Оксид азота и его физиологические комплексы в системах, моделирующих карбонильный стресс и их динамику в организме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Губкина, Светлана Александровна

• Губкина, Светлана Александровна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Губкина, Светлана Александровна

Условные обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Биохимия оксида азота.

1.2. Активные формы кислорода.

1.3. Источники активных форм кислорода и азота в биологических системах.

1.3.1. NO-синтазы.

1.3.2. Образование активных форм кислорода митохондриями.

1.3.3. Ксантиноксидоредуктаза.

1.4. Функции оксида азота в биологических системах.

1.5. Карбонильный стресс и его взаимосвязь с окислительным стрессом.

1.6. Физиологические доноры оксида азота.

1.6.1. S-нитрозотиолы.

1.6.2. Динитрозильные комплексы железа.

1.6.3. Физиологические функции ДНКЖ и S-нитрозотиолов.

1.7. Использование оксида азота в медицине.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Получение препаратов.

2.2. Регистрация спектров ЭПР и регистрация образования супероксидного радикала при моделировании карбонильного стресса.

2.3. Методика исследования уровня и распределения оксида азота в тканях и органах животных.

2.4. Получение изолированных митохондрий.

Глава 3. Антиоксидантные свойства ДНКЖ.

Глава 4. Механизм образования супероксидного радикала при взаимодействии L-лизина с метилглиоксалем.

Глава 5. Образование новых типов ДНКЖ при моделировании карбонильного стресса.

Глава 6. Исследование уровня и распределения оксида азота и его производных в тканях и органах животных.

6.1. Преобразование различных типов ДНКЖ при их введении в кровь.

6.2. Ингаляция воздухом с повышенным содержанием NO.

6.3. Изменение уровня NO в тканях органов крыс после инъекции глутатионовых ДНКЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оксид азота и его физиологические комплексы в системах, моделирующих карбонильный стресс и их динамику в организме»

В настоящее время одной из актуальных задач в медицинской биофизике, физиологии и медицинской химии является изучение процессов, в которых участвуют активные короткоживущие молекулы, являющиеся регуляторами на различных уровнях организации живых организмов. К таким соединениям, в первую очередь, относятся оксид азота (NO) и его производные. В последние годы появляется все больше данных о новых физиологических функциях оксида азота и его метаболитов. Кроме сигнальной роли NO, актуальной областью исследования являются реакции оксида азота с активными формами кислорода. Возникающие в этих реакциях активные соединения - пероксинитрит, диоксид азота, N02C1 и др. являются важными компонентами иммунного ответа в организме человека и животных, а также участвуют в процессах апоптоза. С другой стороны, изменение концентрации оксида азота под действием различных свободных радикалов и других высокореакционных интермедиатов служит важнейшим фактором, влияющим на физиологическую активность NO, в том числе на сигнальную функцию этой молекулы. Кроме того, активные формы кислорода и азота участвуют в развитии патологий, связанных с окислительным стрессом: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, нейродегенеративные заболевания, катаракта, рак, диабет. Однако, взаимодействия активных форм кислорода с такими производными NO как S-нитрозотиолы (RSNO) и динитрозильные комплексы железа остаются мало изученными. Существенно, что сам оксид азота и S-нитрозотиолы в различных модельных системах и в организме проявляют цитопротекторные и антиоксидантные свойства [1]. Предполагается, что редокс-активные ионы железа связываются в составе нитрозильных комплексов, при этом ингибируются реакции свободно-радикального окисления биологических молекул. Известно также, что перекисное окисление липидов ингибируется благодаря взаимодействию NO с алкилпероксильными и алкоксильными радикалами и гемовыми группами некоторых белков.

В ходе ряда связанных с диабетом патологий окислительный стресс сочетается с карбонильным, возникающим в результате увеличения концентрации активных соединений, содержащих альдегидные и карбонильные группы. К этим соединениям относятся глиоксаль, метилглиоксаль, 3-гидроксиглюкозон, представляющие собой продукты окисления глюкозы и других Сахаров. Активными карбонильными соединениями являются также малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль, возникающие при перекисном окислении липидов. Выше перечисленные соединения модифицируют аминокислотные остатки белков и азотистые основания нуклеиновых кислот, меняя свойства этих важнейших биомолекул [2-3]. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии карбонильного стресса на метаболизм оксида азота. Предполагают, что продукты взаимодействия активных карбонильных соединений с белками могут опосредованно влиять на активность NO-синтазы и в то же время непосредственно перехватывать NO. Тем не менее, механизм этих процессов остается не ясным. Известно, что в реакции метилглиоксаля с аминокислотами образуется супероксидный радикал [4]. Поскольку супероксид чрезвычайно эффективно взаимодействует с оксидом азота, последний должен элиминироваться в ходе карбонильного стресса. В связи с этим, особый интерес представляет изучение взаимного влияния интермедиатов карбонильного стресса и физиологических метаболитов оксида азота (ДНКЖ и S-нитрозотиолов). Из выше сказанного следует, что эти физиологические производные оксида азота могут играть чрезвычайно важную роль, как в нормальных условиях существования живого организма, так и в ходе патологических процессов, сопровождающихся окислительным и карбонильным стрессом. Исследование механизмов процессов, происходящих с участием оксида азота, активных форм кислорода и карбонильных соединений, особо интересно, так как эти процессы являются пересечением ключевых регуляторных путей в клетках и тканях живого организма.

Цель и задачи исследования.

Целью работы являлось выяснение роли оксида азота и динитрозильных комплексов железа при карбонильном и окислительном стрессе, а также исследование распределения оксида азота и его метаболитов в тканях и органах животных.

Исходя из поставленной в диссертационной работе цели, решались следующие задачи:

1. Выяснить физико-химические механизмы антиоксидантного действия ДНКЖ в различных модельных системах.

2. Изучить закономерности взаимодействия активных форм кислорода и азота в условиях, моделирующих карбонильный стресс.

3. Выяснить механизмы образования новых типов ДНКЖ, связанных с продуктами взаимодействия метилглиоксаля со свободными аминокислотами.

4. Исследовать влияние ингаляционного введения NO и влияние инъекций препарата ДНКЖ на уровень оксида азота в тканях разных органов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Губкина, Светлана Александровна

Выводы.

1. Показано, что тиол-содержащие динитрозильные комплексы железа проявляют антиоксидантные свойства в различных модельных системах, реагируя с супероксидом и органическими радикалами.

2. Показано, что при взаимодействии L-лизина с интермедиатом карбонильного стресса метилглиоксалем в условиях близких к физиологическим, происходит неферментативное образование органических свободных радикалов и супероксидного анион-радикала.

3. Установлено, что продукты взаимодействия L-цистеина и L-лизина с метилглиоксалем могут быть лигандами для новых типов динитрозильных комплексов железа.

4. Показано, что новый тип динитрозильных комплексов железа, лигандом которого являются модифицированный метилглиоксалем цистеин, при введении в кровь образует белковые динитрозильные комплексы с компонентами плазмы, но не с эритроцитами.

5. Установлено, что в результате длительной ингаляции воздухом с повышенным содержанием оксида азота наблюдается существенное увеличение содержания NO в гидрофобных зонах клеток органов малого круга кровообращения (сердце, легкое) и в печени.

6. Показано, что в результате введения глутатионовых динитрозильных комплексов железа происходит интенсивное увеличение уровня N0 в ткани всех исследуемых органов, наиболее сильно этот эффект выражен для сердца и печени животного.

Заключение.

На основании полученных результатов, можно заключить, что различные типы ДНКЖ в большинстве исследованных модельных системах проявляют антиоксидантные свойства. Быстрый распад как низкомолекулярных, так и белковых динитрозильных комплексов под действием активных форм кислорода позволяет предположить, что эти соединения способны защищать другие биологические молекулы от деструкции в ходе окислительного стресса При этом, вероятно, в отличие от взаимодействия свободного N0 с супероксидом, не образуется таких токсичных соединений, как пероксинитрит. Подобный механизм взаимодействия ДНКЖ и активных форм кислорода делает возможным регуляцию различных физиологических функций оксида азота через изменение его концентрации в результате деструкции динитрозильных комплексов железа. Реакции ДНКЖ с оксоферрилформами гема могут также защищать компоненты клетки от окислительной модификации, т. е. имеют антиоксидантное значение.

Интересен факт образования новых типов динитрозильных комплексов при взаимодействии активного карбонильного соединения - метилглиоксаля - со свободными аминокислотами. Из полученных данных следует, что при взаимодействии цистеиновых Д НКЖ с метилглиоксалем не происходит разрушения этих комплексов, более того они преобразуются в новый тип ДНКЖ. При этом оксид азота и ионы железа в основном остаются связанными в составе ДНКЖ-цис/МГ. Новый комплекс, как и цистеиновые ДНКЖ, является хорошим донором Fe-(NO)2 для белков плазмы крови. Таким образом, в условиях карбонильного стресса ДНКЖ-цис/МГ могут выполнять функции аналогичные низкомолепкулярным тиолсодержащим динитрозильным комплексам железа. В то же время нельзя исключить, что ДНКЖ, в состав которых входят модифицированные метилглиоксалем аминокислоты, могут играть особую регуляторную и протекторную роль. Так, связывая ионы железа, новые варианты ДНКЖ могут защищать биологические молекулы не только от окислительного повреждения, но и от процессов модификации активными карбонильными соединениями. Известно, что многие соединения, предотвращающие образование продуктов глубокого гликирования, являются хелаторами металлов переменной валентности [46, 49]. Антиоксидантные свойства ДНКЖ также могут иметь большое значение в условиях карбонильного стресса, т. к. патологические явления, связанные с гипергликемией, часто сопровождаются усилением свободно-радикальных процессов в клетках и тканях.

Еще одним интересным результатом работы является гипотензивное дозозависимое действие динитрозильных комплексов. Было показано, что продолжительность такого действия ДНКЖ составляла 20-90 мин Одновременно происходило повышенное накопление NO в органах. При введении ДНКЖ в кровоток происходит его переход на высокомолекулярные лиганды. Далее освобождаемый из ДНКЖ оксид азота поступает в увеличенных количествах в интенсивно работающие органы (сердце, почки). В целом, накопление NO за 30 мин в этих органах превышало уровень для контрольной группы в 50-60 раз. Хотя значение таких изменений для функции органов ещё предстоит выяснить, эти результаты позволяют полагать, что ДНКЖ может быть потенциальным средством купирования гипертонических кризисов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Губкина, Светлана Александровна, 2009 год

1. Shafer F.Q., Wang Р.Н., Kelley, Cueno K.L., Martin S.M., Buetter G.R. Comparing beta-carotine, vitamin E and nitric oxide as membrane antioxidants // J. Biol. Chem. 2002. V. 383. P. 671-681.

2. Uchida K. Histidine and lysine as targets of oxidative modification // Amino Acids. 2003. V. 25 P. 249-257.

3. Thorpe S.R., Baynes J.W. Maillard reaction products in tissue proteins: new products and new perspectives // Amino Acids. 2003. V. 25. P. 275-281.

4. Yim H.S., Kang S.O., Hah Y.Ch., Chock P.B., Yim M.B. Free radicals generated during the glycation reaction of amino acids by methylglyoxal. A model study of protein-cross-linked free radicals // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 28228-28233.

5. Archer S. Measurement of nitric oxide in biological models // FASEB J. 1993. V. 7. P. 349-360.

6. Inoue M., Sato E., Nishikawa M. et. al. Mitochondrial generation of reactive oxygen species and its role in aerobic life // Curr. Med. Chem. 2003. V. 10. P. 12411253.

7. Kissner R., Nauser Т., Kurz C., Koppenol W.H. Peroxynitrous acid where is the hydroxyl radical? // IUBMB Life. 2003. V. 55. P. 567-572.

8. David A. Wink and James B. Mitchell. Chemical biology of nitric oxide: Insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mechanisms of nitric oxide // Free Radical Biology & Medicine. 1998. V. 25. P. 434-456.

9. Fridovich I. Biological effects of the superoxide radical // Arch Biochem. Biophys. 1986. V. 247(1). P. 1-11.

10. Владимиров Ю.А., Азизова О.А. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика. 1991. Т. 29. С. 252.

11. Saran М., Michel С., Bors W. Reaction of NO with 02' : Implications for the action of endothelium-derived relaxing factor (EDRF) // Free Radic. Res. Commun. 1990. V. 10. P. 221-226.

12. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem. J. 1994. V. 298. P. 249-258.

13. Kumar A., Takada Y., Boriek A.M., Aggarwal B.B. Nuclear factor-kB: its role in health and disease // J. Mol. Med. 2004. V. 82. P. 434-448.

14. Loesch A., Belai A., Burnstock G. Ultrastructural localization of NADPH-diaphorase and colocalization of nitric oxide synthase in endothelial cell of rabbit aorta // Cell and Tissue Res. 1993. V. 274. P. 539-545.

15. Ernst R. Werner, Antonius C.F. Gorren, Regine Heller, Gabriele Werner-Felmayer and Bernd Mayer. Tetrahydrobiopterin and nitric oxide: mechanistic and pharmacologicalaspects // Exp Biol Med (Maywood). 2003. V. 228. P. 1291-1302.

16. Loesch A., Belai A., Burnstock G. An ultrastructural study of NADPH-diaphorase and nitric oxide synthase in the perivascular nerves and vascular endothelium of the rat basilar artery // J Neurocytol. 1994. V. 23(1). P. 49-59

17. Pollock J.S., Forstermann U., Tracey W.R., Nakane M. Nitric oxide synthase isosymes antibodies //Histochem. J. 1995. V. 27. P. 738-744.

18. Меныцикова Е.Б., Ланкин B.3., Зенков H.K., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты // М: Слово. 2006.

19. Stuehr D., Рои S., Rosen G.M. Oxygen reduction by nitric-oxide synthases // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 14533-14536.

20. Xu K.Y. // FEBS Lett. 2000. V. 474. P. 252-253.

21. St-Pierre J., Buckingham J.A., Roebuck S.J., Brand M.D. Topology of superoxide production from different sites in the mitochondrial electron transport chain // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 44784-44790.

22. Genova M.L., Pich M.M., Bernacchia A. et al. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation to aging and pathology // Annals of the New York Academy of Sciences. 2004. V. 1011. P. 86-100.

23. Schulz R., Kelm M. & Heusch G. Nitric oxide in myocardial ischemia/reperfusion injury // Cardiovascular Research. 2004. V. 61. P. 402-413.

24. Mitchell P. Protonmotive redox mechanism of the cytochrome bci complex in the respiratory chain: Protonmotive ubiquinone cycle // FEBS Lett. 1975. V. 56. P. 1-6.

25. Rasmussen J.T., Rasmussen M.S., Petersen Т.Е. Cysteines involved in the interconversion between dehydrogenase and oxidase forms of bovine xanthine oxidoreductase // J. Daily Sci. 2000. V. 83. P. 499-506.

26. Beny C.E., Hare J.M. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: Molecular mechanisms and pathophysiological implications // J. Physiol. 2004. V. 555. P. 589-606.

27. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. Т. 63(7). С. 1007-1019.

28. Berry С.Е., Hare J.M. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: Molecular mechanisms and pathophysiological implications // J. Physiol. 2004. V. 555. P. 589-606.

29. Stone J.R., Marietta M.A. The ferrous iron heme of soluble guanylate cyclase: formation of hexacoordinate complexes with carbon monoxide and nitrosomethane // Biochemistry. 1995. V. 34. P. 16397-16403.

30. Cooper С. E. Nitric oxide and iron proteins // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V. 1411. P. 290-309.

31. Maria S.S., Lee J., Groves J.T. Peroxynitrite rapidly permeates phospolipid membranes //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 14243-14248.

32. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M., Freeman B.A. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: The cytotoxic potential superoxide and nitric oxide // Arch. Biochem. Biophys. 1991. V. 288. P. 481-487.

33. Alvarez В., Rubbo H., Kirk M. et al. Peroxynitrite-dependent tryptophan nitration // Chem. Res. Toxicol. 1996. V. 9. P. 390-396.

34. Herold S., Rehmann FJ. Kinetics of the reactions of nitrogen monoxide and nitrite with ferryl hemoglobin // Free Rad. Biol. Med. 2003. V. 34. P. 531-545.

35. Cassina A.M., Hodara R., Souza J.M., Thomson L., Castro L., Ischiropoulos H., Freeman B.A., Radi R. Cytochrome с nitration by peroxynitrite // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 21409-21415.

36. Murray J., Taylor S.W., Zhand В., Ghosh S.S., Capaldi R.A. Oxidative damage to mitochondrial complex I due to peroxynitrite // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 37223-37230.

37. Valdez L.B., Alvarez S., Arnaiz S.L., Schopfer F., Carreras M.C., Poderoso J.J., Baveris A. Reactions of peroxynitrite in the mitochondrial matrix // Free Rad. Biol. Med. 2000. V. 29. P. 349-356.

38. Scopfer F., Riobo N., Carreras M.C., Alvarez B. et al. Oxidation of ubiquinol by peroxynitrite: Implications for protection of mitochondria against nitrosative damage //Biochem. J. 2000. V. 349. P. 35-42.

39. Troy C.M., Derossi D., Prochiantz A. et al. Downregulation of Cu/Zn superoxide dismutaze leads to cell death via the nitric oxide-peroxynitrite pathway // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 253-261.

40. Stuehr D J., Marietta M.A. Mammalian nitrate biosynthesis: Mous macrophages produce nitrite and nitrate in response to Escherichia coli lipopolysaccharide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 7738-7742.

41. Brownlee M. Advanced protein glycosylation in diabetes and aging // Annu. Rev. Med. 1995. V. 46. P. 223-234.

42. Ahmed K.A., Muniady S., Ismail I.S. Role A^-(carboxymethyl)lysine in the development of ischemic heart disease in type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Biochem. Nutr. 2007. V. 41. P. 97-105.

43. Голубев А.Г. Изнанка метаболизма // Биохимия. 1996. Т. 61(11). С. 20182039.

44. Schalkwijk C.G. Therapeutic intervention in the glyc(oxid)ation pathway // Immun. Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem. 2007. V. 7. P. 57-68.

45. Goldin A., Beckman J.A., Schmidt A.M., Creager M.A. Advanced glycation end products. Sparking the development of diabetic vascular injury // Circulation. 2007. V. 114. P. 597-605.

46. Thornalley P.J. Monosaccharide autoxidation in health and disease // Environmental Health Perspectives. 1985. V. 64. P. 297-307.

47. Price D.L., Rliett P.M., Thorpe S.R., Baynes J.W. Chelating activity of advanced glycation end-product inhibitors // J. Biol. Chem. 2001. V. 276(51). P. 48967-48972.

48. Ahmed M.U., Fiye E.B., Degenhardt T.P., Thorpe S.R., Baynes J.W. Nc-(carboxyethyl)lysine, a product of the chemical modification of proteins by methylglyoxal, increases with age in human lens proteins // Biochem. J. 1997. V. 324. P. 565-570.

49. Shilton B.H., Walton D.J. Sites of glycation of human and horse liver alcohol dehydrogenase in vivo // J. Biol. Chem. 1991. V. 266(9). P. 5587-5592.

50. Seidler N.W. Carnosine prevents the glycation-induced changes in electrophoretic mobility of aspartate aminotranspherase // J. Biochem. Mol. Toxicol.2000. V. 14(4). P. 215-220.

51. Thornalley P.J., Langborg A., Minhas H.S. Formation of glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose // Biochem. J. 1999. V. 344. P. 109-116.

52. Lo T.W.C., Westwood M.E., McLellan A.C., Selwood Т., Thornalley P.J. Binding and modification of proteins by methylglyoxal under physiological conditions //J. Biol. Chem. 1994. V. 269(51). P. 32299-32305.

53. Thorpe S.R., Baynes J.W. Maillard reaction products in tissue proteins: new products and new perspectives // Amino Acids. 2003. V. 25. P. 275-281.

54. Murata-Kamiya N.M., and Kamiya H. Methylglyoxal, an endogenous aldehyde, crosslinks DNA polymerase and the substrate DNA // Nucleic Acids Research.2001. V. 29(16). P. 3433-3438.

55. Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы — две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. Т. 63(7). С. 924-938.

56. Власова М.А, Ванин А.Ф., Мюллер Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Выявление и характеристика разных пулов депо оксида азота в стенке сосуда//Биофизика. 2003. Т. 13. С. 69-77.

57. Woolum J.C., Commoner В. Isolation and identification of a paramagnetic complex from livers of carcinogen-treated rats // Biochim. Biophys. Acta. 1970. V. 201. P. 131-140.

58. Foster M., Stamler J. New insights into protein S-nitrosylation // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 25891-25897.

59. Miersch S., Mutus B. Protein S-nitrosation: Biochemistry and characterization of protein thiol-NO interactions as cellular signals // Clin. Biochem. 2005. V. 38. P. 777-791.

60. Van Faassen E., Vanin A.F. Nitrosospecies and S-nitrosothiols: fhysico-chemical properties and biological activity // In: Radicals for Life. The Various Forms of Nitric Oxide / Eds. E. van Faassen, A.F. Vanin. Elsevier. 2007. P. 95-123.

61. Mallard J.R., Kent M. Difference observed between electron spin resonance signals from surviving tumour tissues and from their corresponding normal tissues // Nature. 1964. V. 204. P. 1192.

62. Commoner В., Woolum J.C., Senturia B.H., Ternbeg J.L. The effects of 2-acetoaminofluirene and nitrite on free radicals and carcinogenesis in rat liver // Cancer Res. 1970. V. 30. P. 2091-2097.

63. Налбандян P.M., Ванин А.Ф., Блюменфельд JI.A. Сигнал ЭПР нового типа в дрожжевых клетках // Тезисы докладов конференции: «Свободно-радикальные процессы в биологических системах». Москва. 1964. С.18.

64. Ванин А.Ф., Четвериков А.Г. Парамагнитные нитрозильные комплексы гемового и негемового железа // Биофизика. 1968. Т. 13. С. 608-613.

65. Vanin A.F. and Varich V.Ya// Studia biophys. 1981. V. 86. P. 175-185.

66. Vanin A.F., van Faassen E. DNICs: physico-chemical properties and their observations in cells and tissues // In: Radicals for Life. The Various Forms of Nitric Oxide / Eds. E. van Faassen, A.F. Vanin. Elsevier. 2007. P. 17-74.

67. Lancaster J.R., Hibbs J.B. EPR demonstration of iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 1223-1227.

68. Sergent О., Griffon В., Morel I., Chevanne M., Dubos M-P., Cillard P., Cillard J. Effect of nitric oxide on iron-mediated oxidative stress in primary hepatocyte culture // Hepatology. 1997. V. 25. P. 122-127.

69. Muller В., Kleschyov A.L., Stoclet J-C. Evidence for N-acetylcystein-sensitive nitric oxide storage complexes in lipopolysaccharide-treated rat aorta // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 119. P. 1281-1285.

70. Mtilsch A., Mordvincev P.I., Vanin A.F., Busse R. Formation and release of dinitrosyl iron complexes by endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V. 196. P. 1303-1308.

71. Chamulitrat W., Jordan S.U.J., Mason R.P., Litton A.L., Wilson J.G., Wood E.R., Wolberg G., Molina Y., Vedia L. Targets of nitric oxide in a mouse model of liver inflammation by Corynebacterium parvum // Arch. Biochem. Biophys. 1995. V.316. P. 30-37.

72. Ванин А.Ф., Маленкова И.В., Мордвинцев П.И., Мюльш А. // Биохимия. 1992. Т. 58. С. 1094-1103.

73. Vanin A.F., Stukan R.A., Manukhina Е.В. Physical properties of dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands in relation with their vasodilator activity // Biochim Biophys Acta. 1996. V. 1295(1). P. 5-12.

74. Vanin A.F., Papina A.A., Serezhenkov V.A., Koppenol W.H. The mechanisms of S-nitrosothiol decomposition catalyzed by iron //Nitric oxide. 2004. V. 10. P. 6073.

75. Vedernikov Y.P., Mordvintcev P.I., Malenkova I.V., Vanin A.F. Similarity between the vasorelaxing activity of dinitrosyl iron cysteine complexes and endothelium-derived relaxing factor // Eur. J. Pharmacol. 1992. V. 211. P. 313-317.

76. Vanin A.F., Mokh V.P., Serezhenkov V.A., Chazov E.I. Vasorelaxing activity of stable powder preparations of dinitrosyl iron complexes with cysteine or glutathione ligands //Nitric oxide. 2007. V. 16. P. 322-330.

77. Galagan M.E., Oranovskaya E.V., Mordvintcev P.I., Medvedev O.S., Vanin A.F. Hypotensive effect of dinitrosyl iron complexes in conscious animals // Bull. Vsesoyuznogo Kardiolog. Nauchnogo Centra AMNSSSR. 1988. V. 2. P. 75-80.

78. Gaston B. Summary: Systemic Effects of Inhaled Nitric Oxide // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. V. 3. P. 170-172.

79. Wang Т., Kebir D., Blaise G. Inhaled nitric oxide in 2003: a review of its mechanisms of action// Canadian Journal of Anesthesia. 2003. V. 50. P. 839-846.

80. Ng E., Jourd'heuil D., McCord J., Hernandez D., Yasui M., Knight D., Kubes P. Enhanced S-nitroso-albumin formation from inhaled NO during ischemia/reperfusion // Circ Res. 2004. V. 94. P. 559-565.

81. Taylor R., Zimmerman J., Dellinger R., Straube R., Criner G., Davis K. Jr., Kelly K., Smith Т., Small R. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury // JAMA. 2004. V. 291. P. 1603-1609.

82. Jindal N., Dellinger R. P. Inhalation of nitric oxide in acute respiratory distress syndrome // J Lab. Clin Med. 2000. V. 136. P. 21-28.

83. Mestan K.L., Marks JD., Hecox K., Huo D., Schreiber M.D. Neurodevelopmental outcomes of premature infants treated with inhaled nitric oxide // N Engl J Med. 2005. V. 353. P. 23-32.

84. Lucas D.T. & Szweda L.I. Cardiac reperfusion injury: aging, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 510514.

85. Nonami Y. The role of nitric oxide in cardiac ischemia-reperfiision injury // Jpn. Circ. J. 1997. V. 61(2). P. 119-132.

86. Leonard S.S., Harris G.K. & Shi X. Metal-induced oxidative stress and signal transduction // Free Rad. Biol. Med. 2004. V. 37. P. 1921-1942.

87. Vanin A.F., Huisman A., Stroes E.S.G., de Ruijter-Heijstek F.C., Rabelink T.J., Faassen E.E. Antioxidant capacity of mononitrosyl-iron-dithiocarbamate complexes: implications for NO trapping // Free Rad. Biol. Med. 2001. V. 30. P. 813-824.

88. Kagan V.E., Kozlov A.V., Tyurina Y.Y., Shvedova A.A., Yalowich J.C. Antioxidant mechanisms of nitric oxide against iron-catalyzed oxidative stress in cells//Antiox., Redox Signaling. 2001. V. 3. P. 189-202.

89. Ueno Т., Suzuki Y., Fujii S., Vanin A.F., Yoshimura T. In vivo nitric oxide transfer of a physiological NO carrier, dinitrosyl dithiolato iron complex, to target complex // Biochem. Pharmacol. 2002. V. 63. P. 485-493.

90. Коркина O.B., Рууте Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца: исследование методом спиновых ловушек в условиях непрерывной оксигенации // Биофизика. 2000. Т. 45. С. 695-699.

91. Chen Q., Vazquez E.J., Moghaddas S., Hoppel C.L. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex 1П // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 36027-36031.

92. McLeod L.L., Alayach A.I. Detection of a ferrylhemoglobin intermediate in an endothelial cell model after hypoxia-reoxygenation// Am. J. Physiol. 1999. V. 277. P. H92-H99.

93. Шумаев К.Б., Рууге Э.К., Дмитровский А.А., Быховский В.Я., Кухарчук В.В. Влияние антиоксидантов и продуктов перекисного окисления липидов на образование радикала пробукола в липопротеидах низкой плотности // Биохимия. 1997. Т. 62. С. 769-773.

94. Заббарова И.В., Шумаев К.Б., Ванин А.Ф., Губкин А.А., Петрова Н.Э. Рууге Э.К. //Биофизика. 2004. Т. 49. С. 659-665.

95. Stadtman E.R., Berlett B.S. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease // Drug Metab. Rev. 1998. V. 30. P. 225-243.

96. Brennan M.L., Hazen S.L. Amino acid and protein oxidation in cardiovascular disease // Amino Acids. 2003. V. 25. P. 365-374.

97. Stadtman E.R., Levine R.L. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins // Amino Acids. 2003. V. 25. P. 207-218.

98. Bourajjaj M., Stehouwer C.D., van Hinsbergh V.W., Schalkwijk C.G., Role of methylglyoxal adducts in the development of vascular complications in diabetes mellitus // Biochemical Society Transactions. 2003. V. 31. P. 1400-1402.

99. Lee C., Yim M.B., Chock P.B., Yim H.S., Kang S.O. Oxidation-reduction properties of methylglyoxal-modified protein in relation to free radical generation // J. Biol. Chem. 1998. V. 273(39). P. 25272-25278.

100. Phillips SA, Thornalley PJ. Formation of methylglyoxal and D-lactate in human red blood cells in vitro // Biochem. Soc. Trans. 1993. V. 21(2). P.163.

101. Thornalley P.J. The glyoxalase system in health and disease // Mol. Aspects Med. 1993. V. 14. P. 287-371.

102. Suji G., Sivakami S. DNA damage during glycation of lysine by methylglyoxal: assessment of vitamins in preventing damage // Amino Acids. 2007. V. 33. P. 615-621.

103. McLaughlin J.A., Pethig R., Szent-Gyorgyi A. Spectroscopic studies of the protein-methylglyoxal adduct//Proc. Natl. Acad. Sci. 1980. V. 77. P. 949-951.

104. Kang J.H. Oxidative damage of DNA induced by methylglyoxal in vitro // Toxicol. Lett. 2003. V. 145(2). P.181-187.

105. Tarpey M.M., Wink D.A., Grisham M.B. Methods for detection of reactive metabolites of oxygen and nitrogen: in vitro and in vivo considerations // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. V. 286. P. R431-R444.

106. Bisby R.H., Paker A.W. Reactions of the alpha-tocopheroxyl radical in micellar solutions studied by nanosecond laser flash photolysis // FEBS Letters. 1991. V. 290. P. 205-208.

107. Берберова H.T. // Соросовский образовательный журнал. 1999. Т. 5. С. 4853.

108. Mason RP. Redox cycling of radical anion metabolites of toxic chemicals and drugs and the Marcus theoiy of electron transfer // Enviromental Health Perspectives. 1990. V. 87. P. 237-243.

109. Gupta K.C. and A.K. Sutar Catalytic activities of polymer-supported metal complexes in oxidation of phenol and epoxidation of cyclohexene // Polym. Adv. Technol. 2008, V. 19. P. 186-200

110. Satish C. Tripathi, Satish C. Srivastava, Ajit K. Shrimal and Om P. Singh Schiff-Base Derivatives of Molybdenum Carbonyl // Transition Met. Chem. 1984. V. 9. P. 478-482

111. Бурбаев Д.Ш., Ванин А.Ф., Блюменфельд JI.А. Электронная и пространственная структура парамагнитных динитрозильных комплексов железа // Журнал структурной химии. 1971. Т. 2. С. 252-256.

112. Vanin A.F., Menshikov G.B., Moroz I.A., Mordvintcev P.I., Serezhenkov V.A. and Burbaev D. Sh. The source of non-heme iron that binds nitric oxide in cultivated macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 1992. V. 1135. P. 275-279.

113. Van Faassen E., Vanin A.F. // In Radicals for life. The various forms of Nitric Oxide / Eds. van Faassen E., Vanin A.F. Elsevier. 2007. P. 3-13.

114. Ignarro LJ. // Thromb.Haemost. 1993. V. 70. P. 148-151.

115. Tsikas D. J. // Chromatogr. В Analyt.Technol.Biomed.Life Sci. 2007. V. 851(1-2). P. 51-70.

116. Тимошин A.A., Доркина Е.Г., Паукова E.O., Ванин А.Ф. Кверцетин и гесперидин подавляют образование радикалов оксида азота в печени и сердце крыс в условиях острого гепатоза // Биофизика. 2005. Т. 50(6). С. 1145-1149.

117. Timoshin A.A., Pisarenko O.I., LakomkinV.L., Studneva I.M., Ruuge E.K. Free radical intermediates in isolated rat heart during perfusion, ishemia and reperfusion: effect of ischemic preconditioning // Exp. Clin. Cardiol. 2000. V. 5(2). P. 59-64.

118. Jiang J., Corbett J., Hogg N., Mason R.P. An electron paramagnetic resonance investigation of the oxygen dependence of the arterial-venous gradient of nitrosyl hemoglobin in blood circulation // Free Radic.Biol.Med. 2007. V. 43(8). P. 12081215.

119. Takahashi Y., Kobayashi H., Tanaka N., Sato Т., Takizawa N., Tomita T. Nitrosyl hemoglobin in blood of normoxic and hypoxic sheep during nitric oxide inhalation//Am.J.Physiol. 1998. V. 274. P. H349-H357.

120. Piknova В., Gladwin M.T., Schechter A.N., Hogg N. Electron paramagnetic resonance analysis of nitrosylhemoglobin in humans during NO inhalation // J.Biol.Chem. 2005. V. 280(49). P. 40583-40588.