Роль бактериальных биопленок в этиопатогенезе мочекаменной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Толордава, Этери Ромеовна

• Толордава, Этери Ромеовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Толордава, Этери Ромеовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8

1.1. Классификация мочевых камней. 9

1.2. Эпидемиологические и этиологические факторы мочекаменной болезни. 10

1.3. Методы лечения мочекаменной болезни. 13

1.4. Роль микроорганизмов в камнеобразовании. 18

1.5. Биопленка: определение, методы исследования, формирование и средства борьбы с ними. 21

1.5.1. Методы исследования биопленок. 26

1.5.2. Роль биопленки в хронизации инфекционной болезни. 29

1.5.3. Современные подходы в борьбе с биопленками. 31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 41

3.1. Микроорганизмы образуют биопленки на мочевых камнях. 41

3.2. Микрофлора мочевых камней. 47

3.2.1. Тестирование уропатогенов на наличие уреазной активности и генов, кодирующих факторы патогенности. 51

3.2.2. Сравнительный анализ микробного пейзажа мочевых камней и мочи, забранной до оперативного вмешательства. 59

3.3. Влияние антибактериальных препаратов на процесс формирования биопленок и на уже сформированные биопленки. 62

3.3.1. Влияние антибиотика. 62

3.3.2. Влияние препарата «лапрот» (на основе человеческого лактоферрина) и антибиотика ципрофлоксацина на рост и процесс образования биопленок клиническим изолятом Pseudomonas aeruginosa in vitro.

3.3.3. Влияние фаговых препаратов на процесс формирования биопленок клиническим изолятом

Escherichia coli. 11

3.4. Ультраструктура мочевых камней. 78

3.5. Зависимость формирования биопленок от химического состава камня. 81

3.6. Способность выделенных микроорганизмов формировать биопленки на поверхностях различной природы. 84

3.7. Экспериментальное моделирование процесса образования биопленки. 92

3.8. Действие препарата «споробактерин» при моделировании процесса образования биопленки на мочевых камнях. 94

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 100

ВЫВОДЫ 103

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ 104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105

Введение Актуальность темы

Проблема формирования бактериями биопленок широко изучается во всем мире. Огромное количество исследований, посвященных процессу образования биопленок и его генетическому контролю, выполненных на лабораторных моделях (на стекле или пластике, обеспечивающих экономичные подходы для широкомасштабных скрининговых экспериментов), позволили получить принципиальные знания о механизмах формирования биопленок патогенными бактериями (Costerton J.W. et al. 1999., Смирнова Т.А. и соавт. 2010., Романова Ю.М. и соавт. 2011). Особенно важную роль биопленки играют в формировании очагов хронической инфекции при заболеваниях мочевыделительной системы. Мочекаменная болезнь (уролитиаз, МКБ) является одним из распространенных урологических заболеваний. По последним данным это заболевание встречается не менее чем у 3% населения всего мира (Лопаткин H.A. и соавт. 2000). Инфекционные заболевания мочевыводящих путей (ИМП), являются прямыми или косвенными провокаторами МКБ (Вощула В.И. и соавт. 2007). При ИМП отмечается высокий уровень рецидивов инфекции, которая принимает характер хронической с частыми обострениями. При лечении МКБ широко используется различный инструментарий в виде дренажных систем, катетеров, стентов, на поверхности которых могут формироваться биопленки, что приводит к развитию «катетер-ассоциированной ИМП», или «биофильм-инфекции». (Costerton J. 1995, 1999; Романова Ю.М. и соавт. 2004, 2011; Перепанова Т.С. и соавт. 2011). Бактерии, инфицирующие мочевыводящие пути, также способствуют новому камнеобразованию (Лопаткин H.A. и соавт. 2000; Лопаткин H.A. и соавт. 2007).

Интенсивное развитие современной молекулярно-биологической и электронно-микроскопической методической базы сформировало качественно новый уровень исследований, позволяющий анализировать развитие инфекционного процесса, непосредственно используя клинически доступные биоматериалы от больных.

Основной стратегией борьбы с инфекционными осложнениями МКБ является антибиотикотерапия, которая в ряде случаев оказывается безуспешной. Особый интерес вызывает проблема неэффективного превентивного (предоперационного) назначения антибиотиков при удалении камней из почечной лоханки, так как в 87,5% случаев развивается пиелонефрит при отрицательных данных бактериологического анализа мочи.

Очевидно, что в этих случаях результаты бактериологического анализа мочи могут не отражать истинного профиля и состояния микрофлоры мочевых путей. Поэтому актуальной задачей остается проблема поиска альтернативной или дополнительной терапии инфекционных осложнений МКБ с помощью других антибактериальных препаратов, в механизме действия которых заключается разрушение биопленок. Вышеизложенное, указывает на необходимость дальнейшего изучения патогенеза инфекционно-воспалительных осложнений при МКБ и поиска новых способов их лечения и профилактики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль бактериальных биопленок в этиопатогенезе мочекаменной болезни»

Цель работы

Оценить роль бактериальных биопленок в хронизации инфекционного процесса при мочекаменной болезни и в развитии постоперационных инфекционных осложнений после удаления почечных камней.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

• Исследование нативных мочевых камней различными методами: электронно-микроскопическими, микробиологическими и молекулярно-генетическими.

• Сравнение микрофлоры нативных мочевых камней, удаленных оперативным путем, с микрофлорой мочи больных МКБ, взятой до проведения операции.

• Характеристика выделенной микрофлоры по следующим признакам: способности к продукции уреазы, наличию генов, кодирующих факторы патогенности, способности образовывать биопленки на поверхности полимеров медицинского назначения

• Изучение процесса образования биопленок на поверхности мочевых камней в эксперименте in vitro

• Изучение в эксперименте воздействия антибактериальных препаратов на биопленки, сформированные клиническими изолятами.

Научная новизна

• Впервые обнаружены бактериальные пленки на поверхности нативных мочевых камней с помощью электронно-микроскопических методов исследований.

• Впервые выявлено, что интенсивность формирования биопленок

уропатогенами на поверхности нативных мочевых камней зависит от рельефа и химического состава камня.

• Частота выделения микроорганизмов у пациентов с МКБ непосредственно из камня значительно выше, чем из мочи: 57% против 29%, соответственно.

• Отрицательные бактериологические данные мочи у больных с МКБ не являются доказательством стерильности мочевых камней.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инфекционно-воспалительные осложнения и хронизация инфекционного процесса при мочекаменной болезни обусловлены существованием уропатогенных бактерий в составе биопленок на поверхности мочевых камней.

2. Интенсивность и скорость формирования биопленок на мочевых камнях зависят от рельефа и химического состава камней.

3. Субингибирующие концентрации антибактериальных препаратов стимулируют образование биопленок. Резистентные штаммы в присутствие антибактериальных препаратов также интенсивнее формируют биопленку.

Апробация работы:

Результаты диссертационной работы доложены на: Российских научно-практических конференциях с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии», Москва, Дом ученых, февраль 2011, 2012 и 2013гг; конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Гурзуф, Украина. 2011, 2012 гг; Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 26.04.2012 г; московской междисциплинарной научно-практической конференции «Современные подходы к лечению мочекаменной болезни в амбулаторной практике» (диагностика, метафилактика и реабилитация МКБ) в Научно-исследовательском центре, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ, ноябрь 2012 г; научно-практической конференции «Мочекаменная болезнь: профилактика и метафилактика» в ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России 23.11.12 г; научно-координационном совете ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России 12.02.13 г; XIII Конгрессе Российского общества урологов. 07.11.13 г; 10th Multinational Congress on Microscopy. Urbino. Italy. 2011; 6th ASM Conference on Biofilms. Miami. USA. 2012.

Публикации

По результатам исследований опубликовано 7 научных статей в рецензируемых изданиях, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, а также 9 тезисов.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Мочекаменная болезнь (Уролитиаз, МКБ) является одним из распространенных урологических заболеваний (Arias Eunez F. et al. 2000; Голованова O.A., Борбат В.Ф. 2005; Khashayar Sakhaee et al. 2012). Самый древний камень найден археологом Смитом в 1901 году в мумии, которая была захоронена 7000 лет назад. По последним данным это заболевание встречается не менее чем у 3% населения всего мира (Лопаткин H.A., Яненко Э.К. 2000; Tiselius H.G. 2001; Яненко Э.К. и соавт. 2003; Дзеранов Н.К., Лопаткин H.A. 2007; Poulsen P.B. et al. 2001). Заболеваемость варьирует в различных странах, составляя в среднем: 1-5% в Азии, 5-9% в Европе, 13% в Северной Америке и до 20% в Саудовской Аравии. В Российской Федерации уролитиаз диагностируется среди 34,4% пациентов с урологическими заболеваниями. Дальний Восток (40%), Центрально-Черноземный (35,1%), Восточно-Сибирский (32,8%), Уральский (30,3%) и районы Крайнего Севера остаются зонами распространения МКБ в России (Тиктинский О.Л., Александров В.П. 2000). Существует эпидемичность регионов не только по частоте встречаемости, но и по виду образующихся мочевых камней. В южных регионах доминируют камни, состоящие из соединений мочевой кислоты, а в Московском регионе - в основном оксалаты. Чаше МКБ выявляется у пациентов трудоспособного возраста, от 25 до 50 лет (Боровский A.A. и др. 2008; Аполохин О.И. и соавт. 2011). Наиболее подвержены этому заболеванию мужчины (Gault М.Н. 2000; Strohmaier W.E. 2008). Одним из вероятных защитных механизмов у женщин считается действие эстрогенов, которые увеличивают почечную реабсорбцию кальция с одновременной защитой костной ткани от резорбции (Heller et al., 2002). Однако распространенность мочекаменной болезни среди женщин в последнее время увеличивается (Scales et al, 2005).

1.1. Классификация мочевых камней.

Известно несколько классификаций мочевых камней. Самая распространенная классификация основана на химическом составе конкрементов (Фрейтаг Д., Хруска К. 1987). Около 60-80% всех мочевых камней являются неорганическими соединениями кальция (Kuo R.L. et al. 2003): кальций-оксалатные (ведделит, вевеллит) и кальций-фосфатные (витлокит, брушит, апатит, гидроксиапатит и т.д.) (Worcester Е.М., Сое F.L. 2010). Камни, состоящие из мочевой кислоты (гидрат мочевой кислоты) и солей мочевой кислоты (урат натрия и урат аммония), встречаются в 7-15% случаев. Магнийсодержащие камни (ньюберит, струвит) составляют 7-10% от всех мочевых камней и часто сочетаются с инфекцией. Наиболее редкими являются белковые камни - цистиновые (выявляются в 3-10% случаев). В большинстве случаев камни имеют смешанный состав, что связанно с нарушениями сразу в нескольких метаболических звеньях и с присоединением инфекции (Люлько А.В. и соавт. 1991). Очень важным фактором при классификации мочевых камней является рН мочи больного МКБ. Было установлено, что оптимальные значения рН для кристаллизации солей мочевой кислоты - до 5.5, щавелевой до 6-6.8, фосфорной - выше 7.0 (Люлько А.В. и соавт. 1991; Дзеранов Н.К. 2004).

Для определения состава и установления структуры мочевых камней, отошедших самостоятельно или удаленных во время операции, используют химические (качественное обнаружение ионов или ионных группировок) и физические (растровая электронная микроскопия, рентгеноструктурный, петрографический, кристаллооптический, спектральный) методы исследования.

1.2. Эпидемиологические и этиологические

факторы мочекаменной болезни.

Этиология уролитиаза включает в себя экзогенные и эндогенные причины возникновения заболевания (Букин В.И. и соавт. 2000; Дасаева Л.А. и соавт. 2004; Борисов В.В., Дзеранов Н.К. 2006; Дзеранов Н.К., Лопаткин Н.А. 2007; Пигарова Е.А. и соавт. 2011; ЯашеПо А. е1 а1. 2000). Экзогенные причины заложены в окружающей среде человека: климат, биогеохимические особенности почв, воды, экологическая среда, особенности питания, социальные и другие факторы (Переверзев А.С., Россихин В.В. и соавт. 2004; Колпаков И.С. 2006). В понятие климат входят такие показатели, как температурный режим воздуха, влажность, осадки, инсоляция и др. Среди выше указанных климатических факторов на первом месте стоит механизм интенсивного испарения через кожу большого количества жидкости, при сухом жарком климате. В этих климатических условиях у людей значительно уменьшается диурез, иногда он составляет 500 мл в сутки. В результате этого резко повышается вязкость мочи за счет увеличения концентрации в ней коллоидных, кристалловидных компонентов и камнеобразующих веществ. Одновременно увеличивается кислотность мочи. Ее рН может достигать 5,5 и ниже.

Среди многих социальных факторов провоцирующих МКБ, гиподинамия стоит на первом месте. При гиподинамии снижаются метаболические процессы, что сопровождается избыточным накоплением камнеобразующих веществ в сыворотке крови. Повышение в сыворотке крови таких веществ, как кальций, фосфаты и мочевая кислота приводит к усилению их выделения почками (основным органом, участвующим в поддержании гомеостаза) и к перенасыщению мочи. В перенасыщенной моче происходит выпадение солей в виде кристаллов, что может в дальнейшем служить фактором образования сначала микролитов, а затем мочевых камней за счет оседания

новых кристаллов (Букин В.И., Кучьмиева Г.М. и соавт. 2000; Голованова О.А., Борбат В.Ф. 2005; Fasano and Khan, 2001; Evan A. et al., 2005; Evan A. et al. 2006).

Последние годы в нашем обществе наблюдается чрезмерная пропаганда лекарственных форм витаминов. Значение витаминов в процессе жизнедеятельности человека сомнению не подвергается, но бесконтрольный прием и легкий доступ к этим препаратам, приводит зачастую к серьезным нарушениям здоровья. Доказано, что передозировка аскорбиновой кислоты более 1-3 грамма в сутки приводит к оксалатурии за счет эндогенного биосинтеза - перехода аскорбиновой кислоты в щавелевую. Витамин D и особенно его метаболиты - Т)2 (эргокальциферол) и D3 (холекальцийферол) являются важными регуляторами обмена кальция и фосфатов в организме человека. При длительном гипервитаминозе витамина D (в возрасте от 6 месяцев до 2 лет) наблюдаются необратимые изменения в почках. У некоторых больных имеет место кальциноз почечных сосочков, образуются чашечные камни с образованием фосфато-кальциевых камней (фосфатов) (Колпаков И.С. 2006; Калинченко С.Ю. и др. 2012). В то же время недостаточность в пище витамина А может косвенно способствовать развитию фосфатурии (нарушение фосфорно-кальциевого обмена) и фосфатного камнеобразования. При лечении эндогенной гипроксалемии пиридоксином (витамин Вб) уровень щавелевой кислоты в крови и в моче снижается.

Проблема питания, как фактора риска развития МКБ сложна и многогранна. Пища с высоким содержанием животного белка, приводит к увеличению выделения кальция, оксалатов, уратов и уменьшению количества цитратов в моче. Побочный эффект высокого потребления NaCl и, как результат, повышение экскреции кальция, достаточно изучен многими исследователями. Употребление грейпфрутового сока повышает риск образования камней, за счет экскреции цитрата. Апельсиновый и лимонный соки не стимулируют образование камней, хотя также имеют высокое

содержание цитрата. По мнению некоторых исследователей, употребление чая, кофе, белого вина снижает риск камнеобразования, что связанно со способностью кофеина и алкоголя ингибировать антидиуретический гормон.

Этиологическими факторами уролитиаза также могут служить некоторые химические вещества и медикаменты, например сульфаметоксазол, тетрациклин, нитрофураны, триамтерен, сульфонамиды. Длительный прием цитратных препаратов, содержащих лимонную кислоту и ее соли, может осложниться нежелательной побочной реакцией - оксалатурией (Переверзев А.С., Россихин В.В. и соавт. 2004).

Эндогенные факторы, провоцирующие МКБ, заложены в организме человека. Они могут быть генетическими, врожденными и приобретенными в процессе жизни. К ним следует отнести изменения тканей почки, патологические изменения почек (Kim S.C. et al. 2005), мочевыводящих путей (Wawro A., Zwolinska D. et al. 2000), нарушение микроциркуляции в почках и наличие в них инфекции (Вощула В.И., Лыш Е.Я., Станкевич С.И. 2007., Сулейманов С.И. и соавт. 2010), изменения состава мочи, усиленное выделение литогенных веществ, нарушение баланса между ингибиторами и промоторами кристаллообразования, стойкие сдвиги показателей мочи.

Нередко факторами МКБ являются инородные тела и дренажные системы мочевых путей. К ним относятся фрагменты дренажных трубок, катетеров, не рассасывающийся шовный материал, салфетки, детали эндоскопических приборов, а так же нефростомы, стенты, цистостомы, постоянные катетеры, которые применяются в процессе лечения больного. Условно к «инородным телам» можно отнести сгустки крови, фрагменты собственных некротизированных тканей, на которых часто формируются вторичные камни. Для процессов инкрустации мочевых солей на инородных телах существует физическое правило: практически все, что находится в мочевых путях и не покрыто уротелием, всегда подвержено солевой инкрустации.

Роль различных микроорганизмов как эндогенного фактора в камнеобразовании неоднозначна. В значительной степени этиологическую и

патогенетическую роль в камнеобразовании играет хронический пиелонефрит. Течение уролитиаза у 92% (при коралловидном уролитиазе 100%) больных протекает на фоне пиелонефрита. Причем, даже в основе «асептического» уролитиаза нередко лежит, скрыто протекающий инфекционно-воспалительный процесс.

1.3. Методы лечения мочекаменной болезни.

При принятии решения о выборе метода лечения МКБ, обязательно учитываются несколько факторов: состав камня (если известен), активность воспалительного процесса, наличие или отсутствие почечной недостаточности, возраст пациента и сопутствующие заболевания. Метод лечения определяется врачом-урологом (Дутов В.В. 2000; Гальчиков И.В. 2003; Аляев Ю.Т. и соавт. 2003; Глыбочко П. В. 2004; Дзеранов Н.К. и соавт. 2004; Вощула В.И. 2006; Дзеранов Н.К. и соавт. 2007).

Существуют консервативные и оперативные виды лечения мочекаменной болезни.

Консервативная терапия является одним из этапов в комплексном лечении больного. Ее длительность определяется индивидуально. В медицинской практике разработан комплекс лечебных мероприятий: диетотерапия, поддержание адекватного водного баланса, терапия медикаментозными средствами, травами, физиотерапевтические и бальнеологические (с использованием минеральных вод) процедуры, лечебная физкультура, санитарно-курортное лечение (Тиктинский O.JI. и соавт. 2000; Колпаков И.С. 2006; Дзеранов Н.К. и соавт. 2007). Широко применяются также фито (растительные) препараты, обладающие диуретическим,

противовоспалительным, спазмолитическим, антиоксидантным и нефропротективным действием (Амосов А. В. 2000; Аляев Ю.Г. и соавт. 2003; Аляев Ю.Г. и соавт. 2004; Гресь A.A. 2004; Дасаева Л.А. и соавт. 2004).

В связи с частыми рецидивами МКБ назначение медикаментозной терапии стало необходимостью (Переверзев A.C. 2005; Аляев Ю.Г. и соавт. 2007). В процессе лечения применяют не только те препараты, которые корректируют содержание химических веществ, дисбаланс которых приводит к камнеобразованию (Гресь A.A. 2004; Борисов В.В., Дзеранов Н.К. 2006), но также антибиотики. Показанием к применению антибактериальной терапии является наличие целого ряда заболеваний, сопровождающих мочекаменную болезнь (Переверзев A.C. 2005; Лошкин К. Л. 2006; Стрельцова О.С., Крупнин В.Н. 2008; Foxman В. 2002). Практически всегда МКБ сопровождают такие заболевания как цистит, уретрит, острый или хронический калькулезный пиелонефрит и др. (Лопаткин H.A. 2000; Гаджиалиева М.М. 2001; Лоран О.Б. 2002; Перепанова Т.С. и соавт. 2003; Перепанова Т.С., Лопаткина H.A. 2006; Аляев Ю.Г. 2007). Чаще всего антибактериальное лечение показано больным с инфекционными камнями.

Применение антибиотиков при лечении мочекаменной болезни имеет целый ряд особенностей, что обязательно надо учитывать при выборе антибиотика (Стернин Ю.И., Тец В.В. 2010). Лечение инфекций мочевыводящих путей, с одной стороны, проще по сравнению с инфекциями других локализаций, так как концентрация большинства антибиотиков в моче в десятки раз превышают сывороточные или концентрации в других тканях (Яковлев C.B. 2002, 2006). С другой стороны по этой же причине трудно избежать побочных эффектов применения антибиотиков (токсического эффекта антибиотиков), которые связаны с использованием препаратов в высоких концентрациях. Так, например, практически все цефалоспорины вследствие преимущественно ренального пути элиминации потенциально нефротоксичны (Постников С.С. 2008, 2010). Нефротоксичность цефалоспоринов проявляется при применении в очень высоких дозах - дозозависимый токсический эффект. Исключение составляют цефалоридин и цефалоглицин, нефротоксический эффект которых наблюдается и при терапевтических дозах, если лечение

продолжается достаточно долго - эффект, зависимый от времени. Исследования показали, что при использовании антибиотиков этой группы в высоких концентрациях поражаются клетки проксимальных канальцев почек, которые в результате теряют ворсинки, везикулы в цитоплазме и большие круглые митохондрии. Снизить риск нефротоксичности антибиотиков группы цефалоспоринов возможно при их применении в виде пролонгированной инфузии, так как при этом не возникают пиковые концентрации и используется меньшая доза препарата. Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин) выводятся из организма с мочой (> 80%) (Rubinstein Е. 2001; Dalhoff A., Schmitz F.J. 2003; Talan D.A., Naber K.G., Palou J., Elkharrat D. 2004). Препараты этой группы широко применяются в урологии, хотя обладают высокой нефротоксичностью. Препараты группы аминогликозидов также характеризуются высокой нефротоксичностью. По этому признаку некоторые аминогликозиды могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин (Лукьянова Е.М. 2002). Гликопептидный антибиотик ванкомицин выводится из организма преимущественно (до 90%) почками. Частота осложнений после применения данного антибиотика составляет 5-7% (Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К. 2004). Одним из тяжелых осложнений терапии ванкомицином является острая почечная недостаточность которая развивается вследствие тубулоинтерстициального нефрита.

Нет сомнений, что антибиотики помогают возвращать к нормальной жизни больных, но несомненно также другое - они могут значительно изменить характер течения заболевания, индуцировать резистентность к проводимой терапии и суперинфекцию, а также генерировать новое заболевание или быть даже причиной смерти (Naber K.G. et al. 2001; 2006). Вот почему наряду со службами лекарственной безопасности в ряде стран (в том числе и России) созданы комитеты разрабатывающие разумную политику в области применения антибиотиков (Постников С.С. 2006). На

сегодняшний день отечественные урологи по поводу применения и дозировки антибиотиков руководствуются рекомендациями трех авторитетных организаций (Европейской ассоциации урологов (EAU) (Naber K.G. et al. 2001), Американской ассоциации урологов (AAU) и Российской ассоциации урологов (РАУ)). Целью рекомендаций ассоциаций урологов является помощь не только урологам, но также врачам других специальностей в их ежедневной практике. Большое внимание уделяется антибактериальной терапии и профилактике с целью снижения злоупотребления данными препаратами в сочетании с хирургическими методами лечения. Следуя рекомендациям ассоциации урологов во избежание нефротоксичности целесообразно применение антибиотиков с высокой мочевой экскрецией в низких дозах (Naber K.G. et al 2006). Европейская ассоциация урологов для предупреждения острых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (заболевание часто встречаемое при МКБ) рекомендует применение антибиотиков по следующей схеме:

Препарат Доза

Стандартные режимы (прием на ночь)

Триметроприм/ сульфаметоксазол 40/200/ мг/сут или 3 раза в неделю

Триметроприм 100 мг/сут

Нитрофурантион 50 мг/сут

Нитрофурантион макрокристаллический 100 мг/сут

Другие

Цефалексин 125 или 250 мг/сут

Норфлоксацин 200 мг/сут

Ципрофлоксацин 125 мг/сут

При непосредственно мочекаменной болезни ассоциации урологов рекомендуют проводить антибактериальную терапию с учетом результатов бактериологического исследования мочи (Дзеранов Н.К. и соавт. 2011) и назначать кратковременный курс антибиотиков с высокими дозами или продолжительный курс антибиотиков с низкими дозами антибиотиков (Tiselius H.G. et al. 2001).

Оперативное лечение назначается пациентам с крупными камнями, при наличии или возможности развития серьезных осложнений (Яненко Э.К. и соавт. 2003; Мусин Д.Р. 2008), а также при неэффективности консервативных мероприятий (Глыбочко П.В. 2004). На сегодняшний день существует несколько видов оперативного лечения: «открытая» операция (Matlaga B.R., Assimos D.G. 2002), дистанционная ударно-волновая литотрипсия (ДЛТ или ДУВЛ) (Джавад-Заде С.М. и соавт. 2002; Александров В.П. и соавт. 2005; Будин C.B. и соавт. 2003; Газымов Н.М. и соавт. 2003; Лопаткин H.A. и соавт. 2003; Лопаткин Н.А 2007), контактная литотрипсия (Мусин Д.Р. 2008; Фатихов P.P. 2009), чрезкожная нефролитотомия (Мартов А.Г. и соавт. 2006; Gonen M. et al. 2008), лапароскопические методы удаления камней.

Большинство камней в настоящее время удаляется с помощью неинвазивных или минимально инвазивных методик, однако для пациентов с крупными конкрементами и при некоторых осложнениях показана только «открытая» операция (Перепанова Т.С. и соавт. 2003; Акулин С.М. 2010). У пациентов с запущенной мочекаменной болезнью такой вид помощи становится единственно возможным спасением.

В каждой конкретной ситуации рассматривается несколько вариантов лечения и выбирается наиболее оптимальный метод для данного пациента (Гальчиков И.В. 2003). Любое оперативное лечение подразумевает высокую травматичность и риск, так как нередко сопровождается кровопотерей и другими осложнениями во время операции (Лопаткин H.A. 2000; Аляев Ю.Г., Кузьмичева Г.М. и соавт. 2003; Бешлиев Д.А. 2003; Дзеранов Н.К. и соавт. 2003; Гулямов С.М. 2004).

1.4. Роль микроорганизмов в камнеобразовании.

Об инфекционной природе мочевых камней известно давно (Kramer G. Et al. 2000). По статистике 30% почечных конкрементов имеют микробную этиологию (Лопаткин H.A. и соавт. 2000; Лопаткин H.A. и соавт. 2007; Сулейманов С.И. и соавт. 2010; Дзеранов Н.К. и соавт. 2011). Почечная лоханка представляет собой часть мочевыделительной системы, являющая связующим звеном между организмом и внешней средой. Проникновение микроорганизмов в лоханку может происходить как восходящим путем, так и в результате экскреции микроорганизмов из организма через почки при различных инфекционно-воспалительных процессах (Бут А. и соавт. 2005; Rivodeneyra M.A. et al. 2001; El-Azizi M. et al. 2005; David Taylor-Robinson 2008;). Моча по химическому составу является питательной средой, отвечающей трофическим требованиям различных микроорганизмов, поскольку содержит белки, сахара, минеральные соли и другие продукты метаболизма, такие как мочевина, аммиак, уробилин и т.д. Достоверных данных о бактерицидных свойствах мочи нет. В связи с этим пространство лоханки с постоянно обновляющейся мочой, является принципиально привлекательной нишей для микроорганизмов, способных использовать этот ресурс. Возможно, единственным препятствием для освоения этой ниши является постоянное движение мочи, за счет координированной перистальтики. Повреждение естественного барьера, способствует быстрому внедрению микробных возбудителей в почечную ткань (Переверзев A.C. 2005; Rivadeneyra M.A. et al. 2001).

Фосфатные камни (Bichler et al, 2002), практически всегда являются инфицированными. Они также известны как уреазные или струвитные (в честь ученого фон Струве) камни (Griffith and Osborne, 1987).

Особое место в инфекционной природе мочекаменной болезни занимают уреазапродуцирующие микроорганизмы. В 1901г. Brown первым выдвинул гипотезу, что бактерии расщепляют мочевину, создавая тем самым условия

для образования камней. Доказано, что для образования струвита в моче обязательно должен присутствовать фермент — уреаза, которая расщепляет мочевину. Уреаза образуется уреазопродуцирующими бактериями, к которым относятся почти все виды протея, а также стафилококки, Klebsiella pneumoniae и др (Рак C.Y.C. 1998; Li X, Mobley HL. 2002). В физиологически чистой моче экскреция бикарбонатов и карбонатов очень низка, чтобы способствовать образованию камней. В такой моче образовавшиеся по разным причинам камни могут саморастворяться, чему в немалой степени способствуют антибиотико- и фитотерапия. Повышение концентрации бикарбонатов и карбонатов, при наличии инфекции, способствует ощелачиванию мочи. рН мочи становится выше 7,0. При активации уреализиса (расщепления мочевины) начинается кристаллизация струвитов-карбонатов-апатитов. Таким образом, струвитно-карбонат-апатитные мочевые камни образуются лишь при гидролизе мочевины уреазой, которая считается нефротоксичной. Только бактерии, продуцирующие уреазу формируют такие камни (Grenabo L., Hedelin Н., Petterson S. 1988). Морфологическое исследование струвитных камней показало наличие бактерий по всему объему камней.

Разложению мочевины препятствуют ингибиторы уреазы, затрудняющие кристаллизацию струвитов, например, цетогидроксаминовая кислота. Характерно, что из струвита состоят в основном и коралловидные камни почек. Вырастают они довольно быстро, чаще у женщин, страдающих хроническими циститами, пиелонефритами. Подсчитано, что больные с недолеченными коралловидными почечными камнями теряют функцию почек на 50%. Моче-пузырные камни такого состава также нередко образуются вследствие долгого нахождения постоянного катетера (Maki DG, Tambyah P.А. 2001). Склонность к образованию камней такого состава выражена у больных с травмой спинного мозга или при наличии нейрогенного мочевого пузыря.

Микроорганизмы, не продуцирующие уреазу, не влияют на химический состав мочевых камней, но усиливают камнеобразование любого обменного генеза за счет патологических изменений в почках и моче (Тиктинский O.JL, Александров В.П. 2000; Лоран О.Б., Рафальский В.В. 2002; Переверзев A.C., В.В. Россихин, Ю.А. Илюхин, В.Л.Ярославский 2004).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толордава, Этери Ромеовна, 2014 год

Список литературы

1. Акулин С. М. Осложнения оперативных вмешательств при лечении больных коралловидным нефролитиазом (лечение и профилактика) // Дисс. кандидата мед. наук. М., 2010. С. 32.

2. Александров В.П., Назаров Т.Н., Гулямов С.А. Профилактика осложнений дистанционной ударно-волновой литотрипсии // СПб. Издательский дом СПбМАПО; 2005. С. 88.

3. Аляев Ю. Г., Кузьмичева Г. М., Руденко В. И., Рапопорт JL М. Клиническое значение комплексного исследования мочевых камней // Материалы Пленума правления Российского общества урологов, Москва, 2003, стр. 58-59.

4. Аляев Ю. Г., Руденко В. И., Рапопорт Л. М., Васильев П. В. Показания к цитратной терапии с целью подготовки к ДЛТ // Материалы Пленума правления Российского общества урологов, Москва, 2003, стр. 59-60.

5. Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Филосова Е.В. Современные аспекты медикаментозного лечения больных МКБ. // Журнал «РМЖ». 2004 Т. 12. №8. С. 534.

6. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Руденко В.И., Григорьев H.A., Еникеев М.Э., Сорокин Н.И. Современные технологии в диагностике и лечении мочекаменной болезни //М., Издательство «Литера». 2007. С. 144.

7. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В.. Комарова В.А. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология 2011. № 1.

8. Афиногенова А.Г., Даровская. Микробные биопленки ран: состояние вопроса // Журнал травматология и ортопедия для практических врачей. 2011. 3 (61).

9. Бешлиев Д.А. Опасности, ошибки, осложнения дистанционной литотрипсии. Их лечение и профилактика // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 2003. С. 43.

Ю.Борисов В.В., Дзеранов H.K. Консервативная литокинетическая терапия камней почек и мочеточников // Москва, Оверлей. 2006. С. 56.

П.Будин C.B.. Давидов М.И. Неотложная дистанционная литотрипсия. Матер. Пленума правления Российского общества урологов. Сочи. 2003. С. 85-86.

12.Букин В.И., Кучьмичева Г.М., Чабан Н.Г. и соавт. Кинетика и механизмы кристаллизации // Материалы международной научной конференции. Иваново. 2000. С. 155.

13.Бут А.. Гудфеллоу М., Демейн А. и соавт. Современная микробиология. Прокариоты // Мир. 2005. Т.2 ч. VIII, IX.C. 496.

14.Вощула В.И. Мочекаменная болезнь: этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика // Минск, ВЭВЭР. 2006. С 268.

15.Вощула В.И., Лыш Е.Я., Станкевич С.И. Инфекция в этиопатогенезе мочекаменной болезни // Медицинские новости.2007. №11. С. 113-118.

16. Гаджиалнева M. М. Патогенетические основы применения препарата интерферона (виферона) при пиелонефрите у детей // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2001. С. 23.

17.Газымов Н.М., Газимагомедов Г.А.. Гамзатов А.Г. и соавт. Особенности дистанционной литотрипсии при лечении больных с каролловидным нефролитиазом // Матер. Пленума правления Российского общества урологов. Сочи. 2003. С. 105-106.

18. Гальчиков И. В. Выбор метода лечения больных с камнями дистального отдела мочеточника // Материалы пленума Правления Российского общества урологов. Сочи. М. 2003. С. 382-383.

19.Гинцбург A.JL, Ильина Т.С., Романова Ю.М. «Quorum sensing» или социальное поведение бактерий // ЖМЭИ 2003. № 5. С. 86-93.

20. Глыбочко П. В. Хирургические и урологические болезни. Агрессивные и медикаментозные методы лечения: (избранные лекции) // Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та. 2004. С. 619.

21.Голованова O.A., Борбат В.Ф. Почечные камни // Медицинская книга. 2005. С. 171.

22.Голуб A.B. Бактериальные биопленки - новая цель терапии? // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. 2012. Том 14. № 1. С 23-29.

23. Гресь А. А. Коррекция метаболических нарушений: инструкция по применению // Минск. 2004. С. 24.

24.Гулямов С.М. Диагностика, профилактика и лечение повреждения почки при ДУВЛ // Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб. 2004. С. 22.

25.Дасаева Л.А., Шилов Е.М., Шатохина С.Н. Современные представления об этиологии и патогенезе формирования мочевых камней // Нефрология и диализ. 2003; 5 (2)

26.Дасаева Л.А.. Шатохина С.Н., Шилов Е.М. Диагностика, медикаментозное лечение и профилактика мочекаменной болезни // Клин, медицина. 2004. №1. С. 21-26.

27.Джавад-Заде С.М., Абдуллаев С.Ш. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия и рецидив камнеобразования // Урология. 2002. №3. С. 38-39.

28.Дзеранов Н.К., Лыков A.B., Разумов C.B., Морозов A.A. Амбулаторная дистанционная литотрипсия - за и против // Матер. Пленума правления Российского общества урологов. Тезисы докл. Сочи. 2003. С. 130-132.

29.Дзеранов Н.К., Константинова О.В., Бешлиев Д.А., и соавт. Современные представления об этиопатогенсзе и приципах лечения мочекаменной болезни //Журнал «Фарматека». 2004. №11. С. 17-20.

30. Дзеранов Н.К., Лопаткин H.A. Мочекаменная болезнь. Клинические рекомендации // «Оверлей». 2007. С. 296.

31. Дзеранов Н.К., Бешлиев Д.А., Серебряный С.А., Шадури В.Р. Прогностическая значимость выявления инфекции мочевых путей при дистанционной и контактной литотрипсиях // Саратовский научно-медицинский журнал. Тезисы: Москва. 2011. Т. 7. № 2. С. 153.

32.Дутов В.В. Современные аспекты лечения некоторых форм мочекаменной болезни // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2000. С. 26.

ЗЗ.Завильгельский Г.Б., Манухов И.В. «Quorum sensing», или как бактерии «разговаривают» друг с другом // Молекуляр. Биология. 2001. Т. 35. № 2, С. 268-277.

34. Ильина Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург A.JI. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции их развития // Генетика. 2004. Т. 40. 1445-1456.

35.Ильина Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург A.JI. Системы коммуникаций у бактерий и их роль в патогенности // Молекулярная генетика, микробиолоия и вирусология. 2006. №3. С. 22-29.

36.Калинченко С.Ю. и др. витамин D и мочекаменная болезнь // Consilium Medicum. Том 14/№ 121/97-102/2012.

37.Колпаков И.С. Мочекаменная болезнь // Издательский центр «Academia». Москва. 2006. С. 224.

38. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Гущин Б.Л. Инфекционно-воспалительные осложнения после эндо-урологических операций // Материалы пленума Всероссийского научного общества урологов. Киров. 2000. С. 253-263.

39.Лопаткин H.A., Яненко Э.К. Мочекаменная болезнь // Русский медицинский журнал. 2000.Т. 8. С. 117-120.

40.Лопаткин H.A., Страчунский Л.С., Рафальский В.В. и др. Антибактериальная терапия неосложненного острого цистита и пиелонефрита у взрослых // М. 2000. С 12.

41.Лопаткин H.A., Дзеранов Н.К. 15-летний опыт применения ДЛТ в лечении мочекаменной болезни // Материалы пленума Правления Российского общества урологов. Сочи. 2003. С. 5-25.

42.Лопаткин H.A., Трапезникова М.Ф., Дутов В.В., и соавт. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия: прошлое, настоящее, будущее // Урология. 2007. С. 3-13.

43. Лоран О.Б., Рафальскнй B.B. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова // М., 2002. С. 243-247.

44.Локшин К.Л. Современные представления о диагностике и лечении неосложненного острого цистита // РМЖ. № 12. 2006. С. 55-56.

45.Лукьянова Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных // Качественная клиническая практика. №2. 2002. С. 53-62

46.Люлько A.B., и др. О физико-химических свойствах мочевых камней // Здравоохранение Таджикистана. 1991. -№ 4. С. 42-50.

47.Мальцев C.B., Мансурова Г.Ш. Что такое биопленка? // Журнал «Практическая медицина. Педиатрия» 2011.

48.Мартов А.Г., Ергаков Д.В., Серебряный С.А. и др. Чрезкожная нефролитолапаксия: опыт 1000 операции // Материалы Пленума РОУ. М, 2006. С. 143.

49. Мусин Д. Р. Профилактика и лечение осложнений мочекаменной болезни после контактной литотрипсии при инфицированном уролитиазе // Дис. к-та мед. наук. М., 2008. С. 16.

50.Николаев Ю.А., Плакунов В. К. Биопленка - «город микроорганизмов» или аналог многоклеточного организма? // Микробиология 2007. Т. 76. С. 149-163

51.Овчинникова Л.К., Ягудина Р.И., Овчинникова Е.А. Эффективность и безопасность фторхинолонов. ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, ММА им. И.М.Сеченова. 2004.

52. Переверзев A.C., В.В. Россихин, Ю.А. Илюхин, В.Л.Ярославский. Камни почек и мочеточников. Харьков 2004, С. 224.

53.Переверзев A.C. Новые направления в проблеме патогенеза и лечения инфекции мочевых путей // «Инфекции в урологии» Материалы VIII международной и межрегиональной научно-практической конференции урологов и Республиканской Ассоциации «Рациональное использование антибиотиков». Под редакцией проф. A.C. Переверзева. Харьков. 2005. С. 424.

54.Перепанова Т.С., Лопаткина H.A. Рациональная фармакотерапия в урологии: руководство для врачей // Литтерра, 2006, С. 824.

55.Перепанова Т. С., Хазан П.Л., Волкова Е.М., Эгамбердиев Д.К., Толордава Э.Р., Романова Ю.М. Проблемы лечения рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011, Том 7, №2, С 38-43.

56.Петухова И.Н. Роль биопленок в хронизации мочевых инфекций // Урология сегодня № 1 2003

57.Пигарова Е.А., Мирная С.С., Беляева А.В и др. Анализ биохимических предикторов нефролитиаза у пациентов с первичным гиперпаратиреозом // Мат. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. уч. «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А.Алмазова. СПб., 2011.

58.Постников С. С. Токсические эффекты антибиотиков // Педиатрия, 2008.№ 2. С.111-116.

59.Постников С. С. Непереносимость антибиотиков // Медицинская сестра, 2010.-N 5.-С.28-32.

60.Пронина Е.А., Швиденко И.Г., Шуб Г.М.Формирование бактериальных биопленок под воздействием электромагнитного излучения // Научный журнал « Фундаментальные исследования» 2010, № 10. С. 40-45.

61. Романова Ю.М., Алексеева Н.В., Смирнова Т.А. и др. Способность к формированию биопленок в искусственных системах у различных штаммов Salmonella typhimurium // Журнал. Микробиологии, эпидемиологии и иммунологии . 2006. № 4. С. 38-42.

62.Романова Ю.М., Смирнова Т.А., Андреев А.Л. и соавт. Образование биопленок - пример «социального» поведения бактерий // Микробиология, 2006. Т. 75. №4. С. 1-6.

63.Романова Ю.М., Диденко Л.В., Толордава Э.Р., Гинцбург А.Л. «Биопленки патогенных бактерий и их роль в хронизации инфекционного процесса. Поиск средств борьбы с биопленками» // ВРАМН. 2011. №10. С. 31-39.

64.Романова Ю.М., Толордава Э.Р., Дйденко JI.B. «Биопленки патогенных бактерий: роль в хронизации инфекционного процесса и поиск средств борьбы» // Труды международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Гурзуф. 2011. С 31-33.

65.Смирнова Т.А., Дйденко J1.B., Тиганова И.Г., Андреевская С.Г., Алексеева Н.В., Степанова Т.В., Романова Ю.М. Изучение строения биопленок, образуемых бактериями Salmonella typhimurium на абиотических поверхностях, методами световой и трансмиссионной электронной микроскопии // Биотехнология. 2009. №5. С. 16-23.

66.Смирнова Т.А., Дйденко JI.B., Азизбекян P.P., Романова Ю.М. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок // Микробиология. 2010. № 4. С. 1-12.

67.Стернин Ю.И., Тец В.В., Кнорринг. Современный взгдяд на оптимизацию антибактериальной терапии // Журнал « Практическая медицина» 2010 (01).

68.Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит:новое в диагностике и лечении // Лечащий врач. 2008.№7. С. 18-24.

69. Сулейманов С.И., Кадыров З.А., Истратов В.Н., Рамишвили В.Ш. Роль инфекционного фактора в патогенезе уролитиаза // Клиническая лабораторная диагностика. 2010. № 7. С. 18-23.

70.Тец В.В. Бактериальные сообщества // Клеточные сообщества / под ред. В.Теца.СПб.: Изд-во СП6ГМУД998.С. 15-73.

71.Тец В.В., Артеменко К.Л., Кноринг Г.Ю., Заславская Н.В. Оценка влияния ферментов и антибактериальных препаратов на бактерии // Российская научно-практическая конференция «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». Санкт-Петербург. 2004. С. 3-4.

72.Тец В.В., Заславская Н.В. Эффективность действия антибиотиков на бактерии в биопленках // ЖМЭИ. 2005. №5. С. 24-26.

73.Тец В.В. Роль внеклеточной ДНК и липидов матрикса во взаимодействии бактерий биопленок с антибиотиками // Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2007. С. 21.

74.Тец В.В., Артеменко Н.К. Биопленки возбудителей уроинфекций и использование фторхинолонов // Consilium Medicum. Урология. 2008. С. 4.

75.Тиктинский О.Л., Александров В.П. Мочекаменная болезнь. Санкт-Петербург. Издательство "Питер". 2000. С. 346.

76.Фатихов Р. Р. Трансуретральная контактная литотрипсия в лечении камней почек // Дисс. кандидата мед. наук. М. 2009. С. 97.

77.Фрейтаг Д, Хруска К. (Freitag J., Hruska К.) Патофизиология нефролитиаза. Почки и гомеостаз в норме и при патологии // Медицина. 1987. С. 390 - 420.

78.Яковлев, С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов при лечении урологических инфекций // Consilium Medicum. Том 4/Ж7/2002.

79.Яковлев, С.В. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей: комментарии к возможности практического использованяи в России // Эффективная фармакотерапия в уролгии. 2006. №3. С. 1-12.

80. Яненко Э.К. и соавт. Окклюзия мочевыводящих путей - основная причина развития ряда осложнений мочекаменной болезни // Урология. 2003. № 1. С. 17-21.

81.Adam В., Baillie G.S., Douglas L.J. Mixeed species biofilms of Candida albicans and Staphylococcus epidemidis // Journal of Medical Microbiology 2002. P. 344349.

82.A1-Bakri A.G., Gilbert P. and Allison D.G. Immigration and emigration of Burkholderia cepacia and Pseudomonas aeruginosa between and within mixed biofilm communities // Journal of Applied Microbiology. 2004. V. 96. P. 455-463.

83.Alison D.G. The biofilm matrix. Biofouling. 2003. V. 19. P.139-150

84.Arias Jeunes F., Garcia Guerra E., Evaco Castellanos F. at al. Epidemiology of urinary lithiasis in our Unit. Clinical course in time and predictive factors // Esp.Urol: 2000. V.53. P. 343-347.

85.Aslam S., Darouiche R.O. Role of antibiofilm-antimicrobial agents in controlling device-related infections // Int J ArtifOrgans 2010; 34:752-8.

86. Bichler KH, Eipper E, Naber K, et al: Urinary infection stones // Int J Antimicrob Agents 2002. P. 488-498.

87. Bockelmann U., Janke A., Kuhn R. at al. Bacterial extracellular DNA forming a defined network-like structure // FEMS Microbiology Letters. 2006. V. 262. P. 3138.

88.Campanac C., Pineau L., Payard A., Baziard-Mouysset G., Roques C. Interactions between Biocide Cationic Agents and Bacterial Biofilms // Antimicrob Agents, Chemother 2002. P. 1469-74.

89.Chambless J.D., Hunt S.M., Philip S.S. A three-dimensional computer model of four hypothetical mechanisms protecting biofilms from antimicrobials // Appl. and Environmental Microbiology, 2006. P. 2005-13.

90.Costerton J.W., Lewandowski Z., Caldwell D.E., Korber D.R., Lappin-Scott H.M. Microbial biofilms. Annu Rev. Microbiol. 1995; 49:711-45.

91.Costerton J.W. et al. Bacterial biofilm: a common cause of persistent infections // Science. 1999. V. 284. P. 318-322.

92.Costerton J.W., Stewart P.S. Battling biofilms. Sci Am. 2001 Jul; 285(1):74-81.

93.Costerton J.W. Anaerobic biofilm infections in cystic fibrosis. Mol. Cell. 2002 Oct; 10(4):699-700.

94.Costerton J.W., Veeh R, Shirtliff M et al. The application of biofilm science to the study and control of chronic bacterial infections // Clin. Invest 2003.P. 1466-77.

95.Dalhoff A, Schmitz FJ. In vitro antibacterial activity and pharmacodynamics of new quinolones // Eur J Clin Micro-biol Infect Dis 2003;22(4):203-21.

96.Davies J.C., Bilton D. Bugs, biofilms, and resistance in cystic fibrosis // Respir Care 2009; 54:628-40.

97.Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents // Nat Rev Drug Discov 2003. P. 114-22.

98.Debra W. Jackson et al. Biofilm Formation and Dispersal under the Influence of the Global Regulator CsrA of Escherichia coli // Journal of Bacteriology. 2002. V. 184.No.l.P. 290-301.

99.Desrosiers M., Bendauah Z., Barbeau J. Effectiveness of topical antibiotics on Staphylococcus aureus biofilm in vitro. Am J Rhinol 2007; 21:149-53.

100. Donlan R.M., Costerton J.W. Biofilms: Survival Mechanisms of Clinically Relevant Microorganism // Clinical Microbiology. 2002. P. 167-193.

101. Donlan R.M. Biofilms: microbial life on surfaces. Emerg. Infect. Disease. 2002. V.8.P. 881-890.

102. El-Azizi M. et al. Ann. Clin. Microbiol // Antimicrob. 2005. V. 4. P. 2

103. Elass-Rochard E., et al. Lactoferrrin-lipopolysaccharide interaction: involvement of the 28-34 loop region of human lactoferrin in the high-affinity binding to Escherichia coli o55B5 lipopolysaccharide // Biochem. J. 1995. 312. 839-845.

104. Ellison R.T., 3rd. The effects of lactoferrin on gram-negative bacteria // Adv. Exp. Med/Biol. 1994. 357. 71-90.

105. Evan A, Lingeman J, Coe FL, Worcester E. Randall's plaque: pathogenesis and role in calcium oxalate nephrolithiasis //Kidney Int. 2006. P. 1313-1318.

106. Evan et al. Apatite plaque particles in inner medulla of kidneys of calcium oxalate stone formers: Osteopontin localization. Kidney Int. 2005. P. 145-154.

107. Fasano J.M., Khan S.R. Intratubular crystallization of calcium oxalate in the presence of membrane vesicles: An in vitro study // Kidney Int. 2001. P. 169-178.

108. Flemming H.C., Wingender J. The biofilm matrix // Nat Rev Microbiol 2010; 8:623-33.

109. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am J Med 2002; 113(Suppl. 1 A):5-13.

110. Gault M.H., Chafe L. Relationship of frequency, age, sex, stone weight and composition in 15,624 stones: comparison of resutls for 1980 to 1983 and 1995 to 1998 // J.Urol. 2000. V. 164. P. 302-307.

111. Ghannoum M., O Toole G.A. Microbial biofilms //ASM Press, Washington, DC. 2004. P. 426.

112. Gonen M, Turan H, Ozturk B, Ozkardes H. // J Endourol. 2008. P. 21352138.

113. Grenabo L., Hedelin H., Petterson S. 1988. Urinary infection stones caused by Ureaplasma urealyticum II Scand.J.Infect.Diseases.Vol.53. P.46-49.

114. Hall-Stoodley L., Stoodley P. Evolving concepts in biofilm infections. Cell Microbiol 2009; 11:1034-43.

115. Hancock V., Ferneres L., Klemm P. Biofilm formation by asymptomatic and virulent urinary tract infections Escherichia coli strains // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2007. P. 212-9.

116. Harrison J.J., Ceri H., Roper N.J., Badry E.A. et al. Persister Cells mediate tolerance to metal oxyanions in Escherichia coli // Microbiology. 2005. P. 3181-95.

117. Heller et al., 2002. Heller HJ, Sakhaee K, Moe OW, Pak CY: Etiological role of estrogen status in renal stone formation // J. Urol. 2002. P. 1923-1927.

118. Ito S., Karnovsky M.J. Formaldrhyde/glutaraldehyde fixatives containing trinitro compounds //J. Cell Biol. 1968; 39;168a-169a.

119. Joan A. Geoghegan et al. Role of Surface Protein SasG in Biofilm Formation by Staphylococcus aureus // Journal of Bacteriology. 2010. V. 192. P. 5663—5673.

120. Kim et al., 2005a. Kim SC, Coe FL, Tinmouth WW, et al: Stone formation is proportional to papillary surface coverage by Randall's plaque // J. Urol. 2005. P. 117-119.

121. Khashayar Sakhaee, Nairn M, Maalouf, Bridget Sinnott. Kidney Stones 2012: Pathogenesis, Diagnosis and Management // J. Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (6): 1847-60.

122. Klausen M., Aaes-Jorgensen A., Molin S., Tolker-Nielsen T.Involvement of bacterial migration in the development of complex multicellular structures inaeruginosabiofílms //Mol. Microbiol. 2003. V. 50. P. 61-68.

123. Kramer G., Klingler H.C., Steiner G.E. Role of bacteria in the development of kidney stones // Curr. Opin. Urol. 2000. V. 10. P. 35-38.

124. Kuo R.L., Lingeman J.E., Evan A.P. et al: Urine calcium and volume predict coverage of renal papilla by Randall's plaque // Kidney Int. 2003. P. 2150-2154.

125. Lasa I. et al. Bacterial biofilms and infection // An. Sist. Sanit. Navar. 2005. V.28. P.163-175.

126. Li X, Mobley HL. Vaccines for Proteus mirabilis in urinary tract infection // Int J Antimicrob Agents 2002;19(6):461 -5.

127. Maki DG, Tambyah PA. Engineering out the risk for infection with urinary catheters // Emerg Infect Dis 2001; 7(2):342-7.

128. Marshall K.C. Mechanisms of bacterial adhesion at solid. Water interfaces. Bacterial adhesion (mechanisms and physiological significance) // Eds. Savage D.C.,Fletcher M. NY-L: Plenum Press. 1985. P. 133-155.

129. Matlaga B.R. and Assimos D.G. Changing indications of open stone surgery // Urology. 2002.

130. Naber K.G., Bishop M.C., Bjerklund-Johansen T.E. et al. Guidelines on the management of urinary and male genital tract infections // European Association of Urology. 2006. P. 1-125.

131. Naber K.G. et al. Urinary tract infections (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EUA). EAU gvidepines for the management of urinary and male genital tract infections // Eur. Urol. 2001.V. 40. P. 576-588.

132. Hunt S.M. et al. Hypothesis for the role of nutrient starvation in biofilm detachment // Appl Environ Microbiol. 2004. P. 7418-25.

133. O'Toole G.A., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development // Ann Rev Microbiol 2000. P. 49-79.

134. OToole G.A. To Build a biofilm // J. of Bacteriology. 2003. V. 185. P. 2687-2689.

135. Pak C.Y.C. Kidney stones//Lancet 1998; 351: P.1797-1801.

136. Palmer R.J., Stoodley P. Biofilms: broadened horizons and new emphases // J. Bacteroil 2007; 189:7948-60.

137. Perepanova T.S., Siniakova L.A., Zaltsev A.V., Kozlov R.S., Shevelev A.N., Gualco L., Achito G., Naber K.G. Russian results of the international epidemiological study of clinical aspects and resistance to antimicrobial medicines of cystitis uropathogens in females (ARESC): significance of empiric therapy. Urologiia. 2011 Mar-Apr; (2):30-6.

138. Perepanova T.S., Kozlov R.S., Dekhnich A.V., Palagin I.S., Shevelev A.N.,

r

Volkova E.M., Egamberdiev D.K. Choice of antibacterial drugs in urinary infection. Urologiia. 2012 Mar-Apr; (2):4-8.

139. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14:683-90.

140. Post J.C. Direct evidence of bacterial biofilms in otitis media. Laryngoscope 2001; 111:2083-94.

141. Poulsen P.B., Osther P.J., Hansen B.J., Smerud K.T. 1 st International Concultation on Stone Disease // Paris. 2001. Book of abstract, № 31. P. 31.

142. Ramello A., Vitale. G., Maiangellat E. Epidemiology of nephrolithiasis // J: Neproli. 2000. V. 13. P. 45-50.

143. Rivodeneyra M.A., Gutierres Colderon A., Rivodeneyra M.A et al. Astudy of struvite precipitation and urease activity in bacteria isolated from patients with urinary infactions and their possible involvement in the formation of renal calculi // Urol. Int. 200l.V. 63.№3. P. 188-192

144. Rodney M., Donlan and J. William Costerton. Biofilms: Survival Mechanisms of Clinically Relevant Microorganisms // Clinical Microbiology Reviews. Apr. 2002. P. 167-193.

145. Rodriguez-Martinezemail J.M., Ballesta S., Pascual A. Activity and penetration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa biofilms // Int J Antimicrob Agents 2007; 30:366-8.

146. Rubinstein E. History of quinolones and their side effects // Chemotherapy 2001 ;47 (Suppl. 3):3-8, discussion 44-48.

147. Ryder M.A. Catheter-Related Infections: It's All About Biofilm // Topics in Advanced Practice Nursing eJournal. 2005; 5 (3).

148. Sandoe J. et al. Measurement of ampicillin, vancomycin, linezolid and gentamicin activity against enterococcal biofilms // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006. P. 767-70.

149. Scales CD, Jr., Curtis LH, Norris RD et al.: Changing gender prevalence of stone disease // J Urol 177. 2007. 979-982.

150. Shapiro J.A. Thinking about bacterial populations as multicellular organism // Ann. Rev. Microbiol. 1998. V. 52: P. 81-104.

151. Shah K.D., Spoering A.N., Lewis K.K. Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli // J Bacteriol 2004. P. 81728180.

152. Singh R., Ray P., Das A., Sharma M. Penetration of antibiotics through Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms. J Antimicrob Chemother 2010; 65:1955-8.

153. Smith A.W. Biofilms and antibiotic therapy: is there a role for combating bacterial resistance by the use of novel drug delivery systems? Adv Drug Deliv Rev 2005;29:1539-50.

154. Strohmaier W. L. et al. // World Journal of Urology. 2012; 23(5):309-323. 2008:

155. David Taylor-Robinson. Nongonococcal urethritis and antibiotic-resistant Mycoplasma genitalium infection // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2008;47(12):1554-5.

156. Talan DA, Naber KG, Palou J, Elkharrat D. Extended-release ciprofloxacin

(Cipro XR) for treatment of urinary tract infections // Int J Antimicrob Agents 2004;23(Suppl. l):S54-66.

157. Tenke P., Kovacs B., Jackel M., Nagy E. The role of biofilm infection in urology // World Journal of Urology. 2006. P. 13-20.

158. Tetz V.V. et al. Extracellular phospholipids of isolated bacterial • communities // Biofilms. 2004. P. 149-55.

159. Texier-Maugein J., Clerc M., Vekris A., Bebear C. Ureaplasma

urealyticum-induced bladder stones in rats and their prevention by flurofamide and doxycycline // Isr. J. Med. Sei. 1984, 6, 565-567.

160. Tiselius H.G. et al. // Eur Urol 2001;40:362-371

161. Trautner B.W., Darouiche R.O. Role of biofilm in catheter-associated urinary tract infection // American Journal of Infection Control 2004. 32P. 177-83.

162. Vu B., Chen M., Crawford R.J., et al. Bacterial extracellular polysaccharides involved in biofilm formation // Molecules 2009; 14:2535-54.

163. Watnick P., Kolter R., Biofilm, city of microbes // J Bacteriol 2000. P. 2675-2679.

164. Wawro A., Zwolinska D., Miler M., et al. Uro-lithiasis and urinary tract abnormalities in children: own experience // Pol: Merkuriusz. Lek. 2000. N46. 182-184.

165. Wagenlehner F, Naber KG. Antibiotics and resistance of uropathogens // EAU Update Series 2004; 2: 125-35.

166. Worcester E.M, Coe F.L. Clinical practice. Calcium kidney stones // N Engl J Med 2010; 363 (10): 954-63.