Оптимизация лечения аллоиммунного бесплодия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Лейхнер, Елена Константиновна

• Лейхнер, Елена Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лейхнер, Елена Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Историческая справка.

1.2Строение и функции НЬА-комплекса.

ЗРоль генов НЬА-комплекса в процессах репродукции.

1.4Пути реализации функций НЬА-системы в процессах репродукции.

1.5Изменения в иммунной системе матери при физиологическом развитии беременности и неудачах имплантации.

1 .бРоль неклассических антигенов системы НЬА в реализации процессов имплантации.

1.7Клинико-патогенетическое обоснование использования различных методов иммунотерапии.

1.7.1 Лимфоцитоиммунотерапия (активная иммунизация).

1.7.2 Иммуноглобулинотерапия (пассивная иммунизация).

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Организация исследования.

2.2 Клинические и лабораторные методы исследования.

2.3 Специальные методы обследования. Иммуногенетическое типирование.

2.4 Методика проведения лимфоцитоиммунотерапии.

2.5 Методики анализа результатов исследования.

2.6. Клиническая характеристика исследуемых групп.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование частоты встречаемости аллелей HLA I и II класса в популяции.

3.2. Результаты исследования HLA-типирования и анализ генотипов HLA у пар с бесплодием.

3.3 Исследование параметров стимуляции суперовуляции в парах, направленных на ЭКО.

3.4 Прогноз наступления беременности в паре с HLA-совместимостыо, прогноз исхода программы ЭКО и ПЭ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения аллоиммунного бесплодия»

Актуальность темы.

Проблема бездетного брака остается одной из актуальных в современной гинекологии не только в Российской Федерации (РФ), но и в других странах. Процент диагнозов «бесплодие», несмотря на лавинообразное накопление новых научных данных, появление новых методов лечения и развитие вспомогательных репродуктивных технологий на протяжении последних лет все так же не имеет тенденции к снижению. По данным разных регионов до 15% населения РФ сталкиваются с невозможностью иметь ребенка. Эффективность же экстракорпорального оплодотворения не превышает 30% (16,19,20,21,24,31,54,69). По данным РАРЧ (Российская Ассоциация Репродукции Человека) за 2009 год, частота наступления беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в расчете на перенос эмбрионов составила 36,8%, на пункцию фолликула 34,0%. Родами (28 недель и более) завершилось 19,3% от общего количества начатых циклов. По отчету ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) за 2008 год, во Франции частота наступления беременности составила 23,5% (на пункцию), а частота родов 18,7% (на пункцию), в Германии 24.9% и 18,8% соответственно, в Великобритании 30,7% и 25.5% соответственно. Таким образом, лечение бесплодия, и в том числе поиск методов повышения эффективности процедуры ЭКО и переноса эмбрионов остается актуальнейшей проблемой.

Ряд проведенных отечественных и зарубежных исследований свидетельствует, что большинство неудач имплантации, как in vivo, так и в протоколах экстракорпорального оплодотворения обусловлено нарушением иммунологических взаимоотношений в системе бластоциста-эндометрий (14, 17,22,24,31,81,113). Одним из вариантов подобных нарушений является иммунологическое отторжение бластоцисты как аллотрансплантанта, чужеродного для матери вследствие экспрессии отцовских антигенов и нарушения процессов блокирования киллерной активности клеток эндометрия (107-109, 112,119, 157-159, 164,174). Недостаточную продукцию блокирующих факторов и повышенную агрессию NK-клеток эндометрия женщины связывают с особенностями главного комплекса тканевой совместимости (МНС) родителей. Согласно мнению ряда исследователей, при совместимости супругов более чем по трем антигенам системы человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), без проведения терапии, риск отторжения плода составляет 100% (36-38, 44,52). Ряд исследователей также полагает, что гены, локализованные в разных хромосомных локусах, кодирующих Нй класс, влияют на разные аспекты репродукции, и что совместимость по антигенам HLA может вызвать дефекты репродуктивного процесса (1,2,7,122).

В тоже время некоторые исследователи не смогли установить прямой зависимости между совпадениями супругов по антигенам главного комплекса гистосовместимости и привычным невынашиванием (72,115,152, 163,164). Существуют пары, имеющие более Зх совпадений в комплексе HLA, и в этих парах беременности наступали спонтанно, протекали без осложнений и заканчивались рождением здоровых детей. Таким образом, вопрос о роли главного комплекса гистосовместимости в процессах сохранения беременности, необходимости включения HLA-типирования в стандарты обследования бездетных пар остается открытым.

Ряд исследователей относит к факторам, определяющим нарушения имплантации при применении вспомогательных репродуктивных технологий не только совместимость супругов более чем по 3 антигенам системы HLA, но и наличие гомозиготных генотипов у женщин и мужчин, наличие аллелей-маркеров высокого генетического груза (1,2,10,11,20,31,35,36,40,42-44,55,56). Однако до сих пор отсутствуют четкие критерии, позволяющие прогнозировать вероятность положительного исхода беременности либо ЭКО для пары с конкретными антигенами системы HLA, либо рекомендовать парам донорские программы. Возможность наличия антигенов-протекторов и антигенов, способствующих репродуктивным неудачам, как у женщин, так и у мужчин, до сих пор обсуждаются.

Даже признав роль системы НЬА в процессах продолжения рода за научный факт, мы сталкиваемся с еще одним нерешенным, и потому крайне актуальным вопросом — разработкой методов, позволяющих изменить состояние иммунной системы матери в сторону эмбриона (10,25, 31, 65, 67, 72, 165). Одним из таких методов является лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ). Отношение к ЛИТ также крайне неоднозначно (152,164). Кроме того, до сих пор нет ответа на вопрос — всегда ли эффективна лимфоцитоиммунотерапия или есть пары, особенности генотипа НЬА которых не предрасполагают к возможности появления потомства в этой паре.

Цель исследования повышение эффективности лечения аллоиммунного бесплодия, в том числе программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов на основе определения роли полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости аллельных вариантов генов системы главного комплекса гистосовместимости у пациенток с бесплодием с учетом этнических особенностей.

2. Установить ключевые факторы, особенности генотипов главного комплекса гистосовместимости, влияющие на наступление спонтанной беременности в парах с бесплодием и на эффективность программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

3. Оценить эффективность лимфоцитоиммунотерапии в лечении бесплодия в качестве монотерапии и как дополнительного метода в программах экстракорпорального оплодотворения.

4. Разработать алгоритм ведения пар с бесплодием с учетом особенностей их НЬА-генотипов в программах экстракорпорального оплодотворения с использованием собственных и донорских гамет с определением прогноза реализации репродуктивной функции.

Научная новизна.

Установлено, что в генезе репродуктивных неудач помимо совместимости супругов по более, чем Зм антигенам системы НЬА значимую роль играют: носительство определенных аллелей I и II класса в генетическом наборе женщины и\или мужчины в паре. При наличии аллеля БС)А1*01:03 НЬА II класса у обоих партнеров, вероятность наступления беременности крайне I низкая. К репродуктивным неудачам предрасполагают аллели А*33,А*03, В* 15, В*35,В*13,В*38,В*41,БКВ1*05 , 0(^1*05:01, Б(2А1*01:03, 0(^1*02:01 и ОС>В1*03:01, сочетание аллелей БС>А1*01:03 и !ОС>А1*02:01, гаплотипы 07\02:01\03:03, 07\02:01\03:01, 08\03:01\03:02 и 09\03:01\03:03.

Впервые доказана негативная роль аллеля 0<ЗА1*01:03 НЬА II класса в процессах репродукции. I

Доказана эффективность лимфоцитоиммунотерапии как монотерапии лечения аллоиммунного бесплодия в парах-носителях в генотипе НЬА таких аллелей, как А*01, А*11, А*25, В*44 - для женщин и мужчин, А*24 для женщин, А*02 для мужчин, ОЫВ1*06, ОС>А1*01:02,'ОС>А1*05:02. Дополнены критерии лимфоцитоиммунотерапии, а именно исключение мужа из числа доноров лимфоцитов и подбор доноров на основании количества генов, по которым донор может иммунизировать реципиента. 1

Подтверждена эффективность применения лимфоцитоиммунотерапии в I программах экстракорпорального оплодотворения 'в парах с бесплодием аллоиммунного генеза. I

Впервые разработаны рекомендации для перехода к донорским программам ВРТ на основании анализа генотипа НЬА пары, особенностей ответа женщины на стимуляцию суперовуляции и результатов протоколов ЭКО. I

Теоретическая и практическая значимость.

Расширены представления о роли 1 главного комплекса гистосовместимости в процессах репродукции. Определена группа пациентов повышенного риска репродуктивных неудач, у которых необходимо проведение иммуногенетического обследования. Выделена группа пациентов, у которых лимфоцитоиммунотерапия может быть единственным эффективным методом лечения бесплодия. Выделена группа пациентов с высоким риском репродуктивных неудач.

На основании результатов обследования оптимизирована тактика включения или исключения супруга из донорства лимфоцитов. При отсутствии антигенов во II классе или наличию всего 2х антигенов, по которым муж может I иммунизировать супругу, рекомендуется исключать' мужа из числа доноров лимфоцитов.

Впервые разработан алгоритм определения прогноза исхода лечения бесплодия, в том числе процедуры экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в зависимости от генотипа НЬА пары. 1

Разработан алгоритм включения пары с аллоиммунным генезом бесплодия в программы экстракорпорального оплодотворения и программы ЭКО с применением донорских гамет.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Носительство аллелей I и II класса А*33,А*03, В* 15, В*35, В* 13, В*38, В*41, ВЯВ1*05 , ЭС>А1*05:01, ЭС)А1*01:03, 0(^1*02:01 и ЭС)В 1*03:01 в генотипе НЬА супругов снижает вероятность наступления беременности. |

2. Такие факторы, как: совпадение супругов по аллели ЭС>А1*01:03, сочетание аллели ОС) А 1*01:03 с гаплотипами 07\02:01 \03:03, 07\02:01\03:01, 08\03:01\03:02 и 09\03:01\03:03, гомозиготность I супругов по вышеперечисленным аллелям, наличие более одного I совпадения в I классе главного комплекса гистосовместимости по аллелям А*33,А*03, В* 15, В*35, В* 13, В*38, В*41 являются основой для формирования группы риска по отрицательным исходам в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

3. Учет особенностей генотипа НЬА пар определяет дифференцированный подход к ЛИТ в лечении бесплодия. 4. Использование алгоритма ведения пар с бесплодием с учетом особенностей их НЬА-генотипов, применение прогностического индекса, применение территориальных карт и определение прогноза повышает эффективность преодоления бесплодия.

Внедрение результатов исслеледования в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу женской консультации Клиники ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и отделения вспомогательных репродуктивных технологий ЗАО «Жемчужина», г.Челябинск.

Основные положения диссертационной работы используются в педагогическом процессе на кафедре Акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития I

России. ; I

Апробация работы. '

Основные положения работы доложены на научной конференции кафедры Акушерства и гинекологии № 1 «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской

Федерации (2010), на междисциплинарной конференции ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (2011 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включая 34 таблицы, 18 диаграмм, 4 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 175 литературных источников, из них 69 отечественных и 106 зарубежных. 1 I

I I

I I

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Лейхнер, Елена Константиновна

выводы.

1. В генотипе пар русской национальности, проживающих на Южном Урале, с аллоиммунным фактором бесплодия достоверно чаще, чем в популяции встречаются аллели А*33, В*35, НЬА ОКВ1*05, НЬА ЭОА 1*05:01 и НЬАЭС>В 1*03:01 и гаплотип 05/05:01/03:01. Достоверно реже встречаются аллели В*15иВКЫ*0.

2. Наличие в генотипе НЬА пары аллелей А*01, А*25, В*49.В*50, В*52, ЭС)А1*01:02 ассоциировано с положительным результатом лечения аллоиммунного бесплодия как при естественном зачатии, так и в процедурах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Данные аллели можно отнести к аллелям -протекторам. Аллели В* 15, В*35, ЭЯВ1*05, ЭОА1*01:03, гаплотипы НЬА 05/05:01/03:01 и 13/01:03/06:00 ассоциированы с репродуктивными неудачами и снижением эффективности программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов и являются аллелями - маркерами репродуктивных неудач.

3. Применение лимфоцитоиммунотерапии в качестве монотерапии бесплодия эффективно у пар, в генотипе главного комплекса гистосовместимости которых присутствуют ал л ел и-протекторы. Применение лимфоцитоиммунотерапии в качестве способа подготовки к программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов пар с аллоиммунным бесплодием и совпадениями по 2 и более генам в системе главного комплекса гистосовместимости позволяет повысить эффективность программы экстракорпорального оплодотворения.

4. Алгоритм ведения пациенток на основе прогностического индекса позволяет формировать группы риска по неблагоприятному исходу программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов и производить отбор пациентов, потенциально перспективных для преодоления бесплодия методами вспомогательной репродукции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показаниями для определения генотипа главного комплекса гистосовместимости в паре с бесплодием являются: диагноз «бесплодие неясного генеза», отрицательный результат процедуры экстракорпорального оплодотворения, репродуктивные потери после процедуры экстракорпорального оплодотворения при нормальном кариотипе эмбриона.

2. При наличии совпадений в системе главного комплекса гистосовместимости, наличии в генотипе аллелей маркеров репродуктивных неудач целесообразно определять прогностический индекс и группу риска по территориальной карте.

3. Прогностический индекс и определение варианта исхода лечения бесплодия по предложенной территориальной карте в парах с совпадениями в системе главного комплекса гистосовместимости и бесплодием использовать для формирования группы высокого риска по неблагоприятному исходу программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов и отбора пациентов, перспективных для преодоления бесплодия методами вспомогательной репродукции.

4. В случае перехода к донорским программам - донорство яйцеклеток, спермы, определять генотип главного комплекса гистосовместимости донора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лейхнер, Елена Константиновна, 2012 год

1. Алексеев Л.П., Федорова О. Е., Зарецкая Ю.М., Сластен О.П. Изучение роли HLA-D и CD антигенов при беременности в норме и патологии./ЛГер.архив. 1980. - №6. - С.8-15.

2. Алексеев Л.П., Гусева И.А., Ульянова Л.И., Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф. HLA-совместимость и привычное невынашивание беременности. / Иммунология. 1986. - №2. - С.76-77.

3. Алексеев Л.П., Ундрицов И.М. Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. и др. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности. // Иммунология. 1994. - № 5. - С.18-21.

4. Алексеев Л.П. Хаитов P.M., Израилов К., Болдырева М.Н. Распределение аллелей HLA I, II и III классов в узбекской популяции. // Иммунология. 1996. - № 3. - С.23-25.

5. Алешкин, А.Н. Ложкина, Э.Д. Загородняя.// Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников- Чита, 2004. -79 с.

6. Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., Хаитов P.M., Гуськова И.А., Богатова О.В., Янкевич Т.Э., Хромова H.A., Балановская Е.В., Балановский О.П.,

7. Пшеничное A.C., Целинская И.Н., Кашенин М.Н., Ганичева JI.JL, Поздеева О.С., Евсеева И.В., Сароянц J1.B. HLA-генетическоеразнообразие населения России и СНГ. ¡.Русские. // Иммунология. 2005 - Т. 26 (5). - С.260-263.

8. Ю.Велиева Э. Э. Значение лимфоцитоиммунотерапии в оптимизации программы экстракорпорального оплодотворения у супружеских пар с совместимостью по антигенам HLA-системы. Текст: автореф. дис. канд. мед. наук. М. -2010.

9. П.Говалло, В. И. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольного выкидыша Текст. / В. И. Говалло, В. М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 1983. № 2. - С. 25 - 26.

10. Говалло, В. И. Иммунология репродукции Текст. / В. И. Говалло. М.: Медицина, 1987. 304 с. - Библиогр.: с. 286

11. Грант В. // Эволюционный процесс. М- Мир. - 1991. - 488 е.- 301.

12. Дьяконов, С. А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения (иммунологические аспекты) Текст.: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / Дьяконов Сергей Александрович; ГУ НЦ' АГиП РАМН. Москва, 2006. 19 с. - Библиогр.: с. 19.

13. Ионанидзе, Т.Б. Ранняя диагностика аутоиммунной патологии у больных с привычным невынашиванием беременности / Т.Б. Ионанидзе, Н.К. Тетруашвили // Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2006. - С. 205.

14. Кей Элдер, Брайан Дэйл. Экстракорпоральное оплодотворение. М.: МЕДпресс-информ 2008.

15. Клентзерис, JI. Д. Роль эндометрия в имплантации Текст. / Л. Д. Клентзерис / перевод Н. В. Баркалиной, И. Е. Корнеевой // Проблемы репродукции. 1999. № 2. - С. 27-33;

16. Кулаков, В. И. К вопросу о патогенезе привычного; невынашивания: беременности Текст.; / В. И. Кулаков, В. М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. — 1996. № 4 —3-4

17. Кузьмичев, Л.Н. Экстракорпоральное оплодотворение / Л.Н. Кузьмичев, В.И. Кулаков, Б.В.Леонов. М., 2001. - 165с.

18. Кулаков, В.И. Лечение женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков // Вспомогательные репродуктивные технологии — настоящее и будущее / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. -М: МИА, 2005. 591с.

19. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении мужского и женского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. М.: МИА, 2000. - 781 с.

20. Мещерякова, A.B. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Мещерякова Алла Вадимовна; ММА им. И.М. Сеченова. -Москва, 2000. 19 с. Библиогр.: с. 19.

21. Мошин, В;Н. Иммунотерапия-аллогенными лимфоцитами мужа в системе комплексного лечения привычного невынашивания.беременности Текст.:автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01; 14.00.36 / Мошин Вячеслав

22. Никитин, А.И. Факторы неудач в программах вспомогательной репродукции // Проблемы репродукции. 1995. - №2. - 36-43.

23. Нерсисян В.М. Особенности HLA-изосенсибилизация к антигенам лимфоцитов мужа у женщин, страдающих невынашиванием беременности Текст. / Вопросы охраны материнства и детства. — 1983. Т. 28, №5.-С. 59-61

24. Основы иммунологии Текст.: пер. с англ. / Под ред. А. Ройт. М.: Мир, 2000.-С. 168- 193.

25. Прянишников, В. А. Функционально-морфологическая модель организации эпителия нормального, гиперплазированного и опухолевого эндометрия человека Текст. / В. А. Прянишников Л Архив патологии. -1989.-Вып. 1-С. 60 66.

26. Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра. Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01Москва 2009.

27. Пшеничникова, Т.Я. Бесплодие в браке / Т.Я. Пшеничникова. М: Медицина, 1991.-206с

28. Сартакова М.Л., Коненков В.И., Кимура А. Особенности распределения аллелей генов HLA-DRB1*04 и HLA-DQB1*03 среди здоровых лиц европеоидного происхождения в Западной Сибири. // Генетика,- 1993.-Т.29.- №4,- С.675-680

29. Светлаков A.B., М.В. Яманова, А.Б. Салмина и др// Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО // Проблемы репродукции. 2004. - №2. - 33-37

30. Серова Л.Д. / Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследованиесупружеских пар): методические рекомендации №98/195 / Под рук. Л. Д. Серовой. Москва, 1998 12 с.

31. Серова JI.Д. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза: пособие для врачей / Москва, 1998. 11 с.

32. Серов, В.Н. Ранние потери беременности новое понимание гормональных нарушений / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. - 2003. -Т. 11, №16. - С. 907-908.

33. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №16 - С. 938-940.24.

34. Серова, О. Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности Текст. / О: Ф. Серова, М. В. Федоров, А. Б. Полетаева // Вест. Росс. асс. акуш. и гинекол. 1999.,- № 3. С.

35. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности Текст. / В. М. Сидельникова. -М.: "Триада-Х", 2002. 304 с. Библиогр.: с. 285 - 304.

36. Сидельникова, В.М. Преждевременное прерывание беременности / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР Медиа, 2007.-Гл. 14. - С. 121-157.

37. Сидельникова, В.М. Самопроизвольный аборт (выкидыш) / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 341347.

38. Сидельникова, В.М. Привычное невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова,

39. В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 348-364

40. Сидельникова В.М., З.С. Ходжаева, М.Б. Стрельченко и др Особенности тактики ведения беременностей и состояния здоровья детей: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В.Леонова. -М.: МИА, 2000. 782с.

41. Смольникова В.Ю. Принципы и схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО: Руководство для врачей / В.Ю. Смольникова, Е.Я. Финогенова, Б.В. Леонов и др. / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В.Леонова. -М.: МИА, 2000.- 782с.

42. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности Текст. / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003. 400 с. - Библиогр.: с. 339 - 392.

43. Тетруашвили, Н.К. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума. М., 2002. - С. 102

44. Тетруашвили, H.K. Привычное невынашивание беременности / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С. 13-64.

45. Тетруашвили, Н.К. Привычное невынашивание беременности / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - Выпуск 2. - С. 35-71

46. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности, пути профилактики и терапии / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума. М., 2007. - С. 261-262.

47. Тетруашвили, Н.К. Клинико анамнестический анализ и структура причин привычных ранних потерь беременности. / Н.К. Тетруашвили // Врач. -2008. -№7.

48. Тетруашвили, Н.К. Терапия при привычном раннем выкидыше, обусловленном иммунологическими нарушениями. / Н.К. Тетруашвили // Врач. 2008. - №6 - С. 67-69.

49. Тетруашвили, Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше / Н.К. Тетруашвили / Иммунология. 2008. - №2. - С. 124-129.

50. Тимохина, Т. Ф. Изучение роли антигенов гистосовместимости при привычном невынашивании беременности Текст. / Т. Ф: Тимохина // Акушерство и гинекология. — 1987. № 4. С. 43 -45.

51. Тишкевич, O.JI. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток / O.JI. Тишкевич, А.Б. Жабинская, A.B. Малышева // Проблемы репродукции. -2004.-№2.-С. 33-37.

52. Тишкевич, О.JI. Перенос эмбрионов: пути повышения результативности программ ЭКО (обзор литературы) / О.Л. Тишкевич // Проблемы репродукции. 2007. - №13. - 2

53. Трофимов Д.Ю. // Разработка метода мультипраймерной ПЦР для типирования генов HLA класса II. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биол.наук, Москва, 1996. 24С.

54. Шахгюлян, Я.Л. Оценка роли аллоиммунных нарушений в патогенезе самопроизвольных выкидышей / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума. М., 2002. - С. 664.

55. Шахгюлян, Я.Л. Современные представления о проблеме привычного невынашивания аллоиммунного генеза / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. М., 2005. - С. 299.

56. Шахгюлян, Я.Л. Особенности системы HLA в привычном невынашивании беременности. / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова// Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2006. - С. 236.

57. Шахгюлян, Я.Л. Значение HLA-системы в патогенезе привычного невынашивания беременности ранних сроков. / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова // Акушерство и гинекология. 2006. -№ 6. - С. 3-6.

58. Шахгюлян, ЯШ. Совместимость по системе HLA при привычном невынашивании беременности, диагностика и терапия Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Шахгюлян Яна Левоновна; ГУ НЦ; АГиП РАМН. Москва, 2006. 25 е.- Библиогр.: с. 24 - 25 69.

59. Ширшев C.B. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. В 2 т. Екатеринбург: Изд-во УрО РАН, 2002. Т. 2. 430 с

60. Ходова, С.И. Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ-гестоза аллогенными лимфоцитами мужа Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00:01 / Ходова Светлана Ивановна; НЦ АГиП'РАМН. Москва, 1995. 24 с. - Библиогр.: с. 24.

61. Фанченко Н.Д., Б.В. Леонов, Р.Н. Щедрина и др// Об эффективности экстракорпорального оплодотворения . // Проблемы репродукции. -2000. -№5.-С. 22-26.

62. Ackerman A.L., Kyritsis С., Tampe R., Cresswell P. Early phagosomes in dendritic cells form a cellular compartment sufficient for cross presentation of exogenous antigens. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100(22). -P. 12889-94.

63. Akar A., Orkunoglu E., Sengul A., Ozata M., Gur A.R. HLA class II alleles in patients with alopecia areata. // Eur. J. Dermatol. 2002. - Vol. 12(3). -P.236-9.

64. Alberts S.C., Ober C. Genetic variability in the major histocompatibility complex: a review of non-pathogen-mediated selective mechanisms//Yearb.Phys.Anthropol.- 1993,- Vol.36.- P.71-89.

65. Amadou C. Evolution of the Mhc class I region: the framework hypothesis. Immunogenetics.,1999, 49:362-367.

66. Apanius V., Penn D., Slev P.R., Ruff L.R., Potts W.K. The nature of selection on the major histocompatibility complex. // Crit. Rev. Immunol. -1997.-Vol.17,- P. 179-224.

67. Balasch J., Jove I., Martorell J. et al. Histocompatibility in in vitro fertilization couples.// Fertil.Steril.- 1993,- Vol. 59,- P.456-458.

68. Beck TW, Menninger J, Voigt G, New mann K, Nishigaki Y et al. Compararative feline genomics: а ВАС/РАС contig map of the majorhistocompatibility complex class II region. // Genomics. 2001. - Vol. 71. -P. 282-95.

69. Beer A.E., Billingham R.E. //The immunology of reproduction. 1976, Prentice Hall, New Jersy, USA, P. 150

70. Belov K., Deakin J.E., Papenfuss A.T., Baker M.L., Melman S.D., et al. Reconstructing an ancestral mammalian immune supercomplex from a Marsupial major histocompatibility complex. // PLoS Biology. 2006. -Vol. 4(3). - e46.

71. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (ARS). // Acta Biomed. Ateneo. Parmense. 2003. - Vol.74(1). - P. 9-33.

72. Billington W.D. Influence of immunologic dissimilarity of mother and foetus on size of placenta in mice.// Nature. 1964,- Vol. 202,- P.317-318.

73. Bjorkman P.J., Parham P. Structure, function, and diversity of class I major histocompatibility complex molecules. // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59.-P. 253-88.

74. Brocke P., Garbi N., Momburg F., Hammerling G.J. HLA-DM, HLA-DQ and tapasin: functional similarities and differences. // Curr. Opin. Immunol. -2002,-Vol. 14(1).-P. 22-9.

75. Carbone F.R., Heath W.R. The role of dendritic cell subsets in immunity to viruses. // Curr. Opin. Immunol. 2003. - Vol. 15(4). - P. 416-22.

76. Christiansen O.B., Riisom K., Lauritsen J.G., Grunnet N. No increased histocompatibility antigen sharing in couples with idipathic habitual abortions. //Human Reprod. 1989.- Vol. 4,- P. 160-162.

77. Christiansen O.B., Mathiesen O., Husth M., Jersild C., Grunnet N. Studies of RFLP-inffered HLA-DR-DQ haplotypes in Danish women with recurrent fetal losses. // Tissue Antiges.-1992.- Vol.40(3).- P. 134-139.

78. Christiansen O.B. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects. //Human Reproduction Update.- 1996,- Vol.2.- P.271-293.

79. Christiansen O.B., Knudsen H.J., Rasmussen K.L. Habitual abortion. A review of etiology, diagnosis and treatment with emphasis on immunological factors. // Ugeskr. Laeger.- 1997,- Vol. 159(32).- P.4841-5.

80. Christiansen O.B., Ring M., Rosgaard A., Grunnet N., Gluud C. Association between HLA-DR1 and DR3 antigenes and unexplained repeated miscarriage. Hum Reprod Update // 1999. Vol.5(3).- P.249-55.

81. Christiansen O.B. The possible role of classical human leukocyte antigens in recurrent miscarriage. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999.- Vol. 42(2).-P.110-5.

82. Clarke B., Kirby D.R.S. Maintenance of histocompatibility polymorphism. /Nature (London).-1966,- Vol.211.- P.999-1000.

83. Coulam C.B., Moore S.B., O'Fallon W.M. Association between major histocompatibility antigen and reproductive performance. // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol.- 1987,- Vol.14.- P.54-59

84. Creus M., Balash J., Fabregues F. et al. Parental human leukocyte antigen and implantation failure after in-vitro fertilization. // Human Reprod. -1998.-Vol.l3.-P.39-43

85. Doherty P.C., Zinkernagel R.M. A biological role for the major histocompatibility antigens.// Lancet. 1975.- Vol. I.- P. 1406-1409.

86. Doherty P.C., Zinkernagel R.M. Enhanced immunological surveillance in mice heterozygous at yhe H-2 gene complex. // Nature (London).- 1975,-Vol.256.- P.50-52.

87. Doherty D.G., Donaldson P.T. HLA-DRB and -DQB typing by a combination of serology, restriction fragment length polymorphism analysis and oligonucleotide probing.// Eur. J. Immunogenet. 1991.- Vol.18.- P.l 11124.

88. Dorak M.T., Lawson T., Machulla H.K., Mills K.I., Burnett A.K. Increased heterozygosity for MHC class II lineages in newborn males. // Genes Immun.- 2002,- Vol.3(5).- P.263-9.

89. Emmer PM, Steegers EA, Kerstens HM, Bulten J, Nelen WL, Boer K, Joosten I 2002 Altered phenotype of HLA-G expressing trophoblast and decidual natural killer cells in pathological pregnancies. Hum Reprod 17:1072-1080.

90. Erlich H.A., Mack S.J. Utility of HLA population genetic studies. // In: Immunobiology of Human MHC. Proceedings of the 13th international histocompatibility workshop and congress. 2006. P.71-80.

91. Fairweather D. Women and autoimmune diseases. // Emerg. Infect. Dis. -2004.-Vol. 10(11). P.2005-11.

92. Faussett M.B., Branch D.W. Autoimmunity and pregnancy loss. // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18(4). - P.379-92.

93. Forges T., Monnier-Barbarino P., Faure G.C., Bene M.C. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. // Hum. Reprod. Update. 2004. - Vol.10(2). - P.163-75.

94. Fujinami R.S., Herrath M.G., Christen U., Whitton J.L. Molecular mimicry, bystander activation or viral persistence: infections and autoimmune disease. // Clin. Microbiol. Rev. 2006. - 19(1). - P. 80-94.

95. Geva E., Amit A., Lerner-Geva L., Lessing J.B. Autoimmunity and reproduction. // Fertil Steril. 1997. - Vol.67(4). - P.599-611.

96. Giudice LC Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. J. Endocrinology 2002 143:2119-213.

97. Gilman-Sachs A 2003 Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF. Hum Reprod 18:767-773

98. Gleicher N., Vidali A., Karande V. The immunological "Wars of the Roses": disagreements amongst reproductive immunologists. // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17. - P.539-42.

99. Hakenberg J., Nussbaum A.K., Schild H., Ramensee H.G., Kuttler C., Holzhutter H.G., Kloetzel P.M., Kaufmann S.H., Mollenkopf H.J. MAPPP: MHC class I antigenic peptide processing prediction. // Appl. Bioinformatics. -2003.-Vol. 2(3).-P. 155-8.

100. Hedrick P.W. Pathogen resistence and genetic variation at MHC loci. // Evolution Int. J. Org. Evolution. 2002,- Vol.56(10). - P. 1902-8.

101. Heath W.R., Carbone F.R. Cross-presentation in viral immunity and selftolerance. // Nat Rev. Immunol. 2001. - Vol. 1(2).-P. 126-34.

102. Ho H.-N., Yang Y.-S., Hsieh R.-P., et al. Sharing of human leukocyte antigens in couples with unexplained infertility affects the success of in vitro fertilization and tubal embryo transfer. // Am. J.Obstet.Gynecol. 1994.-Vol.170. - P.63-71.

103. Horejsi J., Martinek J., Novakova D., Madar J., Brandejska M. Autoimmune antiovarian antibodies and their impact on the success of an IVF/ET program. // Ann. N. Y. Acad. Sei. -2000. Vol.900. - P.351-6.

104. Jacob S., McClintock M.K., Zelano B., Ober C. Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor. // Nat. Genet. 2002. - Vol.30(2). - P. 175-9.

105. Jersild C., Steffensen R. Danish Normal. // In: HLA 1997, Ed.Terasaki P.I., Gjertson D.W. UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, California.-1997.-P.206.

106. Kastelan A. Caucasian Croatian Normal. // In: ILLA 1997, Ed.Terasaki P.I., Gjertson D.W. UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, California. 1997. -P.203.

107. Kauffman R.P., Castracane V.D. Premature ovarian failure associated with autoimmune polyglandular syndrome: pathophysiological mechanisms and future fertility. // J. Womens Health (Larchmt). 2003. - Vol. 12(5). -P.513-20

108. Kesmir C., Nussbaum A.K., Schild H., Detours V, Brunak S. Prediction of protasome cleavage motifs by neural networks. // Protein Eng. 2002. -Vol. 15(4).-P. 287-96.

109. Kuttech WH. Autoimmune factors in assisted reproduction. // Minerva Ginecol. 2002. - Vol.54(3). - P.217-24.

110. Le Bouteiller P, Blaschitz A. The functionality of HLA-G is emerging. Immunol Rev. 1999 Feb; 167:233-44.

111. Lehner P.J., Cresswell P. Recent developments in MHC-class-I-mediated antigen presentation. // Curr. Opin. Immunol. 2004. - Vol. 16(1). - P.82-9.

112. LeMaoult J., Le Discorde M., Rouas-Freiss N.,Moreau P., Menier C., McCluskey J., Carosella ED. Biology and functions of human leukocyte antigen-G in health and sickness. // Tissue Antigens. 2003. - Vol. 62(4). -P. 273-84.

113. Lipsitch M., Bergstrom C.T., Antia R. Effect of human leukocyte antigen heterozygosity on infectious disease autcome: The need for allele-specific measures. // BMC Medical Genetics 2003. Vol.4. - P.2.

114. Lockett S.F., Robertson J.R., Brettle R.P., Yap P.L., Meddleton D., Leigh Broun A.J. Mismatched human leukocyte antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2001. -Vol. 27(3). P.277-80.

115. Makino T. Reccurent reproductive wastage and immunologic factors. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol.48(4). - P.266-8.

116. Marsh S.G., Parham P., Barber L.D. // The HLA Facts Book. London, Academic Press, 2000.

117. Marsh S.G., Albert E.D., Bodmer W.F., Bontrop R.E., Dupont B., Erlich H.A., Geraghty D.E., Hansen J.A., Mach B., Mayr W.R., Parham P.,

118. Petersdorf E.W., Sasazuki T., Schreuder G.M., Strominger J.L./ Svejgaard A., Terasaki P.I. Nomenclature for factors of the HLA system, 2002. // Tissue Antigens. 2002. - Vol. 60(5). - P. 407-64.

119. McCluskey J., Rossjohn J., Purcell A.W. TAP genes and immunity. // Curr .Opin. Immunol. 2004. - Vol. 16(5). - P. 651-9.

120. McDevitt H. The discovery of linkage between the MHC and genetic control of the immune respose. // Immunol Rev. 2002. - Vol. 185. - P. 7885.

121. Milinski M., Griffiths S., Wegner K.M., Reusch T.B. Haas-Assenbaum A., Boehm T. Mate choice decisions of stickleback females predictably modified by MHC peptide ligands. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. -Vol.102 (12). - P.4414-8.

122. Ober C., Steck T., van der Ven K. et al. MHC Class II compatibility in aborted fetus and MHC term infants of couples with recurrent spontaneous abortion. // J.Reprod. Immunol. 1993. - Vol.25. - P.195-207.

123. Ober C., van der Ven K. Immunogenetics of reproduction: an overview. // In Olding L.B. (ed.), Reproductive Immunology (CTIM). 1997, Springer, Berlin, pp. 1-23.

124. Ober C. Studies of HLA, fertility and mate choice in a human isolate. // Hum. Reprod. Update. 1999. - Vol.5(2). - P. 103-7.

125. Penn D.J. The scent of genetic compatibility: sexual selection and the major histocompatibility complex. // Ethology. 2002. - Vol.108. - P. 1-21.

126. Penn D.J., Damjanovich K., Potts W.K. MHC Heterozygosity confers a selective advantage against multiple-strain infections. // PNAS. 2002. -Vol.99(17).-P.l 1260-11264.

127. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD000112.

128. Redline RW (2000) Chronic histiocytic intervillositis: A placental lesion associated with recurrent reproductive loss. Hum Pathol 31, 1389-1396.

129. Robinson J., Waller M.J., Parham P., de Groot N., Bontrop R., Kennedy L.J., Stoehr P., Marsh S.G. IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex. // Nucleic Acids Res. 2003. - Vol. 31 (1). - P. 311 -4.

130. Rock K.L., York I.A., Goldberg A.L. Post-proteasomal antigen processing for major histocompatibility complex class I presentation. // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5(7). - P. 670-7.

131. Saito S.//Cytokine network at the feto-maternal interface/ J Reprod Immunol. 2000 Jul;47(2):87-103

132. Schaschl H., Wandeler P., Suchentrunk F., Obexer-Ruff G., Goodman S.J. Selection and recombination drive the evolution of MHC class II DRB1 diversity in ungulates. // Heredity. 2006. - Vol. 97(6). - P.427-37.

133. Shen L., Sigal L.J., Boes M., Rock K.L. Important role of cathepsin S in generating peptides for TAP-independent MHC class I crosspresentation in vivo.//Immunity. 2004. - Vol. 21(2).-P. 155-65.

134. Sherer Y., Tartakover-Matalon S., Blank M., Matsuura E., Shoenfeldlt Y. Multiple autoantibodies associated with autoimmune reproductive failure. // J. Assist. Reprod. Genet. 2003. - Vol. 20(2). - P.53-72

135. Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database SystRev. 2003;(1):CD000112.

136. Takeshita T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disorders: Is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? J Nippon Med Sch. 2004;71(5):308-313

137. Takahashi K., Rooney A.P., Nei M. Origins and divergence times of mammalian class II MHC gene clusters. // J. Hered. 2000. - Vol. 91. - P. 198-204.

138. Takeuchi S. Am. J. of reproductive immunology, 1990, 24:108-119

139. The ESHRE Carpi Workshop Group. Physiopathological determinants of human infertility.// Human Reprod Update. 2002. - Vol. 8(5). - P.435-447.

140. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Intravenous immunoglobulin (IVIG) and recurrent spontaneous pregnancy loss. Fertil Steril. 2004;86 Suppl 4:S226-S227.

141. Toubi E., Shoenfeld Y. Toll-like receptors and their role in the developmentof autoimmune diseases. // Autoimmunity. 2004. - Vol. 37(3). -P. 183-8.

142. Tsai Y., Thomson G. Selection intensity differences in seven HLA loci in many populations. // In: Immunobiology of Human MHC. Proceedings of the 13th international histocompatibility workshop and congress. 2006. -P.199-201.

143. Van der Ven K., Fimmers R., Engels G., van der Ven H., Krebs D. Evidence for major histocompatibility complex-mediated effects on spermatogenesis in humans. // Hu Human reproduction. 2000. - Vol. 15(1). -P. 189-196.

144. Wegner K.M., Kalbe M., Schaschl IT, Reusch T.B. Parasites and individual major histocompatibility complex diversity an optimal choice? // Microbes Infect. - 2004. - Vol. 6(12). - P. 1110-6.

145. Wenk R.E., Boughman J.A. Inheritance of HLA class I alleles by children of parents who share antigens: a reassessment of genetic and interactive hypotheses. // Am.J.Hum.Genet. 1989. - Vol. 45. - P.A251.

146. Williams A., Peh C.A., Elliott T. The cell biology of MHC class I antigen presentation. // Tissue Antigens. 2002. - Vol. 59(1). - P. 3-17

147. Zavala-Ruiz Z., Strug I., Walker B.D., Norris P.J., Stern L.J. A hairprin turn in a class II MHC bound peptide orients residues outside the binding groove for T cell recognition. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101(36).-P.13279-84

148. Zernich D., Purcell A.W., Macdonald W.A., Kjer-Nielsen L., Ely L.K., Laham N. et al. Natural class I polymorphism controls the pathway ofantigen presentation and susceptibility to viral evasion. // J. Exp. Med. -2004. Vol. 200(1). - P. 13-24.

149. Ziegler A., Dohr G., Uchanska-Ziegler B. Possible roles for products of polymorphic MHC and linked olfactory receptor genes during selection processes in reproduction. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol.48(l). -P.34-42.

150. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. Immunological surveillance against altered self components by sensitized T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis. // Nature. 1974. - Vol.251. - P.547-548.

151. Zhu Y., Rudensky A.Y., Corper A.L., Teyton L., Wilson I.A. Crystal structure of MHC class II I-Ab in complex with a human CLIP peptide: prediction of an I-Ab peptide-binding motif. // J. Mol. Biol. 2003. - Vol. 326(4).-P. 1157-74.