ЗНАЧЕНИЕ ЛИМФОЦИТОИММУНОТЕРАПИИ В ОПТИМИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С СОВМЕСТИМОСТЬЮ ПО АНТИГЕНАМ HLA-СИСТЕМЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Велиева, Эльнура Эльхан кызы

• Велиева, Эльнура Эльхан кызы
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Велиева, Эльнура Эльхан кызы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль иммуногенетического обследования при подготовке к программе экстракорпорального обследования (обзор литературы)

1.1 Причины неудач имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

1.2 Иммунологические аспекты программы ЭКО и ПЭ.

1.3 Характеристика антигенов НЬА - системы в ассоциации с различными заболеваниями.-ггттт^.

1.3.1 НЬА-О - как маркер имплантации эмбрионов в программах ЭКОиПЭ.

1.3.2 Влияние гистосовместимости супружеской пары на эффективность программы ЭКО.

1.4 Использование лимфоцитоиммунотерапии в комплексной подготовке к программе ЭКО и ПЭ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико - анамнестическая характеристика пациенток.

3.2 Результаты клинико - лабораторного обследования.

3.3 Результаты генетического обследования супружеских пар.

3.4 Интерфероновый статус и тактика подготовки к программе ЭКО и ПЭ пациенток с бесплодием.

3.5 Функциональное состояние иммунной системы на фоне проведения лимфоцитоиммунотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЗНАЧЕНИЕ ЛИМФОЦИТОИММУНОТЕРАПИИ В ОПТИМИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С СОВМЕСТИМОСТЬЮ ПО АНТИГЕНАМ HLA-СИСТЕМЫ»

Проблема бесплодия, рассматриваемая в рамках физиологии и патологии репродуктивной функции человека - важная составляющая часть современной медицины. Согласно результатам эпидемиологических исследований, частота бесплодия в браке колеблется от 8 до 29% [20; 60; 61] и в настоящее время имеет тенденцию к увеличению. Успехи в формировании современных представлений о механизмах регуляции репродуктивной функции, фармакологии, эмбриологии, эндокринологии и ультразвуковой диагностики сделали возможным достижение беременности с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Основу этих методов составляет экстракорпоральное оплодотворение и перенос дробящихся эмбрионов в полость матки пациентки (ЭКО и ПЭ) [13; 21; 89: 93].

ЭКО и ПЭ успешно применяют при лечении абсолютного женского бесплодия (при отсутствии или полной непроходимости маточных труб), мужском бесплодии, а также неэффективном консервативном и оперативном лечении других форм бесплодного брака [18; 21; 128; 150]. Однако, по прошествии многих лет применения, эффективность метода остается не очень высокой. Согласно данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Е8НЯЕ), в европейских странах частота наступления беременности в программе ЭКО и ПЭ в расчете на перенос эмбриона в полость матки составляет около 30%. Пациенты с многократными неэффективными попытками ВРТ составляют около 30% от всех пациентов, которые получают лечение методом ЭКО [40]. Таким образом, несмотря на непрерывно расширяющееся внедрение ВРТ, способствующие наступлению зачатия, почти у каждой третьей супружеской пары с нарушениями репродуктивной функции, вопросы эффективности ЭКО являются крайне актуальными [И; 21]. Разрабатываются новые формы препаратов и модифицируются схемы стимуляции, среды для культивирования эмбрионов, протоколы подготовки к ЭКО.

Так же чрезвычайно важными остаются вопросы обследования и подготовки супружеских пар к проведению ЭКО с учетом сложного акушерско-гинекологического статуса пациенток, возраста, состояния их соматического и психологического здоровья, а также многообразия этиологических и патогенетических факторов бесплодия [26; 96; 131].

Изучение состояния эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, является одной из важных задач современной медицины. Вопрос о способности эндометрия данной конкретной пациентки к имплантации обычно оценивается на основании данных ультразвукового исследования, то есть по эхографической картине толщины и структуры эндометрия. При этом протекающие в эндометрии клеточные и молекулярные иммунорегулирующие процессы остаются вне поля зрения специалистов репродуктивной медицины.

Вовлеченность иммунной системы в управление различными биологическими процессами диктует необходимость рассмотрения функциональной активности ее компонентов у пациенток с бесплодием на этапе подготовки к применению методов ВРТ. В настоящее время большое внимание уделяется изучению иммунологических механизмов, лежащих в основе нарушений репродуктивной функции. Среди иммунологических причин выделяют алло- и аутоиммунные. К так называемым аллоиммунным причинам относят совместимость супругов по системе HLA-антигенов (Human Leucocyte Antigens), высокий уровень NK клеток (Natural killer cell) в периферической крови и отсутствие блокирующих факторов в сыворотке крови женщины.

HLA — система представляет собой регион полиморфных генов, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы. HLA - гены кодируют экспрессию HLA-антигенов на поверхности лейкоцитов и других клеток. Наиболее изученными считаются классические антигены I и II классов.

Исследование HLA-совместимости не является обязательным при предварительном обследовании бесплодных пар, его рекомендуют проводить после 2-х и более неудачных попыток ЭКО и ПЭ.

Многие исследователи ставят под сомнение существование этой проблемы, принимая во внимание, что классические антигены HLA не экспрессируются на трофобласте [78].

Еще в 1995 г. Jin К. и соавт. [161] обнаружили высокую частоту совместимости в парах по HLA-DR у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, а у пар с необъяснимым бесплодием - по HLA-DQ. Авторы полагают, что гены, локализованные в разных частях области HLA II класса, влияют на разные аспекты репродукции и что совместимость по антигенам HLA сама по себе не вносит вклад в дефекты репродуктивного процесса.

На сегодняшний день в качестве терапии аллоиммунных нарушений предлагается активная иммунизация аллогенными лимфоцитами лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ). Механизм терапии состоит в реактивации ослабленного местного иммунного ответа материнского организма, активации цитокинов, стимулирующих инвазию трофобласта и плацентацию. Однако, отношение к данному методу терапии неоднозначно, помимо сторонников имеются и противники [101; 140; 148]. ЛИТ клетками мужа или донора является чрезвычайно дискутабельным методом терапии, многие аспекты остаются неясными: нет четких критериев отбора пациенток и сроков проведения терапии, отсутствуют достоверные данные об эффективности различных доз вводимых лимфоцитов. Таким образом, роль иммунологических и иммуногенетических факторов в успехе проведения ЭКО и последующем благоприятном течении беременности требует дальнейшего изучения, что и позволило определить цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Повышение результативности лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ у супружеских пар с совместимостью по НЬА антигенам путем применения лимфоцитоиммунотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические данные и особенности кариотипа у пар с бесплодием, имеющих совместимость по системе НЬА.

2. Определить параметры фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза с учетом выявленной совместимости супружеской пары по антигенам НЬА системы.

3. Исследовать антигены системы НЬА и провести анализ частоты встречаемости совпадений по антигенам НЬА I и II класса у супружеских пар программы ЭКО и ПЭ.

4. Провести анализ показателей интерферонового статуса и их динамических изменений в ответ на применение иммуномодулирующей терапии у пациенток.

5. Оценить эффективность применения ЛИТ у супружеских пар с совместимостью по системе НЬА на основании динамических изменений показателей иммунного статуса и блокирующих свойств сыворотки крови пациенток.

6. Разработать алгоритм обследования и предварительной подготовки к программе ЭКО пациенток с совместимостью по НЬА антигенам с супругом.

Научная новизна

В результате проведенного исследования определены особенности НЬА- фенотипа супружеских пар с бесплодием. Проведен углубленный анализ встречаемости антигенов системы НЬА I и II класса у пациенток программы ЭКО и ПЭ. Отмечено повышение частоты встречаемости аллеля А24 у женщин и В60 у мужчин по НЬА I класса и аллеля БКВ1 11 у женщин, 12 у мужчин и ОС)В1 0602-8 у женщин и мужчин НЬА II класса.

Проведенное комплексное изучение анамнестических данных, соматической, гинекологической заболеваемости, состояния эндокринной системы и гормонального статуса позволило дополнить существующие представления о характере имеющих место нарушений у супружеских пар с совместимостью по НЬА антигенам.

Проанализирована частота и научно обоснована значимость совпадений антигенов по локусам НЬА системы у супружеских пар с бесплодием. На основании проведенного исследования иммунного и интерферонового статуса и показателей функционального состояния иммунной системы установлено, что для пациенток с бесплодием являются характерными высокий уровень клеток, повышенный уровень провоспалительных цитокинов, в частности сывороточного интерферона в периферической крови, низкий уровень блокирующего фактора и антиотцовских антилейкоцитарных антител.

Впервые проведена и подтверждена эффективность лимфоцитоиммунотерапии у супружеских пар с бесплодием, имеющих 3 и более «общих» аллеля.

Практическая значимость

На основании проведенной работы обосновано включение в схему предварительного обследования пациенток с повторными неудачами имплантации иммуногенетического обследования, позволяющего выявить супружеские пары с совместимостью по 3-м и более антигенам НЬА-системы и подготовить их к программе ЭКО и ПЭ с использованием лимфоцитоиммунотерапии. Показана значимость блокирующего фактора для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии. В результате проведенной работы определены наиболее значимые критерии наступления беременности в программе ЭКО у пациенток, совместимых с супругом по НЬА- антигенам. Разработан алгоритм обследования и комплексной подготовки таких пациенток перед проведением ЭКО.

Положения, выносимые на защиту

1. У супружеских пар с бесплодием неблагоприятными аллоиммунными факторами являются: совместимость супругов по антигенам НЬА-системы, повышение частоты встречаемости А24, 01Ш1 11 у женщин и В60, ВЯВ1 12 у мужчин, БС)В 1 0602-8 у женщин и у мужчин.

2. Эффективным методом прегестационной подготовки женщин с совместимостью по НЬА-антигенам супругов к программе ЭКО и ПЭ является ЛИТ. При этом наблюдается статистически достоверное повышение уровней блокирующего фактора и антиотцовских антилейкоцитарных антител. Достоверное повышение уровня блокирующего фактора в группе женщин, где был зафиксирован факт беременности после ЭКО, является значимым для имплантации, но не свидетельствует о пролонгировании беременности и ее успешном завершении.

3. Предварительная подготовка к программе ЭКО с применением лимфоцитотерапии позволила получить успешный результат: наступление беременности после ЭКО и ПЭ у пациенток, которым проводили лимфоцитотерапию, было отмечено в 1,7 раза чаще, чем без нее. В частности, при совпадении по 3-м и более аллелям НЬА системы наступление и благополучный исход беременности отмечался в 3,7 раз чаще.

Реализация и внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ».

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ» 30 апреля 2010. Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ» 12 мая 2010.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Велиева, Эльнура Эльхан кызы

выводы

1. Супружеские пары, совместимые по HLA системе, характеризуются высокой частотой ранних гестационных потерь (62,0%) и наличием в анамнезе неудачных попыток ЭКО и ПЭ в 72,1% случаев. Нормальный кариотип выявлен в 95% случаев, особенности кариотипа в 5% случаев являлись «вариантом нормы».

2. Частота встречаемости 3-х и более общих антигенов по HLA системе у гистосовместимых супружеских пар составляет 72,5%. По встречаемости совпадений HLA I класса преобладает локус А — 56,8% случаев, по HLA системе II классав 50,0% случаев отмечено 3 и более общих аллелей.

3. Среди исследуемых супружеских пар с бесплодием в системе HLA I класса достоверно чаще, чем в популяции встречается антиген А24 у женщин и В60 у мужчин. По системе HLA II класса чаще по сравнению с популяционными данными встречаются аллель 11 по локусу DRB1 у женщин и аллель 12 по локусу DRB1 у мужчин, а также аллель 0602-8 по локусу DQB1 как у женщин, так и у мужчин.

4. В периферической крови исследуемых женщин наблюдается повышение уровня сывороточного интерферона и снижение интерфероновой реакции лейкоцитов. Применение иммуномодулирующей терапии с учетом чувствительности к иммуномодуляторам позволяет нормализовать параметры интерферонового статуса.

5. Проведение ЛИТ пациенткам перед программой ЭКО и ПЭ не оказывает существенного влияния на субпопуляционный состав

1 лимфоцитов периферической крови. После проведения лимфоцитоиммунотерапии наблюдается повышение уровня блокирующего фактора в 1,4 раза, антиотцовских i i антилейкоцитарных антител - в 3,1 раза в сыворотке крови. Однако, корреляция с частотой наступления беременности выявляется только в отношении уровня блокирующего фактора: у пациенток с успешной попыткой ЭКО он был существенно выше (1,7 раз), чем при неудачной попытке.

6. Включение лимфоцитоиммунотерапии в алгоритм подготовки супружеских пар к ЭКО и ПЭ, имеющих совместимость по НЬА, позволяет увеличить частоту наступления беременности в 1,7 раза. Наиболее выраженный эффект данной терапии наблюдается у супружеских пар, имеющих более 3-х «общих» антигенов по системе НЬА: частота наступления беременности у них увеличивается в 3,7 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Супружеским парам с бесплодием и неоднократными неудачами имплантации в анамнезе перед проведением программы ЭКО и ПЭ следует проводить исследование антигенов I и II класса НЬА-системы с целью выявления гистосовместимости супругов и определения тактики подготовки пациентки к следующему циклу ЭКО.

2. Для пациенток, совместимых с супругом по НЪА-антигенам, при подготовке к ЭКО и ПЭ рекомендуется исследование параметров иммунного статуса, уровней блокирующего фактора и антиотцовских антилейкоцитарных антител, а также параметров интерферонового статуса с проведением иммуномодулирующей терапии с учетом чувствительности к иммуномодуляторам.

3. Выявление совместимости супругов по системе НЬА по 3-м и более антигенам в комплексе прегестационной подготовки перед программой ЭКО и ПЭ является показанием для проведения лимфоцитоиммунотерапии в дозе 50-100 млн. клеток с использованием лимфоцитов мужа.

4. Для оценки эффективности лимфоцитоиммунотерапии через 3 недели после иммунизации следует проводить определение уровня блокирующего фактора. Показано, что достаточным является проведение ЛИТ в течение двух циклов подряд до планируемой программы ЭКО и ПЭ, после которых уровень блокирующего фактора выше 20%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Велиева, Эльнура Эльхан кызы, 2010 год

1. Агаджанова, A.A. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) Текст. / А. А. Агаджанова: дисс. . д-ра мед. наук. — М., 1999.

2. Бесплодный брак Текст. / Под ред. Р. Дж. Пепперелла, Б. Хадсона, К. Вуда. -М.-Медицина, 1986. с.336.

3. Быстрицкая, Т.С. Ранняя диагностика и профилактика ОПТ гестозов // Автореф. Дисс. . доктора мед. наук. 1990. - 25с.

4. Говалло, В.И. Иммунология репродукции Текст. / В.И. Говалло. -М.: Медицина, 1987. 304 с.

5. Говалло, В.И., Сидельникова В.М. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей // Жур, Акушерство и гинекология. 1983. -№2. - С.25-26.

6. Городничева, Ж.А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранам фосфолипидов // Автореф. Дисс. . кандидата мед. наук., Москва. 1997. - 21 с.

7. Джанджгава, Ж. Г. Неудачи ЭКО и материнская тромбофилия Текст. / Ж. Г. Джанджгава, О. В. Бицадзе // Проблемы репродукции. 2005.5.-с.41-43.

8. Дзенис, И.Г. Антигены HLA супругов, как фактор риска возникновения врожденных пороков развития плода Текст. / И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев и др. // Мед. Генетика. 2005. - № 4. - с. 179-180.

9. Дранник, Г.Н. Совместимость супругов по антигенам HLA при бесплодии / Г.Н. Дранник, И.Ф. Юнда, Т.С. Монтаг // Акуш. и гинек. 1986 -№ 7 - с. 19-22.

10. Дьяконов, С.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения (иммунологические аспекты): Автореф. Дис. . канд. Мед. наук. Москва. - 2006. - 16с.

11. Здановский, В.М. Течение и исход беременностей после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции (МБР) Текст. / В.М. Здановский, И.И. Витязева // Проблемы репродукцию 2000. - №3. - С.55-56.

12. Иммунологическая загадка беременности Текст. / под ред. Н. Ю. Сотниковой. Иваново: МИК, 2005. - 276 с.

13. Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар) Текст.: методические рекомендации №98/195 / Под рук. Л.Д. Серовой. -Москва, 1998 12 с.

14. Коненков, В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика Текст. / В.И. Коненков. Новосибирск, 1999. - 250 с.

15. Корсак, B.C. Регистр центров ВРТ в России. Отчет за 2006 год Текст.: (оригинальная статья) / B.C. Корсак // Проблемы репродукции. 2008. -№ 6. - С. 35-54.

16. Кулаков, В. И. Бесплодный брак Текст. / В. И. Кулаков. М.: ГЭОТАР-Медиа, - 2005. - 616 с. - Библиогр.: с. 562 - 606.

17. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России Текст. / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2002. - №2. - С. 4-7.

18. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов // М. МИА - 2000 - с.5

19. Маянский, H.A. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости человека Текст. / Н. А. Маянский, А. Н. Маянский // Иммунология. 2006. - № 1. - с.43-51.

20. Молекулярная биология клетки Текст. / Б. Альберте и др. // В 3-х т. 2-е изд., перераб. и доп. Т. 3. Пер. с англ. М.: Мир. - 1994. - 504 е., ил.

21. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных Текст. / Светлаков А. В. [и др.] // Проблемы репродукции. 2002. № 2.-С. 16-28.

22. Назаренко, Т. А. Синдром поликистозных яичников Текст. / Т. А. Назаренко. М:МЕДпресс-информ, 2005. - 208с. - Библиогр.: с. 188 - 207.

23. Несяева, Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика Текст. / Е.В. Несяева // Акушерство и гинекология. 2005. - №2. — с.3-7.

24. Петров, Р. В. Иммунология Текст. / Р. В. Петров. М.: Медицина, 1987.-415 с.

25. Петросян, Д.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра: Автореф. Дис. . канд. Мед. наук. Москва. - 2009. - с.20

26. Плейфер, Дж. Наглядная иммунология Текст. / Дж. Плейфер. М.: ГЭОТАР, Медицина, 1999. - 96 с. - Библиогр.: с. 11-15.

27. Роль интегринов в имплантации у человека (обзор литературы) Текст. / С. А. Дьяконов [и др.] // Проблемы репродукции. 2005. - №1. - С. 1416.

28. Роль эндометрия и эмбриона в процессе имплантации у человека text. / К. Diedrich [et al.] // Hum. Reprod. 2007. - V. 13, №. 4. - P. 365 - 377.

29. Роль эндометрия в имплантации (обзор литературы) Текст. / D. Lucas, L.D. Klentzeris [et al.] // Проблемы репродукции. 1999. - №2. - С. 27 —33.

30. Руководство по андрологии Текст. / по ред. O.JI. Тиктинского // Л. Медицина, 1990. 416 с.

31. Салбиева, Н.Б. Особенности кариотипа и фенотипа HLA супружеских пар с привычным невынашиванием беременности // Дисс. . кандидата мед. наук., М. 2002. - 106 с.

32. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В. М. Сидельникова-М.: Триада-Х, 2005. 304 с.

33. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза Текст.: пособие для врачей / Л.Д. Серова [и др.]. Москва, 1997. - 11 с.

34. Система HLA и патология человека Текст. / A.A. Баранова [и др.].

35. М. Династия - 2003 - с. 10.

36. Судома И.А., Ю.В.Маслий «Алгоритм обследования и лечения пациентов с многократными неудачными программами ВРТ» // Казань, Репродуктивные технологии сегодня и завтра. 2007 . - с. 20 - 21.

37. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности Текст. / Г. Т. Сухих, Л.В. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с. - Библиогр.: с.7-8.

38. Тер-Аванесов, Г.В. Эндокринное бесплодие у мужчин Текст. / Г.В. Тер-Аванесов, Т.В. Овсянникова, В.И. Кулаков / Проблемы репродукции. -1997. №4. - С.30-37.

39. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): Автореф. Дис. . канд. Мед. наук. Москва. - 2008. - 25с.

40. Тихомиров, А.Л., Лубнин Д.М. Привычное невынашивание беременности: причины, диагностика и современные подходы к терапии. // Фрматека. Акушерство. Гинекология. Педиатрия. 2004. - №1(80). - с. 15-18.

41. Фетисова, И.Н. Наследственные факторы при различных формах нарушения репродуктивной функции супружеской пары. Автореф. Дис. .д-ра мед. наук. — Москва, 2007 .

42. Филлипова, О.С. Бесплодный брак в Западной Сибири. Автореф. дис. д-ра мед. Наук. Томск, 1999

43. Фролова, О.Г. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья Текст. / О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 2005. - №1. — С. 3-6.

44. Хаитов, Р. М. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека Текст. / Р. М. Хаитов, JI. П. Алексеев // Иммунология. — 2001. №3 .-4-11.

45. Хаитов, P.M. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа Текст. / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №8. - С.7 - 16.

46. Шабалин, В.Н. Актуальные проблемы прикладной иммунологии / В.Н.Шабалин, Л.Д. Серова // М. 1986 - с. 92-108.

47. Шахгюлян, Я.Л. Совместимость по системе HLA при привычном невынашивании беременности, диагностика и терапия: Автореф. Дис. . канд. Мед. наук. Москва. - 2006. - с. 20.

48. Ярыгина, Т.В. Оптимизация преконцепционного обследования супружеских пар с бесплодием перед процедурой Экстракорпорального оплодотворения. Автореф. дис. . канд. Мед. Наук. Челябинск, 2007.

49. Achache, Н. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation text. / H. Achache, A. Revel // Hum. Reprod. Update. 2006. -V. 12, №.6. -pp. 731-746.

50. Acton, R.P. Relationship of genes within the Major Histocompatibility Complex to disease states. Birmingham: University of Alabama text. / R.P. Acton. -1993.-Vol.8.-pp.1-14.

51. Ajonuma, L. New insights into the mechanisms underlying hydrosalpinx fluid formation and its adverse effect on IVF outcome text. / L. Ajonuma, E. Ng, H. Chan // Hum. Reprod. Update. 2002. - V. 8, № 3. - P. 255 - 264.

52. Aleksovski, D. Possibilies of azoospermia and о ligospermia with some HLA sistem antigens / D. Aleksovski, Z. Todorov // Hum. Reprod. 1988 - vol. 3 -№ 1 - p. 83-84.

53. A meta-analysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome text. / E. M. Heijnen [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2006-V. 12.-P. 13-21.

54. Antiphosphoiipid antibodies and in vitro fertilization success: a metaanalysis text. / M. D. Hornstein [et al.] // Fertil. Steril. 2000. - V. 73. - P. 330 -333.

55. Araoye, M. O. Epidemiology of infertility: social problems of the infertile couples text. / M.O. Araoye // West Afr. J. Med. 2003. - Vol. 22, N.2. -p. 190-6.

56. Assiseted reproductive technology in Europe, 2002. Results generated from European registers by ESHRE text. / A.N. Andersen [et al.] // Hum. Reprod. -2006.-Vol21,N. 7.-P. 1680-97.

57. Baltaci, V. Relationship between embryo quality and aneuploidies text. / Baltaci, V., Satiroglu, H., Kabukcu, C. // Reprod. Biomed. Online 2006 - vol. 12 -№ 1 - p. 77-82.

58. Barrenetxea, G. / involvement of histocompatibility and allosensitization in recerrent abortions, text. // G.Barrenetxea, A.D. Ecbanojauregui, C. Perez / Med. Clin. 1995. - Vol. 104, N. 19. - P. 721-727.

59. Barnhart, K. Effect of endometriosis on in vitro fertilization text. / K. Barnhart, R. Dunsmoor-Su, C. Coutifaris // Fertil. Steril. 2002. - V. 77. - P. 1148 -1155.

60. Beer A.E. An overview of Reproductive Immunology Immune Testing text. / A. E. Beer, J. Y. H. Kwak // University of Health Science, Chicago Medical School. - 2000.

61. Beer, A. E. Reproductive medicine program text. / A.E. Beer, J.Y.H. Kwak // University of Health Science. Chicago Medical School. - 1999. - p.132

62. Beer, A.E. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses text. / A. E. Beer, J. Y. H. Kwak // Clin. Immunal. 1996. - Vol. 15. -P. 30-39.

63. Boomsma, C. M. What can the clinical do to improve implantation? text. / C. Boomsma, N. S. Macklon // Reprod. Bio. Med. Online. 2006. - V. 13, № 6. - P. 845 - 855.

64. Browning, M. HLA and MHC: genes, molecules and function text. / M. Browning, A. McMichael // Oxford: BIOS Scientific Publishers Ltd. 1996. - p. 353-73.

65. Cell surface antigen expression of first trimester chorionic villus samples text. / J.A. Lata [et al.] // Am. J. Reprod .Immunol. 1990. - Vol. 22, P. 18-25.

66. Chong, P.J., Controversy about immunotherapy, text. / P.J. Chong, W.L. Matzner, W.T. Ching // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59(5). - P. 1138-1139.

67. Christiansen, O. B. Active or passive immunization in unexplained recurrent miscarriage text. // O. B. Christiansen, H.S. Nielsen, B. Pedersen // J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 62(1-2). - pp. 41-52.

68. Christiansen, O. B. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects text. / O. B. Christiansen // Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol.2(4). - pp.271-93.

69. Clarke, B. Maintenance of histocompatibility polymorphisms text. / B. Clarke, D.R. Kirby //Nature. 1966. - Vol. 211(5052). - pp.999-1000.

70. Class 1 major histocompatibility complex antigens on human extra-villous trophoblast text. / C.W. Redman [et al.] // Immunology. 1984. Vol. 52, P. 457—468.

71. Coulam, C.B. Immunologic tests in the evaluation of reproductive disorders: a critical review Text.(review) / C.B. Coulam // Am. J. Hum. Genet. -1992.-Vol. 167. N.6. pp. 1844-1851.

72. Coulam, C.B. Intravenous immunoglobulin for in vitro fertilization failure text. / C. B. Coulam, L.W. Kryza, M. Bustillo // Hum. Reprod. 1994. - №9. - P. 2265-2269.

73. Coulam, C.B., Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: Analysis of results from clinical trials text. /C.B. Coulam, M. Stephenson // Amer. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol.35. -P.352-359.

74. Cytokines determining the success or failure of pregnancy text. / D.A. Clark [et al] / Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 656. - P. 524-536.

75. Demirol, A. Effect of treatment of intrauterine pathologies with office hysteroscopy in patients with recurrent IVF failure text. / A. Demirol, T. Gurgan // Reproductive BioMedicine Online. 2004. - V. 8. - P. 590 - 594.

76. De Vries, R.R.P. HLA and disease: past, present and future text. / R.R.P. de Vries // Netherlands J. Med. 1994. Vol. 45. - p. 302-8.

77. Discordance in the onset of celiac disease in monozygotic twinstext. / RXazzari [et al.] // Pediatría Medica Chirurgica. 1994. - Vol. 6(4). pp. 401-2.

78. Di Spiezio Sandro, A. A new device for "no touch" biopsy at "no touch" hysteroscopy: the H Pipelle text. / A. Di Spiezio Sandro, M. Sharma, A. Taylor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -V. 191, № 1. - P. 157 - 158.

79. Donaghay, M. Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease text. / M. Donaghay, B. A. Lessey // Semin. Reprod. Med. -2007.-V. 25.-P. 461-475.

80. Early pregnancy loss following assisted reproductive technology treatment, text. / E. Winter [et al.] // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, N.12. -pp.3220-3.

81. Effect of prolonged gonadotropin releasing hormone agonist therapy on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer in patients with endometriosis text. / E. Surrey [et al.] // Fértil. Steril. 2002. - V. 78. - P. 699 - 704.

82. Embryonic soluble HLA-G as a marker of developmental potential in embryos /1. Noci et al. // Hum. Reprod. 2005. - №20. - P.138-146.

83. Evidence for a novel HLA antigen found on human extravilloustrophoblast and a choriocarcinoma cell line text. / S.A. Ellis [et al.] // Immunology 1986.-Vol.59.-P.595-601.

84. Expression of sHLA G in supernatants of individually cultured 46-h embryos: a potentially valuable indicator of embryo competency and IVF outcome text. / G. Sher [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2004. -Vol. 9,N. 1. - pp.74-8.

85. Expression profiling of endometrium from women with endometriosis. reveals candidate genes for disease based implantation failure and infertility text. / L. Kao [et al.] // Endocrinology. 2003. - V. 144. -P. 2870 - 2881.

86. Factor V Leiden mutation in relation to fecundity and miscarriage in women with venous thombosis text. / F. M. Van Dunne [et al.] // Hum. Reprod. -2005.-V. 20.-P. 802-806.

87. Fertility and maternal age strategies to improve pregnancy outcome . text. / L. Krey [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - 943. pp.26-33.

88. Future directions of failed implantation and recurrent miscarriage research text. / O. B. Christiansen [et al.] // Reprod. BioMed. Online. 2006. - V. 13, №1.-P. 71-83.

89. Geraghty, D. E.A human major histocompatibility complex class I gene that encodes a protein with shortened cytoplasmic segment text. / D.E. Geraghty, B.H. Roller, H.T. Orr // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1987.- Vol. 84 P. 9145-9149.

90. Gurka, G. Reproductive ummunology text. / G. Gurka., R.E. Rocklin // JAMA. 1987. - Vol. 258, N. 20. - P. 2983-2987.

91. Hickman, T. Impact of endometriosis on implantation. Data from Wilford Hall Medical Center IVF-ET program text.:(original state) / T. Hickman // J. Reprod. Med. 2002. - V. 47. - P. 801 - 808.

92. Hill, J.A. Immunologic factors in spontaneous abortion Text. / J. A. Hill

93. Reproductiv immunology, Cambridge. ~ 1996.

94. HLA-G and immune tolerance in pregnancy text. / S.J. Hunt [et al.] // FASEB J. 2005. - Vol.5 - P.681-693.

95. HLA-G expression during preimplantation human embryo development text. / A. Jurisicova et al. // Proc. Natl. Acad. USA. 1996. - P. 93 - 161.

96. Hunt, J.S. Normal trophoblasts resist induction of class 1 HLA text. / J.S. Hunt, G.K. Andrews, G.W. Wood // J. Immunol. 1987. - Vol.138. - P. 24812487.

97. Hydrosalpinx and IVF outcome: cumulative results after salpingectomy in a randomized trial text. / A. Strandell [et al.] // Hum. Reprod. 2001. - V. 16. - p. 2403 - 2410.

98. Immunoregulatory role of soluble HLA molecules: a new skin for an old subject? text. / F. Puppo [et al.] // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1998. - Vol. 46,N. 3. - pp. 157-60.

99. Impact of stage III-IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched casecontrol study text. /1. Diaz [et al.] // Fertil. Steril. 2000. - V. 74. - P. 31-34.

100. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures text. / F. Azem [et al.] // Hum. Reprod. 2004. - V. 19. - P. 368 -370.

101. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK text. / B. K. Tan [et al.] // BJOG. 2005. - V. 112. - P. 773.

102. Intra-conjgal immunotherapy and the pathology of reproduction. Experiences at the Center for the Treatment of Sterility, Montpellier- Nimes text. / J. Sunol [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1991. - Vol. 20,N. 1. -pp.33-40:

103. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IYF-ET text. / E. J. Margalioth [et al.]'// Hum. Reprod. 2006. - V. 21, №. 12. - P. 3036-3043.

104. Is the paternal mononuclear cells immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? text. / R. Ramhorst [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44(3). - P. 129-135.

105. Johnson, N. P. Laparoscopic salpingectomy for women with hydrosalpinges enhances the success of IVF: a Cochrane review text. / N. P. Johnson, W. Mak, M. C. Sowter // Hum. Reprod. 2002. - V. 17. - P. 543 - 548.

106. Kong, L.H. Allogeneic leukocyte immunzation combined with IVF-ET for treatment of infertility induced by recurrent spontaneous abortion text. / L.H. Kong, Z. Liu, H. Li // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.- 2008. V. 28(7). -p.1300-1.

107. Kwak, J. Y. Natural killer cell cytotoxicity and paternal lymphocyte immunization in women with spontaneous abortions text. / J. Y. Kwak, A. Gilman-Sachs, M. Moretti // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40(5). - P. 352-358.

108. Lechler, R. HLA and Disease text. / R. Lechler // Academic Press. 1994.-p. 2-23, 83-171.

109. Mackay, I. The HLA system. Part 1 text. //1. Mackay, F.S.Rosen // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 702-709

110. Mahutte, N. New advances in the understanding of endometriosis related infertility text. / N. Mahutte, A. Arici // Am. J. of Reprod. Immunol. 2002. - V. 55.-P. 72-83.

111. Menezo, Y. Soluble HLA-G release by the human embryo: an interesting artifact? text. / Y. Menezo, K. Elder, S.Viville // Reprod. Biomed. Online. 2006. -Vol.l3,N.6. -pp.763-4.

112. Molecular signaling in uterine receptivity for implantation text. / B. C. Paria [et al.] // Semin. Cell. Dev. Biol. 2000. - V. 11. - P. 67 - 76.

113. Molecular studies of trophoblast HLA-G: polymorphism, isoforms, imprinting and expression in preimplantation embryo, text. / S.E. Hiby [et al.] -Tissue Antigens.- 1999. Vol. 53. - P. 1-13.

114. Natural killer cells activity and immunotherapy for recurrent spontaneous abortion text. / R. Makida [et al.] // Lancet. 1991. - Vol.31. - pp.579 -80.

115. Ola, B. Implantation failure following in-vitro fertilization text. / B. Ola, T.-C. Li // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006. -V. 18. - P. 440 - 445

116. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in vitro fertilization and oocyte donation text. / C. Simon [et al.] // Hum. Reprod. 1994. - № 9. - P. 725 - 729.

117. Pandey, M.K., Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MRL-Bf) in human pregnancy text. / M.K. Pandey, V. Saxena, S. Agrawal // BMC Pregnancy Childbirth. 2003. - Vol. 3(1). - p. 2.

118. Pharmacokinetics and pharmacodynamics with transdermal dosage forms of 17(3-estradiol: comparison with conventional oral estrogens used for hormone replacement text. / M. Powers [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. -V. 152.-P. 1099- 1103.

119. Preimlantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF text. / E. B. Baart [et al.] // Hum. Reprod. 2006. - V. 21. - P. 223 - 233.

120. Protein expression and peptide binding suggest unique and interactingfunctional roles for HLA-E, F, and G in matemal-placental immune recognition text. / A. Ishitani [et al.] // J. Immunol. 2003. Vol.171. - P. 1376-1384.

121. Rebmann, V. Rapid evaluation of soluble HLA-G levels supematants of in vitro fertilized embryos text. / V. Rebmann // Hum. Immunol. 2007. - Vol 68(4).-pp 251-8.

122. Reindollar, R. Contemporary tissues for spontaneous abortion text. / R. Reindollar // Obst. Gynecol. Clinic. 2000. - Vol. 27. - P.3

123. Removal of endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case-control study text. / J. Garcia-Velasco [et al.] // Fertil. Steril. 2004. - V. 81. - P. 1194 - 1197.

124. Roussev, R. G. HLA-G and its role in implantation (review) text. / R.G. Roussev, C.B. Coulam// J. Assist. Reprod. Genet. 2007. - Vol.24, N.7. - pp.288-95.

125. Sargent, I.L. Does Soluble HLA-G really exist? Another twist to the tale text. / I.L. Sargent // Mol. Hum. Reprod. 2005. - Vol. 11,N.10. - pp. 695-698.

126. Search for a human homologue of the mouse Ped gene text. / W. Caoet al. // Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5, N.6. - pp. 541-7.

127. Secretion of human leukocyte antigen — G by human embryos is associated with a higher in vitro fertilization pregnancy rate text. / S.M. Yie [et al.] // Fértil. Steril. 2005. - Vol.83, N.l. - pp.30-6.

128. Schoreiber, A. B. Interaction between major histocompatibility complex antigens an epidermal grouth factor receptors on human cells text. / A.B. Schoreiber, J. Schlessinger, M. Edidin // J. Cell. Biol. 1984. - Vol. 98, №2. - P. 725 - 731.

129. Shared HLA antigens and reproduction performance among Hutterites text. / C.L. Ober [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1983. - Vol. 35. - P. 994.

130. Simon, C. Embryonic implantation text. / C. Simon, D. Valbuena // Ann. Endocrinol. 1999. - Vol.60(2). - pp. 134-6.

131. Sipak-Szmigiel, O. Antigens HLA-G, sHLA-G and sHLA-class I in reproductive failure text. / O. Sipak-Szmigiel // Folia Histochem Cytobiol. 2007. -Vol.45.-pp. 137-41.

132. Sollid, L.M. HLA susceptilibity genes in celiac disease: genetic mapping and role in pathogenesis text. / L.M. Sollid, E. Thorsby // Gastroenterol. 1994. Vol. 106(4).- p.1133.

133. Soluble HLA-G (sHLA-G) in human embryo culture media: a useful' marker for assessing embryo quality and implantation potential for IVF text. / R.G. Roussev [et al.] // Fertil Steril. 2003. - Vol. 80(3). -p. 12.

134. Strandell, A. Why does hydrosalpinx reduce fertility? The importance of hydrosalpinx fluid text. / A. Strandell, A. Lindhard // Hum. Reprod. 2002. - V. 17. -P. 1141 - 1145.

135. Soluble HLA-G in IVF/ICSI embryo culture supernatants does not always predict implantation success: a multycetre study text. / J. Tabiasko [et al.] // Reprod. Biomed. Online. 2009. - Vol. 18(3). -pp.374-81.

136. Svejgaard, A. HLA and disease associations: Detecting the strongest association text. / A. Svejgaard, L.P. Ryder // Tissue Antigens. 1994. - Vol. 43 pp. 18-27.

137. Takemoto, S.K. HLA matching in the new millennium text. / S.K. Takemoto // Clin. Transpl. 2003. - P.3 87-403.

138. Tanriverdi, H. A. Is Pipelle biopsy really adequate for diagnosing endometrial disease? text. / H. A. Tanriverdi, A. Barut, B. D. Gun // Med. Sci. Monit. 2004. - V. 10, № 6. - P. 271 - 274.

139. T helper 1- and T helper 2-type cytokine imbalance in pregnant women with pre-eclampsia text. / D. Darmochwal-Kolarz [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol.Reprod. Biol. 1999. - Vol.86,N. 2. - pp. 165-70.

140. Thorsby, E. Invited Anniversary Review: HLA Associated Diseases, text. / E. Thorsby// Human Immunol. 1997. - Vol.53. - pp. 1-11

141. Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigen similarity by intravenous immunoglobulin text. / T. Elram [et al.] // Reprod. Biomed. Online. 2005. - Vol.11, N.6. -pp.745-9.

142. Uterine cavity findings and hysteroscopic interventions in patients undergoing in vitro fertilization embryo transfer who repeatedly cannot conceive text. / F. Oliveira [et al.] // Fértil. Steril. 2003. - V. 80. - P. 1371 - 1375.

143. Wang, X.P. Association of HLA-DQB1 coding region with unexplained recurrent spontaneous abortion text. / X.P.Wang, Q. D.Lin // Chin. Med. J. 2004. -Vol. 117(4).-P. 492-497.