Оптимизация лечения цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Шмакова Надежда Александровна

• Шмакова Надежда Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шмакова Надежда Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЦЕРВИКАЛЬНЫЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ( обзор литературы )

1.1. Аспекты эпидемиологии цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в мире, в России, Свердловской области

1.2. Состояние цервико-вагинального микробиоценоза у пациенток с цервикальными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями

1.3. Состояние локального иммунитета при цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях

1.4. Прогнозирование развития цеврикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений

1.5. Современные методы лечения цервикальных плоскоклеточных

интраэпителиальных поражений

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинико-анамнестических данных

2.2. Описание методов исследования

ГЛАВА 3. ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Региональные особенности ВПЧ-генотипирования

3.2.Результаты молекулярно-биологического исследования и микробиологического исследования цервико-вагинального микробиоценоза с оценкой видового состава лактобактерий

3.3. Результаты кольпоскопического и морфогистологического исследования цервикобиоптатов

3.4. Особенности иммуногистохимической реакции с оценкой доли клеток с экспрессией рецепторов к CD3, CD56, CD20, CD138, M-CSF в цервикальном эпителии

3.5. Взаимосвязь между особенностями иммуногистохимической реакции, видовым составом лактобактерий и клинической картиной заболевания

3.6. Метод прогнозирования риска прогрессирования цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени онкогенного риска,

ассоциированной с вирусом папилломы человека

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНЫМИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ

4.1. Обоснование персонифицированной иммуномодулирующей фармакотерапии у пациенток с цервикальными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями

4.2. Оценка эффективности комплексного лечения цервикальных

плоскоклеточных интраэпителиальных поражений

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность, степень разработанности темы исследования

Неопластический процесс шейки матки находится не на последнем месте, относительно заболеваемости, а также смертности среди женского населения в мире от злокачественных опухолей [113, 201, 205]. За последнее десятилетие регистрируется неуклонный рост данной патологии в России с 15,5 до 25,81 на 100 000 населения, с наибольшим ростом заболеваемости и смертности у женщин репродуктивного возраста [31].

Общеизвестно, что триггером развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) высокой степени (HSIL) с неблагоприятным развитием в сторону онкотрансформации принадлежит ВПЧ [128, 155, 179].

Онкогенный эффект ВПЧ наблюдается только при соответствующих условиях. В качестве конфаудинга могут выступать как микробиологические, так и иммунологические предикторы [67,72]. Изучение результатов молекулярно-биологического исследования в сочетании с иммуногистохимическими маркерами может оказаться значимым в оценке иммунного потенциала пациенток и разработке персонифицированной фармакотерапии в комплексном лечении HSIL.

Степень разработанности научной темы

По данным литературы отсутствует единое мнение на включение в комплексную терапию HSIL наряду с оперативным лечением иммуномодулирующей фармакотерапии.

Известно, что одним из предикторов развития SIL является нарушение цервико-вагинальной микробиоты на фоне доминирования Lactobacillus iners, что диктует необходимость более углубленного изучения особенностей видового

состава лактобациллярной флоры во взаимосвязи с изменениями рецепторного аппарата иммунной защиты в цервикальном эпителии у пациенток с [37,

72]. Возникающие при этом локальные иммунные дисфункции диктуют необходимость более глубокого изучения экспрессии иммунных рецепторов на клеточном уровне, поскольку ключевые иммунные предикторы, определяющие исход инфицирования и персистенции ВПЧ, остаются недостаточно изученными [90, 157].

Необходимость применения системной иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении доказана [72] и включена в Клинически

рекомендации. Однако на сегодняшний день существующие методы терапии не всегда являются достаточно эффективными в плане долгосрочного эффекта [63]. У 33 - 48% женщин после выполненного лечения наблюдается прогрессирование предракового заболевания [38].

Таким образом, для повышения эффективности лечения и профилактики рецидивирования ЖГЬ актуальным является разработка персонифицированного подхода к иммуномодулирующей фармакотерапии в комплексном лечении ЖГЬ на основании прогностически значимых молекулярно-биологических и иммуногистохимических предикторов.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения путем оптимизации

иммуномодулирующей фармакотерапии, основанной на прогнозе развития заболевания.

Задачи исследования

1. На основании молекулярно-биологических исследований изучить вагинальный микробиоценоз с оценкой видового состава лактобацилл у пациенток с

найти параллели с генотипированием ВПЧ, кольпоскопической картиной и оценить их результаты с целью прогноза заболевания.

2. Определить особенности иммуногистохимической реакции с экспрессией рецепторов антител к CD3, CD56, CD20, CD138, M-CSF в цервикобиоптатах при HSIL, найти параллели с изменениями видового состава лактобактерий и морфогистологического исследования пораженного эпителия.

3. На основании иммуногистохимических маркеров разработать модель прогноза прогрессирования ВПЧ-ассоциированных SIL.

4. Разработать алгоритм персонифицированной иммуномодулирующей фармакотерапии в комплексном лечении HSIL и оценить его эффективность.

Научная новизна

В результате проведенного исследования расширены представления об особенностях цервико-вагинальной микробиоты в параллели с видовым составом лактобацилл при SIL. Обоснована целесообразность комплексного молекулярно-биологического обследования в прогнозе развития заболевания.

Получены приоритетные данные по оценке экспрессии рецепторов антител к CD3, CD56, CD20, CD138, M-CSF в цервикобиоптатах пациенток с HSIL. Мультифакторный анализ критериев функциональной активности рецепторов изученных антител при ВПЧ-инфекции продемонстрировал зависимость степени SIL от состояния рецепторного аппарата иммунной защиты в клетках эпителия и стромы.

Установлены корреляционные связи особенностей экспрессии рецепторов антител к CD3, CD56, CD20, CD138, M-CSF в клетках эпителия и стромы со степенью неопластического поражения, что определяет необходимость анализа данных параметров с целью прогноза, как развития неопластического заболевания, так и оптимизации тактики терапии.

Расширено представление о механизмах рецидивирования ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных поражений на основании

комплексной оценки молекулярно-биологических и иммуногистохимических индикаторов в сочетании с показателями морфогистологического исследования.

Разработана модель прогноза прогрессирования рецидивирующих цервикальных плоскоклеточных поражений с использованием иммуногистохимических исследований, позволяющая в последующем осуществлять персонифицированный подход к комплексной терапии (приоритетная справка на изобретение: «Способ прогнозирования риска прогрессии рецидивирующих цервикальных интраэпителиальных неоплазий низкой степени онкогенного риска, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией», регистрационный номер: 2020127844 от 20.08.2020г.).

Научно обоснован персонифицированный подход к медикаментозному иммуномодулирующему сопровождению оперативного лечения HSIL на основании прогноза развития заболевания.

Практическая и теоретическая значимость работы

Установлено, что изменения цервико-вагинальной микробиоты в виде анаэробного и аэробного дисбиоза в сочетании с доминированием L. iners в присутствие ВПЧ инфекции является фактором риска прогрессирования SIL и служит необходимым обоснованием для комплексного молекулярно-биологического обследования женщин с уже диагностированным заболеванием с целью прогноза, а также оптимизации тактики терапии.

Расширены представления о механизме прогрессирования ВПЧ-ассоциированных SIL на основании выявленных параллелей между молекулярно-биологическими, морфогистологическими и иммуногистохимическими параметрами.

Установлено, что в неопластически пораженном цервикальном эпителии и строме имеется измененная экспрессия рецепторов к CD56, CD20, CD3, CD138, M-CSF, что и является обоснованием для комплексного анализа иммуногистохимических параметров иммунного локального статуса женщин с

уже выявленным SIL для определения дифференцированного подхода к тактике терапии.

Разработана математическая модель прогнозирования прогрессирования ВПЧ-ассоциированных рецидивирующих цервикальных интраэпителиальных неоплазий низкой степени окогенного риска, позволяющая произвести дифференцированный подход, как к лечению, так и к профилактике развития HSIL.

Апробированная технология персонифицированной иммуномодулирующей терапии при комплексном лечении HSIL позволяет оптимизировать лечение, избежать развития постдеструктивных рецидивирующих процессов.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы заключается в изучении рецепторного иммунного статуса эпителия и стромы эндоцервикса и цервико-вагинального микробиоценоза с использованием современных методов диагностики у пациенток с HSIL.

Диагностическая тактика включала изучение молекулярно-биологических, а также иммуногистохимических параметров. С учетом аспектов доказательной медицины, после архивирования базы данных, был проведен анализ полученных результатов статистическим методом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. HSIL развиваются на фоне цервико-вагинального анаэробного и аэробного дисбиоза, коррелирующего с высокоонкогенными типами ВПЧ и доминированием L. iners (r=+0,632 при р=0,00).

2. Возникновение и прогрессирование LSIL до HSIL происходит на фоне клинически значимых изменений рецептивности клеток цервикального эпителия и стромы к иммунокомпетентным клеткам. Прогностически значимым в

прогрессировании патологического процесса является уменьшение доли клеток с экспрессией рецепторов к CD56, CD3, CD20, CD138 (в клетках эпителия и стромы) и инфильтрации клеток эпителия M-CSF у женщин с HSIL по сравнению LSIL.

3. Разработанный персонифицированный подход к иммуномодулирующей терапии на основании прогнозирования развития заболевания способствует элиминации ВПЧ в 90 % случаев, способствует снижению постдеструктивных рецидивирующих процессов в 4,0 раза у пациенток с HSIL при длительности наблюдения.

Степень достоверности результатов исследования

Статистический анализ выполнялся с использованием программ (SPSS 23.0, STATISTICA для Windows 10). Данные были представлены методами описательной статистики. Значения количественные представлены средним отклонением (M±SD). Достоверность выявленных различий двух групп подвергалась оценке по критерию Колмогорова-Смирнова. Значимость различий для количественных признаков определялась с помощью непараметрического критерия медиан (Ме). Для качественных признаков составлялись четырехпольные таблицы сопряженности, значимость различий частот оценивалось с помощью критерия х2 с поправкой Йейтса, для выборок малых размеров (менее 5), применялся двухсторонний точный критерий Фишера (F). Статистически значимыми принимались различия при р<0,05. При множественных сравнениях групп использовалась поправка Бонферрони. Оценка выявленных связей определялась по коэффициенту корреляции Спирмена с учетом средней (0,7> г >0,5) и высокой (г >0,7) степенями. Для оценки связи между патологическим воздействием и вероятностью развития заболевания рассчитывался показатель относительного риска (relativerisk, RR). Для разработки математической модели прогноза использовался дискриминантный анализ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени»

Апробация работы

Положения диссертационной работы представлены, обсуждены на: VI Конгрессе акушеров-гинекологов УФО с международным участием «Инновации в перинатологии и репродуктивной медицине» (Екатеринбург, 2019), на IV Научно - образовательном конгрессе «Онкологические проблемы от менархе до менопаузы» (Москва, 2020), на XXI Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2020» (Московская область, г. Красногорск, 2020), на XIV Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2020), на VII Конгресс акушеров-гинекологов УФО «Женское здоровье от рождения до менопаузы» «Дитя и Мама» (Екатеринбург, 2020).

Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии и Ученого совета ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» МЗ РФ 16.02.2021, протокол №1.

Личный вклад автора

Автором проанализированы современные источники литературы. Диссертант лично провел работу по молекулярно-биологическому и иммуногистохимическому исследованию тематических больных, оперативному лечению, оценке клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическому анализу полученных данных и результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Положения научно-исследовательской работы соответствуют специальности: 14.01.01 - Акушерство и гинекология.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ (г.Екатеринбург), ООО МЦ «АНГИО ЛАЙН» (г. Екатеринбург), женской консультации ГАУЗ г. Березовский (Свердловская область). Материалы научно-исследовательской работы включены в учебный процесс подготовки врачей при постдипломном образовании, аспирантов, а также ординаторов ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.

Публикации результатов исследования

По данным научно-исследовательской работы получен 1 патент на изобретение, опубликовано 14 печатных научных работ, включая 9 - в рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 5 - в материалах форумов, конференций.

Объем и структура диссертации

Научно-исследовательская работа изложена на 142 страницах, содержит 37 таблиц и 15 рисунков. Диссертация включает введение с обзором данных литературы согласно исследуемой проблеме, характристику клинического материала и описание методов исследования, 2 главы данных собственных исследований, выводы, рекомендации для практического применения, списка библиографии (207 наименований: 103 - отечественные, 104 - зарубежные).

ГЛАВА 1. ЦЕРВИКАЛЬНЫЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ( обзор литературы )

1.1. Аспекты эпидемиологии цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в мире, в России, в Свердловской

области

По данным литературы у женщин репродуктивного возраста цервикальные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения в целом занимают от 10,7% до 38,8% в структуре гинекологических заболеваний [4, 20, 110]. При этом, согласно официальным данным, распространенность LSIL колеблется в пределах 1,5-7,7%, для HSIL - 0,4-1,5% в зависимости от популяции [110, 181, 188].

В 2017г. было проведено исследование, в котором принимали участие 2 206 588 женщин с возрастным интервалом 15-88 лет. Полученные данные свидетельствовали о распространенности LSIL у 37 895 женщин, что составило 1,72%±0,01 всех обследованных. Данная патология преобладала у пациенток возрастной категории только до 30 лет (2,1%), относительно категории пациенток старше 30 лет (1,7%). ВПЧ-инфекция была диагностирована у 76,8% обследованных в возрастной категории до 60 лет [200].

По данным многочисленных исследований, основная роль в развитии SIL и далее их онкотрансформации, принадлежит ВПЧ-инфекции. Это доказанный факт, и именно данная группа вирусов является основной в формировании онкопатологии шейки матки [11, 138, 194]. По мировым данным 9% РШМ связаны с ВПЧ [87, 90].

Из всех инфекций, которые перадаются половым путем, ВПЧ является наиболее распространенной. За прошедшие десять лет возросла зараженность им в 10 и более раз, а это составляет порядка 13 % населения. Необходимо отметить, что максимальные показатели отмечались среди людей молодого возраста до 30 лет с возрастанием риска персистирования до 10 раз [15, 16, 114, 118, 135, 172, 173, 179, 192]. Частота выявляемых предраков шейки матки также растет в

категории женщин старше 29 лет, при снижении показателей инфицированности ВПЧ, которые достигают лишь, по разным данным, до 8,6-10% [109].

К настоящему времени найдено более двухсот типов ВПЧ. Кроме видового разделения и способности поражать слизистые оболочки или кожу, также выделяют генотипы онкогенного риска: низкого, а также высокого [1].

При этом однозначно доказано, что именно персистенция высокоонкогенных типов папилломовирусной инфекции более 2-х лет в разы увеличивает риск онкотрансформации предраковых процессов шейки матки. Данные по анализу результатов длительно существующих ВПЧ-ассоциированных SIL показали, что при LSIL наблюдаются достаточно высокие показатели регресса до 57 %, прогрессирование процесса зарегистрировано в 11%, персистенция в 32% и лишь в 1% случаев отмечена онкотрансформация. При HSIL регресс предракового процесса наблюдается в 32%, при этом малигнизация происходит в 12 % случаев [1, 88].

В 2019 году были опубликованы результаты исследования, проведенного во Франции, демонстрирующие выявление ВПЧ-инфекции почти в 2/3 самопроизвольных выкидышей. Показано, что вирус папилломы человека провоцирует прерывание беременности на 2-е недели раньше, чем остановку деления клеток эмбриона [125].

Есть источники, показывающие, что резко выраженная дисплазия шейки матки в 0,2-0,4% случаев уже в течение 1 года может прогрессировать с развитием карцином [168].

В РФ по данным за 2018г. распространенность РШМ составляет 124 случая на 100 тыс. женщин в структуре онкопатологии. На долю активно выявленного РШМ в рамках ежегодной диспансеризации приходится 41,8% случаев, сохраняя неоптимистичные показатели относительно диагностики данного процесса на поздних стадиях, что составило 32,6%. Для предотвращения данного заболевания активно внедряются скрининг и профилактические мероприятия, но при этом, в 2018 году заболеваемость данной патологией составила 15,80%. При этом среднегодовой темп прироста за последнее десятилетие - 2,06%, общий - 23,28%,

соответственно; показатели смертности - 8,13 на 100 тыс. женщин в год, с регистрацией максимальных значений в возрастной группе 15-39 лет [31].

В Свердловской области, согласно данным официальной статистики официальных данных по состоянию на 2018 год заболеваемость раком шейки матки выросла на 24,3%, при ежегодном среднем приросте 2,2%. Анализ результатов проведенного в регионе исследования 343 женщин на основании применения цитологического, кольпоскопического и патоморфологического методов продемонстрировал наличие цервицита у 119 человек, в то время как на долю его сочетания с LSIL и HSIL пришлось 75%±5,6% и 79,8%±5,8% соответственно. Полученные данные подтверждают связь хронического воспалительного процесса шейки матки и цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений, что совпадает с результатами исследований, проведенных на других территориях [10, 62, 177].

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о повышенном риске развития РШМ у пациенток, прошедших лечение по поводу SIL. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки после цервикальных неоплазий независимо от степени тяжести повышены относительно общей популяции (RR 3,3, 95% ДИ 2,57-4,24). При этом у пациенток в возрасте старше 50 лет на начальном этапе лечения риск был выше (RR 7,15, 95% ДИ 4,75-10,76; >95% ДИ 1,47-10,75) [107].

Исследование возможных факторов риска относительно развития неопластических цервикальных процессов проводилось в Дании с участием достаточно большого числа женщин (2 457 393), из которых у 171 917 был диагностирован сахарный диабет. Продемонстрировано, что данные пациенты имели более высокую частоту нецервикального аногенитального предрака и рака, а также РШМ, в то время как показатели заболеваемости SIL были ниже. При этом частота цервикальных интраэпителиальных неоплазий и аногенитального предрака у женщин с СД 2 типа была выше, чем с СД 1 типа [176].

Кроме того, в 2019 году опубликованы зафиксированные во Франции случаи обнаружения муцинозных опухолей яичников через несколько лет у

женщин после диагностированной аденокарциномы шейки матки, ассоциированной с ВПЧ 18 генотипа. Анализ поврежденной ткани яичника продемонстрировал их ВПЧ-позитивность. Дополнительное обследование выявило наличие участков интеграции вируса папилломы человека в овариальной и цервикальной опухолевых тканях. Предложен ВПЧ скрининг при опухолях яичников у всех женщин с SIL в анамнезе [106].

Следует отметить, что наличие ВПЧ-ассоциированных SIL оказывает значительное влияние на репродуктивное здоровье женщины [42].

Результаты мировых исследований демонстрируют доминирование ВПЧ 16 и 18 в 70% случаев при прогрессирующих цервикальных интраэпителиальных неоплазиях [5,112,152,160]. Есть данные, показывающие ВПЧ-ассоциированные раки и другой локализации, в частности, орофарингиальные, вульвы, влагалища, прямой кишки [155, 173].

Результаты исследований в РФ установили связь между ВПЧ 16/18 типами и РШМ. Эти генотипы ПВИ выделены у больных при LSIL-35%, при HSIL-56 %. Данные цитологического скрининга у 9,4% были без отклонений [90].

В поисках доказательств о развитии РШМ от конкретного генотипа вируса папилломы человека, основываясь на данных шведского реестра, показано, что у женщин с ВПЧ 18-позитивными цервикальными неоплазиями на 56% выше смертность в сравнении с ВПЧ 16-позитивными. Выявление ВПЧ 18 типа прогностически значимо для HSIL [154].

Таким образом, анализ эпидемиологии цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных неоплазий высокой степени актуализировал поиск предикторов, включая региональные особенности типирования ВПЧ при рецидивировании и прогрессировании HSIL для последующей оптимизации терапии [35, 185].

Классификации и терминология предраковых процессов шейки матки

К настоящему времени исторически сформировалось многообразие терминологий предраковых процессов шейки матки. Впервые термин «дисплазия» для обозначения эпителиальных поражений шейки матки предложил

J.W.Reagan в 1953 году. Согласно данной классификации, дисплазия подразделялась на легкую (I степени тяжести), умеренную (II степени тяжести), тяжелую (III степени тяжести) и интраэпителиальный рак (рак in situ).

Несколько позже был предложен термин CIN («cervical intraepithelial neoplasia»). В основу термина положено морфологическое изменение ядра клетки при инфицировании вирусом папилломы человека, а именно - изменение формы, а также увеличение размера ядра, его полиморфизм; повышение окраски ядра, увеличение числа атипических митозов, нарушение процесса созревания. По данной классификации были предложены три степени выраженности данной патологии: слабовыраженная дисплазия шейки матки (CIN I) , при которой атипические клетки базального слоя занимают 1/3 эпителиального пласта; умеренно выраженная дисплазия шейки матки (CIN II), при которой атипические клетки базального слоя занимают 2/3 эпителиального пласта; резко выраженная дисплазия шейки матки (CIN III) , при которой атипические клетки базального слоя занимают более 2/3 эпителиального пласта [13, 175, 203].

В 1988 году, учитывая современные знания о роли ВПЧ в развитии предраковых и раковых поражений шейки матки, была предложена и внедрена унифицированная гистопатологическая номенклатура «Bethesda», последний пересмотр которой состоялся в 2014г, а в 2015г. внесены дополнения [153, 169, 189, 190].

В данной классификации используется понятие "Squamous Intraepithelial Lesions" (SIL) [10, 77]. Согласно данной классификации, выделяют две группы SIL:

- LSIL - куда относят CIN I, признаки ВПЧ, койлоцитоз, вирусные кондиломы шейки матки; в данной ситуации отмечается до 90% спонтанного регресса, учитывая, что CIN I достоверно чаще не определяется, как предраковый процесс [191].

- HSIL - куда отнесены карцинома in situ, CIN III, CIN II [10, 77].

В данной работе использована последняя модификация классификации предраковых поражений, принятая ВОЗ как наиболее оптимальная.

1.2. Состояние цервико-вагинального микробиоценоза у пациенток с цервикальными плоскоклеточными интраэпителиальными

поражениями

Урогенитальная система у женщин имеет достаточно стабильный микробиоценоз, в котором доминантной флорой являются лактобациллы [101].

Состояние именно цервико-вагинального микробиоценоза характеризуется должным количеством и видовым многообразием лактобактерий. В данный период времени проводится определение морфотипов путем ПЦР и масс-спектрометрией, при которых выделяют 20 типов лактобактерий. К основным видам лактобактерий, которые заселяют цервико-вагинальный биотоп относятся: L. acidophilus, L. crispatus, L. vaginalis, L. gasseri, L. jensenii, L. delbrueckii, L. iners, L. johnsonii [29, 160].

Функция лактобациллярной флоры, в том числе - повышение активности TLR (TOLL-подобные рецепторы) клеток, которые распознают вирусы и бактерии, и контролирующих размножение патогенной микрофлоры [70, 90, 139, 146, 152]. Именно выраженность воздействия лактобактерий определяет уровень иммуннологической реакции [90, 139].

Данные ряда исследований показывают, что L. jensenii, а также L. crispatus подавляют активацию воспалительной реакции, путем снижения образования IL-1ß, в то время как L.iners не имеет данного эффекта [162, 166]. Кроме того, в процессе метаболизма лактобактерии накапливаются перекись водорода и молочная кислота, это вызывает дополнительный протективный эффект в отношении патогенной и условно-патогенной флоры, препятствуя развитию хронических воспалительных процессов [102, 104, 120].

Многочисленные данные литературы указывают на связь хронического воспаления вирусной и/или бактериальной природы с развитием и онкотрансформацией цервикальных интраэпителиальных неоплазий [10, 46, 62, 129, 161, 163, 177]. Возникающая при этом локальная тканевая гипоксия приводит к развитию оксидативного стресса, когда свободные радикалы кислорода,

вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушают их структуру и вызывают эпигенетические мутации [32, 99]. Именно мутации провоцируют запуск пролиферативных процессов в цервикальном эпителии с возможным исходом в неопластический [99, 129].

Данные исследований 2017 года доказали целесообразность определения видового состава лактобацилл при инфекционно-воспалительных процессах нижних отделов урогенитального тракта. При данной патологии было продемонстрировано доминирование Lactobacillus iners (49,5 % всех обследованных), при этом у здоровых пациенток преобладали пероксидпродуцирующие лактобактерии (L. gasseri, L. crispatus, L. jensenii и L. vaginalis) в 52,3% случаев [18, 29].

Более десятилетия проводится поиск связей ВПЧ-ассоциированных SIL с отклонениями цервико-вагинального микробиоценоза. По данным мета-анализов, включавших до 9000 пациенток, выявлена высокая связь с анаэробным дисбиозом. При этом доказан риск персистенции ПВИ с прогрессией до SIL на фоне анаэробного дисбиотического процесса [14, 64, 81, 82,137, 165].

Еще в 2008 году первое место при анаэробных нарушениях микробиоценоза занимала Gardnerella vaginalis [142]. В мире проводится изучение состава анаэробной флоры, коррелятивных связях с Lactobacillus iners [9]. Однако, данные взаимосвязи не изучены при HSIL. Lactobacillus iners, не имеет свойств, характерных для других видов лактобактерий, и нарушая целостность клеток эпителия шейки матки не дает тем самым возможность активироваться TLR.

В Финляндии на протяжении 6 лет проводилось исследование, результаты которого доказали достоверно более частое сочетание у женщин ПВИ с бактериальным вагинозом и грибковыми поражениями, даже при отсутствии их клинических проявлений. Данный феномен еще раз доказывает зависимость персистенции ВПЧ от наличия цервико-вагинального дисбиоза [150].

Другие исследования демонстрируют нарушения цервико-вагинального анаэробного микробиоценоза при CIN, не смотря на наличие или отсутствие-ВПЧ, что, безусловно, требует дальнейших исследований в данном направлении [41].

Формирование цервико-вагинального дисбиоза наблюдается за счет дисбаланса ТЫ (Т-хелперы первого типа, образующихся в присутствии провоспалительных цитокинов) или ТМ (Т-хелперы второго типа, образующихся в присутствии противовоспалительных цитокинов), что обусловлено полиморфизмом именно определенных генов [195,196]. Следовательно, микробиоценоз у каждой женщины является индивидуаленым и обусловлен особенностей локального иммунитета, функционирование которого является генетически обусловленным [196].

Доказан факт сочетания ПВИ с наличием ИППП, в частности герпетической. Отмечена роль хламидийной инфекции в создании условий для персистенции ВПЧ [124]. Однако, на современном этапе необходим более глубокий поиск параллелей между различными ассоциантами цервико-вагинальной микробиоты на фоне папилломавирусной инфекции.

1.3. Состояние локального иммунитета при цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях

В ответ на любое патологическое воздействие, организм реагирует развитием типового процесса - воспалительной реакцией, которая является генетически запрограммированным комплексным ответом организма на данное повреждение. С иммунологической точки зрения эта реакция обусловлена скоплением в очаге поражения защитных факторов, цель которых заключается в уничтожении патологического агента и недопущению деструктивного действия различных молекул на окружающие клетки и ткани.

В процессе воспалительной реакции органов репродуктивной системы включаются два типа иммунного ответа - врожденный (мукозальный) и приобретенный (адаптивный). При этом первым в борьбу вступает врожденный, включающий в себя механические барьеры (эпителий, слизь), оптимальный уровень кислотности (рН), белки системы комплемента и клетки иммунной системы [93, 95, 158, 164].

Адаптивный или патоген-специфический иммунитет обусловлен Т-клеточной презентацией и секрецией В-клетками специфических (клональных) иммуноглобулинов с уникальной структурой антигенсвязывающего центра молекулы. Именно подключение антигенопосредованного иммунного ответа является важным в формировании иммунологической памяти и более быстрой реакции в ответ на повторное внедрение возбудителя [86, 95, 100].

Активация Т-лимфоцитов осуществляется за счет презентации им антигена в связи с МНС II, который расположен на мембране антигенпрезентирующих клеток - дендритных клеток и Лангерганса, макрофагов, клеток эпителия шейки матки с последующей дифференцировкой Т-хелперов (Т^) в субпопуляции - Т&-клеток, ^9-, ТЫ-, ТЫ7-, ТМ-, каждая из которых отвечает за свой тип реакции. И наиболее изученными в настоящее время являются ТЫ и ТМ. При этом именно ТЫ-клеточный иммунитет отвечает за уничтожение патологических агентов макрофагами и активированными цитотоксическими лимфоцитами (CD8+ Т-клетками), которые преобладают в урогенитальном тракте [86, 95, 98, 100]. Естественные киллеры (МК-клетки) способны непосредственно без предварительной иммунизации, убивать клетки, пораженные вирусами. По своим функциям они очень близки к Т-лимфоцитам и также вырабатывают провоспалительные цитокины (ИФНу, ФНОа, GM-CSF, ИЛ-8, ИЛ-5), активирующие макрофаги и цитотоксические Т-клетки, но отличаются от них тем, что не формируют иммунологическую память. Именно их ТЫ используют в качестве вторичных эффекторов, помимо моноцитарно-макрофагального комплекса [95, 100].

Активация В-клеток обусловлена тем, что она сама выступает в роли антигенпрезентирующей (после поглощения и обработки патологического агента производит его встраивание в МНС II и презентирует далее его Т-хелперам). Также Т-хелперы подают В-клетке активирующий импульс путем воздействия через CD154 (Т-клеток) и CD40 (В-клеток). При этом путь дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые непосредственно вырабатывают ^М, происходит под влиянием провоспалительных цитокинов ГЬ-2 (ТЫ-клетки),

^-5 и ^-4 (Th2-клетки), а дальнейшее переключение на ^ G обусловлено влиянием IFNg [86, 95, 98, 100].

Долгосрочная продукция АТ (антител) зависит от эффективности иммунологического ответа, приводя к реакциям со стороны плазматических клеток. В-клетки памяти, являясь циркулирующими подгруппами лимфоцитов, дают начало плазматическим клеткам и таким образом могут быть маркерами эффективности продолжительных антительных реакций.

В Великобритании проанализирована реакция со стороны В-клеток памяти у девочек после вакцинации от вируса папилломы человека 16/18 генотипов. Полученные результаты демонстрировали, что через 7 месяцев и 7,5 лет уровень В-клеток составил 60% для ВПЧ-16 и 40% для ВПЧ-18 [204]. Данный факт свидетельствует о важности данного звена иммунитета при ВПЧ-ассоциированных цервикальных неопластических процессах.

От ответной реакции организма хозяина на внедрение вируса зависит степень риска развития цервикальной неоплазии и рака шейки матки, которая детерминирована и определяет реактивность локальной защиты органов урогенитального тракта [21, 40, 133, 186]. Необходимо отметить, что данная реакция непредсказуема и при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях происходит снижение активности клеточного иммунитета, при этом ЖГЬ характеризуются снижением активности всех факторов данного звена иммунитета [2, 130].

Регуляция иммунного ответа в отношении инфекционных агентов и цервикальных неоплазий принадлежит в большей степени цитокинам, обеспечивающим межклеточные и межсистемные взаимодействия и отвечающим за стимуляцию процессов роста, дифференцировки, выживаемости и апоптоза клеток [2, 3, 17, 66, 70, 85, 89]. Все цитокины разделены по механизму действия на провоспалительные (!Ь-12, ГЬ-6, ГЬ-1, Т№а, ШМу, ШМР, ШМа хемокины -RANTES, МСР-1, ^-8,) и противовоспалительные (IL-4, IL-10, TGFp и др.). Выделяют еще одну группу - регуляторы клеточного и гуморального иммунитета, которые обладают противовирусными и цитотоксическими функциями. И

относительно цервикальных интраэпителиальных неоплазий заслуживают внимания ШЫ-у, IL-10, ^-1р ^-8, 1Ъ-4, 1Ъ-6, ШЫ-а, VEGF, ТЫБ-а, изученные в цервикальном и вагинальном секрете в ряде исследований [28, 70, 85, 130, 185].

Доказанным является влияние провоспалительных цитокинов на систему микроциркуляции в виде формирования микротромбозов. Обоснована роль VEGF эндотелиального фактора роста, за счет участия в пролиферативных процессах эндотелия сосудов, повышения проницаемости сосудистой стенки. На этом фоне наблюдается повышение риска прогрессирования неопластического процесса шейки матки [66, 83, 99].

Доказана важность цитокинового профиля не только в противовирусном ответе, но и в регуляции процессов апоптоза, за счет 1Ь-1р, синтезирующегося инфломассомами, находящимися на поверхности макрофагов и нейтрофилов [144]. Данные исследования показали, что ВПЧ-16 через онкопротеин Е6 снижает активность 1Ь-1р и связывается со смертельным доменом фАХХ), что приводит к подавлению процесса апоптоза [131, 171, 198].

Таким образом, формирование иммунологической толерантности связано, с одной стороны, с отсутствием разрушения клеток, а с другой - с дефицитом костимулирующих сигналов от воспалительных цитокинов, ИФН, что способствует персистенции и распространению вирусной инфекции [1, 170, 193].

Характер иммунного ответа зависит от того, по какому пути он будет происходить ТЫ или ^2, то есть через продукцию ГЬ-12 макрофагами или 1Ь-4 Т-клетками. Именно дисбаланс между ТЫ или Th2, приводит к развитию не только аутоиммунных, но и хронических процессов, их прогрессированию. Таким образом, можно ожидать более тяжелое и осложненное течение вирусного процесса при переключении на гуморальный иммунитет с клеточного. В случае недостаточности врожденного иммунного ответа подключается адаптивный, за счет антигенпрезентирующих клеток, которые транспортируют патологический агент в периферические лимфоидные ткани. При вирусной инфекции иммунный ответ происходит через активацию секреции ТЫ-ами 1Ь-2, ШЫ-у и ТЫБ-Р, приводящих не только к активации макрофагов и цитотоксических Т-клеток, но и

выработке лейкоцитов. В свою очередь Th2 стимулируют выработку антител В-лимфоцитами за счет секреции ^-10, ^-4, ^-6 и IL-13, что приводит также к активации макрофагов [3, 25, 33, 58, 66, 98].

Необходимо отметить, что первой врожденной ответной реакцией на инфицирование ВПЧ является немедленная выработка интерферона I типа, к которым относится интерферон-а. Именно он является одним из центральных факторов местной противовирусной защиты, так как при снижении его активности повышаются риски онкотрансформирующего действия ВПЧ [96]. При этом подавление экспрессии ИФН-1 онкопротеинами Е6 и Е7 приводит к снижению выработки транспортера, участвующего в формировании функционально активных молекул (антигена ТАР-1, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, ИФН-Р), необходимых для профилактики воспалительного процесса в месте инфицирования, что создает условия для персистенции ВПЧ [197].

Для понимания механизма изменения иммунологической толерантности при ВПЧ изучено иммунотипирование лимфоцитов при цервикальных неоплазиях. Проводились исследования с применением моноклональных антител к CD3, CD4, CD8. При этом CD3 демонстрировало активность иммунного ответа макроорганизма, в то время как повышение экспрессии CD4 свидетельствовало об активации, а CD8 о супрессии данной реакции [98]. Показано, что при ПВИ происходит подавление распознавания CD8 Т-клеток онкопротеином Е5, за счет снижения экспрессии НЬА класса 1 [198].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шмакова Надежда Александровна, 2021 год

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Абакарова, П.А. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии / П.А. Абакарова, В.Н. Прилепская // Гинекология. - 2017.- Т. 19. - № 5. - С. 4-9.

2. Абрамовских, О.С. Иммунологические критерии прогноза течения цервикальной патологии, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. - № 3. - С.8-13.

3. Абрамовских, О.С. Иммунологические методы исследования в диагностике папилломавирусной инфекции / О.С. Абрамовских, О.Р Зиганшин, О.И. Летяева, Л.Ф. Телешева // Вестник последипломного медицинского образования. - 2014. - № 4.- С.78-79.

4. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы в России / Е.М. Аксель // Онкогинекология. - 2015. - № 1. - С. 6 - 15.

5. Аминодова, И.П. Оптимизация лечения вирусных заболеваний гениталий / И.П. Аминодова, Л.В. Посисеева // Рос.вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15. - № 6. - С. 104 - 109.

6. Аполихина, И.А. Современные возможности организованного скрининга рака шейки матки // И.А. Аполихина, Е.В. Филиппенкова, Е.Г. Додова [и др.] / Акушерство и гинекология. - 2016. - № 9. - С. 22 - 26.

7. Ашрафян, Л.А. Результаты консервативной терапии пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией I-II степени (CIN I-II) // Л. А. Ашрафян, В.И. Киселёв, О.И. Алешикова, Ю.В. Пономарева [и др.] / Акушерство и гинекология. - 2015. - № 12. - C. 103-109.

8. Бебнева, Т.Н. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы / Т.Н. Бебнева, Е.Л. Муйжнек, С.И. Роговская, В.И. Киселев, Л.А. Ашрафян // Доктор.Ру. - 2016. - № 3. - С. 9-14.

9. Бебнева, Т.Н. Неоплазии шейки матки: краткий курс для практикующего врача. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика и врачебная тактика. Информационный бюллетень / Т.Н. Бебнева, И.Д. Ипастова; под ред.

B.Е. Радзинского. - М. : StatusPraesens, 2016. - 19 с.

10. Белокриницкая, Т. Е. Ассоциации генитальных инфекций и вируса папилломы человека как конфаундинг - факторы цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Т.Е. Белокриницкая, Н.И. Фролова, Д.А. Тарбаева [и др.] // Doctor. ru. - 2015. - № 2(12). - С. 14 - 17.

11. Белокриницкая, Т.Е. Проспективная оценка эффективности лечения цервикальных энтраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Т.Е. Белокриницкая, И.А. Белокриницкая,

A.А. Золотарева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 4. - С. 8693.

12. Белоцерковцева, Л.Д. Эффективность использования физиохирургических методов лечения у женщин с заболеваниями шейки матки / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, О.В.Абазьева [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14. - № 3. -

C. 9. - 15.

13. Бестаева, Н.В. Папилломавирусная инфекция: новые взгляды на диагностику и лечение (обзор литературы) / Н.В. Бестаева, Н.М. Назарова,

B.Н. Прилепская [и др.] // Гинекология. - 2013. - Т. 15. - № 3. - С. 4 - 7.

14. Буданов П.В. Папилломавирусная инфекция: эффективность лечения инозином пранобексом / П.В. Буданов, А.А. Чурганова, К.Р. Бахтияров [и др.] // Гинекология. - 2015. - Т. 17. - № 6. - С. 56 - 59.

15. Бурменская, О.В.Прогнозирование риска развития и прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / О.В. Бурменская, Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская [и др.]// Акушерство и гинекология. - 2016. - № 2. - С. 92 - 98.

16. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека: документ по позиции ВОЗ, октябрь 2014 г. Еженедельный эпидемиологический бюллетень. 2014. - Т. 89. - № 43. - С. 465-492.

17. Виноградова, О.П. Патогенетические аспекты изменения апоптотической программы при ВПЧ-ассоциированных патологиях шейки матки / О.П. Виноградова, О.И. Артемова // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 5 (183). - С. 100-106.

18. Ворошилина, Е.С. Преобладание Lactobacillus iners в микробиоценозе влагалища женщин с умеренным дисбиозом ассоциировано с наличием признаков инфекционно-воспалительной патологии влагалища / Е.С. Ворошилина, Е.Э. Плотко, Л.В. Хаютин [и др.] // Вестник РГМУ. - 2017. - Т. 2. - С.47-51.

19. Гинекология. Национальное руководство / по ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1008 с.

20. Давыдов, М. И. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России // М. И. Давыдов, Д. И. Максимович, Д. Г. Заридзе // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2015. - Т. 26. - С. 1-5.

21. Доброхотова, Ю.Э. Эффективность комплексного подхода к лечению дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфицирования вирусом папилломы человека / Ю.Э. Доброхотова, М.Г. Венедиктова, И.И. Гришин [и др.] // Фарматека. - 2015. - Т. 3. - С. 44-47.

22. Доброхотова, Ю.Э. Комплексное лечение дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ-инфекции / Ю.Э. Доброхотова Ю.Э., М.Г. Венедиктова М.Г., И.И. Гришин [и др.] // Гинекология. - 2015. - Т. 17. - № 1. - С. 8-12.

23. Доброхотова, Ю.Э. Комплексный подход к лечению вирусиндуцированого истинного предрака шейки матки / Ю.Э. Доброхотова,

М.Г. Венедиктова, И.И. Гришин [и др.] // Эффективная фармакотерапия. -2016. - № 22. - С. 10-15.

24. Доброхотова, Ю.Э. Комплексный подход к лечению вирусиндуцированого истинного предрака шейки матки / Ю.Э. Доброхотова, М.Г. Венедиктова, А.Н. Саранцев [и др.] // Лечебное дело. - 2016. - № 4. - С. 52-56.

25. Долгушин, И.И. Нейтрофильные экстрацеллюлярные сети ДНК сдерживают рост опухолевых клеток // И.И. Долгушин, Ю.С. Шишкова, А.Б. Кузнецова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7. -№ 16. - С. 130.

26. Елисеева, М.Ю. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях / М.Ю. Елисеева, И.Б. Манухин, О.А. Мынбаев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 107-14.

27. Ершов, Ф.И. Применение Аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций. Руководство для врачей / Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер [и др.] - М.-СПб., 2008. - 115 с.

28. Зароченцева, Н.В. Особенности иммунокорригирующей терапии у беременных с папилломавирусной инфекцией / Н.В. Зароченцева, В.В. Малиновская, З.В. Торшина // Российский вестник акушера-гинеколога. -2014. - Т. 14. - № 3. - С. 57-63.

29. Зорников, Д.Л. Взаимосвязь отдельных видов лактобацилл с суммарной долей лактофлоры в вагинальном микробиоценозе и группами условно-патогенных микроорганизмов, ассоциированными с дисбиозом влагалища / Д.Л. Зорников, Л.В. Тумбинская, Е.С. Ворошилина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2015. - Т. 4. - № 55. - С. 99-105.

30. Калинина, Н.М. Хронический эндометрит. Подходы к диагностике и терапии. / Н.М. Калинина // Consilium Medicum. 2015. - Т. 17. - № 6. - С. 7780.

31. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В.

Петрова. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. - 250 с.

32. Караулов, А.В. Роль микробиоценозов и врожденного иммунитета в мукозальных защитных реакциях и развитии воспаления. Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика / А.В. Караулов, С.С. Афанасьев, В.А. Алёшкин // Российский иммунологический журнал. -2013. - Т. 17. - № 4 - С. 3-10.

33. Кишкун, А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике / А.А. Кишкун - М. : Мед. информ. агентство, 2009. - 712с.

34. Клинические рекомендации МЗ РФ «Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека» - М. : Педиатр, 2016. - 40 с.

35. Клинические рекомендации МЗ РФ «Рак шейки матки», 2017. - 45 с.

36. Клинические рекомендации РОАГ. Акушерство и гинекология. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 28 с.

37. Клинические рекомендации «Бактериальный вагиноз», 2016. - 31 с.

38. Клинические рекомендации (протоколы диагностики и ведения больных) «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака», 2017. - 55 с.

39. Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки», 2020. - 53 с.

40. Коган, Е.А. Мониторинг больных, перенесших операцию конизации шейки матки по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии (клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты проблемы) / Е.А. Коган, Н.М. Файзуллина, А.Х. Исраилова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - Т. 1. - С. 70-74.

41. Кононова, И.Н. Микробиоценоз влагалища у пациенток с ВПЧ-негативными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями / Кононова

И.Н., Ворошилина Е.С., Зорников Д.Л. [и др.] // Архив акушерство и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. -2015. - Т. 1. - № 1. - С. 22-26.

42. Короленкова, Л.И. Беременность при преинвазивном и микроинвазивном раке шейки матки - возможности донашивания, особенности диагностики, течения заболевания, исходы и прогноз / Л.И. Короленкова // Акушерство и гинекология. - 2015. - Т. 6. - С. 53-58.

43. Короленкова, Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза / Л.И. Короленкова - М. : [б. и.], 2017. - 300 с.

44. Короленкова, Л.И. Естественное течение тяжёлых CIN как основа для врачебной тактики и предупреждения ошибок - 2019. - Режим доступа: http: //www. allokin.ru/specialist/opinions/

45. Кондриков, Н. И. Патология матки / Н. И. Кондриков. - М. : Практическая медицина, 2008. - 334 с.

46. Краснопольский, В.И. Роль папилломавирусной инфекции в патологии беременности и исходе для новорожденного (современные представления) / В.И. Краснопольский, Н.В. Зароченцева, А.В. Микаелян [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т. 16. - № 2. - С. 30 - 36.

47. Краснопольский, В.И. Цервикальные интраэпителиальные поражения (диагностика, профилактика, лечение): учебное пособие / В.И. Краснопольский [и др.] - М. : Политехника-Сервис, 2015. - 71 с.

48. Кунцевич, Л.Д. Значение местного применения индукторов интерферона в комплексном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией / Л.Д. Кунцевич Е.В. Шибаева, В.Д. Комарова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 49-53.

49. Кунгуров, Н.В. Микоплазменные инфекции урогенитального тракта / Н.В. Кунгуров, Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова [и др.]. - Курган, Зауралье: [б.и.], 2010.- 130 с.

50. Курмышкина, О.В. Гены раннего ответа в патогенезе рака шейки матки: обзор литературы / О.В. Курмышкина, Т.О. Волков, П.И. Ковчур //Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1. - С. 196-105.

51. Куевда, Д.А. Клиническая валидация количественного ВПЧ-теста «Амплисенс ВПЧ ВКР скрин-титр FL» в соответствии с международными требованиями / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина, Г.Н.Минкина [и др.]; под ред. В.И. Покровского // Молекулярная диагностика. - 2010. - С. 380 - 383.

52. Ледина, А.В. Аргоноплазменная аблация в лечении цервикальных поражений LSIL / А.В. Ледина, С.И. Рогоская, А.Х. Гайдарова, М.И. Манжосова // Уральский медицинский журнал. - 2016. - № 5 (138). - С. 80-85.

53. Летяева, О.И. Клинико-иммунологические, микробиологические особенности течения и терапии урогенитальных микст-инфекций у женщин репродуктивного возраста: дис....доктор мед. наук.: 14.01.10, 14.03.09 / О.И. Летяева. - Челябинск, 2014. - 340 с.

54. Маркеева, Д.А. Особенности секреторного иммунитета урогенитального тракта, течения и лечения ВПЧ-инфекции у супружеских пар: дис. .канд. мед. наук: 14.03.09 / Маркеева Диана Андреевна. - Челябинск, 2019. - 171 с.

55. Манухин, И. Б. Клинико-морфологическое обоснование предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом / И. Б. Манухин, Л. Г. Гогсадзе, И. Г. Гогсадзе [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 6. - С. 76-79.

56. Межевитинова, Е.А. Генитальные инфекции и локальные препараты комплексного действия (опыт применения) / Е.А. Межевитинова, П.Р. Абакарова, Т.В. Бровкина [и др.] // Гинекология. - 2014. - Т. 16. - № 5. - С. 43-47.

57. Минкина, Г.Н. Диагностика остаточных рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, М.В. Гаврикова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - № 5. - С. 23-27.

58. Нестерова, И.В. Нейтрофильные гранулоциты: новые роли старых игроков / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова [и др.] // Ж.

Физиология и патология иммунной системы. - 2014. - Т. 18. - № 10. - С. 325.

59. Обновленная международная классификация кольпоскопических терминов. - 2011. - Режим доступа: http://gynendo.ru/wpcontent/uploads.

60. Обоскалова, Т.А. Применение современных электрохирургических технологий в амбулаторной гинекологии / Т.А. Обоскалова, Е.Ю. Глухов, Ю.Н. Кузнецова // Материалы Всероссийского Конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» - Москва, 2010. - С. 250-251.

61. Паяниди, Ю.Г. Рак шейки матки. Традиционные и новые подходы к проблеме / Ю.Г. Паяниди, К.И. Жорданиа, М.В. Савостикова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 7. - С. 7 - 13.

62. Пестрикова, Т.Ю. Чувствительность патогенной микрофлоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с хроническим цервицитом и ВПЧ / Т.Ю. Пестрикова, Ю.О. Панфилова // Гинекология. - 2015. - Т. 17. - № 1. - С. 18 - 21.

63. Подзолкова Н.М. Эксцизионные вмешательства при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки: особенности преоперационной подготовки и послеоперационного ведения / Н.М. Подзолкова, Л.Г. Созаева, О.В. Синицына // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. - Т. 16. - № 1. - С.46-54.

64. Провоторова, Т.В. Отдаленные результаты применения препарата нео-пенотран форте для лечения пациенток с бактериальным вагинозом / Т.В. Провоторова, Н.Н. Минаев // Молодой ученый. - 2015. - № 6. - С. 283-287.

65. Приказ Минздрава России от 1 ноября 2012г. № 572н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий». - Москва. - 2014. - 264 с.

66. Прилепская, В.Н. Иммунологические и молекулярно-биологические маркеры, ассоциированные с хроническим цервицитом (обзор литературы) /

В.Н. Прилепская, Н.М. Назарова, Е.П. Новикова // Гинекология. - 2013. - Т. 15. - № 3. - С. 46 - 51.

67. Прилепская, В.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии / В.Н. Прилепская // Гинекология. - 2017. - Т. 19. - № 6. - С. 4 - 9.

68. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков, Г.Т. Сухих. - М. : МЕДдпресс-информ, 2007. - 32 с.

69. Прилепская, В.Н. Вагинальные инфекции и локальные препараты комплексного действия. В чем причина успеха? / В.Н. Прилепская // Гинекология. - 2011. - Т. 13. - № 6. - С. 23 - 28.

70. Прошин, С.Н. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия / С.Н. Прошин, Р.И. Глушаков, П.Л. Шабанов [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6. - № 1. - С. 91 - 97.

71. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии / под. ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М. : Литтерра, 2010. -736с.

72. Радзинский, В.Е. Борьба с ВПЧ: многие границы единой задачи / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Т.Н. Бебнева. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2018. - 12 с.

73. Радзинский, В.Е. Индукторы интерферонов в комплексной терапии заболеваний шейки матки при персистирующей папилломавирусной инфекции / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Н.В. Буянова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 1. - С. 121-126.

74. Радзинский, В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / по ред. В.Е. Радзинского. - М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - 1136 с.

75. Радзинский, В.Е. Эффективность препарата локального действия для эпителизации шейки матки после радиоволновой эксцизии / В.Е. Радзинский,

И.М. Ордиянц, М.А. Лебедева // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 3. -С. 58-60.

76. Роговская, С.И. Цервикальная папилломовирусная инфекция. Возможности комбинированной терапии / С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева // Акушерство и гинекология. - 2016 - № 10. - С. 26-32.

77. Роговская, С.И. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2014. - 832 с.

78. Роговская, С.И. Стоп, предрак! / С.И. Роговская С.И. [и др.]. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2018. - 20 с.

79. Роговская, С.И. Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий / С.И. Роговская // Медицинский альманах. -2012. - № 5. - С. 85.

80. Роговская, С.И. Эффективность терапии заболеваний гениталий при сочетании папилломовирусной и герпетической инфекции / С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева, П.И. Некрасов // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 9. -С. 1-8.

81. Рудакова, Е.Б. Папилломавирусная инфекция и влагалищный микробиоценоз / Е.Б. Рудакова // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С.1- 4.

82. Руднева, О.Д. Рецидивы баквагиноза и лактофлора: от актуальной неоднозначности к практическим решениям / О.Д. Руднева, Т.А. Добрецова, С.А. Маклецова; под ред. В.Е. Радзинского. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2013. - 15 с.

83. Серов, В.Н. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза: оценка риска развития аутоиммунной овариальной недостаточности / В.Н. Серов, М.В. Царегородцева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8. - № 5. - С. 4 - 9.

84. Селина, Н.Н. Индукторы мукозального иммунитета в комбинации с радиоволновой эксцизией шейки матки при лечении пациеток с тяжелыми

интраэпителиальными поражениями шейки матки. Клинические и иммунологические аспекты / Н.Н. Селина, С.И. Роговская, Л.Г. Созаева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2018. - Т. 18. - № 2. - С. 107-113.

85. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А.С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13. - № 3. - С. 18 - 41.

86. Скороходкина, О.В. Иммунология: учеб.-метод. пособие / О.В. Скороходкина, А.А. Васильева, Р.Ф. Хакимова [и др.]. - Казань: КГМУ, 2017. - 117 с.

87. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ НМИЦР, 2017. - 236 с.

88. Сухих, Г.Т. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей / Г.Т. Сухих, Прилепская В.Н.- 3-е изд., перераб. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 190 с.

89. Сухих, Г.Т. Профиль экспрессии мРНК генов цитокинов в вагинальных мазках женщин репродуктивного возраста при неспецифическом вагините и бактериальном вагинозе / Г.Т. Сухих, Д.Ю. Трофимов, О.В. Бурменская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - Т. 7. - № 2. - С. 33 - 38.

90. Тихомиров, А.Л. Вирус папилломы человека: от понимания иммунопатогенеза к рациональной тактике ведения / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Г.А. Филатова // Gynecology. 2018. - Т. 20. - № 3. - С. 5-11.

91. Трушина, О.И. Фотодинамическая терапия: новый подход в лечении ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки / О.И. Трушина, Е.Г. Новикова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1. - С. 79-84.

92. Файзуллин, Л.З. Экспрессия MIR-29B в эпителии шейки при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях / Л.З. Файзуллин, В.Н. Карнаухов, Г.Р. Байрамова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 2. - С. 87 - 90.

93. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник. / Р.М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 528 с.

94. Фириченко, С.В. «Подводные камни» цервикального скрининга / С.В. Фириченко, И.Б. Манухин, С.И. Роговская [и др.] // Доктор.ру. - 2018. - № 2. - С. 26-34.

95. Шульженко, А.Е. Рецидивирующие смешанные инфекции урогенитального тракта у женщин: стратегия коррекции мукозального иммунитета / А.Е. Шульженко, Р.В. Щубелко, И.Н. Зуйкова // CONSILIUMMEDICUM - 2016. - Т. 18. - № 6. - С. 87 - 93.

96. Чалый, Ю.В. 1Ь-8 как сигнальная молекула повреждения клетки / Ю.В. Чалый, Н.Н. Нашкевич, Н.Н. Войтенок // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 1. - № 2. - С. 71.

97. Чернова, Н.И. Диагностика и лечение нарушений микробиома влагалища: так ли все просто? / Н.И. Чернова, Ю.Н. Перламутров, И.С. Петрова // Гинекология. - 2014. - Т.16. - № 4. - С. 7 - 13.

98. Черешнев, В.А. Иммунология: учебник / В.А. Черешнев., К.В.Шмагель. -4-е изд., перераб. и доп.- М. : НП «Центр стратегического партнерства», 2014. - 520 с.

99. Черешнев, В.А. Экспериментальные модели в патологии : учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. -Пермь, 2014. - 324 с.

100. Черешнев, В.А. Иммунологически механизмы локального воспаления / В.А. Черешнев, М.В. Черешнева // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13. - № 6. - С. 557 - 568.

101. Черкасов, С. В. Ассоциативный симбиоз репродуктивного тракта женщин при различных инфекционных состояниях. В кн. Симбиоз и его роль в инфекции / С.В. Черкасов, под ред. академика РАМН О. В. Бухарина. Екатеринбург: Ура РАН, 2011. - С. 223-270.

102. Чистякова, Г.Н. Комплексная оценка вагинальной микробиоты методом ПЦР в реальном времени / Г.Н. Чистякова, С.И. Билимова, И.И. Ремизова // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 5. - С. 135-138.

103. https: //www.ro sminzdrav.ru/regional_news/10282

104. Antonio, M.A. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis / M.A. Antonio, L.K. Rabe, S.L. Hillier // J Infect Dis. - 2005. - Vol. 192. - Р.394-398.

105. Ali, A.A. A retrospective study of cervical screening in women under 25 years (2005-2009) / А.А. Ali, D. Richardson, N. Hill // Arch. Gynecol. Obstet. -2013. - Vol. 87. - № 4. - Р. 765 - 769.

106. Arfi, A. HPV DNA integration site as proof of the origin of ovarian metastasis from endocervical adenocarcinoma: three case report / A. Arfi, D. Hecquet, G. Bataillon [et al.] // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - Р.137.

107. Athanasiou, A. Incidence of cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis / А. Athanasiou, I. Kalliala, A.A. Veroniki [et al.] // Abstract EUROGIN. -2019. - Dec. - Р. 142.

108. Ashrafian, L. Double-blind randomized placebocontrolled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane's efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention / L. Ashrafian, G. Sukhikh, V. Kiselev [et al.] // The EPMA Journal. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - Р. 25.

109. Assoumou, S. Zoa Human papillomavirus genotypes distribution among Gabonese women with normal cytology and cervical abnormalities / S. Zoa Assoumou, A. Ndjoyi Mbiguino, B. Mabika Mabika [ et al.] // Infection Agent Cancer. - 2016. - Jan. 15. - Vol. 11. - P. 2.

110. Benard, V.B. For the New Mexico HPV Pap Registry Steering Committee Population-Based Incidence Rates of Cervical Intraepithelial Neoplasia in the Human Papillomavirus Vaccine Era / V.B. Benard, P.E. Castle, S.A. Jenison // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3. - № 6. - Р. 1833-1837.

111. Bird, Y. Human Papillomavirus Vaccination Uptake in Canada: A Systematic Review and Meta-analysis / Y. Bird, O. Obidiya, R. Mahmood [et al.] // International J Preventive Medicine. - 2017. - Vol. 14. - № 8. - P. 71.

112. Bruni, L. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World / L. Bruni, L. Barrionuevo-Rosas, G. Albero [et al.]. Summary Report, 2016. - February. - 25 p.

113. Brun, J.L. Factors predicting the spontaneous regression of cervical high grade squamous intra epithelial lesions (hsil/cin2) / J.L. Brun, D. Letoffet, M. Marty [et al.] // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P.149.

114. Bosch, F.X. Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases / F.X. Bosch, T.R. Broker, D. Forman [et al.] // Vaccine 2013. -Vol. 31. - № 5. - P. 1-31.

115. Banila, C. Cervical pre-cancer vs invasive cancer: molecular differentiation with potential of improving cervical cancer screening / C. Banila, B. Nedjai, C. Reuter [et al.] // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P.156.

116. Bumrungthai, S. Up-Regulation of miR-21 Is Associated with Cervicitis and Human Papillomavirus Infection in Cervical Tissues / S. Bumrungtha, T. Ekalaksananan, M. F. Evans [et al.] // Cervical Tissues. PLOS One. - 2015. - May 26. - P. 1 - 15.

117. Braga, E. Critical Tumor suppressor gene regions on chromosom 3p in majiorhumanepithelial malignancies: allelotyping and quatitative real-time PCR / E. Braga, V. Chernenko, I. Bazov [et al.] // Cancer. - 2002. - Vol. 100. - № 5. - P. 534-541.

118. Caixeta, R.C. Association between the human papillomavirus, bacterial vaginosis and cervicitis and the detection of abnormalities in cervical smears from teenage girls and young women / R.C. Caixeta, A.A. Ribeiro, K.D. Segatti [et al.] // Diagnostic Cytopathology. - 2015. - Vol. 43. - №10. - P. 780 - 785.

119. Castanon, A. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial / A.

Castanon, A. Tristram, D. Mesher [et al.] // Br J Cancer. 2012. - Vol. 106. - № 1. -P. 45-52.

120. Cherpes, T.L. A delicate balance: risk factors for acquisition of bacteria! vaginosis include sexual activity, absence of hydrogen peroxide-producing lactobacilli, black race, and positive herpes simplex virus type 2 serology / T.L. Cherpes, S.L. Hillier, L.A. Meyn [et al.] // Sex Transm Dis. 2008. - Vol. 35. - P. 78-83.

121. Cicchini, L. Suppression of Antitumor Immune Responses by Human Papillomavirus through Epigenetic Downregulation of CXCL14 / L. Cicchini, J.A. Westrich, T. Xu [et al.] // MBio. - 2016. - Vol. 7. - P. e00270-16.

122. Crider, K. S. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role / K.S. Crider, T.P. Yang., R.J. Berry, L.B. Bailey .// AdvNutr. - 2012. - Vol. 3. - № 1. - P. 21-38.

123. Disaia, P.J. Clinical gynecological oncology. per. from English / P.J. Disaia, W.T Creasman; ed. E.G. Novikova. Moscow. : Reed Elsiver, 2011. - Vol. 1. - 315 P.

124. Di Pietro, M. HPV/Chlamydia trachomatis co-infection: metagenomic analysis of cervical microbiota in asymptomatic women / M. Di Pietro, S. Filardo, M.G. Porpora [et al.] // Microbiol. 2018. - Vol. 41. - № 1. - P. 34-41.

125. Depuydt, C. Two distinct HPV mechanisms cause spontaneous miscarriage / C. Depuydt, I. Fatfouta, O. Mialon [et al.] // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. -P.172.

126. Del Priore, G. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia / G. Del Priore , D.K. Gudipudi , N. Montemarano N. [et al.] // Gynecol Oncol. 2010. - Vol. 116. - № 3. — P. 464-467.

127. Duvlis, S. Association of il4r i75v polymorphism with suscpeptibility to hpv infection, cervical lesion and cervical cancer among women living in republic north macedonia. / S. Duvlis, D. Dabeski, S. Memeti [et al.] // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P. 174.

128. De Sanjose, S. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective crosssectional worldwide study / S. De Sanjose [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11. - P. 1048-1056.

129. De Martel, C. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis / C. De Martel., J. Ferlay, S. Franceschi // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. - P. 607 - 615.

130. De Masi, A. Multifocal intraepithelial neoplastic disease in HIV positive women: we could be missing opportunities / A. De Masi, T. Cuming, U. Ratnasingam [et al.] // Abstracts 15 Wold Congress for Cervical Pathology and Colposcopy. 2014. - P. 43-44.

131. Dionne, K.R. Daxx upregulation within the cytoplasmof reovirus-infected cells is mediated by interferon and contributes to apoptosis / K.R. Dionne, Y. Zhuang, J.S. Leser [et al.] // J Virol 2013. - Vol. 87. - P. 3447-3460.

132. D Ghelardi, A. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN 2+ / A. Ghelardi [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2018. - Vol. 151. - P. 229-234

133. Einstein, M.H. Clinician's guide to human papillomavirus immunology: knowns and unknowns / M.H. Einstein, T. Schiller, R.P. Viscidi [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2009. - Vol. 9. - P. 347-356.

134. European (IUSTI/WHO) Guidelin on the Management of Vaginal Discharge, 2011.

135. Forcier, M. An overview of human papillomavirus infection for the dermatologist: disease, diagnosis, management, and prevention / M. Forcier, N. Musacchio // Dermatology Therapy. - 2010. - Vol. 23. - № 5. - P. 458 - 476.

136. Fang, J. Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy / J. Fang, H. Zhang, S. Jin // Published in Tumor Biology. - 2014. - Vol. 35. - № 6. -P. 5083-5093.

137. Gillet, E. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis / E. Gillet, J.E. Meys, H. Verstraelen [et al.] // Plos One. - 2012. - Vol. 7 (10). - P.45201.

138. Gravitt, P.E. Natural History of HPV Infection across the Lifespan: Role of Viral Latency / P.E. Gravitt, R.L. Winer //Viruses. - 2017. - Vol. 9. - № 267. - P. 2 - 10.

139. Godfroy, J.I. Isolated Toll-like receptor transmembrane domains are capable of oligomerization / J.I. Godfroy, M. Roostan, Y.S. Moroz [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7. - P. e48875.

140. Hebner, C. Human papillomavirus E6 proteinsmediate resistance to interferon- induced growth arrest through inhibitionof p53 acetylation / C. Hebner, M. Beglin, L.A. Laimins // J Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 12740-12747.

141. Hallmo, P. Laryngeal papillomatosis with human papillomavirus DNA contracted bya laser surgeon / P. Hallmo, O. Naess // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. -1991. - Vol. 248. - № 7. - P. 425-427.

142. Harwich, M.D. Drawing the line between commensal and pathogenic Gardnerella vaginalis through genome analysis andvirulance studies / M.D. Harwich // BMS Genomics. - 2010. - Vol. 11. - P. 375 - 386.

143. Hesselink, B. Surveillance of young HPV-positive women below age of 30 by FAM19A4/miR124 methylation: a multi-center European cohort study / B. Hesselink, U. Petry, K. Cuschieri // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P.197.

144. Hong, S. Manipulation of the innate immune responseby human papillomaviruses / S. Hong, A. Laimonis, Laimins. // Shiyuan Virus Res. - 2017. -Vol. 231. - P. 34- 40.

145. Huh, W.K. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance / W.K. Huh, K.A. Ault, D. Chelmow [et al.] // Gynecol Oncol. - 2015. - Vol. 136. - P.178-182.

146. Iwasaki, A. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Science. 2010. - Vol. 327. - P. 291-295.

147. Jentschke, M. Systematic Comparison of Different Metaanalyses, Systematic Reviews and HTA Reports on Cervical Cancer Screening based on Cytology or HPV Test / M. Jentschke, P. Hillemanns // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016.- Oct. - Vol. 76. - № 10. - P.1081-1085.

148. Kawano, Y. Thrombin - induced chemokine production in endometrial stromal cells / Y. Kawano, Y. Furukawa // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - № 2.

- p. 407-413.

149. Kortekaas, K. THe immune landscape is a strong predictive biomarker for clinical outcome in early stage vulvar cancer, irrespective of HPV or P53 status / K. Kortekaas, S. Santegoets, Z. Abdulraham // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec.

- P.210.

150. Kero, K. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with persistence of female genital human papillomavirus infection / K. Kero, J. Rautava, K. Syrjanen [et al.] //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 36. - № 11. - P. 22152219.

151. Kldiashvili, E. Polymorphism of TP53 as the Background of Persistent Human Papillomavirus Infection / E. Kldiashvili // Abstract EUROGIN. - 2019. -Dec. - P.215.

152. Kawai, T. Toll-like receptors and their crosstalk with otherinnate receptors in infection and immunity / T. Kawai, S. Akira // Immunity. - 2011. - Vol. 34. - P. 637-650.

153. Kocjan, G. BSCC, Bethesda or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion / G. Kocjan, B. Priollet, M. Desair [et al.] // Cytopathology. - 2005. - Vol. 16. - P.113-119.

154. Lei, J. Human papillomavirus genotype and prognosis of invasive cervical cancer: A nationwide cohort study / J. Lei, A. Ploner, C. Lagheden // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P.219.

155. Lowy, D.R. HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPVassociated disease: from basic science to effective interventions / D.R. Lowy D.R. // JClinInvest. - 2016. - Vol. 126. - № 1. - P. 5-11.

156. Lasek, W. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes / W. Lasek, M. Janyst, R. Wolny [et al.] //Acta Pharm. - 2015. - Vol. 65. - № 2. - P. 171-180.

157. Mantovani, A. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica, F. Balkwill // Nature. - 2008. - Vol. 454. - P. 436-44.

158. Machado, J.R. Mucosal Immunity in the Female Genital Tract, HIV/AIDS. Biomed Res Int 2014Moscai Attila. Diverse novel functions of neutrophils in immuni-ty, inflammation, and beyond / J.R. Machado, M.V. Silva, C.L. Cavellani [et al.] // JEM. - 2013. - Vol. 210. - P. 1283-1290.

159. Majewska, A. In Vitro inhibition of HHV-1 Replication by inosine pranobex and interferon-a / A. Majewska, W. Lasek, M. Janyst [et al.] // Acta Pol Pharm. -2016. - Vol. 73. - № 3. - P. 637-644.

160. MacIntyre, D.A. The vaginal microbiome during pregnancy and the postpartum period in a European population / D.A. MacIntyre, M. Chandiramani, Y.S. Lee [et al.] //Sci Rep. - 2015. - Mar. - Vol. 11. - № 5. - P. 8988.

161. Madani, Y. Nitrofurantion-induced lung disease and prophilaxis of urinary tract infections / Y. Madani, B. Mann // Prim Care Respir J. - 2012. - Vol. 21. - № 3. - P. 337-341.

162. Marconi, C. Sialidase activity in aerobic vaginitis is equal to levels during bacterial vaginosis / C. Marconi, G.G. Donders, G. Bellen [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2013.- Apr. - Vol. 167. - № 2. - P. 205-209.

163. Macklaim, J.M. Exploring a road map to counter misconceptions about the cervicovaginal microbiome and disease / Macklaim JM., CR. Cohen, G. Donders [et al.] // Reprod Sci. - 2012. - Vol. 19. - № 11. - P. 1154 - 1162.

164. Mestecky, J. Mucosal immune system of the human genital tract / J. Mestecky, P.N. Fultz // J Infect Dis. - 1999. - Vol. 179. - № 3. - P.470-474.

165. Megan, A. Clarke. A large, population-based study of age-related associations between vaginal pH and human papillomavirus infection / Megan A. Clarke [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2012. - P. 1286-1292.

166. Mitchell, C. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli are associated with lower levels of vaginal interleukin-1beta, independent of bacterial vaginosis / C. Mitchell, D. Fredricks, K. Agnew [et al.] //Sex Transm Dis. - 2015. - Vol. 42. - P. 358-363.

167. Mirabello, L. PV16 sublineage associations with histology-specific cancer risk using HPV whole-genome sequences in 3,200 women / L. Mirabello [et al.] //J Natl Cancer Inst. - 2016. - Vol. 108. - № 9. - P. djw100.

168. Motamedi, M. CIN III lesions and regression: retrospective analysis of 635 cases / M. Motamedi, G. Böhmer, H. H. Neumann [et al.] // BMC Infect Dis. -2015. - Vol. 21. - № 15. - P. 541.

169. Nayar, R. The Bethesda System for reporting cervical / R. Nayar, D. Wildur // N.Y.: Springer - 2015. - P. 303.

170. Nees, M. Papillomavirus type 16 oncogenesdownregulate expression of interferon-responsive genes and upregulate proliferation-associated and NF-kappaB-responsive genes in cervical keratinocytes / M. Nees., J.M. Geoghegan, T. Hyman [et al.] // J Virol. - 2001. - Vol. 75. - P.4283-4296.

171. Niebler, M. Post-translational control of IL-1ßvia the human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein: a novel mechanism of innate immune escape mediated by the E3-ubiquitin ligase E6-AP and p53 / M. Niebler, X. Qian, D. Hofler [et al.] // PLoS Pathog 2013. - Vol. 9. - P. e1003536.

172. Plummer, M. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer Time since first sexual intercourse and the risk of cervical cancer International / M. Plummer, M.J. Peto, S. Franceschi //J Cancer. - 2012. - Vol. 130. - № 11. - P. 2638 - 2644.

173. Park, I.U. Human Papillomavirus and Genital Warts: A Review of the Evidence for the 2015 Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines / I.U. Park, C. Introcaso, E.F. Dunne // Clin Infect Dis. - 2015. - Vol. 61. - № 8. - P. 849-855.

174. Peng, Y. Serum folate concentrations and all-cause, cardiovascular disease and cancer mortality: A cohort study based on 1999-2010 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) / Y. Peng, B. Dong, Z. Wang // International journal of cardiology. - 2016. - Vol. 15. - № 219. - P. 136-142.

175. Richart, R. M. Cervical intraepithelial neoplasia / R. M. Richart // Pathology annual. - 1973. - Vol. 8. - P 301- 328.

176. Reinholdt, K. HPV-related anogenital precancer and cancer among women with diabetes in denmark / K. Reinholdt, L. Thirstrup Thomsen // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P.263.

177. Reid, G. Modulating the Vaginal Microbiome: The Need for a Bridge between Science and Practice / G. Reid, B.S. Hons B // Semin Reprod Med. -2014. - Vol. 32. - № 1. - P. 28-34.

178. Rumyantseva T.A. Utility of Microscopic Techniques and Quantitative Realtime Polymerase Chain reaction for the diagnosis of vaginal microflora alterations / T.A. Rumyantseva // J.Low.Genit.Tract.Dis. - 2015. - Vol. 19. - № 2. - P. 124 -128.

179. Song, S.J. MiR-22 in tumorigenesis / S.J. Song, P.P. Pandolfi // Cell Cycle 13:1. - 2014. - Vol. 13. - P. 11-12.

180. Soergel, P. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexaminolevulinate / P. Soergel, X. Wang, H. Stepp // Lasers Surg. Med. - 2008. -Vol. 40. - № 9. - P. 611-615.

181. Sanad, A. S. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in patients attending Minia Maternity University Hospital / A.S. Sanad, H.H.Kamel, M.M. Hasan // Arch Gynecol Obstet. - 2014. - Jun. - Vol. 289. - № 6. - P. 1211-1217.

182. Sánchez, G. High levels of monocytic myeloid derived suppressor cells expressing arginase 1 and loss of TCR-Z chain in CD4+ and CD8+ T lymphocytes increase the risk of high-grade cervical intraepithelial lesions in hrHPV+ women / G. Sánchez, J. Florez, J. Villa // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P. 273.

183. Segondy, M. Value of human papillomavirus (HPV) 16 and HPV18 viral loads for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2+) in a cohort of African women living with HIV / M. Segondy, J. Ngou, H. Kelly [ et al.] // J Clinical Virology. - 2018. - Vol. 99. - P.79 - 83.

184. Siegler, E. Prevalence and Genotype Distribution of HPV Types in Women at Risk for Cervical Neoplasia in Israel / E. Siegler, M. Shine, Y. Segev [et al.] // Medicine Assoc J. - 2017. - Vol. 19. - № 10. - P. 635 - 639.

185. Shipitsyna, E. Prevalence of high-risk squamous intraepithelial lesion in women over 30 years of age in St. Peterburg, Russia / E. Shipitsyna, E. Zolotoverkhaya, D. Kuevda [et al.] // Cancer Epidemiology. - 2011. - Vol. 35. - P. 160 - 164.

186. Stanley, M. A practitioner's guide to understanding immunity to human papil-lomavirus .US Obstet / Stanley M // Gynecol. - 2009. - Vol. 4. - № 1. - P. 10-15.

187. Shiraz, M.A. A novel approach of spatial preservation of cervical surface cells and the generation of biomarker cervicograms / M.A. Shiraz, R. Crawford, N. Egawa // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P. 284.

188. Shahida, S.M. Prevalence of Cervical Intraepithelial Neoplasia in four Upazila of Dhaka Division / S.M. Shahida , L.B. Lipi, J.A. Rifat // Mymensingh Med J. - 2019.- Jul. - Vol. 28. - № 3. - P. 655-661.

189. Solomon, D. The 2001 Bethesda System terminology for reporting results of cervical cytology / D. Solomon, D. Davey, R. Kurman [et al.] // JAMA. - 2002, April 24. - Vol. 287. - P. 2114-2119.

190. The 1988 Bethesda System for reporting cervical / vaginal cytologic diagnoses // National Cancer Institute Workshop: JAMA, 1989. - Vol. 262. - P. 931-934.

191. Tranbaloc, P. Harural histori of precursor lesions of cervical cancer / P. Tranbaloc // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2008. - Vol. 36. - № 6. - P.650-655.

192. Tanabodee J. Comparison of Efficacy in Abnormal Cervical Cell Detection between Liquid-based Cytology and Conventional Cytology / J. Tanabodee, K. Thepsuwan, A. Karalak [et al.] //Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16. - № 16. - P. 7381 - 7384.

193. Tavares-Murta, B.M. Local profile of cytokines and nitric oxide in patients with bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia / B.M. Tavares-Murta, A.D. De Resende, F.Q. Cunha [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Vol. 138. - P. 93-99.

194. Vargas - Hernández, V. M. Primary cervical cancer screening / V. M. Vargas - Hernández, V. M. Vargas - Aguilar, J. M. Tovar - Rodríguez // Cir Cir. - 2015. -Vol. 83. - № 5. - P. 448 - 453.

195. Verstraelen, H. Gene polymorphisms of Toll-like and related recognition receptors in relation to the vaginal carriage of Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae / H. Verstraelen, R. Verhelst, L. Nuytinck [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 79. - № 2. - P. 163-173.

196. Verstraelen, H. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment / H. Verstraelen, A. Swidsinski //Curr Opin Infect Dis. - 2013. - Vol. 26. - № 1. - P. 86-89.

197. Yang, X. The role of TLRs in cervical cancer with HPV infection: a review // X. Yang, Y. Cheng, C.Li / Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2017. -Vol. 2. - P. e17055.

198. Yang X. Expression of HPV-16 E6 protein and p53 inactivation increases the uterine cervical cancer invasion / X. Yang, L. Lu // Drug Res (Stuttg). - 2015. -Vol. 65. - P. 70-73.

199. Yang J. Interactions between serum folate and human papillomavirus with cervical intraepithelial neoplasia risk in a Chinese population-based study / J. Yang, J. Yang., A. Yang // Am J ClinNutr. -2018. - Vol. 108. - № 5. - P. 10341042.

200. Zheng B. HPV test results and histological follow-up results of patients with LSIL Cervical Cytology from the Largest CAP-certified laboratory in China / B. Zheng, H. Yang, Z. Li [et al.] // J Cancer. - 2017. - Vol. 8. - № 13. - P. 2436 -2441.

201. What are the key statistics about cervical cancer? American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society. - 2015.

202. Wang, H. A novel PAX1 methylation gene for prediction the cervical cancer: multi-center clinical research program and previous validation results / H. Wang, L. Zhu, Y. Yang // Abstract EUROGIN. - 2019. - Dec. - P. 324.

203. Waxman, A.G. Revised terminology for cervical histopathology and its implications for management of high-grade squamosus intraepithelial lesions of the cervix / A.G. Waxman A.G., D. Chelmow, T.M. Darragh [et al.] //Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 1465-1478.

204. Wiggins, R. HPV 16/18-specific memory b-cell responses in women 8 yrs after vaccination / R. Wiggins R, S. Simpson, C. Lacey // Abstract EUROGIN. -2019. - Dec. - P. 322.

205. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cancer. Russian Federation: Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet. - 2016.

206. Wright, T.C. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test / T.C. Wright T.C., M.H. Stoler, C.M. Behrens // Gynecol Oncol. -2015. - Feb. - Vol. 136. - № 2. - P.189-197.

207. Zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. Zur Hausen // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. - № 5. - P. 342350.