Одышка и толерантность к физическим нагрузкам у больных с идиопатическим легочным фиброзом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Мержоева, Замира Магомедовна

• Мержоева, Замира Магомедовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мержоева, Замира Магомедовна

ВВЕДЕНИЕ 4 стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 47 стр.

2.1. Пациенты. 47 стр.

2.2. Дизайн исследования. 50 стр.

2.3. Измерения. 51стр.

2.4. Статистическая обработка данных. 58 стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 60 стр.

3.1. Характеристика больных ИЛФ. 60 стр.

3.2. Оценка одышки у больных ИЛФ. 64 стр. 3.2.2. Качественная оценка одышки («язык одышки»). 67 стр.

3.3. Оценка параметров 6-MWT у больных ИЛФ. 70 стр.

3.4. Изучение прогностического веса одышки и параметров 6-MWT. 75 стр.

3.5. Клинический пример. 86 стр.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 91 стр

4.1. Количественная и качественная оценка одышки у больных ИЛФ. 91 стр.

4.2. Оценка физической работоспособности у больных ИЛФ по 105 стр. данным теста 6-MWT.

4.3. Изучение прогностического веса одышки и параметров, 110 стр. полученных в 6-MWT у больных ИЛФ.

ВЫВОДЫ. 118 стр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Одышка и толерантность к физическим нагрузкам у больных с идиопатическим легочным фиброзом»

Актуальность проблемы

В течение последнего десятилетия появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [BTS, 1999; Xaubet et al., 2003; ATS/ERS, 2002; Wells & Hirani, 2008]. Особое внимание в перечне ИЗЛ уделяют идиопатическим интерстициальным пневмониям (ИИП) - клинико-морфологическим формам ИЗЛ, характеризующимся многими сходными чертами (неизвестная этиология болезней, близкие клинические, функциональные, рентгенологические и компьютерно-томографические признаки), однако имеющие достаточное число различий (в первую очередь, морфологические, разные подходы к терапии, различный прогноз) [ATS/ERS, 2000; 2002].

В настоящее время выделяют семь различных форм ИИП, среди которых самой распространенной является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) [Чучалин, 2000; Шмелев, 2004; Авдеев, 2008]. ИЛФ - медленно прогрессирующее заболевание, при котором проводимая терапия малоэффективна или вообще не имеет эффекта [Rudd et al., 2007]. Поэтому дифференциальная диагностика этого заболевания от других ИЗЛ, прогностически более благоприятных, является первостепенной задачей [Шмелев, 2003].

Прогрессирующая одышка - один из главных симптомов у пациентов с ИЛФ. По мере прогрессирования заболевания, ежедневная активность больных постепенно ухудшается из-за одышки [Gross, 2001]. Таким образом, контроль одышки в повседневной жизни больного представляется важным для повышения качества жизни у больных с ИЛФ [ATS/ERS, 2000]. К сожалению, механизмы возникновения и усиления одышки у больных ИЛФ не нашли должного отражения в отечественной и зарубежной литературе, мало изучены качественные характеристики одышки (язык одышки) [O'Donnell et al., 2002]. Механизмы нарушения физической работоспособности больных ИЛФ также изучены недостаточно, а трактовка результатов нагрузочных тестов противоречива [Solway et al., 2001]. В настоящее время для оценки толерантности больных ИЛФ к физическим нагрузкам чаще всего используется тест с 6-минутной ходьбой (6-MWT) [Eaton et al., 2005]. Снижение уровня насыщения крови кислородом (десатурация) во время теста 6-MWT может иметь высокую прогностическую ценность у пациентов с ИЛФ [Lama et al., 2003].

ИЛФ - заболевание, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. Средняя выживаемость больных ИЛФ составляет всего 2.5-2.9 лет [Hubbard et al, 1998; Rudd et al., 2007]. Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания, среди других причин смерти ИЛФ большое значение имеют сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, центральный и периферический рак легкого и другие события [Panos et al., 1990]. Однако продолжительность жизни среди пациентов, страдающих этим заболеванием, колеблется в широких пределах. Выявление факторов, влияющих на прогноз заболевания, является актуальной проблемой [King et al., 2001]. Прогностическими факторами при ИЛФ являются возраст [Tukiainen et al., 1983] больных, показатели функциональных легочных тестов [Erbes et al., 1997], выраженность фиброза по данным компьютерной томографии [Gay et al., 1998; Nicholson et al., 2002], ответ больных на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [Gay et al., 1998]. Представляется перспективным изучение простых и доступных в клинической практике показателей - одышки и параметров 6-MWT - в качестве прогностических факторов ИЛФ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности одышки и переносимости физических нагрузок у больных с идиопатическим легочным фиброзом, определить роль функциональных нарушений в их развитии и оценить их прогностическую значимость.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести качественную и количественную оценку одышки у больных ИЛФ, в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, и определить роль функциональных нарушений в развитии одышки у больных ИЛФ.

2. Изучить переносимость физических нагрузок у больных ИЛФ по данным теста с 6-минутной ходьбой.

3. Оценить прогностическую значимость одышки и параметров, полученных в тесте с 6-минутной ходьбой. Провести сравнение этих показателей с другими факторами прогноза ИЛФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые:

-изучены особенности одышки у больных ИЛФ в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, проведено сравнение количественных характеристик одышки при помощи различных шкал (MRC, CRP и Borg), выявлены корреляционные зависимости между шкалами одышки и показателями ФВД и газообмена;

-проведена качественная оценка одышки у больных ИЛФ - «язык одышки», и показано, что наиболее характерными категориями «языка одышки» у больных ИЛФ являются «Я чувствую, что мне не хватает воздуха», «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» и «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании»;

-выявлено, что характеристики «языка одышки» «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании», «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «терминальными» стадиями ИЛФ (DLCo<39%);

-показано, что у больных ИЛФ во время физической нагрузки наблюдается более выраженная десатурация, чем у больных ХОБЛ, и дистанция в 6-MWT у больных ИЛФ имеет высокую корреляционную связь с параметрами легочной механики (FVC и FEVi) и параметрами газообмена (DLco5 Sp02 в конце теста и РаСЬ в покое);

-продемонстрировано, что у пациентов ИЛФ с признаками легочной артериальной гипертензии толерантность к физическим нагрузкам ниже, чем у больных без нее;

-выявлено, что наиболее высокий риск летального исхода больных ИЛФ связан с выраженностью одышки по шкале MRC (относительный риск 2.30), диффузионной способностью легких (относительный риск 0.88), дистанция в 6-MWT (относительный риск 0.75) и Sp02 в конце 6-MWT (относительный риск 0.84).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Необходимо использовать различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ, т.к. они отражают различные физиологические нарушения. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются более чем у половины больных ИЛФ.

Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-MWT являются ценными прогностическими маркерами больных ИЛФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработаны и апробированы подходы к ведению больных с ИЛФ. Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения, блока интенсивной терапии и 1-го терапевтического отделения 57 ГКБ. Результаты данной работы используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами РГМУ и НИИ пульмонологии и слушателями сертификационных курсов ФПДО РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

-15-м и 16-м Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества, 2005 и 2006 гг. (Копенгаген, Мюнхен);

-15-м, 16-м, 17-м и 18-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, 2005, 2006, 2007, 2008 гг. (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Екатеринбург).

-Научных сессиях ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России 2005, 2006, 2007 и 2008 гг. (Москва);

-Совместном заседании ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ в 2009 г. (Москва).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 3 - в журналах, реферируемых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописи, иллюстрирована

21 рисунком, содержит 32 таблицы, состоит из введения, глав «обзор

10 литературы», «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», «обсуждение», «выводы», «практические рекомендации», «приложения». Библиографический указатель содержит 25 отечественных и 126 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Для оценки одышки у больных ИЛФ необходимо использовать различные шкалы одышки, так как они отражают различные физиологические нарушения у больных ИЛФ.

2. Качественная оценка одышки («язык одышки») у больных ИЛФ позволяет выявить особенности ощущений одышки, характерные для данного типа заболевания.

3. Оценка переносимости физических нагрузок с помощью теста 6-MWT позволяет выявить особенности, характерные для данных больных -более выраженная десатурация при нагрузке, чем при других респираторных заболеваниях.

4. Оценка одышки и показателей теста 6-MWT является ценным прогностическим инструментом, так как данные показатели могут быть использованы для предсказания риска летального исхода у больных ИЛФ.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Мержоева, Замира Магомедовна

1. Результаты исследования показывают, что различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ отражают различные физиологические нарушения, поэтому у данных больных целесообразно использование нескольких шкал одышки.

2. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются в описаниях более чем у половины больных ИЛФ. А описания «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «далекозашедшими» стадиями ИЛФ (DLco<39%).

3. Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

4. Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-MWT являются ценными прогностическими маркерами, так как показана роль предсказания летального исхода у больных ИЛФ на основе оценки таких показателей, как выраженность одышки по шкале MRC, дистанция в 6-MWT и Sp02 в конце 6-MWT.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мержоева, Замира Магомедовна, 2009 год

1. Абросимов В.Н. Что такое «Язык одышки»? В книге: «Одышка и ассоциированные синдромы». Сборник научных трудов кафедры терапии ФПДО с курсом семейной медицины (Выпуск 1). Под ред. В.Н. Абросимова, Рязань, 2004: 34-37

2. Авдеев С.Н. Диспноэ: механизмы, оценка, терапия. Consilium Medicum 2004; № 4: 228-232.

3. Авдеев С.Н. Идиопатические интерстициальные пневмонии. В книге: «Пульмонология. Национальное руководство». Под редакцией А.Г. Чучалина. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2009: 635-673.

4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение. Пособие для врачей. Москва 2002 г: 1-25.

5. Авдеева О.В., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Русский медицинский журнал 1998; №4: 228-41.

6. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные подходы к диагностике и терапии. Consilium Medicum 2002; №4: 195- 201.

7. Авдеева О.Е., Лебедин Ю.С., Авдеев С.Н., и кол. Гликозилированный муцин-антиген 3EG5 сывороточный маркер активности и тяжести приинтерстициальных заболеваниях легких. Пульмонология 1998; № 2: 2227.

8. Виноградова Д.Н., Амосов В.И., Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: возможности компьютерной томографии в первичном распознавании и уточнении стадии патологического процесса. Пульмонология 2003; №3: 54-58.

9. Илькович М.М. Интерстициальные болезни легких. В кн. «Заболевания органов дыхания». С.Петербург, 1998: 109-318.

10. Ю.Илькович М.М., Новикова Л.Н., Королева М.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: противоречия в современных представлениях. Пульмонология 2003; №3: 98-101.

11. Катценстайн А-Л.А., Майерс Д.Л. Специфическая интерстициальная пневмония и другие идиопатические интерстициальные пневмонии: классификация и критерии диагностики. Международный медицинский журнал 2000; №3: 217-220.

12. Коган Е.А. Фиброзирующий альвеолит современные аспекты проблемы. Архив патол 1995; №4: 5-11.

13. Котляров П.М. Общая семиотика диффузных заболеваний легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения. Радиология-Практика 2003; №3: 38-44.

14. М.Котляров П.М., Георгиади С.Г. Компьютерно-томографические признаки диффузных заболеваний легких. Пульмонология 2004; №3: 12-16.

15. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. М., Медицина, 1996.

16. Репик В.И., Хрупенкова-Пивень М.В. Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике диссеминированных и диффузных поражений легких. Кремлевская медицина. Клин вестник 1999; № 4: 1622.

17. Степанян И.Э. Интерстициальные пневмонии неинфекционной природы. Врач 2005; №10: 14-17.

18. Терещенко Ю.А., Терещенко С.Ю., Власова М.В. Идиопатическая интерстициальная пневмония у взрослых и детей (обзор литературы). Пульмонология 2005; № 2: 119-125.

19. Тюрин И. Е. Компьютерная томография органов грудной полости. СПб: Элби, 2003: 371 с.

20. Уэст Дж. Физиология дыхания. Основы. М.: Мир 1988: 200.

21. Чикина С.Ю. Принципы оценки одышки в практике пульмонолога.

22. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2006; №2: 24-30.

23. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз. Тер архив 2000; № 3: 5-12.

24. Чучалин А.Г. Одышка: патофизиологические и клинические аспекты. Тер Архив 2005; 77(3): 5-14.

25. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких. Consilium medicum 2003; №4: 176-181.

26. Шмелев Е.И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2004; № 1: 3-8.

27. Agusti A.G., Roca J., Rodriguez-Roisin R., et al. Different patterns of gas exchange response to exercise in asbestosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 1988; 1: 510-516.

28. Agusti C., Xaubet A., Roca J. et al. Interstitial pulmonary fibrosis with and without associated collagen vascular disease: results of a two year follow up. Thorax 1992; 47: 1035- 1040.

29. American Thoracic Society. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646-664.

30. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304.

31. Antoniou K.M., Hansell D.M., Rubens M.B., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Outcome in relation to smoking status. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 190-194.

32. Avdeeva O.E., Lebedin Y., Avdeev S., et al. Serum glycolyl-sialylated mucin antigen 3EG5 in patients with interstitial lung disease. Eur Respir J 1997; 10: 262S.

33. Azuma A., Nukiwa Т., Tsuboi E., et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040-7.

34. BaumgartnerK.B., Samet J., Stidley C.A., et al. Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 242-248.

35. Becklake M.R. Organic or functional impairment overall perspective. Am Rev Respir Dis 1984; 129 (Suppl.): 96-100.

36. Bensard, D.D., Mclntyre R.C.Jr., Waring В .J., Simon J.S. Comparison of video thoracoscopic lung biopsy to open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Chest 1993; 103: 765-770.

37. Berbescu E.A., Katzenstein A.L., Snow J.L., et al. Transbronchial biopsy in usual interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:1126-31.

38. Bittner V., Weiner D.H., Yusuf S., et al. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. JAMA 1993; 270: 1702-1707.

39. Boomars K.A., Wagenaar S.S., Mulder P.G.H., et. al. Relationship between cells obtained by bronchoalveolar lavage and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 1995; 50: 1087-1092.

40. Borg G.A. Psychophysical basis of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 377-81.

41. British Thoracic Society recommendations. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse parenchymal disease in adults. Thorax 1999; 54 (Suppl.l): 1-30.

42. Brooks D., De Rosie J., Mousseau M., et al. Long term follow-up of ventilated patients with thoracic restrictive or neuromuscular disease. Can Respir J 2002; 9: 99-10.

43. Cahalin L., Pappagianopoulos P., Prevost S., et al. The relationship of the 6-min walk test to maximal oxygen consumption in transplant candidates with end-stage lung disease. Chest 1995; 108: 452-459.

44. Caminati A., Bianchi A., Cassandro R., et al. Walking distance on 6-MWT is a prognostic factor in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009; 103: 117-123.

45. Chang J.A., Curtis J.R., Patrick D.L., Raghu G. Assessment of health-related quality of life in patients with interstitial lung disease. Chest 1999; 116: 1175-1182.

46. Chetta A., Aiello M., Foresi A., et al. Relationship between outcome measures of six-minute walk test and baseline lung function in patients with interstitial lung disease. Sarcoidosis Vase Diffuse Lung Dis 2001; 18: 170175.

47. Chetta A., Marangio E., Olivieri D. Pulmonary function testing in interstitial lung diseases. Respiration 2004; 71: 209-213.

48. Collard H.R., King Т.Е. Jr, Bartelson B.B., et al. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538-42.

49. Corrin B. Pathology of interstitial lung diseases. Semin Resp Crit Care Med 1994; 15: 61-76.

50. Costabel U., King Т.Е. International Consensus Statement on idiopathic pulmonary fibrosis: Eur Respir J 2001; 17: 163- 167.

51. Coultas D.B., Zumwalt R.E., Black W.C., Sobonya R.E. The epidemiology of interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-972.

52. Crystal R.G., Fulmer J.D., Roberts W.C. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical, histologic, radiographic, physiologic, scintigraphic, cytologic, and biochemical aspects. Ann Intern Med 1976; 85: 769-788.

53. Daniels C.E., Ryu J.H. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 668-76.

54. Demedts M.,Wells A.U., Anto J.M., et al. Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Respir J 2001 ; 18: Suppl. 32: 2-16.

55. Douglas W.W., Ryu J.H., Swensen S.J., et al. Colchicine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 220-225.

56. Eaton Т., Young P., Milne D., Wells A.U. Six-minute walk, maximal exercise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1150-7.

57. Egan J .J., A.A. Woodcock, J. P. Stewart. Viruses and idiopathic pulmonary fibrosis. EurRespir J 1997; 10: 1433-1437

58. Egan JJ, Martinez FJ, Wells AU, Williams T. Lung function estimates in idiopathic pulmonary fibrosis: the potential for a simple classification. Thorax 2005; 60: 270- 273.

59. Elliott M.W., Adams L., Cockcroft A., et al. The language of breathlessness: use of verbal descriptors by patients with cardiorespiratory disease. Am Rev RespirDis 1991; 144: 826-832.

60. Eltayara L., Becklake M.R., Volta C.A., Milic-Emili J. Relationship between chronic dyspnoea and expiratory flow-limitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1726-1734.

61. Enright P.L., Sherrill D.L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1384-1387.

62. Erbes R., Schaberg Т., Loddenkemper R. Lung function tests in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Are they helpful for predicting outcome? Chest 1997; 111: 51-57.

63. Flaherty K.R., Andrei A.C., Murray S., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prognostic value of changes in physiology and six-minute-walk test. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 803-9.

64. Flaherty K.R., Toews G.B., Travis W.D., Colby T.V., et al. Clinical significance of histological classification of idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 19: 275- 283.

65. Freudenberger Т., Raghu G. Iidiopathic pulmonary fibrosis: an evolving approach to diagnosis and treatment. Eur Respir Mon 2000; 14, 79- 95.

66. Fulmer J.D., Roberts W.C., von Gal E.R., Crystal R.G. Morphologic-physiologic correlates of the severity of fibrosis and degree of cellularity in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 1979; 63: 665-676.

67. Gay S.E., Kazerooni E.A., Toews G.B., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1063-1072.

68. Gay S.E., Kazerooni E.A., Toews G.B., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1063-1072.

69. Gross T.J., Hunninghake G.W. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2001; 345: 517-25.

70. Guyatt G.H., Townsend M., Keller J., et al. Measuring functional status in chronic lung disease: conclusions from a randomized control trial. Respir Med 1991; 85: 17-21.

71. Hallstrand T.S., Boitano L.J., Johnson W.C. et al. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 25: 96-103.

72. Hallstrand T.S., Boitano L.J., Johnson W.C., et al. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 25: 96-103.

73. Harris-Eze A.O., Sridhar G., Clemens R.E., et al. Oxygen improves maximal exercise performance in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1616-1622.

74. Harris-Eze A.O., Sridhar G., Clemens R.E., et al. Oxygen improves maximal exercise performance in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1616-1622.

75. Harris-Eze A.O., Sridhar G., Clemens R.E., et al. Role of hypoxemia and pulmonary mechanics in exercise limitation in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 994-1001.

76. Haslam P.L., C.W.G. Turton, B. Heard, A. Lukoszek, et. al. Bronchoalveolar lavage in pulmonary fibrosis: comparison of cells obtained with lung biopsy and clinical features. Thorax 1980; 35: 9-18

77. Hubbard R., Johnston I., Britton J. Survival in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis: a population-based cohort study. Chest 1998; 113: 396400

78. Hubbard R., Johnston I.D.A., Coultas D., Britton J. Mortality rates from cryptogenic fibrosing alveolitis is seven countries.Thorax 1996; 51: 711-716.

79. Hubbard R., Venn A., Lewis S., Britton J. Lung cancer and cryptogenic fibrosing alveolitis: a population-based cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 5-8.

80. Jernudd-Wilhelmsson Y., Hornblad Y., Hedenstierna G. Ventilation-perfusion relationships in interstitial lung disease. Eur J Respir Dis 1986; 68: 39-49.

81. Johnson M.A., Kwan S., Snell N.J.C. et al. Randomized controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax 1989; 44: 280-288

82. Johnston I.D.A., Prescott R.J., Chalmers J.C., et al. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Thorax 1997; 52: 38-44.

83. Kazerooni E.A., Martinez F.J., Flint A., et al. Thin section CT obtained at 10 mm increments versus three-level thin-section CT for idiopathic pulmonaryrfibrosis: correlation with pathologic scoring. Am J Roentgenol 1997; 169: 977-983.

84. Kinder B.W., Brown K.K., Schwarz M.I., et al. Baseline BAL neutrophilia predicts early mortality in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2008; 133: 226-232.

85. King Т.Е. Jr, Schwarz M.I., Brown K., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1025-1032.

86. King Т.Е. JR, Tooze J.A., Schwarz M.I., et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1171-1181.

87. King Т.Е. Jr. Diagnostic advances in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 1991; 100:238- 241.

88. King, Т. E. Jr., and R. L. Mortenson. Cryptogenic organizing pneumonia. The North American experience. Chest 1992; 102: 8-13.

89. Kitabatake A., Inoue M., Asao M., et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation 1983; 68: 302-9.

90. Kitaichi M. Pathologic features and the classification of interstitial pneumonias of unknown etiology. Bull Chest Dis Res Inst Kyoto Univ 1990; 23: 1-18.

91. Kleich H., Hutter С. Clinical guidelines and indications for bronchoalveolar lavage (BAL): Report of the European Society of Pneumology Task Group on BAL. Eur.Respir.J. 1990; 3: 937-969.

92. Kohno N, Kyoizumi S, Awaya Y, et al. New serum indicator of interstitial pneumonitis activity. Sialylated carbohydrate antigen KL-6. Chest 1989; 96: 68-73.

93. Koulouris N.G., Retsou S., Kosmas E., et al. Tidal expiratory fl ow limitation, dyspnoea and exercise capacity in patients with bilateral bronchiectasis. Eur Respir J 2003; 21: 743-748.

94. Kuroki Y., Tsutahara S., Shijubo N. et al. Elevated levels of lung surfactant protein A in sera from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary alveolar proteinosis. Am.Rev.Respir.Dis. 1993; 147: 723- 729.

95. Lama V.N., Flaherty K.R., Toews C.B., et al. Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1084-1090.

96. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG, et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 531-7.

97. Leblanc P., Bowie D.M., Summers E., et al. Breathlessness and exercise in patients with cardiorespiratory disease. Am Rev Respir Dis 1986; 133:21-25.

98. Lederer DJ, Arcasoy SM, Wilt JS, et al. Six-minute-walk distance predicts waiting list survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 659-64.

99. Lynch J.P., McCune W.J. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders. Am.J.Crit.Care Med. 1997; 155: 395- 420.

100. Mahler D., Weinberg D., Wells C., Feinstein A. The measurement of dyspnea: contents, interobserver agreement and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest 1984; 85: 751-758.

101. Mason R.J., Schwarz M.I., Hunninghake G.W., Musson R.A. Pharmacological therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Past, present, and future. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1771- 1777.

102. Matusiewicz S.P., Williamson I.J., Sime P.J. et al. Plasma lactate dehydrogenase: a marker of disease activity in cryptogenic fibrosing alveolitis and extrinsic allergic alveolitis? Eur.Respir.J. 1993; 6: 1282- 1286.

103. McDermott M.M., Greenland P., Liu K., et al. The ankle brachial index is associated with leg function and physical activity: the Walking and Leg Circulation Study. Ann Intern Med 2002; 136: 873-883.

104. Miki K., Maekura R., Hiraga Т., et al. Impairments and prognostic factors for survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2003; 97: 482-490.

105. Mogulkoc N., Brutsche M.H., Bishop P.W., et al. Pulmonary function in idiopathic pulmonary fibrosis and referral for lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 103-8.

106. Mura M., Ferretti A., Ferro O., et al. Functional predictors of exertional dyspnea, 6-min walking distance and HRCT fibrosis score in idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2006; 73: 495-502.

107. Nadrous H.F., Ryu J.H., Douglas W.W., et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2004; 126: 438-46.

108. Nagai, S., M. Kitaichi, H. Itoh, et. al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP. Eur Respir J 1998; 12: 1010-1019.

109. Nicholson A.G., Fulford L.G., Colby T.V., et al. The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 173-177.

110. Nishiyama O., Taniguchi H., Kondoh Y., et al. Dyspnoea at 6-min walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: comparison with COPD. Respir Med 2007; 101: 833-838

111. O'Donnel D.E., Revill S.M., Webb K.A. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 770-7.

112. O'Donnell D.E. Physiology of interstitial lung disease. In: Schwarz M., King T. Jr, editors. Interstitial Lung Disease. Hamilton, ON: B.C. Decker; 1998: 51-70.

113. Padley, S., A.Padhani, A. Nicholson, and D. M. Hansell. Pulmonary sarcoidosis mimicking cryptogenic fibrosing alveolitis on CT. Clin Radiol 1996; 51: 807-810.

114. Panos R.J., Mortenson R., Niccoli S.A., King Jr Т.Е. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment. Am J Med 1990; 88: 396-404.

115. Piirila P., Sovijarvi A.R.A. Crackles: recording, analysis and clinical significance. Eur.Respir.J. 1995; 8: 2139- 2148.

116. Raghu G. Interstitial lung disease: a diagnostic approach: are CT scan and lung biopsy indicated in every patient? Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151:909-914

117. Raghu G., Brown K.K., Bradford W.Z., et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-lb in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350: 125-33.

118. Raghu G., Johnson WC., Lockhart D., et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1061-1069.

119. Raghu G., Weycker D., Edelsberg J., et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810816.

120. Rejeski W.J., Foley K.O., Woodard C.M., et al. Evaluating and understanding performance testing in COPD patients. J Cardiopulm Rehabil 2000; 20: 79-88.

121. Rindfleisch G.E. Ueber Cirrhosis Cystica Pulmonum. Zentralbl. Pathol 1897; 8: 864- 865.

122. Rudd R., Prescott R.J., Chalmers J.C., Johnston I.D.A. British Thoracic Society Study on cryptogenic fibrosing alveolitis: response to treatment and survival. Thorax 2007; 62: 62-66.

123. Scadding J.G., Hinson K.F.W. Diffuse fibrosing alveolitis (diffuse interstitial fibrosis of the lungs): correlation of histology at biopsy with prognosis. Thorax 1967; 22: 291-304.

124. Schwartz D.A., Helmers R.A., Galvin J.R., et al. Determinants of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 450-454.

125. Schwartz D.A., Van Fossen D.S., Davis C.S., et al. Determinants of progression in idiopathic pulmonaiy fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:444-449.

126. Scott J., Johnston I., Britton J. What causes cryptogenic fibrosing' alveolitis? A case-control study of environmental exposure to dust. Br. Med. J. 1990; 301: 1015-1017.

127. Selman M., G. Carrillo, J. Salas et. al. Colchicine, D-penicillamine, and prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a controlled clinical trial. Chest 1998;114: 507-512.

128. Simon P.M., Schwartzstein R.M., et al. Distinguishable types of dyspnoea in patients with shortness of breath. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1009-1014.

129. Solway S., Brooks D., Lacasse Y., Thomas S. A qualitative systematic overview of the measurement properties of functional walk tests used in the cardiorespiratory domain. Chest 2001; 119: 256-270.

130. Swigris J.J., Brown K.K. Idiopathic pulmonary fibrosis: a decade of progress. J Bras Pneumol 2006; 32: 249-60.

131. Timmer S J., Karamzadeh A.M., Yung G.L., et al. Predicting survival of lung transplantation candidates with idiopathic interstitial pneumonia: does Pa02 predict survival. Chest 2002; 122: 779-784.

132. Tobin R. W., С. E. Pope И, C. A. Pellefrini., et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Medl999;158: 1804-1808.

133. Tomioka H., Kuwata Y., Imanaka K., et al. A pilot study of aerosolized N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2005; 10: 449-55.

134. Tukiainen P., Taskinen E., Holsti P., et al. Prognosis of cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax 1983; 38: 349-355.

135. Tung K.T., Wells A.U., Rubens M.B., et. al. Accuracy of the typical computed tomographic appearances of fibrosing alveolitis. Thorax 1993; 48: 334-338 .

136. Utz J.P., Ryu J.H., Douglas W.W., et. al. High short-term mortality following lung biopsy for usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2001; 17: 175-179.

137. Vansteenkiste J., Verbeken E., Thomeer M. et. al. Medical thoracoscope lung biopsy in interstitial lung disease: a prospective study of biopsy quality. Eur Respir J 1999; 14: 585- 590.

138. Watters L.C., King Т.Е., Schwarz M.I., et al. A clinical, radiographic, and physiologic scoring system for the longitudinal assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 97-103.

139. Wells A.U., Hansell D.M.,.Rubens M.B., et. al. The predictive value of appearances on thin-section computed tomography in fibrosing alveolitis. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1076-1082.

140. Wells A.U., Hansell D.M., Corrin B. et al. High resolution computed tomography as a predictor of lung histology in systemic sclerosis. Thorax 1992; 47: 738- 742.

141. Wells A.U., King A.D., Rubens M.B., Cramer D., et.al. Lone cryptogenic fibrosing alveolitis: A functional-morphologic correlation based on extent of disease on thin-section computed tomography. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1997; 155: 1367- 1375.

142. Wiggins J., Strickland В., Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir.Med. 1990; 84: 365- 369.

143. Xaubet A., Ancochea J., Blanquer R., et al. Diagnosis and treatment of diffuse interstitial lung diseases. Arch Bronconeumol 2003; 39: 580-600.

144. Ziesche R., Hofbauer E., Wittmann K. A preliminary study of long-term treatment with interferon Gamma-lb and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1999; 341: 12641269.