости II класса мужа, имели детей в 89% ■ : случаев, тогда как женщины, частично аллогенные с мужем, рожали всего ! в 23% случаев. Также важно отметить, что число самопроизвольных:

I | ' выкидышей, неразвивающихся беременностей и абортов у супружеских. ; пар, совместимых по НЬА- антигенам II класса, было больше, чем в группе , ; супружеских пар, несовместимых по НЬА- антигенам II класса. Схожие : | данные были получены в ряде исследований, в основном посвященных ; ; исследованию совпадения по антигенам гистосовместимости при |

1 невынашивании беременности. (Петросян, 2006). 1 При анализе числа оперативных вмешательств, нами было, установлено, что у женщин из группы супружеских пар, совместимых по 1 НЬА-аптигенам II класса, их было намного больше, чем у женщин из I I группы супружеских пар, несовместимых по НЬА-антигенам II класса.'

I Данные наблюдения свидетельствуют о значительной роли: | 1 I иммуногенетических факторов в патогенезе нарушений репродуктивной функции у супружеских пар с длительным бесплодием в анамнезе. Более; того, возможно, что психоэмоциональное состояние женщин с бесплодием,, связанным с большой степенью сингенности с мужем, может являться!

I причиной гормональных расстройств и нарушений иммунологических; показателей, что, в дальнейшем, становится причиной инфекционных,; соматических и гинекологических заболеваний. ] г

В ходе анализа данных по аллельной принадлежности генов системы | главного комплекса гистосовместимости всех супружеских пар с' I бесплодием, было установлено, что отдельные локусы встречаются I наиболее часто. К ним относятся локусы 15(02) и 15 гена БКВ1, 0501,

0102, 0301, 0201 гена DQA1, 0602-8, 0301 гена DQB1, что, возможно, i

I позволяет отнести их к генетическим маркерам бесплодия. Аналогичное. j исследование было проведено при изучении распределения генов: 1 i гистосовместимости у женщин с невынашиванием беременности! ' (Тетруашвилли, 2007). В данной работе был описан ряд аллельных, ■ вариантов генов HLA II класса, характерных для данной формы патологии j ; беременности. В работе Бескоровайной с соавторами в 2006 году также был ■ представлен ряд аллельных вариантов антигенов гистосовместимости, при ! которых чаще встречаются нарушения репродуктивной функции. Более , ' того, уже в 2000 году Van der Ven установил связь отдельных аллельных

I вариантов HLA II класса у мужчин с нарушением процесса i ¡ i сперматогенеза. '

I Необходимость и эффективность применения различных методов i

1 иммунотерапии в случае наличия иммуногенетических причин бесплодия ; i i i i была продемонстрирована в большом количестве исследований. Несмотря i i I i на определенные разногласия исследователей, на сегодняшний день,

1 I методы активной (лимфоцитоиммунотерапия) и пассивной j (иммуноглобулины для внутривенного введения) иммунотерапии являются ! j i i единственными способами преодоления генетических ограничений' I репродуктивного процесса. Описано несколько механизмов действия j I иммунотерапии на иммунную систему матери. К ним относятся: снижение 1 i количества С056-позитивных естественных киллеров в периферической! j крови и эндометрии (Гнипова, 2004), образование пула антиотцовских j

I антител и другие. ! ¡ i j ! Используемый в нашей работе метод подготовки к программе ЭКО, ■ j ! включающий комплексную, патогенетически обоснованную терапию с ■

I » использованием иммунотерапии иммуноглобулином для внутривенного i i введения, оказался достаточно эффективным. В группе с использованием j не рационального лечения (без применения иммуноглобулинов) из 528 i I фолликулов было получено 512 ооцитов, из них: 374 (73%) зрелых, 61

12%) незрелый и 77 (15%) дегенеративных. А в группе с использованием ; I рационального лечения (с применением иммуноглобулинов) из 625; ¡фолликулов получено 612 ооцита, из них: 465 (76%) зрелых, 98 (16%); ; незрелых и 49 (8%) дегенеративных.

В случаях использования нерационального метода лечения' 1 оплодотворение установлено в 310 (83%>) зрелых ооцитах, из них в 122 ; 1 мониторированных циклах был перенесен 241 эмбрион. При использовании > же рационального метода лечения оплодотворение установлено в 382 (82%) [зрелых ооцитах, из них в 152 мониторированных циклах было перенесено ! 400 эмбрионов, что достоверно больше, чем при использовании | нерационального метода лечения. Применяемое нами лечение с использованием внутривенного I

I введения иммуноглобулина человеческого вдвое улучшило состояние иммунного статуса женщин, совместимых с супругом по НЬА-аптигенам II

I класса. При использовании, наряду с классическим ВРТ, предложенного нами метода лечения иммунологических проблем, было выявлено значительное улучшение показателей сывороточного и спонтанного интерферона, а также повышение показателей ИФН альфа и гамма в крови , у обследуемых женщин.

I При использовании только классических схем ВРТ у супругов, | совместимых по НЬА-антигенам II класса нами получено 28 беременностей ■ у 28 супружеских пар, что составило 22,9% от всех супружеских пар. В ; группах, использующих иммуноглобулины для внутривенного введения, | наряду с использованием все тех же классических методов ВРТ, мы получили 74 беременности у 74 супружеских пар, что составило 48,7% от всех супружеских пар, что значительно больше, и, явно, данное лечение эффективнее.

Бесплодие супружеских пар часто опосредовано их иммуногенетическими особенностями, а именно их частичной аллогенностью по антигенам гистосовместимости Пкласса. Более того,

148 первичное бесплодие, как правило, ассоциируется с тремя и более i совпадениями по отдельным аллельным вариантам генов HLA. Возможно, аллогенность супругов необходима для формирования в организме матери ' локальной иммуносупрессии на уровне фето-плацентарного взаимодействия. Одним их универсальных способов индукции такого рода i

1 иммунологической толерантности материнской иммунной системы к полуаллогенной бластоцисте является активация Т-регуляторных лимфоцитов, которые запускают ряд механизмов супрессии иммунного ответа за счет IDO и НО-1. Еще один механизм осуществления локальной иммуносупрессии связан с активностью комплекса молекул CD200/CD200R, который способен формироваться в условиях аллогенного | иммунного ответа. Одной из составных частей препарата ! иммуноглобулина для внутривенного введения являются молекулы CD200, ! которые и определяют его терапевтический эффект при коррекции , иммуногенетических особенностей у бесплодных супружеских пар. ,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цатурова, Кристина Ашотовна, 2010 год

1. Айламазян Э.К.,Устинкина Т.Н., Баласанян И.Г. Эпидемиология бесплодия в семье. // Акуш. И гинекол. 1990. №9. - С.3-4

2. Алексеев Л.П. HLA- совместимость и привычное невынашивание беременности.// Л.П. Алексеев, H.A. Гусев, Л.И. Ульянова//Иммунология .-1986.-№2.-С.76-77

3. Анохин Л.В., Коновалов O.E. Медико-социальные последствия бесплодия. // Здравоохранение РФ. -1994. -№1. -С. 16-20.

4. Антонов А.И. Микросоциология семьи. -М., 1992. 348 с.

5. Барбер X. Иммунология для практикующих врачей. М., Медицина, 1980. - с.351

6. Бескоровайная Т.С., Полтавец Н.В., Близнец Е.А., Вассерман H.H., С. Тверская С.М., Поляков A.B. Роль антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости в привычном невынашиваниибеременности.// Проблемы Репродукции. 2, 2006: 46-54

7. Гаспаров A.C., Волков Н.И., Корнеева М.Е. Трубно-перитониальное бесплодие у женщин // Проблемы репродукции. 2001. -№5. -С. 43-44.

8. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза — КА Pfeifer etjal в переводе А. Шкуматова — проблемы репродукции 1-2002I

9. Андреевна;рЩАГ и П'РАМН.-П.ДайнекаН.В., 2001; 12.3аславская B.C. 2001

10. Иммунологические тесты в оценке репродуктивных расстройств: C.B.Coulam. Am. J. Obstet. Gynecol, 1992, Vol. 167, No6, P. 1844-1851

11. Иммунология имплантации (Carolyn В. Coulam), 1995).

12. Иммунология репродукции д.м.н., профессор С.А. Сельков, Заведующий лабораторией иммунологии ИАГ им. Д.О.Отта.

13. Кунин А.И. Бесплодный брак. -М: Педагогика, 1989. -211 с.

14. Роль AT II класса HLA в ПНБ Т.С. Бескровайная, Н.В. Полтавец

15. Проблемы репродукции 2,20061

16. Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию идиагностике бесплодия супружеских пар / Пер. с англ. М., 1997. - 91с.26.Савельева Г.М., 2004;27. Селезнева И.Ю., 199928.Серов В.Н., 2005;

17. Сидельникова В.М., Привычная потеря беременности/ В.М.Седельникова.- М:Триада-Х, 2002.-304с.30.Сидорова И.С., 2004; Ii 31.Смирнова A.A., 2003 !I

18. Сухих Г.Т., Ванько JT.B. Иммунология беременности. Изд.: РАМИ, ; 2003.- 400 с.

19. Тимченко В.Н. Эпидемиологический паротит (эволюция, причина ;бесплодного брака, современная терапия и экстренная профилактика).1.|

20. Издательство: ЭЛБИ-СИб, 2007.260 с. ,34.Фролова О.Г., 2004

21. Ярилин А.А. основы иммунологии. «Медицина» Москва; 1999i

22. Bee,r A.E. Major histocompatibility complex antigens. Maternal and paternal immune responses and chronic habitual miscarriages / A.E. Beer, J.F. Quebbman, J.W.T. Ayres// AmJ. Obstet. Gynecol.-1981/-№141.-P.987-9991.152

23. Hum. Reprod.-1995.-№10.-P.2690-2695.1

24. Clark DA, Chaouat G. Loss of surface CD200 on stored allogeneic leukocytes !j may impair anti-abortive effect in vivo. AJRI 2005; 53:13-20 'j tj 52.Clark DA, Wong IC, Banwatt D, Chen Z, Liu J, Lee L, Gorczynski RM, ;

25. Blajchman MA. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathways of j153 j

26. Clark, D.A. Unexplained sporadic and recurrent miscarriage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments / D.A. Clark, C.B. Coulam, S. Daya//Hum.Reprod.Update.-2001.-Vol.7,№5.-P.501-511/

27. Marsden P: Structural and functional heterogeneity in the CD200R family of ; i immunoregulatory molecules at the feto-maternal interface. Am J Reprod ! Immunol 2004; 52: 147- 163. i

28. Grohmann U., C. Orabona, F. Fallarino, C. Vacca, F. Calcinaro, A. Falorni, P. ;j i

29. King A, Hiby SE, Verma S, Burrows T, Gardner L, Loke YW, Uterine NKIcells and trophoblast HLA class I molecules. Am J Reprod Immunol. 1997 Jun;37(6):459-62.

30. Kiprov, D.D. the use of intravenous immunoglobulin in recurrent pregnancy loss associated with combined alloimmune and autoimmune abnormalities /

31. D.D.Kiprov, R.D.Nachtigall, R.C. Weaver // Am. J. Reprod. Immunol .1996,-№36.-P.409-421 74.Kirby D, Billington W, Bradbury S, Goldstein D: Antigen barrier of the • mouse placenta. Nature 1964; 204:548-549.

32. Kwak, J.Y. Elevated peripheral blood natural killer cells are effectively1.downregulated by immunoglobulin G infusion in women with recurrent ! spontaneous abortions / J.Y. Kwak, F.M. Kwak, S.W. Ainbinder // Am. J.

33. Am T Reprod irnrpu"-! ^989; 21: 100-104j 79.Medawar PB: Some immunological and endocrinological problems raised by | the evolution of viviparity in vertebrates. Symp Soc Exp Biol Med 1953; 7:320-338.i

34. Pandey M.K., Saxena V., Agrawal S. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth 2003 Feb; 19: 3(1): 288.Paul D.S., 1997

35. Perino, A. Short-term therapy for recurrent abortion using intravenousimmunoglobulin: results of a double-blind placebo-controlled Italian study /

36. A. Perino, A. Vassiliadis, A Vucetich // Hum. Reprod.-1997.-№12.- P. 23882392.

37. Pfeifer K.A. et al. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясногогенеза. Проблемы репродукции: 1/2002 том 8; 36-37i

38. Immunol. 1994.- №32.-P.55-72.

39. Regan L., Braude P.R., Trembath P.L. Influence of past reproductive ; performance on risk of spontaneous abortin. BMJ: 1989; 299 (6698): 541-545