Оптимизация программы диагностики и терапии у супружеских пар с привычным выкидышем аллоиммунного генеаз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сарибегова Виктория Александровна

• Сарибегова Виктория Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Сарибегова Виктория Александровна

ВЕДЕНИЕ....................................................................................4

ГЛАВА 1. ИММУНОЦИТОТЕРАПИЯ ПРИ ПРИВЫЧНОМ ВЫКИДЫШЕ, ОБУСЛОВЛЕННОМ АЛЛОИММУННЫМИ

ПРИЧИНАМИ (обзор литературы)................................................13

1.1 Привычный выкидыш. Этиологические факторы..............................13

1.2. Аллоиммунные причины в патогенезе привычного выкидыша и поздних

гестационных осложнений...............................................................15

1.3 Методы иммунотерапии в лечении привычного выкидыша...............24

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............32

2.1 Критерии включения и исключения пациенток в группы..................32

2.2 Методы исследования.....................................................................34

2.3 Специальные методы исследования..............................................36

2.4 Статистическая обработка материала............................................39

2.5 Методика проведения ИЦТ.......................................................39

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.........43

3.1 Клиническая характеристика женщин исследуемых групп..................43

3.2 Результаты клинико-лабораторного обследования супружеских пар с привычным выкидышем.................................................................53

3.3 Течение и исходы беременностей у пациенток исследуемых групп.......56

3.4 Анализ течения родов, послеродового периода и состояния новорожденных............................................................................65

3.5 Анализ течения беременности и родоразрешений у женщин, которым в предгестационной подготовке проводили ИЦТ, как монотерапию............70

3.6 Анализ течения беременности и родоразрешений у женщин

с различными видами предгестационной подготовки.............................75

3.7 Результаты расширенного иммунологического обследования женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.................................78

3.7.1 Динамика выработки антилейкоцитарных антител в течение беременности у женщин с идиопатическим привычным выкидышем на фоне иммуноцитотерапии....................................................................78

3.7.2 Иммунологические показатели периферической крови беременных с идиопатическим привычным выкидышем на фоне иммуноцитотерапии ....82 3.7.3Динамика иммунологических параметров у пациенток с ПВ в течение

беременности, осложненной ИЦН......................................................90

3.7.4 Ретроспективный анализ иммунологических параметров в зависимости

от исходов беременности у пациенток с ПВ.......................................93

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............98

ВЫВОДЫ..........................................................................................117

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................121

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................123

ПРИЛОЖЕНИЕ

147

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация программы диагностики и терапии у супружеских пар с привычным выкидышем аллоиммунного генеаз»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Привычный выкидыш (ПВ) - актуальная проблема современного акушерства, требующая проведения дальнейших исследований. Несмотря на совершенствование диагностических подходов, причинные факторы привычного выкидыша в 30,0% -40,0% случаев остаются неясными. В тех зарубежных клиниках, где иммунологическое обследование не введено в алгоритм обследования супружеских пар, частота идиопатического ПВ достигает 60,0-70,0%.

По данным ряда исследователей, до 80,0% ПВ неясного генеза обусловлено нераспознанными иммунологическими нарушениями.

Известно, что иммунные взаимоотношения между эмбрионом и материнским организмом начинаются еще до имплантации, поскольку уже на предшествующих ей стадиях антигены плода взаимодействуют с иммунной системой матери [1].

Иммунные нарушения, приводящие к отторжению плодного яйца и ранним потерям беременности, связывают с нарушением реакции материнской иммунной системы на отцовские антигены плода, или аллоиммунными нарушениями.

В проведенных исследованиях показано, что у женщин с привычным выкидышем в 25% случаев отмечается неправильная иммунная реакция на антигены формирующегося трофобласта, которая провоцирует увеличение в децидуальной ткани провоспалительных цитокинов и эмбриотоксических факторов. Нарушение реакции иммунной системы женщины на антигены плода признают одним из основных механизмов неправильного ответа, влияющий на процессы имплантации и плацентации [2]

Также, аллоиммунные факторы могут являться пусковым механизмом в реализации плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста

плода, развития преэклампсии, осложняющих течение второго и третьего триместров беременности и приводящих к досрочному родоразрешению.

Так как все иммунологические процессы распознавания и, как результат, защиты или отторжения эмбриона происходят непосредственно в цикле зачатия, у супружеских пар с привычным выкидышем, предгравидарная подготовка должна быть начата до наступления беременности.

В этой связи разработка оптимальных методов предгестационной подготовки у женщин с ПВ аллоиммунного генеза является исключительно важной задачей.

Среди методов лечения ПВ наиболее распространенным является назначение иммунокорригирующей терапии (гормонотерапии и/или клеточной терапии), как в I триместре беременности, так и в предгестационной подготовке.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время современные исследования в области поиска лечения привычного выкидыша аллоиммунного генеза посвящены иммуноцитотерапии. Иммуноцитотерапия (ИЦТ) - иммунизация женщин аллогенными клетками партнера применяется в нашей стране для решения проблемы аллоиммунного ПВ в течение 35 лет. В нашей стране первые работы в данной области принадлежат В.И. Говалло и В.М. Сидельниковой (1978 г.) В настоящее время в Японии до 70% клиник практикуют ИЦТ в терапии супругов с ПВ, в то время как в США ИЦТ не включена в программу лечения ПВ. Исследователями было показано, что иммуноцитотерапия наиболее эффективна у супругов с многочисленными (четырьмя и более) выкидышами [3].

Несмотря на столь долгий опыт клинического применения, отсутствует единое мнение о влиянии ИЦТ на клеточное и гуморальное звенья иммунной системы, нет четких критериев оценки эффективности проведенных процедур аллоиммунизации. До сих пор не существует единых рекомендаций о кратности проведения ИЦТ клетками партнера.

Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования: Оптимизировать программу диагностики и терапии супружеских пар с привычным выкидышем аллоиммунного генеза в динамике беременности с использованием иммуноцитотерапии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-анамнестические особенности супружеских пар с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.

2. Изучить клинические особенности течения и исходов беременностей у женщин с ПВ в зависимости от наличия предгестационной подготовки, а также от вида предгестационной подготовки.

3. Провести проспективное наблюдение за течением беременностей и динамическое определение иммунологических параметров в течение всего гестационного процесса в группах женщин с привычным выкидышем и при физиологической беременности.

4. Оценить значимость иммунологических параметров для прогнозирования осложнений и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.

5. Разработать алгоритм лечебных мероприятий и контроля их эффективности для предотвращения потерь беременности и поздних гестационных осложнений у женщин с привычным выкидышем аллоиммуного генеза.

Научная новизна

В результате проведенной работы получены данные, расширяющие представление об иммунопатологических процессах, лежащих в основе привычных ранних потерь беременности аллоиммунного генеза.

На основании изучения иммунологических параметров женщин с привычным выкидышем и фертильных женщин определена патогенетическая роль факторов материнской иммунной системы в реализации механизмов защиты/отторжения плода: регуляторных клеток с фенотипом СD4+CD25highCD127low/-, субпопуляций Ж-клеток, CD200+-клеток, антиотцовских антилейкоцитарных антител на клетках с фенотипом CD3+.

Динамика вышеуказанных параметров оценена в процессе физиологической беременности и в течение беременности женщин с ПВ. Сопоставлены динамические изменения иммунологических показателей в процессе лечения с и без использования ИЦТ.

Проведенное исследование дополнило понимание иммунологических изменений в течение беременности при различных методах медикаментозного и клеточного воздействия, что позволило получить новые данные, как о механизмах воздействия ИЦТ, так и об изменениях иммунологических параметров при реализации гестационных осложнений.

Анализ исходов беременностей в сопоставлении с иммунологическими параметрами позволил оценить вклад различных регуляторных механизмов (клеток СD4+CD25highCD127low/-, субпопуляций Ж клеток, CD200+-клеток, антиотцовских антилейкоцитарных антител на клетках с фенотипом CD3+) в реализацию успешного течения беременности, либо акушерской патологии.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований выделены наиболее информативные иммунологические маркеры, при помощи которых становится возможным осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии во время беременности.

Проведена оценка прогностической значимости определения содержания Т-регуляторных клеток, субпопуляций МК-клеток, CD200+клеток и антиотцовских антител на клетках (с фенотипом CD3+) для оптимизации терапии женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.

Предложенная программа предгестационной подготовки позволила повысить эффективность вынашивания беременностей у женщин с многократными ранними потерями, снизить частоту поздних гестационных осложнений.

Итогом работы явилась разработка алгоритма ведения беременности и контроля за эффективностью проводимых терапевтических мероприятий у супружеских пар с привычным выкидышем (см. приложение).

Методология и методы исследования

В работе использованы следующие методы диагностики: данные анамнеза, объективный осмотр, гинекологический осмотр, общее лабораторное обследование, ультразвуковое исследование, исследование отделяемого влагалища и цервикального канала, развернутая гемостазиограмма, анализ крови на наличие аутоиммунных антител, проба на волчаночный антикоагулянт, оценка врожденных факторов, предрасполагающих к развитию тромбофилии.

Поверхностный фенотип клеток периферической крови определяли с помощью стандартного набора моноклональных антител (мАт), меченных флуоресцеин-изотиоцианатом (ФИТЦ) или фикоэритрином, против

антигенов CD3, CD16, CD56, CD200 (Becton Dickinson и eBioscience, США). Оценивали содержание CD200+-KneTOK, NK-клеток (CD56+, CD16+), а также содержание Т регуляторных клеток. Для определения АОАТ лимфоциты супруга выделяли методом центрифугирования в градиенте фиколл-пак (плотность 1,077). АОАТ определяли методом перекрестного реагирования с помощью проточной цитометрии.

Клиническая часть работы выполнена во 2-м отделении акушерском патологии беременности (руководитель - д.м.н. Н.К. Тетруашвили). Весь объем иммунологических обследований проведен в лаборатории клинической иммунологии Центра (руководитель - к.м.н. Л.В. Кречетова).

Статистическую обработку данных производили общепринятыми методами вариационной статистики. Проверку гипотезы о нормальном распределении осуществляли, используя критерий Шапиро-Уилка. Значимость наблюдаемых отклонений средних значений измеренных параметров оценивали с помощью двухвыборочного t-критерия Стьюдента с различными дисперсиями для средних значений с использованием пакета статистического анализа для Microsoft Office Excel 2007. В случае отклонения распределения от нормального представлены медиана, минимум и максимум распределения, а также среднее значение и стандартное отклонение (Mean±SD). В этом случае для оценки различий применяли U-критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Достоверными различия считали при уровне значимости р<0,05. Для оценки диагностической значимости тестов фенотипирования лимфоцитов периферической крови женщин с привычным беременности выкидышем использовали ROC-анализ пакета MedCalc12 для Windows 7.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Предгестационная иммуноцитотерапия (ИЦТ) обеспечивает стойкий иммуномодулирующий эффект в течение года после ее проведения: вне зависимости от срока наступления беременности после окончания процедур (в течение первых 6 месяцев или в сроке от 6 до 12 месяцев), течение и исходы беременностей у женщин с привычным выкидышем достоверно не отличались.

2. Предгестационная подготовка, включающая две процедуры ИЦТ, является необходимой для супружеских пар с привычным выкидышем аллоиммунного генеза: частота преждевременных родов была достоверно ниже (11,0% по сравнению с 34,8%; р= 0,009), чем у женщин без проведения предгестационной подготовки. По иммунологическим показателям группа с проведенной предгестационной ИЦТ не отличается от группы контроля.

3. Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов у пациенток с привычным выкидышем аллоиммунного генеза позволяет выделить следующие предикторы осложнений беременности: в сроке 5-6 недель

беременности снижение содержания субпопуляции МК- клеток (СЭ56+,

+ + - +

CD16 , СБ56Д6 , CD3 CD56,16 ) является предиктором ранних потерь беременности, а в сроке 12 недель беременности низкое содержание Т -регуляторных клеток позволяет прогнозировать преждевременные роды.

4. После проведения ИЦТ в первом триместре беременности уровень АОАТ остается одинаковым на протяжении всей беременности, как у пациенток с предгестационной подготовкой, так и без нее. Оценить эффективность иммуноцитотерапии позволяет количественное определение

антиотцовских антилейкоцитарных антител: при уровне, превышающем 50%, эффект является стойким и достаточным.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в определении темы научного исследования, разработке дизайна работы. Самостоятельно сформулированы цель и задачи диссертации, проведено обследование женщин, включенных в исследование, ведение беременных в течение всего гестационного процесса. Автором проведен анализ литературных данных по выбранной теме, разработана анкета для сбора данных анамнеза, выполнен анализ клинических и лабораторных результатов обследования 445 женщин в проспективном исследовании. Автор принимал участие в заборе биологического материала, подготовке и проведении иммунологических исследований, родоразрешении пациентов. Статистическая обработка полученных данных проведены автором лично в соответствии с правилами, что обеспечивает достоверность результатов и сформулированных выводов. Написание и публикация результатов выполнены автором лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 1, 2, 3, 4.

Внедрение результатов работы в практику

Основные рекомендации, вытекающие из результатов исследования, внедрены в работу акушерских отделений Центра и Научно -поликлинического отделения при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями плода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ (2 тезисов и 11 статей), все в рецензируемых научных изданиях. Материалы проведенной работы доложены на Всероссийских Конгрессах «Мать и Дитя» и Конференциях «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» в 2014-2016 гг.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, изложена на 147 страницах. Работа содержит 41 таблицу и 10 рисунков. Библиографический указатель включает 194 литературных источников, из них 48 отечественных и 146 иностранных авторов.

Глава 1

ИММУНОЦИТОТЕРАПИЯ ПРИ ПРИВЫЧНОМ ВЫКИДЫШЕ, ОБУСЛОВЛЕННОМ АЛЛОИММУННЫМИ ПРИЧИНАМИ

(обзор литературы)

1.1. Привычный выкидыш. Этиологические факторы.

Проблема привычного выкидыша остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве, имеющая не только медицинское, но и социальное значение.

Привычный самопроизвольный выкидыш - термин, введенный Перси Мэлпасом (1938) из Ливерпуля, для обозначения трех и более последовательных потерь беременности до 20 недель [67].

В настоящее время привычный выкидыш определен как три или более клинически подтвержденных потери беременности до 20 недель (МКБ О 20.0). Спонтанные потери беременности являются наиболее распространенным осложнением беременности: примерно 20% всех беременностей прерываются, и приблизительно в 70% случаев прерывание происходит в первом триместре беременности [4].

Обследование супружеской пары начинают при двух последовательных потерях беременностей, в случаях, если был подтвержден нормальный кариотип абортусов, у пары не было выношенных беременностей и возраст потенциальных родителей превышает 35 лет. При спорадических выкидышах повреждающие факторы имеют преходящий характер, не нарушая репродуктивную функцию женщины при наступлении следующей беременности. Однако, в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациентов (2-5%), у которых в организме существуют эндогенные факторы, затрудняющие нормальное

развитие эмбриона/плода, в дальнейшем приводящие к привычным потерям беременности [5,6].

Причинами как спорадических, так и привычных потерь беременности могут являться анатомические, генетические, тромбофилические, инфекционные, эндокринные, иммунологические (ауто- и аллоиммунные) факторы, однако, патогенетические механизмы спорадического и привычного выкидыша различаются. Несмотря на проводимые исследования, многие причины ПВ остаются невыясненными. К примеру, дискутабельным остается вопрос о вкладе механизмов аллоиммунного распознавания в реализацию повторных потерь беременности. [5]

Несмотря на многочисленность проведенных исследований, на сегодняшний день нет общепринятого мнения об определении привычного выкидыша. Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем считают три и более последовательные потери беременности. Королевское общество акушеров-гинекологов Великобритании полагает, что привычными потерями можно признать более 3 выкидышей даже в том случае, если они не были последовательными, а чередовались с выношенными беременностями. Американское общество акушеров - гинекологов рекомендует начинать обследование при наличии двух потерь беременности, подтвержденных данными ультразвукового исследования или гистологически. Европейское общество специалистов по репродукции человека и эмбриологии утверждает, что если речь идет о выкидышах до 12 недель, то для определения ПВ необходимо три потери, а если срок более 12 недель - то две самопроизвольные потери беременности.

К этиологическим факторам привычного выкидыша относят генетические, анатомические, эндокринные, аутоиммунные, тромбофилические нарушения. При отсутствии вышеуказанных причин речь идет о привычном выкидыше неясного генеза (идиопатическом ПВ), в реализации которого важную роль играют аллоиммунные механизмы.

Актуальность предотвращения привычных потерь беременности обусловлена не только возрастающим риском выкидышей при увеличении числа неудач, но и воздействием осложненного течения беременности на ранних сроках на перинатальные исходы. Установлено, что женщины с привычным выкидышем в анамнезе составляют группу риска по реализации плацентарной недостаточности, ранних преждевременных родов, задержки роста плода, излития околоплодных вод при недоношенном сроке беременности, отслойкам плаценты во втором и третьем триместрах беременности [6].

В настоящее время вопрос о времени начала обследования и терапии супружеских пар с привычным выкидышем среди зарубежных авторов остается открытым. Исследователи и клиницисты единодушны в одном: при возрасте матери старше 35 лет, наличии субфертильности, чередовании периодов бесплодия и ранних гестационных потерь обследование и терапию необходимо начинать после двух последовательных потерь беременности.

1.2. Аллоиммунные факторы в патогенезе привычного выкидыша и поздних гестационных осложнений

Несмотря на совершенствование диагностических подходов, причинные факторы ПВ в 30,0-40,0% случаев остаются неясными. В тех зарубежных клиниках, где иммунологическое исследование не введено в алгоритм обследования супружеских пар, процент идиопатического ПВ достигает 60,0-70,0%. По данным ряда исследователей, до 80,0% ПВ неясного генеза обусловлено нераспознанными иммунологическими нарушениями. Возможно, аллоиммунные нарушения связаны с «неадекватным» распознаванием антигенов отцовского происхождения материнской иммунной системой, что может приводить к последующему отторжению плодного яйца и ранним потерям беременности.

Отцовские антигены распознаются материнской иммунной системой до зачатия, то есть до оплодотворения уже есть предпосылки к формированию иммунологической толерантности, которая в дальнейшем способствует вынашиванию нормальной беременности. В связи с крайне ранними сроками потерь большинства беременностей при ПВ аллоиммунного генеза, иммунокорригирующая терапия, должна начинаться до момента наступления беременности. Иммунокоррекция направлена модулировать неадекватное распознавание иммунной системой матери отцовских антигенов. Отсутствие своевременно проведенной диагностики, и назначение лечебных мероприятий, только во время беременности, зачастую оказывается нерезультативным и приводит к повторяющимся ранним гестационным потерям [4-10].

Многие исследования показали, что у женщин с ПВ в 25% случаев отмечается несбалансированная иммунная реакция на антигены трофобласта, которая провоцирует увеличение в эндометрии и децидуальной ткани провоспалительных цитокинов и эмбриотоксических факторов [11,12].

Неправильная реакция иммунной системы матери на антигены плода является одним из ключевых механизмов нарушения процессов имплантации и плацентации [6]. Также, аллоиммунные факторы могут являться пусковым механизмом в реализации плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода, преэклампсии, осложняющих течение второго и третьего триместров беременности и приводящие к досрочному родоразрешению.

К известным аллоиммунным факторам, приводящим к привычному выкидышу, относятся: наличие у супружеских пар трех и более идентичных антигенов системы HLA (гистосовместимость родителей); уменьшение продукции аллоантител к отцовским антигенам; увеличение содержания цитотоксических клеток в децидуальной ткани, эндометрии и в периферической крови женщины [4,13-17].

В течение долгого времени совместимость супругов по системе ИЬЛ и ее роль в репродукции вызывает интерес у врачей иммунологов и акушеров-гинекологов. Есть данные о роли ИЬЛ - совместимости в патогенезе развития преэклампсии, синдрома задержки развития плода, приводящих к ранним преждевременным родам [4,18].

Компонентом аллоиммунных нарушений также является измененная продукция аллоантител к отцовским антигенам (антигенам плода отцовского происхождения). Данные антитела считаются блокирующими антителами, поскольку во время беременности взаимодействуют с антигенами фетоплацентарных тканей и препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами антигенов фетоплацентарных тканей. Полагают также, что блокирующие антитела являются антиидиотипическими антителами, направленными против антиген - специфических участков (идиотипов) других антител [4,13-15]. Снижение блокирующих свойств женской сыворотки некоторые авторы ассоциируют с совместимостью по антигенам системы ИЬЛ [19,20].

В 70-е годы XX века исследователи доказали наличие иммунорегуляторных компонентов, выделенных из семенной жидкости. Было установлено, что существует иммуномодулирующий эффект, связанный с воздействием цитокинов О-СБЬ (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор), О-МСБЬ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ТОЬ-Р

(трансформирующего фактора роста-Р), 1Ь-6 (интерлейкин 6), 1Ь-8 (интерлейкин 8), УЕОЬ (фактор роста сосудистого эндотелия), простагландинов (в частности, Е2) [21]. Есть данные, что присутствие в семенной плазме ТОЬ-Ь1 (трансформирующего фактора роста-Р-1), 1Ь-8, фактора, ингибирующего лейкемию (ЬШ), 1Ь-1 и 1Ь-6 влияет на успех имплантации. В частности, путем изменения активности клеток иммунной

системы беременной, формируется преобладание в децидуальной ткани цитокинов профиля Т хелперов 2 типа (Т^2). [4,19,20].

Естественные киллеры - ЫЫК-клетки в иммунных механизмах реализации привычного выкидыша занимают особое место. Маркеры естественных киллерных клеток - СЭ56 (молекула адгезии) и СЭ16 (рецептор для Бе-фрагмента молекулы 1§). На этих клетках также имеются рецепторы, которые способны распознавать молекулы Н^А I класса и которые задействованы в процессах активации или ингибирования киллерных клеток [4,14,22,23,24].

По результатам исследований, во время беременности уровни ЫЫК-клеток, как в крови, так и в децидуальной ткани значительно отличаются по количеству и уровню цитотоксичности, спектру и количеству выделяемых цитокинов. Существенное различие отмечено в содержании ЫК-клеток в эндометрии, а также в их спектре и цитотоксичности в зависимости от анамнестических данных женщины: в норме и при привычном выкидыше [25, 26,27].

Особое место в репродукции среди иммунных клеток, занимают Т-лимфоциты с различной функцией. Цитотоксические Т-лимфоциты несут маркер СЭ8, отвечающий за связывание с молекулами Н^А II класса. После контакта с антигеном периферические Т-лимфоциты образуют, как минимум, две различные субпопуляции - Т^1 и Т^2, которые формируют цитокиновый профиль, определяющий ход иммунного ответа. Полагают, что при неосложненной беременности происходит супрессия материнских ЫЫК-клеток и Т-лимфоцитов [4,28-31].

Большой интерес вызывают исследования функции СЭ200 (которая признана толерогенной молекулой) в участии формирования иммунного ответа женщины на антигены партнера, способствующего успешной имплантации и вынашиванию беременности. СЭ200, как известно, экспрессируется и на клетках трофобласта, дендритных клетках,

лимфоцитах. На экспериментальных животных было доказано, что блокада СБ200 вызывает прерывание беременности [14]. При взаимодействии СБ200 с рецепторами как дендритных клеток, так и ЫК-клеток, происходит индукция секреции индоламиндиоксигеназы, что посредством продукции ТОБ -Р стимулирует генерацию Т-регуляторных клеток и, соответственно, формирование периферической толерантности [32-34]. С количеством СЭ200-позитивных клеток среди лимфоцитов, которые вводили женщинам с ПВ, ассоциируют положительный эффект ИЦТ: у женщин, беременность которых закончилась родами, число СЭ200-позитивных клеток среди введенных лимфоцитов было существенно выше, чем у женщин, беременность которых закончилась выкидышем [14].

Исследование иммунологических механизмов, лежащих в основе реализации поздних гестационных осложнений - еще одна актуальная задача современного акушерства. Известно, что неполноценная инвазия трофобласта и формирующаяся в дальнейшем плацентарная недостаточность являются факторами, приводящими к ранней преэклампсии, задержке роста плода, элективному досрочному родоразрешению, неблагоприятным перинатальным исходам. С другой стороны, терапевтические мероприятия, направленные на формирование полноценной инвазии трофобласта, возможно, способны предотвратить поздние гестационные осложнения. Данное утверждение является в известной мере дискуссионным, так как нет единого мнения об эффективности терапии, в частности ИЦТ до 12 недель, в аспекте предотвращения осложнений третьего триместра беременности.

Оценка состояния клеток иммунной системы во втором и третьем триместрах беременности в ассоциации с клиническим течением гестационного процесса и исходами беременности представляет научный и практический интерес.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сарибегова Виктория Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих Г.Т., Л.В. Ванько. - М.: Триада-Х, 2003. - 400 с.

2. Effects of pravastatin on human placenta, endothelium, and women with severe preeclampsia / N.J. Hannan [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 66 (3). - P. 687-697.

3. Effects of paternal lymphocyte immunization on peripheral Th1:Th2 balance and TCR Vb and Vg repertoire usage of patients with recurrent spontaneous abortions / S. Hayakawa [et al.] // AJRI. - 2000. - Vol. 43. - P. 107114.

4. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей Сухих Г.Т., Л.В. Ванько. - М.: Медицинское информационное агентство, 2011.

5. Andelin, C.O. Immunology of Isolated and Recurrent Spontaneous Pregnancy Loss / C.O. Andelin, D.J. Schust, K.J. Hyde. - Columbia, Missouri, USA; 2015.

6. Winger, E.E. Recurrent Pregnancy Loss / E.E. Winger J.L. Reed // Should Immunotherapy Be Used? Lymphocyte Immunization Therapy: 2nd Edition. - CRС Press, 2015. - 249 p.

7. Иммуно-гормональные взаимодействия в генезе невынашивания беременности ранних сроков / М.А. Левкович [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 8-1. - С. 10-14.

8. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: A systematic review and a meta-analysis / J. Li [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. - P. 70434-70437.

9. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. - М.: Медицинская книга, 2003. - 225c.

10. Батрак, Н.В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Н.В. Батрак, А.И. Малышкина, Н.В. Крошкина. - Иваново, 2015.

11. Hannan, N.J. Effects of Pravastatin on Human Placenta, Endothelium, and Women With Severe Preeclampsia, 2011 / N.J. Hannan // Mode of access: http: //www. ncbi .nlm.nih.gov/pubmed.

12. Brogin Moreli, J. Interleukin 10 and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Pregnancy: Aspects of Interest in Clinical Obstetrics, 2012/ J. Brogin Moreli // Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3302063/

13. Early Pregnancy / Ed. R.G. Farquharson, M.D. Stephenson. -Cambridge University Press, 2012 // Mode of access: http://ebooks.cambridge.org/ Book.

14. The expression of Th1- and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage: the impact of lymphocyte immunotherapy / N. Kheshtchin [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 64 (2). - P. 104-112.

15. Clark, D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human recurrent pregnancy loss / D.A. Clark // Am. J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 61. - P. 75-84.

16. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности / Л.В. Посисеева [и др.]. - Иваново: Изд-во «Иваново», 2008. - 240 с.

17. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages / D.W. Park [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63 (2). - P. 173-180.

18. New horizons in the diagnosis, evaluation and therapy of recurrent spontaneous abortion. / A. Beer [et al.] // Clin. Obstet. Gynaecol. - 1986. - Vol. 13 (1). - P. 115-124.

19. Chong, P.J. Benefit of leukocyte immunizations? / P.J. Chong, W.L. Matzner, W.T. Ching // Fertil Steril. - 1993. - Vol. 59 (1). - P. 247-249.

20. Chong, P.J. Controversy about immunotherapy / P.J. Chong, W.L. Matzner, W.T. Ching // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 59 (5). - P. 1138-1139.

21. Robertson, S.A. The Male Role in Pregnancy Loss and Embryo Implantation Failure / S.A. Robertson, D.J. Sharkey. - 2001.

22. Малышкина, А.И. Особенности реакций врожденного иммунитета у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках. / А.И. Малышкина, А.И. Можаева, Д.Н. Воронин // Российский иммунологический журнал. - 2010. - № 4. - С. 407-408.

23. Immunologic abortion and its treatment by immunotherapy / M.F. .Reznikoff-Etievant [et al.] // Rev. Fr. Transfus. Immunohematol - 1986. - Vol. 29, №.3. - P. 135-148.

24. Функциональное состояние естественных киллеров в периферической крови и децидуальной оболочке у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков. / И.Б. Лепилова [и др.] // Вестник РУДН. - 2009. - № 6. - С. 268-272.

25. Peripheral natural killer cell activity as a predictor of recurrent pregnancy loss: A large cohort study. / K. Katano [ et al.] // Fertil. Steril. - 2013. -Vol. 100. - P. 1629-1634.

26. Kaczmarek, A. Necroptosis: The release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance / A. Kaczmarek, P. Vandenabeele, D.V. Krysko // Immunity. - 2013. - Vol. 38. - P. 209-223.

27. Крошкина, Н.В. Особенности функционального состояния клеток макрофагального ряда у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков. / Н.В. Крошкина, А.И. Малышкина, Т.А. Можаева // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 2 (1). - С. 154-155.

28. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy / P. Liang [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 68. - P. 164-174.

29. Th17 and regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss. / S.K. Lee [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67. - P. 311- 315.

30. Peripheral Dendritic Cells and CD4+CD25+Foxp3+ Regulatory T Cells in the First Trimester of Normal Pregnancy and in Women with Recurrent Miscarriage / M. Kwiatek [et al.] // Public Library of Science. - 2015.

31. Wang, W.J. Dysregulation of macrophage activation by decidual regulatory T cells in unexplained recurrent miscarriage patients / W.J. Wang, C.F. Hao, Q.D. Lin // Am J Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 92 (1-2). - P. 97-102.

32. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression / P. Vacca [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 2010. - Vol. 107 (26). - P. 11918-11923.

33. Induction of Regulatory T Cells by Dendritic Cells through Indoleamine 2,3-dioxygenase: A Potent Mechanism of Acquired Peripheral Tolerance / S. Trabanelli [et al] // Curr. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18 (15). - P. 2234-2239.

34. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG / D.A. Clark [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. -2008. - Vol. 25 (2-3). - P. 67-72.

35. Ralph, S.G. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study / S.G. Ralph, A J. Rutherford, J.D. Wilson // BMJ. - 1999. - Vol. 319, № 7204. - P. 220-223.

36. Lymphocyte immunotherapy (LI) increases serum levels of progesterone induced blocking factor (PIBF). / J.H. Check [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 37 (1). - P. 17-20.

37. Sargent, I.L. Immunomodulation in normal pregnancy and preeclampsia / I.L. Sargent, G.P. Sacks, C.W. Redman // Am J Reprod. Immunol -1998. - Vol. 40. - P. 245.

38. Evidence for an elevation in serum interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha levels before the clinical manifestations of preeclampsia / Y. Hamai [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 38, № 2. - P. 89-93.

39. McCarthy, J.F. Maternal plasma leptin is increased in preeclampsia and positively correlates with fetal cord concentration / J.F. McCarthy, D.N. Misra, J.M. Roberts // Am.J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180, № 3, Pt. 1. - P. 731-736.

40. Алешкин, В.А. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных сотрудников / В.А. Алешкин, Э.Д. Ложкина, Э.Д. Загородняя. - М., 2004.

41. Клеточная иммунология у беременных в норме и при плацентарной недостаточности / Н.А. Ляличкина [и др.] // Вестник Мордовского университета. -2009.

42. Haas, D.M. Progestogen for preventing miscarriage / D.M Haas, P.S. Ramsey. - Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Published Online, 2013.

43. Систематический обзор применения дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности. - Израиль : Howard Carp из Sheba Medical Centre, 2012.

44. Check, J.H. A practical approach to the prevention of miscarriage: part 2--active immunotherapy / J.H. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 37 (1). - P. 5-9.

45. Scher, J. Clinical experience with IVIg Rx in patients with prior failed IVF pregnancies: report of 30 consecutive patients / J. Scher, C. Salazar // Am. J. Reprod. Immunol. - 2000. - Vol. 44. - P. 121-124.

46. Schofield, G. Leukocyte subpopulations in the uteri of leukemia inhibitory factor knockout mice during early pregnancy / G. Schofield, S.J. Kimber // Biol. Reprod. - 2005. - Vol. 72, № 4. - P. 872-878.

47. Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA) / B. Gharesi-Fard [et al.] // Iran J. Immunol. - 2007. -Vol. 4 (3). - P. 173-178

48. Pandey MK, Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004; 4 : 289-98.

49. Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра. Автореф.дисс.канд.мед наук, Москва, 2009, 24с.

50. Yang H, Qiu L, Di W, Zhao A, Chen G, Hu K, Lin Q.Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil Steril. 2009 Jul; 92(1):301-5.

51. Khonina NA, Broitman EV, Shevela EY, Pasman NM, Chernykh ER. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet. 2013 Oct; 288(4):933-7.

52. Nonaka T, Takakuwa K, Ooki I, Akashi M, Yokoo T, Kikuchi A, Tanaka K. Results of immunotherapy for patients with unexplained primary recurrent abortions--prospective non-randomized cohort study. Am J Reprod Immunol. 2007 Dec; 58(6):530-6.

53. Wilczynski JR, Radwan P, Tchorzewski H, Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization-dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012 Apr; 60 (2):151-60.

54. Immune Etiology of Recurrent Pregnancy Loss and Its Diagnosis Kenneth D. Beaman, , Evangelos Ntrivalas, Timothy M. Mallers, Mukesh K. Jaiswal, Joanne Kwak-Kim, Alice Gilman-Sachs; Clinical Immunology Laboratory, Department of Microbiology & Immunology, Rosalind Franklin University of Medicine and Science, North Chicago, IL, USA; Department of Obstetrics and Gynecology, Rosalind Franklin University of Medicine and Science, North Chicago, IL, USA; 2015

55. Dekker G.A. Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts// Am. J, Obstet, Gynecol. 1988. Vol, 179 N 5. P. 1359-1375.

56. Raj Rai. Reccurent Pregnancy Loss, 2nd Edition (CRC Press, 2015) Should Immunotherapy Be Used? .265.

57. Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage. BMJ Clin Evid 2011 Feb; 2011. Campbell River Hospital, Campbell River, BC, Canada

58. Christiane Klingl, Julia Magez1,4, Ju"rgen Hedderich, So"ren von Otte, Dieter Kabelitz1. Two-year outcome after recurrent first trimester miscarriages: prognostic value of the past obstetric history. Received: 1 September 2015 / Accepted: 18 December 2015 / Published online: 21 January 2016.

59. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before andafter lymphocyte immunotherapy. 2012 John Wiley & Sons A/S.

60. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment/Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007

61. Liu W1, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells //Journal of Experimental Medicine. - 2006. - Т. 203. - №. 7. - С. 1701-1711.

62. Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Голубева Е.Л., Сарибегова В.А., Хачатрян Н.А., Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К. Динамика выработки антилейкоцитарных антител в течение беременности у женщин с идиопатическим привычным выкидышем на фоне иммуноцитотерапии Научно-практический журнал акушерство и гинекология, 2015 №4

63. Хачатрян Н.А, Кречетова Л. В., Тетруашвили Н. К. Лимфоцитоиммунотерапия в коррекции аллоиммунных нарушений при привычном выкидыше = Lymphocyte immunotherapy in the correction of alloimmune disorders in recurrent miscarriage / // Акушерство и гинекология. -2014. - № 1. - С. 9-14.

64. Хачатрян Н. А., Кречетова Л. В., Тетруашвили Н. К.. Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша Акушерство и гинекология. - 2014. - № 5. - С. 3-8.

65. Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Голубева Е.Л., Зиганшина М.М., Степанова Е.О., Сарибегова В.А., Николаева М.А. Клинико-иммунологическое обоснование кратности проведения иммуноцитотерапии у супружеских пар с привычным выкидышем.

66. Способ выявления антиотцовских антител после иммунизации женщин с идиопатическим привычным выкидышем лимфоцитами полового партнера. Патент 2614729, Бюллетень 10, заявка 2016106740, приоритет 26.02.2016, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 28.03.17 г. Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Николаева М.А., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Голубева Е.Л., Ванько Л.В., Сарибегова В.А., Сухих Г.Т.

67. BJOG An International Journal of Obstetrics & Gynaecology 45(6): A study of abortion sequences 932 - 949 • August 2005

68. Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 334-40.

69. Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J: Determination of Clinical Cellular Immune Markers in Women with Recurrent Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol - 2013 May 9. doi: 10.1111/aji.12137.

70. Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12): 1159-61.

71. K. Field and D.J. Murphy. Perinatal outcomes in a subsequent pregnancy among women who have experienced recurrent miscarriage: a retrospective cohort study. Hum. Reprod. March 10, 2015.

72. Течение и исходы беременностей у женщин с идиопатическим привычным выкидышем при использовании иммуноцитотерапии. / Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В., Сарибегова В.А., Агаджанова А.А., Вторушина В.В. Научно-практический журнал акушерство и гинекология, 2015 №6

73. J. H. Yoo, J. Kwak-Kim, A. R. Han, et al., "Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8+ T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 68, no. 1, pp. 38-46, 2012.

74. A.W. Tang, Z. Alfirevic, and S. Quenby: Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review Human Reproduction, Vol.26, No.8 pp. 1971-1980, 2011

75. Keiji Kuroda, Radha Venkatakrishnan, Sean James, Sandra Sucurovic, Biserka Mulac-Jericevic, Emma S. Lucas, Satoru Takeda, Anatoly Shmygol, Jan J. Brosens, and Siobhan Quenby. Elevated Periimplantation Uterine Natural Killer Cell Density in Human Endometrium Is Associated With Impaired Corticosteroid Signaling in Decidualizing Stromal Cells. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, September 2013.

76. Tarek A Atia and Mohamed Abd Elzaher: Natural killer cells, Macrophages and Inflammatory Chemokines in Recurrent Pregnancy Loss: Immunohistochemical Study. Life Science Journal 2014;11(2).

77. Srividya Seshadri and Sesh Kamal Sunkara: Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014 May-Jun;20(3):429-38. doi: 10.1093/humupd/dmt056. Epub 2013 Nov 27.

78. Юдаев В.Н., Серова О.Ф., Трифонова И.А. [и др.] Роль хронического эндометрита в генезе ранних репродуктивных потерь. Вестник последипломного медицинского образования. - 2010. - №1. - С.36-38.

79. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // МИА. - 2010. - 536 С.

80. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. докт. мед. наук.: 14.01.01. / Шуршалина Анна Владимировна. Москва, 2006. - 38 С.

81. Серова О.Ф., Марченко С.Ю., Айларова И.М. [и др.] Особенности продукции простагландинов у пациенток с невынашиванием беременности. Российский вестник акушера - гинеколога. - 2007. - №5. - С.5-8.

82. Нароган М.В., Малютина Л.В., Серова О.Ф. [и др.] Оценка перинатальных факторов риска у недоношенных с экстремально низкой и очень низкой массой тела. Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2011. - №3. - С.20-24.

83. Радзинский, В.Е. Преждевременные роды / В.Е. Радзинский, И.Н. Костин // Акушерство и гинекология. - 2009. - №4. - С.16-19.

84. Савельева, Г.М. Материнская смертность и пути ее снижения / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. -2009. - №3. - С. 11-15.

85. Савельева, Г.М. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной работе? / Г. М. Савельева, В. И. Краснопольский, А. Н. Стрижаков // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - №2. - С.73-76.

86. Серов, В.Н. Пути снижения акушерской патологии / В.Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2007. - №5. - С.8-12.

87. Серов, В.Н. Эффективность профилактики преждевременных родов / В.Н. Серов, О.И. Сухорукова // Акушерство и гинекология. - 2013 -№3. - С.48-53.

88. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов // ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 448 С.

89. Краснопольский В.И., Серова О.Ф.,. Титченко Л.И [и др.] Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе. Пособие для врачей МЗ МО.- М., 2007. - 24 С.

90. Сидорова И.С. Роль плода в развитии преклампсии / И.С. Сидорова, М.А. Курцер, Н.А. Никитина // Акуш. и гин. - 2012. - № 5. - С.23 -28.

91. Сидорова И.С. Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии / И. С. Сидорова, А. П. Милованов, Н. А. Никитина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - №3. C. 4 - 10.

92. University of Warwick. "New hope for women suffering from recurrent miscarriage." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 September 2013. www.sciencedaily.com/releases/2013/09/130911132042.htm.

93. Farquharson R.G., Stephenson M.D., eds. Early pregnancy. Cambridge University Press; 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1017/CB09780511777851.

94. Hannan NJ, Evans J, Salamonsen LA. Alternate roles for immune regulators: establishing receptivity for impantation. Expert Rev Clin Immunol. 2011 Nov;7(6):789-802. doi: 10.1586/eci 11.65

95. Allison, J.L. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes / J.L. Allison, D.J. Schust // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2009. - Vol.16, № 6. - P. 446 - 450.

96. Branch, W.D. Recurrent Miscarriage / W.D. Branch, M. Gibson, Mr. Silver // Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1740-1747.

97. Серова, О.Ф. Новые аспекты генеза ранних репродуктивных потерь / О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева, С.Ю. Марченко // АГ-Инфо. - 2007. - №1. - С.12-14.

98. Porter, T.F. Evidence-based care of recurrent miscarriage / T.F. Porter, J.R. Scott // Best Practice Res Clinal Obstetrics Gynaecology. - 2005. - Vol. 19., №. 1. - P. 85 - 101.

99. Reindollar R.H. Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? // Obstetrics Gynecology Clinical North America. - 2000. - Vol. 27. - P. 541.

100. Ширшев С.В. Механизмы иммунной толерантности при физиологически протекающей беременности. // Успехи физиологических наук. - 2010. - Т. 41, №1. - С. 75-93.

101. Cell-free nucleic acids as potential markers for preeclampsia / S. Hahn, C. Rusterholz, I. Hosli [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32. - P. 17-20.

102. Redman, C.W. Placental debris, oxidative stress and preeclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Placenta. - 2000. - Vol. 21. - P. 597-602.

103. Л.В. Кречетова, М.А. Николаева, Л.В. Ванько, М.М. Зиганшина, Е.Л. Голубева, Е.О. Степанова, Г.Т. Сухих Оптимизация выявления антиотцовских антилейкоцитарных антител в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием после введения аллогенных лимфоцитов// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2012,- Т.153, №5.-С.684-688.

104. Динамика выработки антилейкоцитарных антител к отцовским антигенам при иммунизации аллогенными клетками женщин с привычным выкидышем. / Л.В. Кречетова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. -№3. - С. 16-20.

105. Garovoy M.R., Rheinschmidt M.A., Bigos M., Perkins H., Colombe B., Feduska N., Salvatierra O. Flow cytometry analysis: a high technology crossmatch technique facilitating transplantation. Transplant. Proc. 1983; 15: 193944

106. Cook D.J., Terasaki P.I., Iwahi G.Y., Terashita G.Y., Lau M. The flow cytometry crossmatch in kidney transplantation (1987) Clin.Transplant, v.1, p.253.

107. Maruyama T., Makino T., Sugi T. et al. Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy.//Am.J.Obstet.Gynecol.-1993.-V.168, №5.-P.1528-36

108. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R. et al.//J.Reprod.Immunol.-2010.-V.87, №1.-2.-P.67-73.

109. Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Küssel L, Polterauer S, Tempfer C, Böhmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating antihuman leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol. 2011 Feb;72(2):187-92.

110. Lashley EE, Meuleman T, Claas FH. Beneficial or Harmful Effect of Antipaternal Human Leukocyte Antibodies on Pregnancy Outcome? A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Reprod Immunol. 2013 Mar 18.

111. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. The management of Early Pregnancy Loss. Green-top Guideline No. 25. London: RCOG 2006.

112. Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004 May;112(1):38-43.

113. Saito S., Shima T, Nakashima A, Shiozaki A, Ito M, Sasaki Y What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? Assist Reprod Genet (2007) 24:379-386.

114. Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R. et al. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 105-10.

115. Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 334-40.

116. Chaouat G , Petitbarat M, Dubanchet S, Rahmati M, Ledee N Tolerance to the Foetal Allograft? Am. J. of Reprod. Immun. 63 (2010) 624-636.

117. Regan L, Braude PR, Hill DP. A prospective study of the incidence, time of appearance and significance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy//Hum. Reprod.-1991.-V.6, N.2.-P.294-8.

118. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 1994; 32(3): 255.

119. Gutierrez G, Gentile T, Miranda S, Margni RA. Asymmetric antibodies: a protective arm in pregnancy. Chem. Immunol. Allergy.-2005.V.89.-P.158-68.

120. Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011 Mar;1221:80-7.

121. Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril 2010;93(4): 1234-1243.

122. van Oppenraaij RH, Jauniaux E, Christiansen OB, Horcajadas JA, Farquharson RG, Exalto N; On Behalf of ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Hum Reprod Update. 2009 Mar 7.

123. Kelemen K, Bognar I, Paal M, Szekeres-Bartho J. A progesterone-induced protein increases the synthesis of asymmetric antibodies. Cell Immunol. 1996 Jan 10;167(1): 129-34.

124. Toyoda M, Ge S, Pao A, Vo A, Deer N, Aguiluz A, Karasyov A, Jordan SC Cellular allo reactivity against paternal HLA antigens in normal multiparous females as detected by intracellular cytokine flow cytometry remains elevated over years despite diminution of anti-HLA antibody levels //Transplant immunology. - 2010. - V. 23. - №. 3. - P. 133-140.

125. Farquharson RG, Jauniaux E and Exalto N. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Human Reprod 2005;20:3008-3011.

126. Kitade H, Kawai M, Rutgeerts O, et al Early presence of regulatory cells in transplanted rats rendered tolerant by donor-specific blood transfusion. J Immunol 2005; 175:4963-70.

127. Chaouat G, Ledee-Bataille N, Dubanchet S, Zourbas S,Sandra O, Martal J: Reproductive immunology 2003: reassessing the Th1 /Th2 paradigm?. Immunol Lett 2004; 92:207-214.

128. Chaouat G. Inflammation, NK cells and implantation: friend and foe (the good, the bad and the ugly?): replacing placental viviparity in an evolutionary perspective. J Reprod Immunol. 2013 Mar;97(1):2-13.

129. Li, T.C. Recurrent miscarriage: Aetiology, management and prognosis / T.C. Li, M. Markis, M. Tomsu [et. al.] // Hum Repord Update. - 2002. - Vol. 104. - P. 784 - 788.

130. Park DW, Lee HJ, Park CW, Hong SR, Kwak-Kim J, Yang KM. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol. 2010 Feb;63(2): 173-80.

131. Quenby S., Farquharson R. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13. -P. 24-28.

132. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112.

133. Raghupathy R. The immune system in pregnancy: Friend or foe? Kuwait Medical Journal.- 2009; 41(2): 93-102.

134. Szpakowski A., Malinowski A., Cieslak J., Nowak M., Wilczynski J.R., Banasik M. et al. The influence of paternal lymphocyte immunization on the selected subpopulations of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent spontaneous abortion of unknown etiology. Ginekol Pol. 2003; 74(4): 288-96.

135. Патент РФ 2283653. Способ лечения невынашивания беременности. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Кирющенков П.А., Верясов В.Н.; Заявка № 2004111829; Заяв. 209.04.2004; Опубл. 20.6.2006; Бюлл.№ 26. [Patent RF 2283653. Method for the treatment of miscarriage. Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T., Kiruschenkov P.A., Verjasov V.N. Zajavka № 2004111829; Zajav. 209.04.2004; Opubl. 20.6.2006; Bull.№ 26.

136. Azuma T(1), Takahashi T, Kunisato A, Kitamura T, Hirai H. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions. Cancer Res. 2003 Aug 1;63(15):4516-20.

137. Zenclussen AC: Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin Immunopathol 2006; 28:31-39.

138. Nardo, L.G. Progesterone supplementation to prevent recurrent miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles / L.G. Nardo, H.N. Sallam // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13, № 1. - P. 47-57.

139. Daya, S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials / S. Daya // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1989. - Vol. 96, № 3. - P. 275-280

140. Zenclussen AC, Gelof K, Zenclussen ML, Ritter T, Kotsch K, Leber J, Volk HD: Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+ CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am J Pathol 2005; 166:811 -822.

141. Shou Z, Xu Y, Xiao H, Zhou Q, Cai J, Yang Y, Jiang H, Zhang W, Chen J. The effect of pregnancy on paternal skin allograft survival Sci China C Life Sci. 2009 Nov;52(11):1011-5.

142. Hui Yang, M.D., Ph.D ,Lihua Qiu, M.D., Ph.D, Guangjie Chen, Ph.D, Zi Ye, B.D., Caijun Lu, B.D., and Qide Lin, M.D.: Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertility and Sterility- March 2008;Vol. 89, No. 3.

143. ACOG practice bulletin: management of recurrent early pregnancy loss. No. 24. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, February 2001.

144. Saito S, Sasaki Y, Sakai M CD4+CD25+high regulatory T-cells in human pregnancy. J Reprod Immunol. 2005 Apr;65(2): 111-20.

145. Agrawal S, Pandey MK, Mandal S, Mishra L, Agarwal S. Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile women and recurrent aborters. BMC Pregnancy Childbirth. 2002 Aug 5;2(1):6.

146. Кречетова Л.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Вторушина В.В., Голубева Е.Л., Хачатрян Н.А., Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем при предгестационной иммуноцитотерапии Акушерство и гинекология, 2017; № 6, 55-63.

147. Кречетова Л.В., Хачатрян Н.А., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Сухих Г.Т. Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем Акушерство и гинекология, 2014; 10: 27-33.

148. Takeshita T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disorders: Is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? J Nippon Med Sch. 2004 0ct;71(5):308-13.

149. Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: ОАО «Изд-во Иваново»; 2008. 240с.

150. Scarpellini F, Grasso JA, Sbracia M. et al. GM-CSF treatment of women with habitual abortion showing low expression of IL-10 in secretory endometria. Am J Reprod Immunol 2005; 53:307-8.

151. Behrouz Gharesi-Fard, Jaleh Zolghadri, Eskandar Kamali-Sarvestani: Effect of Leukocyte Therapy on Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interferon-Gamma Production in Patients with Recurrent Spontaneous Abortion. American Journal of Reproductive Immunology 59 (2008) 242-250.

152. Stites, D.P. Differential actions of progesterone and cortisol on lymphocyte and monocyte interaction during lymphocyte activation relevance to immunosuppression in pregnancy / D.P. Stites, S. Bugbee, P.K. Siiteri // J. Reprod. Immunol. - 1983. - № 5. - P. 215-228.

153. Сотникова, Н.Ю. Цитокиновый профиль женщин с угрозой невынашивания беременности и его модуляция препаратом дюфастон / Н.Ю. Сотникова, Л.В. Посисеева, Ю.С. Анциферова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - №2. - С. 42-46.

154. Paddock C. (2015) Progesterone supplements do not help women with recurrent miscarriages. Medical News Today, 26 November.

155. Pandey MK, Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004;4:289-98.

156. Sasaki Y., Sakay M., Miyazaki S. et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Human Reprod 2004;10:347—353.

157. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. / Samstein R.M. [et al.] // Cell. 2012; 150(1): 2938.

158. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей./ В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих - М.: Медицинское информационное агентство, 2011. - с.9.

159. Айламазян, Э.К. Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1218 с.

160. Оказание помощи при осложненном течении беременности, родов и послеродового периода, Рекомендации ВОЗ, 2003

161. Говалло В.И., Сидельникова В.М. «Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей». Акушерство и гинекология, №12, с. 25-27, 1983г.

162. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment /Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007.-290p. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112

163. Brogin Moreli J. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha in pregnancy: aspects of interest in clinical obstetrics. ISRN Obstet Gynecol. 2012;2012:230742. doi: 10.5402/2012/230742. Epub 2012 Feb 20.

164. Kemp, M.W., Newnham, J.P., Challis, J., Jobe, A., Stock, S.J. 2015, 'The use of corticosteroids in pregnancy to improve fetal and neonatal outcomes', HUM. REPROD, accepted 13 October 2015, epub 23 November 2015, pp. 1-20.

165. Royal College of Obstetricians and Gynecologists Guideline / produced by Regan L., Backos M.J., Rai R., London, 2003. - № 17.

166. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. рекомендации. М: МЕДпресс-информ; 2011, 224с. [Sidelnikova V.M. Preparation and maintenance of pregnancy in women with recurrent pregnancy loss: manuals and clinical guidelines. M: MEDpress-inform; 2011, 224p.]

167. Glasser S.R, Aplin J.D., Giudice L.C., - Taylor&Francis The endometrium. 2002 - 675 p.

168. Lunghi L, Pavan B, Biondi C, Paolillo R, Valerio A, Vesce F, Patella A: Use of glucocorticoids in pregnancy. Curr Pharm Des 2010; 16:3616-3637.

169. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium // Maturitas. 2009. №65. (Suppl. 1). S3-11.

170. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. протоколы; 3-е изд: Москва МЕДпресс-информ; 2013, 194с.

171. Clark DA, Chaouat G (2005) Loss of surface CD200 on stored allogeneic leukocytes may impair anti-abortive effect in vivo. Am J Reprod Immunol 53:13-20

172. Ashkar AA, Croy BA (2001) Functions of uterine natural killer cells are mediated by interferon gamma production during murine pregnancy. Semin Immunol 13:235-241

173. С. М. Колесникова, Е. А. Левкова Клинико -иммунологические особенности детей раннего возраста, рожденных от матерей с патологией гестационного процесса. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2010. Том 8, выпуск 2 © С. М. Колесникова, Е. А. Левкова, 2010. УДК 616-053/3:612.017:618.3

174. Chernyshov VP, Sudoma IO, Don'skoi BV et al (2010) Elevated NK cell cytotoxicity, CD158a expression in NK cells and activated T lymphocytes in peripheral blood of women with IVF failures. Am J Reprod Immunol 64:58-67

175. Walch, K. Oral dydrogesterone treatment during the first trimester of pregnancy: the prevention of miscarriage study (PROMIS). A double-blind, prospectively randomized, placebo-controlled, parallel group trial / K. Walch, L. Hefler, F. Nagele // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2005. - Vol. 18, № 4. - P. 265-269.

176. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E. et al. (2015) A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N. Engl. J. Med., 373(22): 2141-2148.

177. Christiansen OB, Nielsen HS, Pedersen B (2004) Active or passive immunization in unexplained recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 62:41-52

178. Effect of leukocyte therapy on tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma production in patients with recurrent spontaneous abortion. / B. Gharesi-Fard [et al.] //Am J Reprod Immunol. - 2008. - Vol. 59. - P. 242-250.

179. Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss / M. Salker [et al] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - P. e10287

180. The relationship of systemic TNF-alpha and IFN-gamma with IVF treatment outcome and peripheral blood NK cells / M.Y. Thum [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 57. - P. 210-217.

181. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7immunologiya-reproduktsii-starye-dogmy-i-novye-predstavleniya

182. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment / B. Toth [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 85. - P. 25-32.

183. Guerin, L.R. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? / L.R. Guerin, J.R. Prins, S.A. Robertson // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15. - P. 517-535

184. Manaseki, S. Natural killer (NK) cell activity of first trimester human decidua. / S. Manaseki, R.F. Searle // Cell Immunol. - 1989. - Vol. 121. - P. 166173.

185. Le Bouteiller, P. Human NK cells in pregnant uterus: why there? / P. Le Bouteiller, M.P. Piccinni // Am. J. Reprod. Immunol. - 2008. - Vol. 59. - P. 401-406.

186. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface / J. Hanna [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 1065-1074.

187. Bulmer, J.N. Immunoregulatory cells in human decidua: morphology, immunohistochemistry and function / J.N. Bulmer, D. Pace, A. Ritson // Reprod. Nutr. Dev. - 1988. - Vol. 28. - P. 1599-1613.

188. Sakaguch, I.S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S.I. Sakaguch // Annu Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 531-562.

189. von Herrath, M.G. Antigen-induced regulatory T cells in autoimmunity. / von Herrath MG, Harrison LC. // Nat. Rev. Immunol. -2003. -Vol. 3. - P. 223-232.

190. O'Garra A, Vieira P. Regulatory T cells and mechanisms of immune system control. // Nat Med. 2004;10:801-5.

191. Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen. / I. Apostolou [et al.]. // Nat Immunol. - 2002. - Vol. 3. - P. 756-763.

192. Gershon RK, Infectious immunological tolerance / R.K. Gershon, K. Kondo // Immunology. - 1971. - Vol. 21. - P. 903-914.

193. Expression profiling of murine double-negative regulatory T cells suggest mechanisms for prolonged cardiac allograft survival / B.P. Lee [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 4535-4544.

194. Adoptive transfer of double negative T regulatory cells induces B-cell death in vivo and alters rejection pattern of rat-to-mouse heart transplantation. / Ma Y, [et al] // Xenotransplantation. 2008;15:56-63

Приложение

АЛГОРИТМ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С

ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ АЛЛОИММУННОГО ГЕНЕЗА

В сроке 5-6 недель беременности определение содержание субпопуляций МК-клеток с фенотипом СР3+СР16+,

СР3+СР56,16+, СР3-СР56,16+, СР56,16+, СР16+, СР3-СР16+, СР56+, СР56,16+

Содержание МК- клеток ниже критериальных значений (СР56

+ + - +

<10,6%, СР16 < 10,1%, СР56,16 < 11,8%, СР3 СР56,16 < 9,6%), возможна ранняя потеря беременности

Содержание МК- клеток выше критериальных значений, продолжить наблюдение согласно общепринятому алгоритму ведения пациенток

с ПВ

В сроке 12 недель беременности, исследование содержание Т - регуляторных клеток с фенотипом

СD4+CD25highCD127low/-

Содержание Т -регуляторных клеток выше критериального значения, продолжить наблюдение согласно общепринятому алгоритму ведения

пациенток с ПВ

В сроке 19-20 недель беременности определение содержание субпопуляции МК-клеток с фенотипом СР3-СР16+

Содержание Т- регуляторных клеток ниже критериального значения (меньше 7,5%), возможны преждевременные роды

Содержание субпопуляции МК-клеток с фенотипом СР3-СР16+ ниже критериального значения (11,2%), возможно развитие истмико-цервикальной недостаточности

Содержание субпопуляции МК-клеток с фенотипом СР3-СР16+ выше критериального значения (11,2%), продолжить наблюдение согласно общепринятому алгоритму ведения пациенток с ПВ