Обоснование прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Путилова, Татьяна Александровна

• Путилова, Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Путилова, Татьяна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Патогенетические механизмы формирования гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете

1.1. Гипертензионные осложнения при беременности

1.2.Генетические основы реализации наследственной предрасположенности к гипертензионным осложнениям

1.3.Гестационный сахарный диабет - как фактор развития осложнений при беременности

1.4.Методы прогнозирования гипертензионных осложнений 24 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3 .Методы статистической обработки результатов исследования

ГлаваЗ. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Прогностические возможности некоторых клинических и лабораторных параметров при гипертензионных

38

осложнениях на фоне гестационного сахарного диабета

этапе работы

3.2.0собенности течения беременности в исследуемых группах на I этапе работы

3.3. Особенности течения родов в исследуемых группах на I этапе работы

3.4. Клиническая характеристика новорожденных на I этапе

работы

3.5.Распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов артериального давления в исследуемых группах на I этапе

3.6.Клиническая характеристика исследуемых групп на II

этапе работы

3.7.Особенности течения беременности в исследуемых

группах на II этапе работы

3.8.Особенности течения родов в исследуемых группах на II этапе работы

3.9. Клиническая характеристика новорожденных на II этапе работы

3.10.Распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов артериального давления в исследуемых группах на II этапе

3.11.Результаты суточного мониторирования артериального давления у пациенток в исследуемых группах, примеры

3.12.Решающее правило прогноза развития гипертензионных осложнений на фоне гестационного 88 сахарного диабета

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире носит масштабы пандемии. Важным аспектом этой проблемы является АГ при беременности [53,63]. По Российским данным, повышение давления встречается у 5-30% беременных [1,30].

Гипертензионные осложнения при беременности остаются одной из важнейших причин материнской и перинатальной смертности во всем мире (26% в Латинской Америке, 9% в Африке, в среднем - 15%). Ежегодно во всем мире более 50000 женщин погибает в период беременности из-за осложнений, связанных с повышением давления [114].

Данные осложнения занимают 4-место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [50]. Ежегодно в мире более 160 000 женщин умирает от преэклампсии (ПЭ), а у каждого пятого ребенка в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно повышена заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте. Серьезность проблемы, как в социальном, так и в финансовом плане, чрезвычайно велика [23, 29, 49, 72, 73, 84].

Повышение давления увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений. Может стать причиной развития нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии. Увеличивается риск развития плацентарной недостаточности и синдром задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), а в тяжелых случаях - дистресс и гибель плода [157].

Отдаленный прогноз для женщин, перенесших гипертензионные осложнения в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов. Дети этих матерей страдают различными метаболическими, гормональными, сердечно-сосудистыми заболеваниями [74, 94].

Поиск генов-предикторов гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) ведется с 60-х годов прошлого века. Исследовались различные сочетания полиморфизма генов, связанных с АГ, тромбофилией, эндотелиальной дисфункцией, вазоактивными гормонами. Результаты поиска неоднозначны [4].

Наличие сахарного диабета считается одним из факторов риска развития гипертензионных осложнений. Гипотеза о том, что гестационный сахарный диабет (ГСД) имеет ассоциацию с гестационной гипертензией появилась еще в 1937 году.

По данным научной литературы, ПЭ при ГСД развивается у 13,3% пациенток, причем, у половины женщин - ПЭ умеренной и тяжелой степени [10,38,43]. Обсуждают роль в развитии гипертензионных осложнений инсулинорезистентности, нарушения регуляции иммунного ответа, сосудистую дисфункцию, гиперпродукцию антител к рецепторам инсулина. Возможной причиной сочетания гипертензии и ГСД называют предшествующее ожирение [15,85,104].

ГСД - нарушение углеводного обмена или нарушенная толерантность к глюкозе, впервые возникшее или выявленное при беременности. Распространенность этой патологии составила 1,5-13% всех беременных, в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики [44].

К традиционным факторам риска ГСД добавились высокая частота многоплодия, применение препаратов эстрогенов и индукция овуляции в программе ЭКО [27,123].

Было замечено, что перинатальная смертность, пороки развития плода, родоразрешение методом кесарева сечения с более высокой частотой встречается у женщин с гипертензией и ГСД, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе [27].

Изучение генетической предрасположенности к гестационной гипертензии на фоне ГСД, возможно позволит проводить профилактику и лечение данного заболевания. Своевременное выявление неблагоприятных аллелей генов, патологический эффект которых реализуется при определенных

факторах окружающей среды, позволит по новому взглянуть на патофизиологические механизмы возникновения гипертензии, ассоциированной с беременностью на фоне ГСД.

Цель исследования Разработка модели прогнозирования гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании анализа сочетаний полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) и суточного мониторирования артериального давления.

Задачи исследования 1. Провести клинико-статистический анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гипертензионными осложнениями на фоне гестационного сахарного диабета.

2. Изучить роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) в формировании гипертензионных осложнений на фоне гестационного сахарного диабета.

3. Изучить возможности суточного мониторирования артериального давления в прогнозировании гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

4. Разработать правило прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, на его основе разработать алгоритм ведения пациенток в группах, угрожаемых по развитию данных осложнений при беременности.

Методология и методы исследования Данная работа носила характер сравнительного когортного исследования. Методология нашего исследования основывалась на позициях диалектического материализма, данных доказательной медицины.

Работа проводилась в два этапа. Первый этап проводился с целью определения группы риска по развитию гипертензионных осложнений, на основе анамнеза и полиморфизмов генов сосудистого тонуса. Проведенное

нами исследование выявило ряд полиморфных генов, ответственных за регуляцию компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов сигнальных пептидов, генов метаболизма оксида азота.

В результате полученных данных было разработано решающее правило прогноза. Целью осуществления второго этапа исследования стала проверка гипотезы, сформированной на первом этапе, о прогностическом значении ряда критериев, установленных ранее.

В работе использованы клинико-лабораторные, инструментальные, статистические методы исследования.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достаточный массив фактических данных, избранный дизайн и методы исследования, адекватные сформулированным в работе целям и задачам, корректный и разносторонний статистический анализ обеспечили достоверность полученных результатов, сформулированных выводов, положений и рекомендаций.

Основные положения диссертации доложены на Втором конгрессе педиатров Урала (Екатеринбург 2012); на заседании ученого совета на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2013).

Автор лично участвовал в получении исходных данных, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, научных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.

Положения, выносимые на защиту

1.Наличие мутаций генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), предрасполагающих к гипертензионным осложнениям, существенно повышает риск перинатальных осложнений у группы пациенток с гестационным сахарным диабетом.

2.Использование алгоритма прогнозирования развития гипертензионных осложнений на основе решающего правила прогноза, с учетом значимых

полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса и данных анамнеза, повышает точность прогноза осложнений у беременных с гестационным сахарным диабетом.

3. Использование суточного мониторирования артериального давления повышает возможности диагностики гипертензионных осложнений при беременности на фоне гестационного сахарного диабета.

Научная новизна

Впервые изучена роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), в генезе развития гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете.

Показано что гены ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы непосредственно влияют на риск возникновения гипертензионных осложнений в группе пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Установлена взаимосвязь между гипертензионными осложнениями и гестационным сахарным диабетом на молекулярно - генетическом уровне.

Научно обоснован способ прогнозирования гипертензионных осложнений у этой группы пациенток с гестационным сахарным диабетом, на основе решающего правила прогноза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о наиболее информативных анамнестических показателях, влияющих на прогноз гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом: возраст старше 35 лет, наличие крупного

______л

плода в анамнезе, наличие у пациентки ИМТ > 40 кг/м , наличие патологии сердечно-сосудистой системы у родственников.

По результатам генотипирования выявлены наиболее информативные показатели: наличие вариантного аллеля 704С гена АОТ: (генотип 704ТС или 704СС), наличие вариантного аллеля 521Т гена АОТ (генотип 521СТ или 521ТТ), наличие вариантного аллеля 1166С гена АОТШ (генотип 1166АС или 1166СС), наличие вариантного аллеля 786С гена N083 (генотип 786ТС или 786 СС).

Разработано решающее правило прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, которое позволит определить группу риска беременных по развитию данных осложнений. Разработан алгоритм ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в работу женской консультации и отделения патологии беременных Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, общим объемом 1,20 печатных листов, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций и 6 работ опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит их введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 159 источников, в том числе 92 иностранных. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 7 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Патогенетические механизмы формирования гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете

1.1. Гипертензионные осложнения при беременности

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место в структуре экстрагенитальной патологии беременных [18,19,53,62,63,155]. Частота АГ среди беременных в Российской Федерации составляет 5-30%. Гипертензионные осложнения при беременности встречаются в 10% случаев [13,33,146]. Данные осложнения беременности занимают 4 место в списке причин материнской и перинатальной смертности в течение последнего десятилетия [1,12, 26, 29,30, 56,120].

Клиническая классификация гипертензионных расстройств во время беременности включает:

1) Преэклампсию и эклампсию.

2) Преэклампсию и эклампсию на фоне ХАТ.

3) Гестационная (индуцированная беременностью) артериальная гипертензия.

4) Хроническая артериальная гипертензия (существовавшая до беременности)

- Гипертоническая болезнь

- Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия.

Дефиниции: Артериальная гипертензия - состояние, характеризующееся повышенным уровнем артериального давления (АД). Регистрация величины систолического давления крови выше 140 мм рт ст., а диастолического давления крови выше 90 мм рт ст. является достаточной для соответствия критериям АГ. Эти данные являются пограничным с нормой, указывающим на необходимость тщательного наблюдения за беременной.

Гестационная артериальная гипертензия - это повышение уровня АД, впервые зафиксированное после 20-й недели беременности, не сопровождается протеинурией. Диагноз «гестационная артериальная гипертензия» может быть

выставлен только в период беременности. При сохранении повышенного АД к концу 12 недели после родов диагноз «гестационная артериальная гипертензия» меняется на диагноз «хроническая артериальная гипертензия» и уточняется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ [30].

Хроническая артериальная гипертензия - АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20-й недели беременности. АГ, возникшая после 20-й недели беременности, но не исчезнувшая после родов в течении 12 недель, также классифицируется как хроническая АГ, но уже ретроспективно.

Преэклампсия - мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20 недели), характеризующееся АГ в сочетании с протеинурией (>0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками, и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции / недостаточности [30].

Преэклампсия/эклампсия на фоне ХАГ диагностируется в случае:

1. Появления после 20 недель впервые протеинурии или заметного увеличения ранее имевшейся протеинурии.

2. Прогрессирования АГ у женщин, АД у которых до 20 недели беременности контролировалось.

3. Появления после 20 недель признаков полиорганной недостаточности. ПЭ на фоне ХАГ с неблагоприятным прогнозом развивается почти в 22%

случаев, в 55% случаев ГАГ прогрессирует в ПЭ [85]. Эклампсия диагностируется в случае возникновения судорожного приступа или серии судорожных приступов у беременной женщины с клиникой ПЭ, которые не могут быть объяснены другими причинами (эпилепсия, инсульт, опухоль) [50].

Эклампсия развивается на фоне ПЭ любой степени тяжести, а не является проявлением максимальной тяжести ПЭ. Основными предвестниками эклампсии являются головная боль, АГ и судорожная готовность. В 30% случаев эклампсия развивается внезапно без предвестников.

При гипертеизии происходит изменение нормальных показателей маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, что служит ведущим фактором возникновения основных патологических состояний плода: внутриутробной гипоксии плода и ЗВРП [42,79,128].

По мнению некоторых авторов, у женщин с ХАГ частота мертворождаемости составляет 3,8%, преждевременных родов - 15,3%, ЗВРП -16,6%, угрожающего состояния плода (дистресс) во время беременности и родов-25,8% [142, 146].

Гипертензионные осложнения увеличивают риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений, плацентарной недостаточности, антенатальной гибели плода [72,84]. Также является серьезным фактором риска развития ишемической болезни сердца и АГ в последующие годы [100, 120, 141,157].

В научной литературе имеются сообщения о повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем у женщин, перенесших данные осложнения, особенно при первых родах [20, 88].

Данные осложнения способствует формированию хронической патологии почек и ГБ у матери, оказывает отрицательное влияние на показатели умственного и физического развития ребенка [74,94].

По мнению Г.М. Савельевой [50], гипертензия возникает с одинаковой частотой (85%) при ожирении, эндокринопатиях, реже (77%) - при почечной патологии и всегда (100%) - при наличии у беременных сочетания нескольких экстрагенитальных заболеваний.

По мнению Сидоровой И.С. (2008), наличие ФПН является маркером тяжелой и длительно текущей гипертензии.

Факторы риска развития гипертензионных осложнений во время беременности:

1. Первобеременные (в 6-17%% случаев), повторнобеременные (2-4% случаев), возраст (17-18лет или старше ЗОлет).

2. ПЭ или эклампсия в семейном анамнезе (риск осложнений в 3-4 раза выше у женщин, чьи матери и сестры имели эту патологию).

3. ПЭ или эклампсия в анамнезе предыдущей беременности (риск развития гипертензии при последующих беременностях равен 10-15%).

4.Экстрагенитальные заболевания, нарушение липидного обмена (сахарный диабет, ожирение), многоплодие (в 14% случаев), пузырный занос, многоводие [5, 15, 84, 85, 104, 128, 136, 152].

Возможности предотвращения гипертензионных осложнений, связаны с выявлением факторов, способствующих формированию данной патологии при беременности, изучением патогенетических механизмов и доклинической диагностикой на ранних этапах гестации, с целью осуществления профилактических и лечебных мероприятий [17,73].

1.2. Генетические основы реализации наследственной предрасположенности к гипертензионным осложнениям

Существуют различные мнения относительно механизмов наследования предрасположенности к гипертензии. Тем не менее, вопрос, чьи гены -материнские, эмбриональные или их взаимодействие предрасполагают к данному осложнению, остается до настоящего времени без ответа.

В литературе имеется много сообщений о гестационной гипертензии, передающейся по материнской линии. Установлено, что среди дочерей женщин, перенесших данное осложнение, гипертензия при беременности встречается в восемь раз чаще, чем в нормальной популяции [11].

Важную роль играет взаимодействие материнских и эмбриональных генов. Последние исследования показывают, что и мать, и плод вносят одинаково значительный вклад в риск развития осложнения. При этом вклад плода обусловлен отцовскими генами [11].

Ь. СЬеэЬу пришел к выводу о семейном характере эклампсии с предположительно моногенно-рецессивным типом наследования и

независимости эклампсии от ХАГ любой длительности [96]. Исследования К. Kamide et al. (2007) установили, что вклад в развитии эссенциальной гипертензии в японской популяции может вносить генетический полиморфизм генов ацетил-коэнзимдегидрогеназы и катехоламин — О - метилтрансферазы [112].

Имеются данные, что варианты полиморфизма генов ангиотензина II и АПФ 2 могут играть роль в развитии АГ в популяции китайцев [159]. По мнению китайских ученых полиморфизм гена рецептора ангиотензина II первого типа также может иметь отношение к развитию эссенциальной гипертензии у жителей Китая [138].

Одной из причин развития гипертензионных осложнений является генетически детерминированная избыточная активность РАС, калликреин-кининовой системы (ККС), предрасположенность к установлению симпатической доминанты, функциональное состояние трансмембранных электролитных каналов и насосов клеточных структур, дисфункция эндотелия, нарушение устойчивости почечного баростаза и другие факторы [46,71, 118,130,135].

Исследования РАС и NOS в генезе гипертензионных осложнений малочисленны и в основном касаются единичных генов, контролирующих отдельные биохимические звенья этого сложного процесса [9,46, 71, 118,130].

Установлено, что при повышении давления происходит дальнейшая активация РАС, повышение уровня альдостерона и ангиотензина II, приводящие к сужению сосудов, задержке натрия и воды в организме [14,46].

Ген ангиотензиногена (AGT) - локализован на длинном плече 1 хромосомы (Iq42-q43). Ген экспрессируется в печени под контролем эстрогенов, глюкокортикоидов, тиреодных гормонов и ангиотензина II. Ангиотензиноген является субстратом для ренина, который превращает его в ангиотензин I. Полиморфизм AGT: 704 Т > С: С - аллель может приводить к повышению уровня ангиотензиногена и ангиотензина II в крови, что ведет к

АГ. Полиморфизм АСГ: 521 С > Т: Т - аллель увеличивает риск развития АГ, ИБС, инфаркта миокарда [4].

Ген рецептора I к ангиотензину II (АОТШ). Локализован на длинном плече 3 хромосомы в локусе (3q21- я25). Основная функция — связывание ангиотензина II и передача сигналов вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечным клеткам [4]. Полиморфизм АвТЮ: 1166 А > С - рецептор I типа к ангиотензину II, связывает ангиотензин II, стимулирует секрецию и синтез альдостерона, канальцевую реабсорбцию ионов №+, стимулирует вазопрессин и тормозит образование ренина.

Ген рецептора II к ангиотензину II (АОТ112) локализован на длинном плече Х- хромосомы в локусе (Xq22- (\2Ъ) [4]. Полиморфизм АОТЫ2: 1675 в > А: наличие А- аллеля связывают с повышенной чувствительностью рецептора типа II к ангиотензину II. Связывает ангиотензин II, обладает вазодилятирующим и антипролифирирующим действием [4].

Результаты анализа сцепления гена АвТ с ЭГ, проведенного на 63 европейских семьях, где два и более члена семьи страдали АГ, подтвердили связь данного генного локуса с повышением АД [143].

По предварительным данным, среди идентифицированных 15 молекулярных вариантов гена АОГ, статистически значимая ассоциация с АГ была показана для двух аминокислотных замен: М235Т и Т174М.

Это в последующем было подтверждено Ь.М. Ргосорсшс е1 а1. [137] при исследовании 100 пациентов, страдающих ЭГ, выяснилось, что данное заболевание ассоциируется именно с такими вариантами полиморфизма гена АОГ, как М235Т и Т174М. Т235 молекулярный вариант гена АОТ ассоциирован с более высоким уровнем АД [109] и более высокой концентрацией АТII в плазме крови [110].

Генотип ТТ в позиции 235 гена АвТ может быть генетическим маркером ригидности артериальной стенки у людей с ЭГ, в то время как дисфункция рецептора I типа к АТ II у мышей может объяснить отсутствие гипертрофии и ригидности стенки артерии [80].

Считается, что молекулярные разновидности АвТ — предшественника мощного вазоактивного гормона ангиотензина II являются маркерами генетической предрасположенности к ЭГ в некоторых этнических группах.

Получены данные, что генотип ТТ и аллель Т являются возможными генетическими факторами риска развития ЭГ у малазийцев [145].

Наличие гомозиготной аллели Т гена АОТ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц негроидной расы, перенесших инфаркт миокарда [102].

Частота встречаемости Т235 - аллеля повышена у женщин с ГАГ [116] и у больных ЭГ в разных этнических группах, в том числе в популяции Объединенных Арабских эмиратов, характеризующейся полным отсутствием таких факторов риска ГБ, как употребление алкоголя и курение. По данным А. Мопёгу е1 а1. [125] вариант полиморфизма гена АОТ ТТ более часто встречался у здоровых лиц по сравнению с гипертониками 4,6% и 2,7%, р=0,08.

В отличие от большинства других исследований в работе 1.Магсо показано, что аллель М чаще связана с ЭГ, для выявления этой взаимосвязи необходимо учитывать фактор ожирения, а генетические взаимосвязи с ЭГ в различных популяциях могут быть отличными друг от друга [121].

Показано, что вариант полиморфизма гена АОТ ММ является предиктором развития гипертензии у жителей Тибета только женского пола [148].

Противоречивость результатов может быть связана с методологическими причинами, особенностью генетических различий в исследуемых выборках, фенотипическими различиями в анализируемых популяциях гипертоников, отсутствии адекватного контроля в отношении других факторов риска или ограниченными статистическими возможностями [121].

В ряде работ представлены результаты исследования роли гена- гуанина — нуклеотида связывающего белка - сигнала тучности. Полиморфизм ОЫВ 3: 825 С > Т: Т - аллель играет важную роль в передаче сигналов внутрь клетки, что у больных с АГ повышает пролиферативную активность и вазоконстрикцию,

отмечается и увеличение активности натриевого обмена. Для женщин с этим генотипом характерна большая прибавка в весе во время беременности [4]. Высокая частота аллели Т гена «тучности» или G — протеин-5-3 субъединицы, который служит маркером для дисфункции эндотелия, ожирения и гипертонии, способствует развитию HELLP - синдрома [9,25].

Роль полиморфизма гена оксида азота синтетазы: оксид азота - основной эндотелиальный фактор релаксации, вызывающий расслабление гладкомышечной мускулатуры сосудов, и таким образом, участвующий в поддержании тонуса сосудистой стенки [32].

Полиморфизм NOS 3: 786 Т > С: наличие С - аллеля в промоторе гена эндотелиальной N0 - синтетазы приводит к снижению ее активности на 50%, в результате снижается синтез и высвобождение NO и дисфункция эндотелия [32].

Полиморфизм NOS 3: 894 G > Т: наличие Т - аллеля в гене эндотелиальной NO-синтетазы при увеличении плазменного пула общего холестерина выше 5,3 ммоль в литре способствует повышению индивидуального риска манифестации АГ в 3 раза по сравнению с популяционным уровнем [32].

Оксид азота синтезируется из L-аргинина с помощью семейства ферментов оксида азота синтетаз в ряде тканей. Известны 3 основных типа оксида азота синтетаз, ответственных за синтез оксида азота в различных тканях [32].

1-й тип - оксида азота синтетаза нервной ткани (ген ее картирован в хромосоме 12g24). Оксида азота синтетаза 3 типа (эндотелиальная) участвует в синтезе оксида азота эндотелием и, косвенным образом, регулирует сосудистый тонус.

Существует еще и так называемая «индуцибильная» оксида азота синтетаза (синтетаза 2 типа), которая может экспрессироваться в клетках сосудистой стенки и макрофагах только при патологических процессах, например при воспалении.

Появились данные о возможной связи гена «индуцибильной» оксида азота синтетазы с АГ. Исследования на крысах показали, что у гипертензивных крыс линий Вистар-Киото и Дельфских солечувствительных крыс мутации гена «индуцибильной» оксида азота синтетазы в локусе 46сМ встречаются чаще, чем у нормотензивных крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Путилова, Татьяна Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К.Айламазян, Е.В.Мозговая. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272с.

2. Андреева, Е.В. Состояние фетоплацентарной системы при гестационном сахарном диабете / Е.В.Андреева, Ю.Э. Доброхотова, М.В.Юшина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008. - С.11.

3. Баева, И.Ю. Особенности динамики внутриутробного развития крупных плодов по данным ультразвуковых исследований / И.Ю.Баева // Мать и дитя: материалы IV Регионального Форума.- Екатеринбург, 2010. - С.23-24.

4. Баранов, B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С.Баранов.- СПб.: Изд-во Н-Л„ 2009.- 528с.

5. Баранова, Е.И. Артериальная гипертензия у беременных / Е.И.Баранова // Артериальная гипертензия - 2006. - № 1. - С.7-15.

6. Беловол, А.Н. Артериальная гипертензия и беременность / А.Н.Беловол, И.И.Князькова // Здоровье Украины.- 2006.- № 19. - С.21-24.

7. Беслангурова, З.А. Особенности функционального состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с сахарным диабетом: автореферат дис. ...канд.мед.наук / З.А.Беслангурова.- Волгоград, 2009. -24с.

8. Боровиков, И.П. Популярное введение в программу Statistica / И.П.Боровиков.- М.: Наука, 2000.- 269с.

9. Бражник, В.А. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных с артериальной гипертонией / В.А.Бражник //Кардиология. - 2003.- № 2.-С.44-49.

10. Ведмедь, A.A. Особенности течения беременности, родов и состояния новорожденных у пациенток с гестационным сахарным диабетом / под ред. А.А.Ведмедь, Е.В.Шапошниковой // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009.- № 7. - С.348 -351.

11. Веропотвелян, П.Н. Генетические аспекты гестозов / П.Н.Веропотвелян, Н.П.Веропотвелян, Н.С.Ельчанинова // Педиатрия, акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С.62-65.

12. Верткин, A.JI. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению / А.Л.Верткин, О.Н.Ткачева, Л.Е.Мурашко // Лечащий врач. - 2006. - № 3. - С.22-25.

13. Верткин, А.Л. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению / А.Л.Верткин, Л.Е.Мурашко, О.Н.Ткачева // Российский кардиологический журнал.-2003.- №6.- С.59-65.

14. Гомазков, О.В. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.В.Гомазков // Успехи физиол. наук.- 2000.- № 4.- С.48 - 62.

15. Григорян, O.P. Влияние прибавки массы тела во время беременности на риск развития гестационного сахарного диабета (обзор литературы) / О.Р.Григорян, Е.В.Шереметьевой, Е.Н.Андреевой // Проблемы репродукции. - 2010.- № 4.- С.72-77.

16. Григорян, O.P. Современные аспекты гестационного сахарного диабета: патофизиология, скрининг, диагностика и лечение / О.Р.Григорян, Е.В.Шереметьева, Е.Н.Андреева // Проблемы репродукции.- 2011.- № 1. -С.98-105.

17. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов.- М., 2008.- 32с.

18. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, рекомендации РМОАГ и ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- № 7. -Приложение 2.- 4 с.

19. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности: рекомендации.- М., 2009. - 40с.

20. Доброхотова, Ю.Э. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с гестационным сахарным диабетом / Ю.Э.Доброхотова, А.П.Милованов, Л.Х.Хейдар // Российский вестник акушера-гинеколога. -2006. - № 5.- С.37-42.

21. Дорогова, И.В. Суточный профиль артериального давления и его прогностическое значение у беременных : дис. ... канд.мед.наук / И.В.Дорогова.-Саратов, 2012.- 154с.

22. Зухурова, Н.К. Влияние сахарного диабета на течение беременности, родов и состояние новорожденных / Н.К.Зухурова, Б.Б.Негматжанова, С.Аль Хури // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - 2010.-№ 12.- 125с.

23. Киселева, Н. И. Артериальная гипертензия и беременность: подходы к лечению / Н.И.Киселева // Охрана материнства и детства. - 2006. - № 1 .-С.ЗЗ - 34с.

24. Клиническое руководство по асфиксии плода и новорожденного / под ред.

A.И.Михайлова, Р.Тунелла.- СПб.: Петрополис, 2001. - 144с.

25. Кобалова, Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии /Ж.Д.Кобалова // Артериальная гипертония и беременность.- 2006.- № 1.-10-18с.

26. Колгушкина, Т.Н. Гестоз: (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение): метод, рекомендации / Т.Н.Колгушкина. — Минск: МГМИ, 2000. - 23с.

27. Краснопольский, В.И. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему /В.И.Краснопольский, В.А.Петрухин, Ф.Ф.Бурумкулова // Акушерство и гинекология. - 2010.- № 2.- С.36 - 40.

28. Кулаков, В.И. Анестезия + реанимация в акушерстве и гинекологии /

B.И.Кулаков, В.Н.Серов, A.M. Абубакирова. - М.: Триада, 2000.- 135с.

29. Макаров, О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? / О.В.Макаров, Н.Н.Николаев, Е.В.Волкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -176с.

30. Макаров, O.B. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты / О.В.Макаров, О.Н.Ткачева, Е.В.Волкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 138с.

31. Малютина, Е.С. Проблема плацентарной недостаточности при сахарном диабете у матери / Е.С.Малютина, Т.А.Степаненко, В.Д.Ермаков // Успехи современного естествознания. - 2007.- № 12.- С.24 - 27.

32. Малышева, О.В. Ассоциация полиморфных аллелей генов АСЕ и eNOS с развитием гестозов / О.В.Малышева, Е.В.Мозговая, Г.С.Демин // Медицинская генетика. - 2003.- № 2.- С.234-237.

33.Манухин, И.Б. Артериальная гипертензия и беременность: учебное методическое пособие для врачей / И.Б.Манухин.- М., 2005.- 214с.

34. Маршалов, Д.В. Прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений у беременных с ожирением / Д.В .Маршалов, И.А.Салов, А.С.Караваев // Мать и дитя: материалы XI Всерос. научного форума.- М., 2010.- С.143.

35. Медведь, В.И. Определение, классификация и диагностические критерии гестационного диабета: эволюция и современное состояние / В.И.Медведь, Е.А. Бычкова // Лки Украши.- 2008.- № 6.- С.36 - 42.

36. Мурашко, Л.Е. Суточный мониторинг артериального давления в диагностике и терапии синдрома гипертензии при гестозе и гипертонической болезни беременных / Л.Е.Мурашко // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 3. — С.14-18.

37. Мурашко, Л.Е. Суточный мониторинг артериального давления при беременности и гестозе / Л.Е.Мурашко // Акушерство и гинекология. — 2008. —№3.—С. 61-64.

38. Накоренок A.A. Осложнения беременности и родов при различных типах сахарного диабета / А.А.Накоренок, Л.Н.Ермолина, А.М.Морозова // Материалы V Всерос. диабетологического Конгресса. - М.} 2010.- 456с.

39. Никитина, Е.В. Клинико - морфологические особенности плацентарной недостаточности у беременных с сахарным диабетом, осложненным

гестозом / Е.В. Никитина, Я.А.Мардусевич // Мать и дитя: материалы XI Всерос. научного форума.- М., 2010.- С.61-62.

40. Никифоровский, Н.К. Особенности течения беременности и родов у пациенток с различной гестационной прибавкой массы тела / Н.К.Никифоровский, В.Н. Покусаева, И.В.Нечаевская // Мать и дитя: материалы XI Всерос. научного форума.- М., 2010.- С. 163.

41. Ордынский, В.Ф. Сахарный диабет и беременность / В.Ф.Ордынский // Пренатальная ультразвуковая диагностика.- М.: Видар-М, 2010.- 212с.

42. Оценка суточного профиля артериального давления у беременных: учебное пособие для врачей / Л.Ф.Бартош, И.В.Дорогова, В.Д.Усанов и др.-Пенза, 2003.- 60с.

43. Павлюкова, С.А. Особенности гормонально-метаболического гомеостаза у родильниц с сахарным диабетом / С.А.Павлюкова // Белорусский медицинский журнал. -2006. - № 17. - С.68-69.

44. Петрухин, В.А. Гестационный сахарный диабет: факторы риска, контроль гликемии и профилактика диабетической фетопатии / В.А.Петрухин, И.А.Куликов, Ф.Ф.Бурумкулова // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2007.- № 3,- С.47-51.

45. Пристром, A.M. Гестационная гипертензия, присоединившаяся к существующей хронической артериальной гипертензии - новый клинический тип гипертензивных нарушений у беременных / А.М.Пристром, А.Г.Мрочек.- М.: Медицина, 2008.- 27-30с.

46. Пузырев, В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В.П.Пузырев // Клиническая медицина. -2003.-№ 1. - С.12-18.

47. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии / А.Н.Рогоза; под ред. Г.Г.Арабидзе, О.Ю.Атькова. - М., 2009.-38с.

48. Репина, М.А. Гестоз как причина материнской смертности / М.А.Репина // Журнал акуш. и женских болезней. - 2000. - № 3. — С. 11-18.

49. Савельева, Г.М. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации / под ред. Г.М.Савельевой, В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. - 3-е изд., доп. и испр. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 880с.

50. Савельева, Г.М. Эклампсия в современном акушерстве / Г.М.Савельева, Р.И.Шалина, М.А.Курцер // Акушерство и гинекология.- 2010.- № 6.- С.4-9.

51. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В .И. Сергиенко, И.Б.Бондарева.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 303с.

52. Серегин, Ю.А. Генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых (MODY) / Ю.А.Серегин, Д.А.Чистяков, А.В.Зилов // Сахарный диабет.- 2000.- № 4.- С. 12-15.

53. Серов, В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика / В.Н.Серов // Фарматека.- 2004.- № 1.- С.67-71.

54. Сидорова, И.С. Клиническое наблюдение родов у рожениц с критическим состоянием кровотока в сосудах плода / И.С.Сидорова, А.Б.Эдокова, И.О.Макаров // Ультразвуковая диагностика. - 2000. -№ 1. - С.65-71.

55. Сидорова, И.С. Фетоплацентарная недостаточность (клинико-диагностические аспекты) / И.С.Сидорова, И.О.Макаров.- М.: Знание-М, 2000.- 127с.

56. Сметанина, С.А. Распространенность нарушений углеводного обмена у женщин Крайнего Севера в период гестации / С.А.Сметанина, Л.А.Суплотова, Л.Н. Бельчикова // Материалы V Всерос. диабетологического Конгресса. - М., 2010.- С.462.

57. Стрижаков, А.Н. Значение допплерометрии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока в выборе рациональной тактики ведения беременности и методы родоразрешения / А.Н.Стрижаков, А.Т.Бунин, М.В.Медведев //Акушерство и гинекология,- 1989. - № 3.- С.23-26.

58. Стрижаков, А.Н. Физиология и патология плода/ А.Н.Стрижаков, А.И.Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева.- М.: Медицина, 2004.- 356с.

59. Таджиева, В. Д. Роль скрытых форм сахарного диабета (СД) в невынашивании беременности / В. Д.Таджиева, Н.Г.Тетерина,

Ф.А.Измайлова / Мать и дитя: материалы 1 Регион, научного форума.-Казань, 2007.-С. 152.

60. Ткачева, О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина - М.: ПАГРИ, 2006.- 140с.

61. Чернуха, Т.Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин / Г.Е.Чернуха // Гинекологическая эндокринология.-2007.- № 6.- С.34 -37.

62. Шехтман, М.М. Болезни органов дыхания и кровообращения у беременных / М.М.Шехтман, Г.М.Бурдули.- М.: Триада-Х, 2002. - 123с.

63. Шехтман, М.М. Гипертоническая болезнь и беременность / М.М.Шехтман, О.В.Козинова //Гинекология. - 2003. - № 5-6. -С.307-310.

64. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии беременных / М.М.Шехтман.- М.: Триада X, 2005. - 816с.

65. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. Г.М.Мельниченко, И.И.Дедова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 1098с.

66. Энкин, М. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка: пер. с англ. / М.Энкин, М.Кейрс, Д.Нейлсон.- СПб.: Петрополис, 2003.- 477с.

67. Юшина, М.В. Особенности фетоплацентарного комплекса и прогнозирование плацентарной недостаточности у беременных с гестационным сахарным диабетом: дис. ... канд. мед. наук / М.В.Юшина. -М., 2008.- 145с.

68. Agachan, В. Angeotensin converting enzyme I/D, angiotensinogen T174M M235 and angeotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphisms in Tirkish hypertensive patients / B.Agachan, T.Isbir, H.Yilmaz // Exp. Mol.Med. - 2003.- Vol.35, № 6. - P.545-549.

69. Anoon, S. Obstetric outcome of excessively overgrown fetuses (>or=5000 g): a case-control study / S.Anoon, D.Rizk, M.Ezimokhai // J. Perinat. Med.- 2003.-Vol.31, № 4.- P.295 -301.

70. Bae, Y. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans / Y.Bae, C.Park, G.Han // J. Hum. Hypertensions. - 2006. - Vol. 123.- P.234-238.

71. Bartosova, L. Cardiovascular diseases and gene polymorphisms / L.Bartosova, V.Strnadova, M.Bartos // Cas. Lec. Cesk. - 2006. - Vol.145,- № 9. - P. 695700.

72. Barton, J.R. Mild gestational hypertension remote from term: progression and outcome / J.R.Barton, J.M.O'Brian, W.K.Berganer // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.- Vol.184.- P.979-983.

73. Bellamy, L. Preeclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta analysis / L.Bellamy, J.P.Casas, A.D.Hingorani // BMJ.- 2007.- Vol.335.- P. 974-982.

74. Berg, C.J. Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993-1997 and 2001-2005 / C.J.Berg, A.P.Mackay, C.Qin // Obstet. Gynecol.- 2009.- Vol.113.- P. 1075- 1081.

75. Berle, P. Maternal risks for newborn macrosomia, incidence of a shoulder dystocia and of damages of the plexus brachialis / P.Berle, B.Misselwitz, J.Scharlau // Geburtshilfe Neonatol.- 2003.- Vol. 207, № 4.- P. 148 - 152.

76. Binder, A. Identification of genes for a complex trait: examples from hypertension / A.Binder // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2006. - Vol.7, № 1. - P. 1-13.

77. Bland, J.M. Statistics notes: The odds ratio / J.M.Bland, D.G.Altman // Br. Med. J.- 2000.- Vol.320.- P. 1468 - 1500.

78. Bodnar, L .Severe obesity, gestational weight gain, and adverse birth outcomes / L.Bodnar, A.Siega-Riz, H.Simhan // Am. J. Clin. Nutr. - 2010.- Vol. 91, № 6.-P. 1642-1648.

79. Boriboonhirunsarn, D. Adverse pregnancy outcomes in gestational diabetes mellitus / D. Boriboonhirunsarn, P.Talungjit, P.Sunsaneevithayakul // J. Med. Assoc.Thai. - 2006.- Vol.89, № 4.- p. 23-28.

80. Bozec, E. Arterial stiffness and angiotensinogen gene in hypertensive patients and mutans mice / E.Bozes, P.Lacolley, S.Bergaya // J. Hypertens. - 2004. -Vol. 22, № 7. - P. 1299-1307.

81. Brown, M.A. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) / M.A.Brown, M.D.Lindheimer, M. de Swiet // Hypertens pregnancy.- 2001.- Vol.20, № 1.- P.9-14.

82. Cai, S.Y. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension / S.Y.Cai, F.Yu, Y.P.Shi // Zhejiang. - 2004. - Vol. 33, № 2. - P. 151-154.

iL

83. Calle, P.W. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology / P.W.Callen.- 4 ed. -Philadelphia: W.B. Saunders company, 2000. - P. 1078.

84. Chandiraman, M. Hypertensive disorders of pregnancy: a UK-based perspective / M.Chandiramani, A.Shennan // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2008.- Vol.20.-P.96-101.

85. Chappe, L.C. Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a prospective study / L.C.Chappel, S.Enye, P.Seed // Hypertension. - 2008.- Vol.51, № 4.- P. 1002-1009.

86. Che, Y. Cost of gestational diabetes mellitus in the United States in 2007 / Y.Chen, W. Quick, W.Yang // Popul.Health Manag.- 2009.- Vol.12.- P. 165 -174.

87. Chobanian, A.V. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report / A.V.Chobanian, G.L.Bakris, H.R.Black // Hypertension. - 2003.-Vol.42.- P.1206 -1252.

88. Cifkova, R. Hypertension in pregnancy / R.Cifkova // Vnitr. Lek.- 2006.-Vol.52, № 3.- P.263-270.

89. Cnossen, J.S. Accuracy of mean arterial pressure and blood pres-sure measurements in predicting preeclampsia: systematic review and meta-analysis /

J.S.Cnossen, K.C.Vollebregt, N. de Vrieze // BMJ.- 2008.- Vol. 336.- P. 11171120.

90. Crowther, C. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes / C.Crowther, J.Hiller, J.Moss II N. Engl. J. Med.- 2005.- Vol. 352.-P. 2477 - 2486.

91. Czajkwski, K. Hypertension in the course of pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus (GDM) / K.Czajkowski, J.Zar^ba-Szczudlik,

r

A.Swietlik //Abstacts of the 5-th International simposium on Diabetes and Pregnancy.- Sorrento, 2009.- P. 467.

92. De Valk, H. Physical and mental development during the first 9 years of life of children born to women with gestational diabetes mellitus 2009 / H. De Valk, G. van Meerkerk, G. Visser //Abstacts of the 5th international simposium on Diabetes and Pregnancy.- Sorrento, 2009.- P.358.

93. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of a WHO consultation - Geneva: WHO, 1999.- 145p.

94. Duley. L. The global impact of preeclampsia and eclampsia / L.Duley // Semin Perinatol.- 2009.- Vol. 33.- P. 130-137.

95. Esakoff, T. The association between birthweight 4000 grams or greater and perinatal outcomes in patients with and without gestational diabetes mellitus / T.Esakoff, Y.Cheng, T.Sparks // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2009.- Vol. 200, № 6.- P.672 - 674.

96. Eskes, T.K. Chesley and hypertension in pregnant women / T.K.Eskes, C.Leon //Eur. J. Obstet. Gynecol. Repord. Biol.- 2000.- Vol.90, № 2.- P. 181-186.

97. Fossum, E. Polymorphisms candidate genes for blood pressure regulation in young men with normal or elevated screening blood pressure / E.Fossum, K.E. Berge, A.Hoieggen // Blood Press. - 2001. - Vol. 10, № 2.- P.92-100.

98. Fouron, J.C. Changes in flow velocity patterns of the inferior vena cava during placental circulatory insufficiency / J.C.Fouron, F.Absi, A.Skoll II Ultrasound. Obstet. and Gynecol.- 2003. -Vol.21, № 23.- P. 53-56.

99. Freeman, R.K. Fetal heart rate monitoring / R.K.Freeman, TJ.Garite,

M.P.Nageotte.- Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003.-P.269.

100. Garovic, V.D. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease / V.D.Garovic, S.R.Hayman // Nature Clinical. Practice Nephrology. - 2007.- Vol. 3, №11.- P.613-622.

101. Gifford, R.W. Working Group Report on High Blood Pressure in / R.W.Gifford, P.A.August, G.Cunningham // Pregnancy. - 2000.- № 7.- P.38.

102. Goldenberg, I. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and ethnic differences in the risk of recurrent coronary events / I.Goldenberg, AJ.Moss, D.Ryan // Hypertension. - 2006. - Vol.48, № 4. _ p. 693-699.

103. Grange, G. Effect of amniotic fluid volume on ultrasonic fetal weight estimation below 2000 g: a series of 300 cases / G.Grange, E.Pfhnier, F.Goffinet // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2003.- Vol. 22, № 23.- P. 121-122.

104. Hedderson, M .Gestational weight gain and risk of gestational diabetes mellitus / M. Hedderson, E.Gunderson, A.Ferrara // Obstet. Gynecol. - 2010.-Vol. 115, № 3.- P. 597- 604.

105. Hod, M. Diabetes and pregnancy / M.Hod, L.Jovanovic, G.Di Renzo // Diabetes and Pregnancy Evidence Based Update and Guidelines .- Langer, 2003.- P.628.

106. Hod, M. Diabetes and Pregnancy Evidence Based Update and Guidelines / M.Hod, M. Carrapato. - Prague, 2006.- P.629.

107. Hutchon, D.J.R. Calculator for confidence intervals odds ratio unmatched case study / D.J.R.Hutchon.- http: ///www/ Hutchon.confidor.htm.

108. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care.- 2010.- Vol.335, № 3.- P. 676-682.

109. Iwai, N. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population / N.Iwai, H. Shimoike, N.Ohmichi // Hypertension. - 1995. - Vol.25. - P. 688693.

110. Jeunemaitre, X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre, F.Soubrier, Y.V.Kotelevtsev // Cell. - 1992. -Vol.71.- P.169-180.

111. Jolly, M. Risk factors for macrosomia and its clinical consequences: a study of 350.311 pregnancies / M.Jolly, N.Sebire, J.Harris // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2003.- Vol.111, №1.- P. 9 - 14.

112. Kamide, K. Association of genetic polymorphisms of ACADSB and COMT with human hypertension / K.Kamide, Y.Kokubo, J.Yang // J. Hypertens.-2007.- Vol. 25, №1. - P.103-110.

113. Karvonen, J. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu 248Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population - based cohort / J.Karvonen, H.Kauma, K. Kervinen // Journal of Internal Medicine. - 2002. - Vol. 251. - P. 102-110.

114. Khan, K.S. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K.S.Khan, D.Wojdyla, L.Say // Lancet.- 2006.- Vol. 367.- P.1066-1074.

115. Kirwan, J. TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy/ J.Kirwan, S. Hauguel-De Mouzon, J.Lepercq // Diabetes.- 2002.- Vol.51, № 7.-P. 2207- 2213.

116. Kobashi, G. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy / G.Kobashi, H.Yamada, K.Ohta // Am. J. Med. Genet. - 2001.-Vol. 103.-P. 241-244.

117. Lapu-Bula, R. The 894T allele of endothelial nitric oxide synthase gene is related to left ventricular mass in African American with high-normal blood pressure / R. Lapu-Bula, A.Quarshie, D.Lyn // J. Natl. Med. Assoc. - 2005. -Vol. 97, №2.-P. 197-205.

118. Lifton, R.P. Molecular mechanisms of human hypertension / R.P.lifton, A.G.Gharavi, D.S.Geller // Cell.- 2001. -Vol.104, № 4.- P. 545-556.

119. Lindsay, R. Many HAPO returns. Maternal glycemia and neonatal adiposity: new insights from the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO) study / R.Lindsay // Diabetes.- 2009.- Vol.58.- P. 302 - 303.

120. Maqnussek, E.B. Pregnancy cardiovascular risk as predictors of preeclampsia: population based cohort study / E.B.Maqnussek // BMJ. - 2007. - № 335. - P. 978-986.

121. Marco, J. Angiotensinogen gene T174M polymorphism: opposite elationships with essential hypertension and obesity in a homogeneous population from Majorca / J.Marco, J.M.Zabay, M.A.Garcia-Marco // Nefrologia. - 2005. - Vol. 25, № 6. - P. 236-629.

122. Martin, J.N. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure / J.N.Martin, J.R.Thigpen, R.C.Moore //Obstet. Gynecol.- 2005.- Vol.105.- P.246 - 254.

123. Mayer, A. Increased prevalence of gestational diabetes mellitus in in vitro fertilization pregnancies inandvertently conceived during treatment with long-acting triptorelin acetate / A.Mayer, E.Lunenfeld, A.Wiznitzer / Fertil. Steril.-2005.- Vol. 84, № 3.- P.789 - 792.

124. Metzger, B. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group / Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes / B.Metzger, L.Lowe, A.Dyer // N. Engl. J. Med. - 2008.-Vol.358, № 19.-P. 1991-2002.

125. Mondry, A. Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta - analysis of data / A.Mondry, M.Loh, P.Liu // BMC Nephrol. - 2005. - Vol. 6, №1. - P.l.

126. Montoro, M. Insulin resistance and preeclampsia in gestational diabetes mellitus / M. Montoro, S.Kjos, M.Chandler // Diabetes Care. - 2005.- Vol. 28, №8.- P. 1995-2000.

127. Moses, R .The impact of potential new diagnostic criteria on the prevalence of gestational diabetes mellitus in Australia / R.Moses, G.Morris, P.Petocz // Med. J. Aust. - 2011.- Vol. 194, № 7.- P.338 - 340.

128. Mugo, M. Hypertension in pregnancy / M.Mugo, G.Govindarajan, L.R.Kurukulasuriya et al. //Curr. Hypertens.- 2005.- Vol. 7.- P. 348-354.

129. Muller, T. Arterial and ductus venosus Doppler in fetuses with absent or reverse end-diastolic flow in the umbilical artery: correlation with short-term perinatal outcome / T.Muller, R.Nanan, M.Rehn et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-

2002. - Vol. 81. № 9.- P. 860-866.

130. Naber,C.K. Genetics of human arterial hypertension / C.K.Naber, W.Siffer // Minerva. Med.- 2004.- Vol. 5, № 5.- P. 347-356.

131. Naber, C.K. Genetics of human coronary vasomotion / C.K.Naber, W.Siffer, R.Erbel // Arch. Mal. Coeur. Vaiss.- 2004. - Vol. 97, № 3.- P. 255-260.

132. Ostlund, I. Repeated random blood glucose measurements as universal screening test for geststional diabetes mellitus /I.Ostlund, U.Hanson // Asta. Obstet. Gynecol.Scand.- 2004.- Vol.83, № 1.- P. 46 - 51.

133. Peek, M. Hypertension in pregnancy: which method of blood pressure measurement is most predictive of outcome? / M.Peek, A.Shennan, A.Halligan // Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol.88.- P. 1030-1033.

134. Pereina, A.C. Angiotensinogen 235T allele «dosage» is associated with blood pressure phenotypes /A.C.Pereina, G.F.Mota, R.S.Cunha // Hypertension.-

2003,-Vol.l.- P.25-30.

135. Pijnenborg, R. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment pregnancy hypertension / R.Pijnenborg, L.Vercruyss, M.Hanssens // Int. J. of Women's Cardiovascular Health .- 2011.- Vol.1, № 1. - P.66 -71.

136. Podymow, T. Update on the Use of Antihypertensive Drug in Pregnancy / T.Podymow, P.August // Hypertension.- 2008.- Vol.51.- P.960 - 969.

137. Procopciuc, L.M. Genetic analysis of angiotensinogen gene polymorphisms (M235T and T174M) in Romanian patients with essential arterial hypertension / L.M.Procopciuc, D. Pop, D.Zdenghea // Rom. J. Intern. Med.-2005.-Vol.43, №1-2. -P.61-81.

138. Qiao, W.W. Relation between the angiotensin II type 2 receptor polymorphism and essential hypertension in men / W.W.Qiao, K.X.Zhang, T.B.Liu // Zhnghua Xen Xue Guan Bing Za Zhi. - 2005. - Vol.33, № 7. - P. 592-594.

139. Rankinen, T. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the Heritage Family Study / T.Rankinen, J.Gagnon, L.Perusse // Am.J.Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - Vol.279, № 1. - P. 1368-1374.

140. Rath, W. The Diagnosis and Treatment of Hypertensive Disorders of Pregnancy New Findings for Antenatal and Inpatient Care / W.Rath, T.H.Fischer // Dtsch Arztebl Int.- 2009.- Vol.106, № 45.- P.733-738.

141. Ray, J.G. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study/J.G.Ray, M.J.Vermeulen, M.J.Schull //Lancet.- 2005.- Vol.36.- P.1797-1803.

142. Roberts, J.M. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy / J.M.Roberts, G.Pearson, J.Cutler //Hypertension.- 2003.- Vol. 41.- P. 437.

143. Rupert, J.I. Genetic polimorphisms in the Renin-angiotensin system in high-altitude and low-altitude native american population / J.I.Rupert, K.K.Kidd, L.E.Norman // Ann. Hum. Genet.- 2003.- Vol. 67, № 1.- P. 17-25.

144. Rupert, J.I. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy /J.I.Rupert // Am.J.Obstet Gynecol. -2000.- Vol.183.- P.l-22

145. Say, Y.H. Angiotensinogen M235T gene variants and its association wich essential hypertension and plasma renin activity in Malaysian subjects: a case control study / Y.H. Say, K.H.Ling, G.Duraisamy // BMC Cardiovasc. Disord. -2005.- Vol.5, №1.- P.l.

146. Sibai, B.M. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia / B.M.Sibai // Obstet. Gynecol.- 2003.- Vol.102.- P.181-192.

147. Steblovnik, L. Induced and spontaneous delivery in women with gestational diabetes after 38 weeks in Slovenia /L.Steblovnik, A.Sketelj, M.Tomaic // 5-th International simposium on Diabetes and Pregnancy. - Sorrento, 2009.- P.34.

148. Sun, B. Polymorphisms of renin-angiotensin system in essential hypertension in Chinese Tibetans / B.Sun, T.Dronma, W.T.Qin // Biomed. Environ. Sci.-2004. - Vol. 17, № 2. - P. 209-216.

149. Suranyi, A. Fetal renal artery flow and renal echogenecity in the chronically hypoxic state / A.Suranyi, K.Streitman, A.Pal // Pediatr. Nephrol.- 2000.- Vol.14, №5.-P. 393-399.

150. Takaoka, M. NOS gene polymorphism / M.Takaoka // Nippon. Rinsho. -2004.- Vol.62, №1. -P.103-109.

151. Thaler, I. Uterine blood patterns in patients with absent or reverse end-diastolic flow velocity in umbilical artery waveforms / I.Thaler, Z.Wiener, J.Itskovitz // J. Matern. Fetal Invest. -2001.- Vol. 1, № 2. - P. 83-86.

152. Tsadok, A. Obesity and blood pressure in 17 years old offspring of gestational diabetes mothers: lessons from the Jerusalem perinatal study (JPS) / A.Tsadok, Y.Friedlander, O. Paltiel // 5-th International simposium on Diabetes and pregnancy.- Sorrento, 2009.- P.20.

153. Vaarasmaki, M. Adolescent Manifestations of Metabolic Syndrome Among Children Born to Women With Gestational Diabetes in a General-Population Birth Cohort / M. Vaarasmaki, A.Pouta, P.Elliot // Published by Oxford University.-2010.-Vol.172.-P. 1209- 1215.

154. Vigil-De Gracia, P. Pregnancy and severe chronicchronic hypertension: maternal outcome / P.Vigil-De Gracia, C.Montufar-Reuda, A.Smith // Hypertens. Pregnancy.- 2004.- Vol.23, № 3.-P.285-293.

155. Villar, J. Methodological and technical issues related to the diagnosis, screening, prevention, and treatment of preeclampsia and eclampsia / J.Villar, L.Say, A.Shennan // Int. J. Gynaecol. Obstet.- 2004.- Vol.85, № 1.- P.28 - 41.

156. Visalli, N. Prepregnancy BMI and pregnancy outcomes / N.Visalli, S.Abbruzzese, M. Altomare // 5-th International simposium on Diabetes and Pregnancy. - Sorrento, 2009.- P.345.

157. Wallis, A.B. Secular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States, 1987-2004 / A.B.Wallis, A.F.Saftlas, J.Hsia // Am. J. Hypertens.- 2008.- Vol.21.- P.521-526.

158. Yagel, S. Mild tricuspid regurgitation: a benign fetal finding at various stages of pregnancy / S.Yagel, S.Porat, T.Imbar // Ultrasound. Obstet. Gynecol.- 2004.-Vol.24, № 3.- P. 227.

159. Yi, L. Association of ACE, ACE2 and UTS2 polymorphisms with essential hypertension in Han and Dongxiang population from north - western China / L.Yi, Y.H.Gu, X. L.Wang // J. Int. Med. Res. - 2006. - Vol. 34, №3. - P. 272283.