Оптимизация антибактериальной терапии больных пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Александров, Николай Сергеевич

• Александров, Николай Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Александров, Николай Сергеевич

Список сокращений............................................................................5

Введение..........................................................................................6

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Определение пиелонефрита............................................................11

1.2. Социальная значимость пиелонефрита.....................................................11

1.3 Этиология и патогенез пиелонефрита................................................12

1.4 Исследования антибиотикорезистентности основных возбудителей пиелонефрита...............................................................................15

1.5 Выбор антибактериального препарата для эмпирической терапии различных форм пиелонефрита.........................................................................24

1.6 «Неантибактериальные» эффекты противомикробных средств................34

1.7 Иммунный ответ и роль цитокинов в его регуляции.............................35

1.8 Иммуномодулирующая активность антибактериальных препаратов.................................................................................42

1.9 Противовоспалительная активность антибактериальных препаратов.................................................................................43

1.10 Детоксицирующая активность антибактериальных препаратов..................................................................................47

1.11 Новые антибактериальные препараты в современной урологической практике.....................................................................................48

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Сводные данные по числу включенных в исследования больных...........58

2.2. Описания материальной части отдельных исследований

2.2.1 Исследование иммунотропных свойств типичных представителей основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro..........................................................................................61

2.2.2. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического обструктивного пиелонефрита при использовании ципрофлоксацина, цефтриаксона, меропенема............................................................63

2.2.3. Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к тигециклину...............................................................................64

2.2.4. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro...............................................................................65

2.2.5. Влияние тигециклина на экспрессию гена р53 в мононуклеарах периферической крови у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН............................66

Глава 3. Исследование иммунотропных свойств типичных представителей основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro.................68

Глава 4. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического обструктивного пиелонефрита при использовании ципрофлоксацина, цефтриаксона, меропенема............................................................77

Глава 5. Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к тигециклину.............................................................................83

Глава 6. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro...............................................................................90

Глава 7. Влияние тигециклина на экспрессию гена р53 в мононуклеарах периферической крови у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН...........................93

Выводы..........................................................................................96

Практические рекомендации...............................................................98

Список литературы...........................................................................99

Список сокращений

СОХ-2 - Циклооксигеназа-2

G-CSF - Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GMCSF - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

IgG - Иммуноглобулины класса G

IgM - Иммуноглобулины класса М

M-CSF - Макрофагальный колониестимулирующий фактор

MRCE - метициллинрезистентный эпидермальный стафилококк

mRNA - Матричная рибонуклеиновая кислота

MRSA метициллинрезистентный золотистый стафилококк

VRE - устойчивый к ванкомицину энтерококк

VRSA ванкомицинрезистентный золотистый стафилококк

VRSE ванкомицинрезистентный эпидермальный стафилококк

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ИЛ - интерлейкин

ПГ-Е2 - простагландин Е2

СПИД - Синдром приобретённого иммунного дефицита ФНО-а Фактор некроза опухоли - альфа ХПН - хроническая почечная недостаточность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация антибактериальной терапии больных пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Пиелонефрит — инфекционно-воспалительный процесс почек, когда одновременно или последовательно поражаются паренхима и лоханка почки [Лопаткин H.A., 2009]. По данным ряда исследователей, острый пиелонефрит диагностируется у 8-12% больных в урологическом стационаре [Локшин К.Л., 2012; Шевяков М.А., 2013; Ragnarsdottir В, 2011]. Несмотря на разработку новых лекарственных препаратов, медикаментозная терапия пиелонефрита вплоть до настоящего времени остается одной из основных проблем урологии.

Если тактика хирургического лечения острого обструктивного пиелонефрита, а также гнойно-деструктивных форм этого заболевания разработана детально и в целом никем не оспаривается, то с терапевтической составляющей ситуация обратная. В основе медикаментозного лечения всех форм пиелонефрита лежат антибактериальные препараты, обоснованный выбор которых все еще является предметом непрекращающейся научной дискуссии [Андрюхин М.И., 2011; Твердой В.Е., 2012; Li L, 2011; Melican К, 2011].

Можно отметить два принципиально разных пути повышения эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита: внедрение в клиническую практику новых препаратов и совершенствование использования уже имеющих лекарственных средств.

Одним из направлений, позволяющих повысить эффективность терапии, не прибегая к новейшим препаратам резерва, является учет и использование иммунотропных свойств антибиотиков.

В настоящее время установлено влияние противомикробных средств на иммунную систему. Некоторые из иммунологических эффектов антибактериальных препаратов достаточно ярки и хорошо изучены, как, например, иммуномодулирующие свойства макролидов и нитроимидазолов,

другие - все еще являются предметом изучения [Симонов С.С., 2007; Giamarellos-Bourboulis E.J., 2008].

Основная проблема большинства исследований, посвященных этому аспекту фармакологии, состоит в сложности адаптации полученных результатов в клинической практике. Поэтому актуальным является изучение связи иммунологических и клинических эффектов наиболее часто применяемых в урологической практике антибактериальных средств.

Что касается разработки и внедрения в клиническую практику новых антибактериальных средств, то, несмотря на очевидную необходимость и клиническую востребованность, этот процесс идет крайне медленно. Выпускаемые на рынок лекарственные. препараты в большинстве случаев относятся к уже известным фармакологическим группам, то есть представляют собой более или менее усовершенствованные аналоги существующих антибактериальных препаратов [McKeage К., 2008]. Поэтому особый интерес представляют антибактериальные препараты новых фармакологических групп.

В 2010 году на отечественном рынке появился антибактериальный препарат тигециклин, относящийся к новой фармакологической группе глицилциклинов [Андреева И.В., 2010; James Е., Monique Р., 2005]. Сведения литературы по применению этого препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы ограничены, что свидетельствует о целесообразности проведения дальнейших исследований. В частности, актуальным является изучение чувствительности основных уропатогенов к данному препарату, а также исследование его иммунотропных свойств, что может оказаться полезным при разработке схем персонализованной терапии пациентов, страдающих пиелонефритом и другими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы.

Цель исследования

Оптимизация терапии больных обструктивным пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни с учетом иммуномодулирующих свойств антибактериальных препаратов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ функциональной активности (цитокинопродукция) мононуклеарной фракции клеток периферической крови у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов, страдающих хроническим пиелонефритом, осложненным хронической почечной недостаточностью (ХПН) на фоне мочекаменной болезни.

2. Определить влияние ряда антибактериальных препаратов (фторхинолон II поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения - цефтриаксон, аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем - меропенем, гликопептид - ванкомицин) на цитокинопродукцию мононуклеаров периферической крови у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с хронической почечной недостаточностью на фоне мочекаменной болезни.

3. Провести сравнительный анализ клинической эффективности антибактериальных препаратов с учетом их иммуномодулирующих свойств при лечении обострения хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни.

4. Изучить чувствительность основных возбудителей пиелонефрита к новому препарату группы глицилциклинов - тигециклину.

5. Оценить иммуномодулирующую активность тигециклина на модели индуцированной цитокинопродукции мононуклеаров в периферической крови у пациентов с пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни.

Научная новизна

Впервые оценено влияние ряда антибактериальных препаратов (фторхинолон II поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения -цефтриаксон, аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем -меропенем, гликопептид - ванкомицин) на экспрессию и продукцию цитокинов клетками мононуклеарной фракции периферической крови пациентов с нормальной функцией почек и с хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН.

Впервые выявлена достоверная корреляция между иммуномодулирущими свойствами антибактериальных препаратов и временем достижения ремиссии у пациентов, страдающих обострением хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни.

Оценена чувствительность основных уропатогенов к первому представителю группы глицилциклинов тигециклину.

Практическая значимость

Выявлено снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток при хроническом обструктивном пиелонефрите, осложненном ХПН, по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек (контрольная группа), что должно учитываться при разработке тактики медикаментозного лечения пиелонефрита на фоне сниженной функции почек.

При лечении пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни иммунологически обоснованным является применение фторхинолонов II поколения по сравнению с цефалоспоринами III поколения.

Выявленная высокая чувствительность основных уропатогенов к тигециклину позволяет рекомендовать этот препарат для применения в урологической практике.

Внедрение результатов работы

Разработанные схемы терапии внедрены в клиническую практику городской клинической больницы №29 Департамента здравоохранения города Москвы, Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объем диссрертации Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, одной главы собственных экспериментальных и клинических исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 42 отечественных и 96 зарубежных источника литературы, приложения. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 10 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Определение пиелонефрита

В настоящее время существует несколько определений пиелонефрита. В современной урологии наибольшей популярностью пользуются определение, предложенное Н.А. Лопаткиным (1977). «Пиелонефрит - неспецифический инфекционно-воспалительный процесс, при котором одновременно или последовательно поражаются паренхима и лоханка почки (преимущественно интерстициальная ткань)».

В нефрологической среде взгляд на сущность пиелонефрита несколько иной. В частности, М.Я. Ратнер (1987) расценивала пиелонефрит как один из вариантов тубулоинтерстициального нефрита, отличительным признаком которого является бактериальная этиология [Цит. по: Шулутко Б.И., 2002]. Мнение М.Я. Ратнер (1987) в целом разделяет один из ведущих отечественных патоморфологов В.В. Серов (1987), согласно которому пиелонефрит есть «инфекционно опосредованное тубулоинтерстициальное воспаление при персистировании инфекта».

1.2 Социальная значимость пиелонефрита

Острый пиелонефрит является самым частым заболеванием почек. В Российской Федерации частота этого заболевания составляет 0,82-1,46 на 1000 взрослого населения при этом ежегодно в России регистрируется 0,9-1,3 млн новых случаев. Женщины молодого и среднего возраста болеют примерно, в 6 раз чаще мужчин аналогичного возраста. У женщин встречается как первичный, так и вторичный пиелонефрит. У мужчин первичный необструктивный пиелонефрит представляет собой редкость, и, как правило, отмечается у лиц, страдающих иммунодефицитами [Шилов Е.М., 2007; Chivima В. 2014; Bhat RA 2013; Castner D. А 2013].

По оценкам НИИ урологии пиелонефрит занимает второе место в структуре урологической заболеваемости - 11,1% [Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., 2002].

Сходное распределение заболеваемости пиелонефритом относительно пола прослеживается в других странах. Так в США ежегодно выявляется 250 тыс. новых пиелонефрита среди женщин и лишь 10 тыс. среди мужчин [Talan D.A., Stamm W.E., Hoton Т.М., 2000,1583-90].

В Корее уровень заболеваемости оценивается в 35,7 случаев на 10000 населения [Ki М. 2004], что существенно выше по сравнению с Россией.

По данным Европейской урологической ассоциации, острый пиелонефрит является самой частой нозокомиальной инфекцией мочевых путей [Johansen Т.Е., Сек М., Naber К., 2007, р.1100-11]. Смертность от острого пиелонефрита составляет 0,7%, существенно уступая смертности от внебольничной пневмонии [Foxman В. 2003, Foxman В 2014]. Но если острый пиелонефрит осложняется сепсисом или острой почечной недостаточностью, то, даже при адекватном лечении, смертность достигает 20% [Tanner S.M., 1992; Robets F.J. 1991; Ispahani P. 1987]. Вообще по результатам отечественных эпидемиологических исследований гнойно-деструктивные формы пиелонефрита и их осложнения, главным образом, инфекционно-токсический шок, занимают первое место среди причин смертности пациентов урологического профиля [Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., 2007, с.32-33; Prabhu А2013].

1.3 Этиология и патогенез пиелонефрита

Существуют два пути проникновения возбудителя в почку - восходящий

(по просвету мочевых путей) и гематогенный. В подавляющем большинстве

случаев имеет место восходящий путь инфицирования. При этом главную роль

играют грамотрицательные возбудители - палочки семейства Enterobacteriacae,

реже Serratia spp., Р aeruginosa [Lee YJ 2014; Foxman В 2014]. Последние чаще

выделяются при хроническом рецидивирующем пиелонефрите, развившемся на

12

фоне мочекаменной болезни, аномалий развития почки или мочевых путей, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и мочеточников и т.д.[Гаджиева З.К 2013; Cappuccino L 2014; Lagace-Wiens Р.2014]. Грамположительная флора редко выступает в качестве возбудителя восходящего пиелонефрита, хотя стоит отметить, что в последнее время возросла роль Enterococcus spp. как возбудителя инфекции мочевых путей.

Гематогенный пиелонефрит в реальной урологической практике представляет собой редкое явление. Бактериемия, регулярно встречающаяся у пациентов урологического профиля, сама по себе не способна вызвать пиелонефрит в неизмененных почках. Нужны предрасполагающие факторы, в частности, нарушение кровобращения в органе, значительное снижение иммунитета и т.д[М.А. Шевяков 2013]. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о возможности развития гематогенного пиелонефрита в интактной почке, что имело место при введении в кровь животного высокопатогенных штаммов Staphylococcus spp. [Лопаткин Н.А., 1977, 2002; Урология. Национальное руководство, 2009]. Отсюда следует, что при решении вопроса об эмпирической терапии пиелонефрита, предположительно имеющего гематогенный генез, необходимо принимать во внимание не только грамотрицательные палочки, но и Staphylococcus spp.

При снижении иммунологической реактивности организма закономерно повышается вероятность инфекционно-воспалительных заболеваний любой локализации [Aswani SM. 2014]. Например, декомпенсация сахарного диабета привожит к пятикратному росту частоты острого необструктивного пиелонефрита по сравнению с общей популяцией, причем воспалительный процесс в почке протекает более активно, быстро переходя в гнойно-деструктивную фазу [Лопаткин Н.А., 1977; 2002; Урология. Национальное руководство, 2009]. Другие заболевания, сопровождающиеся развитием иммунодефицита также влияют на частоту пиелонефрита и изменяют характер его течения [Spencer JD 2013].

При сопутствующей ВИЧ-инфекции в качестве возбудителей пиелонефрита наряду с грамотрицательными палочками, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., могут выступать и совершенно экзотические для урологии возбудители. Особенностью является повышенная частота выявления Streptococcus spp. и Salmonella spp. Стрептококковые и, особенно, сальмонеллезные поражения органов мочеполовой системы практически не встречаются у пациентов с условно нормальным иммунитетом. Кроме того, в литературе имеются описания инфекционных поражений почек (которые не всегда правомерно трактовать как пиелонефрит), вызванных Cytomegalovirus, Mycobacteriaceae, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus. Описан случай быстро прогрессирующего кандидоза почки, который осложнился обструкцией верхних мочевых путей массами грибка, в результате чего у пациента развился гидронефроз. Однако, несмотря на такую предрасположенность, пиелонефрит занимает всего 6,5% среди оппортунистических инфекций у больных ВИЧ, не достигших стадии СПИД (Кга О, Aba Y.T. et al, 2012). В отличие от сахарного диабета при ВИЧ-инфекции клиническая картина пиелонефрита смазана. У части пациентов клинические проявления заболевания сводятся к неспецифическим симптомам интоксикации, а непосредственно поражение почек обнаруживается лишь при лабораторных исследованиях, что приводит в дальнейшем к формированию явлений почечной недостаточности без клинической верификации [Гоженко А.И. и соавт., 2010].

Стафилококковые абсцессы почки у ВИЧ-инфицированных пациентов имеют склонность к длительному малосимптомному течению, при этом эффективность антибактериальных препаратов зачастую оказывается ниже ожидаемой. Иногда заболевание лишь снижает свою активность и медленно прогрессирует, даже не смотря на адекватное дренирование почки и проводимую согласно антибиотикограмме противомикробную терапию.

Развитие в исходе такого процесса пионефроза является абсолютным показанием к нефрэктомии.

При наличии аномалий развития почек и мочевых путей, мочекаменной болезни, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и других заболеваний, нарушающих уродинамику, вероятность развития пиелонефрита повышается в 7-10 раз. Инструментальные инвазивные методы исследования, связанные с катетеризацией мочевых путей, увелисивают риск острый воспалительных (ятрогенных) осложнений [Лопаткин H.A., 1977; Руководство по урологии, 1998,].

1.4 Исследования антибиотикорезистентности основных возбудителей

пиелонефрита

Возбудителем первичного (необструктивного) пиелонефрита в большинстве случаев является Е. Coli [Wi YM 2014; Лагун Л.В. 2013; Wang А 2013]. В Российской Федерации было проведено несколько крупных исследований чувствительности Е. coli к антимикробным препаратам. UTIAP-I (1998 год) - исследование штаммов Е. coli, выделенных у больных с первичными циститами (130 пациенток). UTIAP-II и UTIAP-III (2005 год) включали штаммы Е. coli, выделенные у больных с циститом и пиелонефритом (170 пациенток). Исследование ARIMB было посвящено изучению цистита у беременных.

Во всех исследованиях отмечена высокий процент резистентности Е. coli к ампициллину (33,1%) и сульфаметоксазол/триметоприму (19,4%). При этом резистентность к амоксициллину/клавуланату была на низком уровне - 0,8%. Отмечен сравнительно высокий уровень резистентности к нефторированным хинолонам - 8,9%. Другие антибактериальные препараты имели высокую активность в отношении Е. coli [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Рафальский В.В., Рохликов И.М., 2006, с.95-99; 2007, с.114-115].

При осложненных инфекциях мочевых путей выявлен небольшой процент штаммов, устойчивых к цефотаксиму (2,3%), цефепиму (1,4%) при этом не отмечено резистентности к карбапенемам, цефоперазон/сульбактаму, фосфомицину. При остром осложненном пиелонефрите выявлен сравнительно высокий уровень устойчивости Е. coli к фторхинолонам - к ципрофлоксацину 18,6%, к левофлоксацину - 15,7%, к норфлоксацину - 18,6% [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007; Рафальский В.В., Рохликов И.М., 2006, с.95-99; Рафальский В.В., Страчунский Л.С., 2006, с.34-37; Wagenlehner F.M., Lunz J.C., Kees F., 2006].

В 2007 году были опубликованы результаты международного

исследования ARESC, посвященного изучению распространенности и

антибиотикорезистентности микроорганизмов, вызывающих неосложненные

инфекции мочевых путей. Отмечено сохраняющееся преобладание

грамотрицательных возбудителей над грамположительными. По данным

российских клиник, принимавших участие в исследовании, соотношение

составило 83,5%/16,5%. Е. coli выявлялась в 72,3% случаев. Сводное'

распределение выглядит следующим образом: Е. coli 76,3%, S. saprophytics

3,8%, Klebsiella spp. 3,5%, Proteus spp. 3,1%, Enterococcus spp. 3,0%, Citrobacter

1%, P. aeruginosa 0,2%. Сохраняется очень высокая чувствительность

негоспитальной Е. coli к фосфомицину - 98,8%, в то время как в отношении

фторхинолонов ситуация складывается не столь благоприятно. В России

резистентность негоспитальной Е. coli к ципрофлоксацину составила 8%,

однако за рубежом отмечается до 20,3% устойчивых штаммов. Эта тенденция

ставит под сомнение целесообразность очень широкого применения

фторхинолонов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов

мочеполовой системы, особенно в режиме стартовой эмпирической терапии.

Результаты исследования ARESC свидетельствуют о нецелесообразности

применения для эмпирической терапии мочевых инфекций ампициллина,

сульфаниламидов и цефуроксима по причине повсеместного распространения

1б

резистентных к ним штаммов [Аляев Ю.Л, Винаров А.З., 2007, с.15-16; Перепанова Т.С., 2007, с.46-48].

В 2005 году было проведено исследование чувствительности возбудителей, вызвавших поражение мочевых путей у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Основным возбудителем пиелонефрита у этой осложненной категории больных, как и в общей популяции, является Е. coli. Данные по ее чувствительности также оказались соизмеримы общепопуляционными. Резистентность к ампициллину составила 29,3,% к сульфаметоксазол/триметоприму - 16%. Другие антибактериальные препараты цефалоспорины II-IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы, аминогликозиды, фосфомицин - показали приемлемую для эмпирического применения эффективность [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].

Результаты всех приведенных исследований отражают активность антибактериальных препаратов в отношении негоспитальных штаммов возбудителей.

Как следует из многоцентровых исследований, уже более 20 лет Р.

aeruginosa является одним из наиболее значимых возбудителей в отделениях

интенсивной терапии. Исследования текущего состояния

антибиотикорезистентности неферментирующей флоры, к которой относится Р.

aeruginosa крайне актуальны и для урологии, так как эти возбудители нередко

выделяются из мочи пациентов, страдающих вторичным пиелонефритом, реже

циститом на фоне рецидивирующего нефролитиаза, нейрогенной дисфункции

мочевых путей, аномалий развития органов мочеполовой системы. Уровень

антибиотикорезистентности Р. aeruginosa постоянно возрастает. Еще в 10 лет

назад (1995-1996 гг) результаты исследования NPRS свидетельствовали о

89,3%-ой чувствительности Р. aeruginosa к цефтазидиму, 84,8%-ой

чувствительности к ципрофлоксацину. Активность амикацина в отношении Р.

aeruginosa (93,1%) даже несколько превосходила актиавность имипенема

17

(92,7%) [Состояние антибиотикорезистентности..., 1997]. Но уже через 6 лет распространенность резистентных к имипенему штаммов возросла до 22,9%, а к ципрофлоксацину - до 32,8%. Однако чувствительность P. aeruginosa к цефтазидиму и амикацину сущемственно не изменилась [Страчунский JI.C. и соавт., 2003, с.35-46].

Отечественное многоцентровое исследование «РЕЗОРТ», проведенное в 2002-2004 годах, подтвердило тенденцию к дальнейшему распространению полирезистентных штаммов P. aeruginosa и Klebsiella spp. Согласно полученным результатам, P. aeruginosa, выделенная в реанимационных отделениях стационаров высокой резистентностью ко всем антибактериальным препаратам за исключением полимиксина В (5,8%), который в настоящее время отсутствует на российском рынке. На втором месте по антисинегнойной активности как были, так и остаются карбапенемы. Резистентность к меропенему составила 41,4%, к имипенему - 39,0%. Цефалоспорины в целом отличались весьма умеренной активностью в отношение P. aeruginosa. Наиболее активным цефалоспорином оказался цефтазидим (III поколение), однако практически половина штаммов Р. aeruginosa к нем оказалась устойчивой (резистентность 47,9%). Цефалоспорин более позднего, IV поколения цефепим продемонстрировал даже более низкие результаты -резистентсноть составила 58,6%. Активность фторхинолонов в отношение Р. aeruginosa оказалась низкой - менее 35% [Руднов В.А., 2005, с.485-490.; Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].

В отношении госпитальных штаммов Klebsiella spp. высокую активность

показали только карбапенемы - более 98%. Резистентность Klebsiella spp. к

другим антибактериальным средствам в отделениях интенсивной терапии в

десятки раз выше. Сравнительно низок уровень резистентности госпитальных

штаммов Klebsiella spp. к цефоперазону/сульбактаму - 11,2%, к левофлоксацину

- 21,2% и к амикацину - 23,3%. Очень невысокую активность показали

цефалоспорины III-IV поколений - резистентны от 47,4% до 70,2% штаммов. К

18

ципрофлоксацину устойчиво 38,1% штаммов Klebsiella spp., к амоксициллину/клавуланату - 39,3% [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Решедько Г.К. и соавт., 2008, с.96-112].

По данным В.А. Руднова доля штаммов Р. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью в отделениях интенсивной терапии г. Екатеринбурга резко возросла еще в 2005 году. К цефтазидиму было резистентно до 42,8% штаммов, к имипенему - до 36%, к амикацину - до 56,2%. Ципрофлоксацин практически потерял свое значение как препарат резерва - к нему было устойчиво 82,1% штаммов. В.А. Руднов рекомендует начинать терапию инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, в частности, пиелонефрита, предположительно вызванного Р. aeruginosa или другими полирезистентными грамотрицательными возбудителями с цефтазидима, цефепима или с цефоперазона. Однако при наличии признаков септического процесса препаратом выбора должен быть меропенем. Автор рекомендует при отсутствии противопоказаний, таких как тяжелая хроническая почечная недостаочность, применять антисинегнойные препараты в максимально разрешенных - до 6 г/сут цефтазидима или цефепима, до 3 г/сут меропенема [Руднов В.А., 2005, с.485-490.].

Аминогликозиды традиционно применяются для подавления

грамотрицательных возбудителей, в том числе и с множественной

лекарственной устойчивостью, причем как в режиме монотерапии, так и в

составе комбинированной терапии. Однако рандомизированные исследования,

которые могли бы продемонстрировать преимущества аминогликозидов или

комбинированных схем с их участием перед монотерапией беталактамами,

отсутствуют. Отсутствуют четкие доказательства повышения выживаемости

пациентов и торможения формирования лекарственной устойчивости. По

мнению ряда авторов, комбинированная терапия, включающая аминогликозиды

и карбапенемы, может оказаться выходом из ситуации, когда выделенный

19

грамотрицательный возбудитель демонстрирует резистентность ко всем карбапенемам, антисинегнойным цефалоспоринам и пенициллинам, а также к аминогликозидам и фторхинолонам [Руднов В.А., 2005, с.485-490.; Попов С.В. 2013; Твердой В.Е. 2012; Zasloff М 2013].

Грамположительная флора обычно не определяет эпидемиологическую обстановку в урологическом стационаре. Однако Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. могут выступать в роли суперинфекции у тяжелых больных. Лечение инфекционно-воспалительных процессов, вызванных этими возбудителями, сопровождается затрудняется необходимостью их четкой диагностики, так как подавляющее большинство применяемых в урологической практике антибиотиков, включая резервные, лишены антиэнтерококковой и aHTnMRSA активности [Ahsaini М 2013; Takhar SS 2013]. Согласно данным отечественного многоцентрового исследования 49,9% выделенных в отделениях интенсивной терапии штаммов S. aureus были метициллино(оксациллино)резистентными, причем колебания в частоте встречаемости MRSA в зависимости от лечебно-профилактического учреждения были очень выраженными - от 0 до 86,7%. Высокую активность в отношении Staphylococcus spp. продемонстрировали гликопептиды, мупироцин, линезолид и фузидовая кислота. Однако штаммы S. aureus, выделенные в стационарах оказались в значительной мере резистентным к линкозамидам (57,9-60%), макролидам (52,8%) и фторхинолонам (59,2-75,5%) [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].

Отечественные исследования, проведенные в 2003-2004 годах, показали,

что абсолютной активностью в отношении Enterococcus spp. обладал только

линезолид, препарат из группы оксазалидинонов. Промежуточная

чувствительность, а также устойчивость к терапевтическим дозировкам

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Александров, Николай Сергеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдошин В.П., Андрюхин М.И., Анненков A.B., Исрафилов М.Н. Оценка клинической эффективности препарата трометамол-н в комплексном лечении уратного и смешанного уролитиаза // Саратовский научно-медицинский журнал, том 7, номер S2, год 2011.

2. Бартлетт Дж. Антимикробная терапия. Москва. Практика. 2007, С.440.

3. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Москва. 1999. С. 144.

4. Гаджиева З.К. Особенности подхода к диагностике и лечению рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей //Урология. 2013. №3. С. 84-91

5. Гоженко А.И. Структурные и функциональные изменения почек у больных СПИДом /А.И. Гоженко, Б.А. Насибулин, О.П. Горобец и со-авт. //Нефрология. 2010. - Т. 14. №4. С. 27-30.

6. Кетлинская С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб:. Гиппократ, 1992, Т. Томази открытие секреторных IgA и иммунной системы слизистой оболочки // Сегодня иммунология, 1992, Т. 13. С. 416-421.

7. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов 2010. Москва. ООО «Издательский дом «АБВ-пресс». 2010. 167 п.л.

8. Коган М.И., Набока Ю . Л ., Гудима ИА. и др. Микробный спектр мочи молодых здоровых женщин. // Урология. 2010. №5. С.7-10.

9. Колбин A.C., Белоусов Ю.Б., Сидоренко C.B., Горячкина К.А., Королева O.A., Белоусов Д.Ю., Климко H.H. Клинико-экономический анализ

использования эртапенема для лечения внебольничных осложненных абдоминальных инфекций. // Инфекции в хирургии. 2009. Т. 7. №3. С.26-36.

10. Лагун Л.В., Атанасова Ю.В., Тапальский Д.В. Формирование микробных биопленок у возбудителей острого и хронического пиелонефрита. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. N 3. С. 18-23.

11. Летальность при остром гнойном пиелонефрите в общей структуре причин смертности у урологических больных. / Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Блюмберг Б.И., Храбров Т.Ю. // Всероссийская научно- практическая конференция «Современные принципы диагностики, профилактики и лечения инфекционно- воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и половых органов.» 8-9 февраля 2007 года. Тезисы докладов. С.32-33.

12. Локшин К. Л., Геворкян А. Р., Евдокимов М. Е., Демидко Ю. Л. Анализ эффективности стандартной антибиотикотерапии и риска рецидивирования острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста. Открытое рандомизированное сравнительное исследование. // Consilium medicum. - 2012. -Т. 14,№4. - С.51-55.

13. Лопаткин H.A., Мартов А.Г. Отчет на X Российском съезде урологов. Москва. 2002.

14. М.А. Шевяков. Иммунотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и ее эффективность. // Урология. 2013. №2. С. 98-102.

15. Нефрология 2002. Шулутко Б.И. Современное состояние проблемы. Санкт-Петербург. Ренкор. 2002. С. 779.

16. Нефрология. Национальное руководство. Под редакцией H.A. Мухина. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009. С. 716.

17. Нефрология. Под редакцией Шилова Е.М. Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2007, С.683.

18. Перепанова Т.С. Европейские стандарты лечения НИМП. Комментарий к докладу Курта Набера. // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2007. №2. С.46-48.

19. Попов C.B. Комбинированная антимикробная терапия урогенитальных инфекций у мужчин. // Экспериментальная и клиническая урология. 2013. №2. С. 116-120.

20. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н.. Смоленск. МАКМАХ. 2007. С.464.

21. Рафальский В.В., Довгань Е.В. Фторхинолоны в лечении инфекций мочевыводящих путей: роль антибиотикорезистентности. // РМЖ. 2011. № 16. С. 1006.

22. Рафальский В.В., Рохликов И.М., Малеев И.В. Резистентность возбудителей острого цистита в России и ее влияние на выбор антибактериальной терапии. // Российский медицинский журнал. 2006. Т. 14. №2. С.95-99.

23. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России. // Урология. 2006. №5. С.34-37.

24. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева В.П и Яковлева C.B. Москва. Литтерра. 2003. С. 1002.

25. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева В.П. и Яковлева C.B. Москва. Литтерра. 2003. С. 1002.

26. Рациональная фармакотерапия в урологии. Под редакцией Лопаткина H.A., Перепановой Т.С. Москва. Литтерра. 2006. С.819.

27. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. Антибиотикорезистентность грамотрицательных нозокомиальных

возбудителей в отделениях реанимации и интенсивной терапии России. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10. №2. С.96-112.

28. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология 2000.

29. Руднов В.А. Антибиотикотерапия госпитальных инфекций, вызванных Р. aerugenosa. // Российский медицинский журнал. 2005. Т. 13. №7. С.485-490.

30. Сепсис в начале XXI века. Под редакцией Савельева B.C., Гельфанда Б.Р. Москва. Литтерра. 2006. С. 172.

31. Сидоренко C.B. Моксифлоксацин: место в ряду фторхинолонов и клиническое значение. // Cosilium medicum. 2010. Том 12. №4. С.29-34.

32. Сидоренко C.B., Яковлев C.B. Инфекции в интенсивной терапии. Москва. Бионика. 2003. 208с.

33. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Межведомственный научных совет по внутрибольничным инфекциям при РАМН и Минздраве РФ, межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 1997.

34. Справочник по антимикробной терапии. Под редакцией Козлова P.C., Дехнича A.B. Смоленск. МАКМАХ. 2010. С. 416.

35. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aerugenosa, выделенных в отделениях интенсивной терапии. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. Т. 5. №1. С.35-46.

36. Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А., Петрова Ю.А., Оборотова Н.В. Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов

фторхинолонового и р-лактамного рядов в комплексной терапии больных хроническим пиелонефритом. // Урология. №4. 2012. С. 8-12.

37. Урология. Национальное руководство. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009. С. 1021.

38. Урология. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2002. С. 519.

39. Урология. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. Медицина. 1977. С. 438.

40. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск X. 2009 год. Под редакцией Чучалина А.Г., Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. Москва. ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». 2009. С. 890.

41. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Выпуск 13.2012.

42. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапия в таблицах. // Consilium medicum. 2009. Т. 11. №4. С. 82.

43. Abbas АК, Lichtman АН, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. 3rd edn. Saunders; Philadelphia: 1997. pp. 250-76; Curfs J, Meis M, Hoogkamp-Korstanje A. A primer on cytokines: Sources, receptors, effects, and inducers. J Clin Microbiol. 1997;10:742-80.

44. Agace W.W., Hedges S. R., Ceska M ., Svanborg С . Interleukin - 8 and the neutrophil response to mucosal gram-negative infection // J. Clin. Invest., 1993 , 92 (2):780-5.

45. Javor J, Kralinsky K, Sadova E, Cervenova O, Bucova M, Olejarova M, Buc M, Liptakova A. Folia. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphisms with susceptibility to acutepyelonephritis in children. Microbiol (Praha). 2014 Jan 22.

46. Aswani SM, Chandrashekar U, Shivashankara K, Pruthvi B. Clinical profile of urinary tract infections in diabetics and non-diabetics. Australas Med J. 2014 Jan 31;7(l):29-34.

47. Babinchak T., Ellis-Grosse E. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: Analysis of Pooled Clinical Trial Data. // Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S354-67.

48. Beetz R, Wagenlehner F. Diagnostics and therapy of urinary tract infections. Urologe A. 2013 Jan;52(l):21-2,24-8, 30-2. doi: 10.1007/s00120-012-3078-0.

49. Bergeron, Y., N. Ouellet, A. M. Deslauriers, M. Simard, M. Olivier, and M. G. Bergeron. 1998. Cytokine kinetics and other host factors in response to pneumococcal pulmonary infection in mice. // Infect. Immun. 66:912-922.

50. Bhat RA, Khan I, Khan I, Palla N, Mir T. Emphysematous pyelonephritis: Outcome with conservative management. // Indian J Nephrol. 2013 Nov;23(6):444-7.

51. Blank M., George J., Fishman P., Levy Y., Toder V., Savion S., Barak V., Koike T., Shoenfeld Y. Ciprofloxacin immunomodulation of experimental antiphospholipid syndrome associated with elevation of interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expression Arthritis Rheum. 1998 Feb;41(2):224-32

52. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed., Harwood Acad. Publ., Amsterdam, 1996,406 p.

53. Calbo E., Alsina M., Rodriguez-Carballeira M., Lite J., Garau J. Systemic Expression of Cytokine Production in Patients with Severe Pneumococcal Pneumonia: Effects of Treatment with a p-Lactam versus a Fluoroquinolone. // Antimicrob Agents Chemother. 2008 July; 52(7): 2395-2402.

54. Castner D. A closer look at pyelonephritis. // Nursing. 2013 0ct;43(10):63. doi: 10.1097/01 .NURSE.0000434322.10150.26.

103

55. Chaiworapongsa T, Romero R, Gotsch F, Kusanovic JP, Mittal P, Kim SK, Erez O, Vaisbuch E, Mazaki-Tovi S,Kim CJ,Dong Z,Yeo L, Hassan SS. Acute pyelonephritis during pregnancy changes the balance of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(2):167-78

56. Chan CY, St John AL, Abraham SN. Mast cell interleukin-10 drives localized tolerance in chronic bladder infection. // Immunity. 2013 Feb 21;38(2):349-59.

57. Chastre J., Wunderink R., Prococimer P. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-ssociated pneumonia: a multicenter, randomized study. // Crit. Care Med., 2008, 36 (4), 1089-1096.

58. Chávez-Valencia V., Gallegos-Nava S., Arce-Salinas C.A. Bacterial drug resistance and etiology of non-complicated urinary tract infections. // Gac Med Mex. 2010 Jul-Aug; 146(4):269-73.

59. Chivima B. Pyelonephritis. // Nurs Stand. 2014 Feb 5;28(23):61.

60. Chromek M, Slamova Z, Bergman P, Kovacs L, Podracka L, et al. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. //Naturemedicine. 2006;12:636-641.

61. Clinical profile of urinary tract infections in diabetics and non-diabetics. Aswani SM, Chandrashekar U, Shivashankara K, Pruthvi B. // Australas Med J. 2014 Jan 31;7(l):29-34. doi: 10.4066/AMJ.2014.1906. eCollection2014

62. Dahl K.W., AIs-Nielsen B. Oral versus intravenous antibiotic therapy for pyelonephritis in the paediatric patient—a survey of a Cochrane review. // Ugeskr Laeger. 2010 Sep 6;172(36):2445-8.

63. DasGupta R., Sullivan R., French G., O'Brien T. Evidence-based prescription of antibiotics in urology: a 5-year review of microbiology. // BJU Int. 2009 Sep;104(6):760-4. Epub 2009 Jul 31.

64. Takhar SS, Moran GJ. Diagnosis and Management of Urinary Tract Infection in the Emergency Department and Outpatient Settings. // Infect Dis Clin North Am. 2014 Mar;28(l):33-48. doi: 10.1016/j.idc.2013.10.003. Epub 2013 Dec 5. Review.

65. Dyinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation Published May 2, 2005 // JEM vol. 201 no. 9 1355-1359

66. Ellis-Grosse E., Babinchak T., Dartois N. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline in the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections: Results of 2 Double-Blind Phase 3 Comparison Studies with Vancomycin-Aztreonam. // Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S341-53.

67. Ahsaini M, Kassogue A, Tazi MF, Zaougui A, Elammari JE, Khallouk A, El Fassi MJ, Farih MH. Emphysematous cystitis and emphysematous pyelitis: a clinically misleading association. // Pan Afr Med J. 2013 Sep 17;16:18. doi: 10.11604/pamj.2013.16.18.2505. eCollection 2013.

68. Foxman B, Klemstine KL, Brown PD. Acute pyelonephritis in U.S. hospitals in 1997: hospitalization and in-hospital mortality. // Ann Epidemiol 2003, 13 :144-150

69. Foxman B. Urinary Tract Infection Syndromes: Occurrence, Recurrence, Bacteriology, Risk Factors, and Disease Burden. // Infect Dis Clin North Am. 2014 Mar;28(l):l-13.

70. Galley H.F., Nelson S.J., Dubbels A.M., Webster N.R. (1997). Effect of ciprofloxacin on the accumulation of interleukin-6, interleukin-8, and nitrite from a human endothelial cell model of sepsis. // Critical Care Medicine 25, 1392-5

71. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Saag M.S., Chambers H.F. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. // Antimicrobial Therapy 2010

72. Gogos C. A., A. Skoutelis, A. Lekkou, E. Drosou, I. Starakis, M. N. Marangos, and H. P. Bassaris Comparative Effects of Ciprofloxacin and Ceftazidime on Cytokine Production in Patients with Severe Sepsis Caused by Gram-Negative

105

Bacteria // Antimicrobial Agents and Chemotherapy, August 2004, p. 2793-2798, Vol. 48, No. 8.

73. Gross, S. S., Wolin M.S. 1995. Nitric oxide: pathophysiological mechanisms. // Annu. Rev. Physiol. 57:737-769

74. Gürgóze M.K., Akarsu S., Yilmaz E., et al. Proinflammatory cytokines and procalcitonin in children with acute pyelonephritis. // Pediatr Nephrol. 2005;20:1445-8.

75. Hackett T.L., Shaheen F., Johnson A., Wadsworth S., Pechkovsky

D.V., Jacoby D.B., Kicic A., Stick S.M., Knight D.A. Characterization of side population cells from human airway epithelium. // Stem Cells. 2008 Oct;26(10):2576-85. doi: 10.1634/stemcells.2008-0171. Epub 2008 Jul 24.

76. Han E.S., Muller F.L., Pérez V.I., Qi W., Liang H.,Xi L.,Fu C., Doyle

E., Hickey M., Cornell J., Epstein C.J., Roberts L.J., Van Remmen H., Richardson A. The in vivo gene expression signature of oxidative stress. // Physiol Genomics. 2008 Jun 12;34(1):112-26. doi: 10.1152/physiolgenomics.00239.2007. Epub 2008 Apr 29.

77. Blau H., Klein H., Shalit I., Halperin D., and Ina Fabian Moxifloxacin but not ciprofloxacin or azithromycin selectively inhibits IL-8, IL-6, ERK1/2, JNK, and NF-B activation in a cystic fibrosis epithelial cell line. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 292: L343-L352, 2007.

78. Ho P.L., Yip K.S., Chow K.H., Lo J.Y., Que T.L., Yuen K.Y. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause acute uncomplicated cystitis in women in Hong Kong: a prospective multicenter study in 2006 to 2008. // Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Jan;66(l):87-93. Epub 2009 May 15.

79. Hodson E., Willis N., Craig J. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. // Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4): CD003772.

80. Hooton T.M., Scholes D., Stapleton A.E., Roberts P.L., Winter C., et al. Prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women. // N Engl J Med 2000;... 343 :992-997

81. http://medbiol.ru/medbiol/immunology/imm-gal/0005c409.htm

82. Ispahani P., Pearson N.J., Greenwood D. An analysis of community and hospital-acquired bacteraemia in a large teaching hospital in the United Kingdom. // Q J Med. 1987 May;63(241):427-440.

83. James E., Monique P. Tigecycline. // Drugs 2005; 65 (18): 2623-2635.

84. Javor J, Kralinsky K, Sadova E, Cervenova O, Bucova M, Olejarova M, Buc M, Liptakova A. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphisms with susceptibility to acute pyelonephritis in children. // Folia Microbiol (Praha). 2014 Jan 22.

85. Jimenez-Cruz F., Jasovich A., Cajigsa J. et al. A prospective, multicenter, randomized, double-blind study comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for complicated urinary tract infections in adults. // Urology. 2002. 60:16-22.

86. Johansen T.E., Cek M., Naber K. Prevalence of hospital-acquired urinary tract infections in urology departments. // Eur. Urol. 2007; 51(4): 1100-11.

87. Kassir K, Vargas-Shiraishi O, Zaldivar F, Berman M, Singh J, Arrieta A. Cytokine profiles of pediatric patients treated with antibiotics for pyelonephritis: Potential therapeutic impact. // Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:1060-3.

88. Katsarolis I., Poulakou G., Athanasia S., Kourea-Kremastinou J., Lambri N., Karaiskos E., Panagopoulos P., Kontopidou F.V., Voutsinas D., Koratzanis G., Kanellopoulou M., Adamis G., Vagiakou H., Perdikaki P., Giamarellou H., Kanellakopoulou K.; Collaborative Study Group on Antibiotic Resistance in Community-acquired Urinary Tract Infections. Acute uncomplicated cystitis: from

surveillance data to a rationale for empirical treatment. // Int J Antimicrob Agents. 2010 Jan;35(l):62-7. Epub 2009 Nov 10.

89. Ki M , Park T , Choi B , Foxman B The epidemiology of acute pyelonephritis in South Korea, 1997-1999. // Am J Epidemiol 2004;. 160 :985-993

90. Kolios G, Manousou P, Bourikas L, Notas G, Tsagarakis N, Mouzas I, Kouroumalis E. Ciprofloxacin inhibits cytokine-induced nitric oxide production in human colonic epithelium. // Eur J Clin Invest. 2006 Oct;36(10):720-9.

91. Kra O., Aba Y.T.,Yao K.H., Ouattara B.,Abouo F., Tanon K.A., Eholie S., Bissagnene E. Clinical, biological, therapeutic and evolving profile of patients with HIV infection hospitalized at Infectious and tropical diseases unit in Abidjan (Ivory Coast). // Bulletin de la Societe de pathologie exotique, v. 106, no.l, 2013 Feb, p.37(6) (ISSN: 0037-9085)

92. Lagace-Wiens P., Walkty A., Karlowsky J.A. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. // Core Evid. 2014 Jan 24;9:13-25. eCollection 2014.

93. Laptenko O., Prives C. The p53-HAT connection: PCAF rules? // Cell Cycle. 2012 Aug 15;11(16):2975-6.

94. Laway B.A., Bhat M.A., Bashir M.I., Ganie M.A., Mir S.A., Daga R.A. Conservative management of emphysematous pyelonephritis. // Indian J Endocrinol Metab. 2012;16:303-5.

95. Lee Y.J., Cho S., Kim S.R. Unilateral and bilateral acute pyelonephritis: differences in clinical presentation, progress and outcome. // Postgrad Med J. 2014 Feb;90(1060):80-5.

96. Li L., Parwani A.V. Xanthogranulomatous pyelonephritis. // Arch Pathol Lab Med. 2011;135:671-4.

97. Magistro G., Scherberich J.E., Bogner J.R., Schubert S., Stief C.G., Gratzke C. Urinary tract infections. // MMW Fortschr Med. 2013 Mar 28;155 Spec No 1(1):65-9; quiz 70.

98. Mahyar A., Ayazi P., Maleki M.R., Daneshi-Kohan M.M., Sarokhani H.R., Hashemi H.J., Talebi-Bakhshayesh M. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-8 as diagnostic markers of acute pyelonephritis in children. // Korean J Pediatr. 2013 May;56(5):218-23.

99. McKeage K., Keating G. Tigecycline In Community-Acquired Pneumonia. // Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.

100. McKeage K., Keating G. Tigecycline In Community-Acquired Pneumonia. // Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.

101. Melican K, Sandoval RM, Kader A, et al. Uropathogenic Escherichia coli P and type 1 fimbriae act in synergy in a living host to facilitate renal colonization leading to nephron obstruction. // PLoS Pathogens. 201 l;7(2)el001298

102. Mira J.-P, Max A., Burgel P.-R. The role of biomarkers in community-acquired pneumonia:predicting mortality and response to adjunctive therapy //Critical Care 2008, 12(Suppl 6):S5 (doi:10.1186/cc7028).

103. Murli U. Purswani, Susan J. Eckert, Harman K. Arora and Gary J. Noel Effect of ciprofloxacin on lethal and sublethal challenge with endotoxin and on early cytokine responses in a murine in vivo model. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 50, 51-58.

104. Cappuccino L, Bottino P, Torricella A, Pontremoli R. Nephrolithiasis by Corynebacterium urealyticum infection: literature review and case report. // J Nephrol. 2014 Feb 22.

105. Nieuwkoop C., Wout J.W., Assendelft W.J., Elzevier H.W., Leyten E.M., Koster T., Wattel-Louis G.H., Delfos N.M., Ablij H.C., Kuijper E.J., Pander J., Blom

J.W., Spelt I.C., Dissel J.T. Treatment duration of febrile urinary tract infection (FUTIRST trial): a randomized placebo-controlled multicenter trial comparing short (7 days) antibiotic treatment with conventional treatment (14 days). // BMC Infectious Diseases 2009, 9:131

106. Ogino H., Fujii M., Ono M., Maezawa K., Hori S., Kizu J. In vivo and in vitro effects of fluoroquinolones on lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokine production//J. Infect. Chemother., 2009; 15(3): 168-173.

107. Opal, S. M., and V. A. DePalo. 2000. Anti-inflammatoiy cytokines. I I Chest 117:1162-1172.

108. Pinsky, M. R. 2001. Sepsis: a pro- and anti-inflammatory disequilibrium syndrome. Contrib. //Nephrol. 132:354-366.

109. Prabhu A., Taylor P., Konecny P., Brown M.A. Pyelonephritis: what are the present day causative organisms and antibiotic susceptibilities? // Nephrology (Carlton). 2013 Jun;18(6):463-7.

110. Prantera C, Kohn A, Zannoni F, et al. Metronidazole plus ciprofloxacin in treatment of active, refractory Crohn's disease: results of an open study. // J Clin Gastroenterol. 1994; 19: 79-80.

111. Wi Y.M., Kim S.W., Chang H.H., Jung S.I., Kim Y.S., Cheong H.S., Ki H.K., Son J.S., Kwon K.T., Heo S.T., Yeom J.S., Ko K.S., Kang C.I., Chung D.R., Peck K.R., Song J.H. Predictors of uropathogens other than Escherichia coli in patients with community-onset acutepyelonephritis. // Int J Clin Pract. 2014 Jan 22.

112. Ragnarsdottir B, Lutay N, Gronberg-Hernandez J, Koves B, C Svanborg (2011) The genetics of innate immunity and UTI susceptibility. // Nature Reviews Urology 8.449-468

113. Rawal S.Y., Walters J.D. Effect of biologic mediators on ciprofloxacin accumulation by gingival fibroblasts. // J Periodontol. 2005 Dec;76(12):2254-9.

114. Riedemann, N. C., R. F. Guo, and P. A. Ward. 2003. The enigma of sepsis. // J. Clin. Investig. 112:460-467.

115. Riesbeck K., Forsgren A. 1990. Selective enhancement of synthesis of interleukin-2 in lymphocytes in the presence of ciprofloxacin. // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 1990; 9,409

116. Roa-Neto A., Niederman M., Lobo S. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open - label, multicenter study. // Curr. Med. Res. Opin., 2008, 24 (7), 2113-2126.

117. Robets FJ, Geere IW, Coldman A three-year study of positive blood cultures, with emphasis on prognosis. // Rev Infect Dis 1991; 13. :34-46

118. Sammon J.D., Sharma P., Rahbar H., Roghmann F., Ghani K.R., Sukumar S., Karakiewicz P.I., Peabody J.O., Elder J.S., Menon M., Sun M., Trinh Q.D. Predictors of admission in patients presenting to the emergency department with urinary tract infection. // World J Urol. 2013 Sep 27.

119. Sheu J.N., Chen M.C., Cheng S.L., Lee I.C., Chen S.M., Tsay G.J. Urine interleukin-lbeta in children with acute pyelonephritis and renal scarring. // Nephrology.2007;12:487-93.

120. Skerk V., Jaksic J., Lakos A.K., Matrapazovski M., Malekovic G., Andrasevic A.T., Radoaevic V., Markotic A., Begovac J. Research of urinary tract infections in family medicine physicians' offices empiric antimicrobial therapy of urinary tract infections - Croatian experience. // Coll Antropol. 2009 Jun;33(2):625-31.

121. Skindersoe M.E., Alhede M., Phipps R., Yang L., Jensen P.O., Rasmussen T.B., Bjarnsholt T., Tolker-Nielsen T., Hoiby N., Givskov M. Effects of antibiotics on quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa. // Antimicrob Agents Chemother 2008, 52(10):3648—3663.

122. Spencer J.D., Schwaderer A.L., Becknell B., Watson J., Hains D.S. The innate immune response during urinary tract infection and pyelonephritis. // Pediatr Nephrol. 2013 Jun 5.

123. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation. // Endocr Rev 2007, 28:521-574

124. Sutterwala F.S., Noel G.J., Clynes R., Mosser D.M. Selective suppression of interleukin-12 induction after macrophage receptor ligation. // Journal of Experimental Medicine (1997) 185,1977-85.

125. Svanborg C., Bergsten G., Fischer H., et al. Uropathogenic Escherichia coli as a model of host-parasite interaction. // Curr Opin Microbiol. 2006;9:33-9.

126. Takahashi H.K., Iwagaki H., Xue D., Katsuno G., Sugita S., Mizuno K., Mori S., Saito S., Yoshino T., Tanaka N., Nishibori M. Effect of Ciprofloxacin-Induced Prostaglandin E2 on Interleukin-18-Treated Monocytes. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy, August 2005, p. 3228-3233, Vol. 49, No. 8

127. Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. // JAMA 2000; 283(12): 1583-90.

128. Tanner S.M., Yadven M.W., Kimmel P.L. Acute pyelonephritis. Preventing complications through prompt diagnosis and appropriate therapy. // Postgrad Med 1992;.. 91 :261-268

129. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 416 -421.

130. Tomera K.M., Burdmann E.A., Reyna O.G. Ertapenem versus ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for treatment of comclicated urinare tract infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind study. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002.46:2895-900.

131. Trinchieri, G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with

immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific

adaptive immunity. // Annual Review of Immunology 1995. 13,251-76

112

132. Foxman B. Urinary Tract Infection Syndromes: Occurrence, Recurrence, Bacteriology, Risk Factors, and Disease Burden. // Infect Dis Clin North Am. 2014 Mar;28(l):l-13.

133. Wagenlehner F.M., Lunz J.C., Kees F., Wieland W., Naber K.G. Serum and prostatic tissue concentrations of moxifloxacin in patients undergoing transurethral resection of the prostate. // J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9.

134. Wang A., Nizran P., Malone M.A., Riley T. Urinary tract infections. // Prim Care. 2013 Sep;40(3):687-706.

135. Wie S.H.,Ki M., Kim J., Cho Y.K., Lim S.K., Lee J.S.,Kwon K.T., Lee H., Cheong H.J., Park D.W., Ryu S.Y., Chung M.H., Pai H. Clinical characteristics predicting early clinical failure after 72 h of antibiotic treatment in women with community-onset acute pyelonephritis: a prospective multicentre study. // Clin Microbiol Infect. 2013 Dec 12.

136. Willems C.S., van den Broek D'Obrenan J., Numans M.E., Verheij T.J., van der Velden A.W. Cystitis: antibiotic prescribing, consultation, attitudes and opinions. //FamPract. 2013 Dec 7.

137. Yasufuku T., Shigemura K., Yamashita M., Arakawa S., Fujisawa M. Selection of first-line i.v. antibiotics for acute pyelonephritis in patients requiring emergency hospital admission. // J Infect Chemother. 2010 Sep 14.

138. Zasloff M. The antibacterial shield of the human urinary tract. // Kidney Int. 2013 Apr;83(4):548-50.