Молекулярно-генетические аспекты развития гестоза у женщин Северо-Западного региона России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Вашукова, Елена Сергеевна

• Вашукова, Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Вашукова, Елена Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гестоз. Клиническое описание

1.2 Терминология и классификация гестоза

1.3 Этиология и патогенез гестоза

1.4 Результаты генетико-эпидемиологических исследований

1.5 Молекулярно-генетические аспекты патогенеза гестоза

1.6 Гены, ассоциированные с развитием гестоза

1.7 Выбор генов и полиморфных сайтов для настоящего исследования

1.7.1 Гены системы свертывания крови

1.7.2 Гены регуляции артериального давления

1.7.3 Гены дисфункции эндотелия

1.7.4 Гены метаболизма липидов

1.7.5 Межгенные и ген-средовые взаимодействия

1.8 Роль микроРНК в развитии гестоза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследований

2.2 Методы выделения нуклеиновых кислот из биологического материала

2.3 Анализ полиморфных сайтов генов с помощью гибридизации на ДНК-биочипе

2.4 Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ-метод)

2.5 Электрофорез в полиакриламидном геле (ПААГ)

2.6 Анализ образцов малых РНК на секвенаторе "Ion Torrent"

2.7 Статистическая обработка данных

2.8 Анализ результатов секвенирования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Связь вариантов исследуемых полиморфных сайтов с развитием гестоза

3.1.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

3.1.2 Сравнительный анализ частот вариантов исследуемых полиморфных сайтов у беременных с гестозом и в группе сравнения

3.1.3 Особенности ассоциации вариантов исследуемых полиморфных сайтов с риском развития различных клинических форм гестоза

3.1.4 Сочетания вариантов исследуемых полиморфных сайтов при гестозе

3.1.5 Прогностическая значимость выявленных генетических маркеров гестоза

3.1.6 Ассоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов с клинико-лабораторными

показателями

3.2 Содержание микроРНК в плаценте при гестозе и в норме

3.2.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2.2 Анализ данных секвенирования

3.2.3 МикроРНК, содержание которых изменено в образцах плаценты при гестозе по сравнению

с нормой

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение A

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты развития гестоза у женщин Северо-Западного региона России»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Проблема гестоза является одной из важнейших в современном акушерстве. Частота гестоза по разным оценкам составляет от 5 до 20% всех беременностей [Серов, 2005]. В России гестоз осложняет каждую 5-6 беременность [Айламазян и Мозговая, 2008]. Согласно Росстату в 2013 году симптомы гестоза были зарегистрированы у 15,9% женщин, закончивших беременность [http://www.gks.ru]. Особое значение гестоза обусловлено высоким уровнем материнской и детской заболеваемости и смертности. На долю гестоза приходится 15-25% случаев материнской смертности [Айламазян и Мозговая, 2008]. Неблагоприятные исходы для плода при гестозе превышают средние показатели в 5-7 раз [Серов, 2005]. Гестоз может быть причиной преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), массивных кровотечений во время и после родов, рождения детей с малой массой тела [Репина, 2005]. Осложнениями гестоза также являются плацентарная недостаточность и синдром задержки развития плода (ЗВУР) [Репина, 2005; Радзинский и Галина, 2007]. Преждевременные роды при гестозе наблюдаются в 25-41%, частота оперативного родоразрешения составляет 40% [Соколов и Сельков, 2012]. Отдаленный прогноз женщин, перенесших гестоз, связан с повышенной частотой развития сахарного диабета, ожирения, ишемической болезни сердца, инсультов [Bellamy et al., 2007; Pouta et al., 2004; Tenhola et al., 2006]. Дети женщин с гестозом чаще страдают различными метаболическими, гормональными и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [Duley et al., 2004; Tenhola et al., 2006].

Несмотря на длительную историю изучения, этиология и патогенез гестоза остаются по-прежнему малопонятными. В связи с этим большое значение имеют молекулярно-генетические исследования, которые позволяют приблизиться к выяснению причин возникновения гестоза, пониманию молекулярных механизмов его развития, а в перспективе, сделают возможным проведение ранней диагностики, своевременной профилактики и адекватного лечения этого грозного осложнения беременности [Chappel et al., 2006; Mutze et al., 2008; Баранов, 2009; Павлова, 2011].

Степень разработанности темы. Наиболее распространенным направлением в области молекулярной генетики гестоза является изучение полиморфизма ДНК. Основываясь на данных о патогенезе гестоза, результатах исследований, полученных на модельных объектах, полногеномном анализе сцепления и аллельных ассоциаций, идентифицировано свыше 100 генов-кандидатов этого осложнения беременности [http://www.hugenavigator.net]. К ним относятся гены системы свертывания крови, гены, кодирующие белки ренин-ангиотензиновой

системы, ферменты системы детоксикации, плацентарные факторы, компоненты иммунной системы, гены, ответственные за функцию эндотелия, синтез гормонов, гены метаболизма липидов и другие. За последние годы было проведено немало исследований, посвященных поиску ассоциаций вариантов полиморфных сайтов генов-кандидатов с риском развития гестоза. Тем не менее, проблема наследственной предрасположенности к гестозу далека от решения. Точно не известны гены, которые определяют развитие данной патологии. Недостаточно данных об этнических и популяционных особенностях гестоза, ген-генных и ген-средовых взаимодействиях, молекулярных механизмах развития этого осложнения беременности, о генетических предикторах гестоза, об ассоциации генетических факторов с различными клиническими формами гестоза.

Сравнительно недавно начаты исследования по изучению роли микрорибонуклеиновых кислот (микроРНК) в патогенезе гестоза. МикроРНК представляют собой малые некодирующие РНК длиной 19-24 нуклеотидов, основной функцией которых является постранскрипционное подавление экспрессии генов. Показано, что микроРНК регулируют синтез более 30% генов человека и участвуют во всех биологических процессах, как в норме, так и при патологии [Chen and Wang, 2013; Zhao et al., 2013]. Существуют данные, что микроРНК играют важную роль при беременности [Chen and Wang, 2013; Zhao et al., 2013]. По оценкам разных авторов в тканях плаценты синтезируется более 300-600 типов микроРНК, дисрегуляция некоторых из них обнаружена при различных осложнениях беременности, в том числе и при гестозе [Chen and Wang, 2013; Zhao et al., 2013]. Активно проводятся исследования по изучению содержания микроРНК в плаценте при гестозе. С 2012 стали использовать технологию полногеномного секвенирования [Ishibashi et al., 2012;Weedon-Fekjœr et al., 2014]. Однако все подобные работы выполнены за рубежом [Ishibashi et al., 2012;Weedon-Fekjœr et al., 2014], в то время как в России таких исследований не проводили.

Цель и задачи. Изучить ассоциацию вариантов полиморфных сайтов генов, контролирующих различные метаболические и функциональные системы (свертывание крови, артериальное давление, функции эндотелия и метаболизм липидов), а также изменений в содержании плацентарных микроРНК с развитием гестоза.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ частот вариантов полиморфных сайтов 7-и генов системы свертывания крови (F7 rs6046, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790, ITGB3 rs5918, ITGA2 rs1126643, PAI1 rs1799768), 6-и генов регуляции артериального давления (REN rs2368564, AGT rs699, AGTR1 rs5186, AGTR2 rs11091046, BKR2 rs1799722, ADRB2 rs1042713 и rs1042714), 2-х генов дисфункции эндотелия (NOS3 rs1800779, MTHFR rs1801133) и 5-и генов метаболизма

липидов (LPL rs328, APOA1 rs4938303, SCARB1 rs5888, NR1H2 rs2695121 и CETP rs3764261) у женщин с гестозом и в группе сравнения.

2. Определить частоты вариантов этих полиморфных сайтов в зависимости от клинических форм гестоза.

3. Оценить влияние сочетаний вариантов изученных полиморфных сайтов на риск развития гестоза и его клинических форм.

4. Исследовать ассоциацию изученных изменений нуклеотидной последовательности c клинико-лабораторными показателями у женщин с гестозом.

5. С помощью технологии полногеномного секвенирования провести сравнительный анализ содержания микроРНК в плацентах с гестозом и в плацентах женщин без осложнений беременности.

Научная новизна. В рамках данного исследования впервые у женщин СевероЗападного региона России проведен анализ ассоциации вариантов полиморфных сайтов генов F7 rs6046, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790, ITGB3 rs5918, ITGA2 rs1126643, REN rs2368564, AGT rs699, AGTR1 rs5186, AGTR2 rs11091046, BKR2 rs1799722, ADRB2 rs1042713 и rs1042714, NOS3 rs1800779, MTHFR rs1801133, LPL rs328, APOA1 rs4938303, SCARB1 rs5888, NR1H2 rs2695121 и CETP rs3764261 с гестозом в целом, в зависимости от тяжести, срока манифестации патологии и наличия фоновых заболеваний. Впервые выявлена ассоциация между риском развития гестоза и генотипом AA rs6046 гена F7. Впервые получены данные, свидетельствующие о роли сочетаний аллелей генов PAI1, AGT, AGTR2 и ADRB2 в развитии предрасположенности к гестозу. Впервые показано, что у гомозигот TT rs1126643 гена ITGA2 повышен риск развития тяжелых форм гестоза (артериальное давление более 160/110 мм.рт.ст.), у гомозигот AA rs4938303 гена APOA1 - риск раннего гестоза (до 34 недели беременности), у гомозигот TT и носителей аллели T rs5888 гена SCARB1 - риск гестоза на фоне ожирения. Установлено, что у гомозигот CC повышен, а у гетерозигот CT rs1126643 гена ITGA2 снижен риск гестоза на фоне сахарного диабета. Впервые показано, что определенные варианты полиморфных сайтов генов AGTR2, MTHFR, LPL и NR1H2 ассоциированы с гестозом на фоне различных заболеваний. Выявлены сочетания генотипов по исследуемым полиморфным сайтам, ассоциированные с риском развития гестоза при наличии фоновых заболеваний. Установлена ассоциация между изученными вариантами генов FGB, ITGB3, REN, AGT, AGTR1, AGTR2, BKR2, ADRB2, NOS3, PAI1, NR1H2, SCARB1, LPL и клинико-лабораторными показателями у беременных с гестозом.

Впервые в России с помощью технологии полногеномного секвенирования проведено исследование содержания микроРНК в плаценте при гестозе. Впервые получены

результаты, свидетельствующие о повышении уровня miR-518a, miR-527, miR-518f, miR-4532 и снижении - miR-135b в плаценте при гестозе.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты настоящего исследования вносят вклад в представление о молекулярно-генетических механизмах развития гестоза. Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований по идентификации генетических факторов риска развития гестоза, поиска диагностических маркеров этого осложнения беременности, создания тест-систем для выявления женщин с повышенным риском возникновения гестоза и разработки патогенетически обоснованных лечебно-профилактических мероприятий. Результаты работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах вузов.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование основано на современных представлениях об этиологии и патогенезе гестоза и проведено в соответствии с мировым опытом научно-исследовательских работ в области молекулярной генетики.

Методами молекулярного типирования исследован 21 полиморфный сайт 20 генов-кандидатов гестоза у пациенток с этим осложнением беременности и у женщин группы сравнения. Далее с помощью ассоциативного метода изучена связь вариантов исследованных полиморфных сайтов с развитием гестоза. На первом этапе проведен анализ ассоциации этих вариантов с риском гестоза и его отдельных клинических форм. Выполнено 13 вариантов сравнения частот аллелей и генотипов по всем исследуемым сайтам между разными группами больных и группой сравнения. На втором этапе проведен анализ совместного влияния исследуемых изменений на риск развития гестоза в целом и его отдельных клинических форм в частности. На заключительном этапе изучена связь всех исследуемых изменений нуклеотидной последовательности с вариабельностью 44-х клинико-лабораторных показателей при гестозе.

С целью анализа содержания микроРНК при гестозе проведено секвенирование кДНК-копий малых РНК, выделенных из 11 образцов плацентарной ткани от пациенток с гестозом и женщин без осложнений беременности. Далее выполнен сравнительный анализ полученных данных с помощью методов биоинформатики.

Более подробно молекулярно-генетические, статистические и биоинформационные методы исследования отражены в разделе «Материалы и методы».

Положения, выносимые на защиту:

1. Варианты полиморфных сайтов генов системы свертывания крови, регуляции артериального давления (АД), функционирования эндотелия и метаболизма липидов, ассоциированы с развитием гестоза у женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России.

2. Определенные варианты исследуемых полиморфных сайтов и их сочетаний влияют на риск развития гестоза.

3. Существуют различия в ассоциации вариантов исследуемых полиморфных сайтов и их сочетаний с риском гестоза в зависимости от клинических особенностей и фоновых заболеваний.

4. Исследуемые вариации ДНК ассоциированы с клиническими и биохимическими показателями у беременных с гестозом.

5. Плаценты от женщин с гестозом и без осложнений беременности отличаются по содержанию микроРНК.

Степень достоверности и апробация результатов. Исследование выполняли с использованием современных молекулярно-генетических методов, включая "Кардио-биочип" и "Фибр-биочип" ("Биочип-ИМБ", Москва) с высокой специфичностью (точностью) анализа. Для "Кардио-биочипа" она составляет 99,0% [Глотов, 2005], для "Фибр-биочипа" - 99,8%. В ходе анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, использовали контрольные образцы ДНК, результаты генотипирования для которых были подтверждены секвенированием. Изучение профиля экспрессии микроРНК проводили с помощью технологии ионного полупроводникового секвенирования на приборе Ion Torrent PGM ("Thermo Fisher Scientific Inc.", США). Точность анализа составляет 99,5%. На всех этапах эксперимента (подготовка образцов к секвенированию) проводили контроль качества согласно инструкциям фирмы-производителя. Образцы, не отвечающие требованиям протоколов, исключались из исследования. Основные выводы работы обоснованы и полностью соответствуют полученным результатам. Достоверность выводов подтверждается корректной статистической обработкой данных.

Результаты данного исследования представлены на XX-ом Международном конгрессе по генетике (Berlin, 2008), на Европейских конгрессах по генетике человека (Barcelona, 2008; Amsterdam, 2011), на VI-ом съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (ВОГиС) (Ростов-на-Дону, 2014), на VI Съезде российских медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), на 1-ом международном семинаре для молодых учёных Балтийского региона (Tartu, 2010), на II-ой Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), на V Всероссийской конференции «Пренатальная диагностика и генетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехнологий» (Санкт-Петербург, 2012), на научных семинарах лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека ФГБНУ "НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта" (ФГБНУ "НИИ АГиР им. Д.О.Отта").

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 10 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Работа поддержана грантами для студентов, аспирантов, молодых учёных, молодых кандидатов наук вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга. Работа также проводилась в рамках государственных тем НИР, выполняемых в ФГБНУ "НИИ АГиР им. Д.О.Отта".

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Гестоз. Клиническое описание

Гестоз - это патологическое состояние, возникающее после 20-й недели беременности. Характерной для гестоза является триада основных симптомов: артериальная гипертензия (АГ), протеинурия, отеки. Их проявление может сильно варьировать. Отеки могут быть выражены от незначительной пастозности до обширных отеков по всему телу, гипертензия - от 130/85 до 200/130 мм. рт.ст., протеинурия от 100 мг до 10-20 г в сутки и более [Сидорова, 2007]. Нередко наблюдается неврологическая симптоматика (головная боль, тошнота, рвота), в 1-1,5% от всех гестозов наступает тяжелая форма гестоза - эклампсия, которая характеризуется потерей сознания, судорожным синдромом и комой. Она может привести к кровоизлиянию в мозг, отеку легких и мозга, и, в конечном счете, стать причиной смерти матери и плода [Сидорова, 2007; Айламазян и Мозговая, 2008, Репина, 2014]. Ежегодно в мире от эклампсии погибает около 50 000 женщин [Ghulmiyyah and Sibai, 2012]. В 10-20% случаев на фоне тяжелых форм гестоза развивается HELLP-синдром (гемолиз (Hemolysis), повышение активности ферментов печени (Ekvated Liver enzymes), тромбоцитопения (Lоw Pktelet соиП;)) [Haram et al., 2014], который представляет собой острую жировую дистрофию печени и холестатический гепатоз, он характеризуется высокой материнской и перинатальной смертностью [Айламазян и Мозговая, 2008; Haram et al., 2014]. Однако нет единого мнения, является ли HELLP-синдром отдельной клинической формой гестоза или представляет собой самостоятельное заболевание [Айламазян и Мозговая, 2008; Haram et al., 2014].

Гестоз может возникнуть в разные сроки беременности. При развитии гестоза до 34 недели риск материнской смертности увеличивается в 22 раза по сравнению с женщинами, у которых осложнение возникает в более поздние сроки. При этом вероятность благополучного исхода для ребенка составляет менее 50% [Шифман и др., 2006]. После родоразрешения симптомы гестоза исчезают.

Клиническое течение гестоза может быть медленным, скачкообразным, стремительно нарастающим и молниеносным [Сидорова, 2007; Репина, 2014]. Далеко не всегда врачам удается предсказать исходы беременности. Любая форма гестоза непредсказуема, может быстро прогрессировать и приводить к развитию осложнений, угрожающих жизни матери и плода [Айламазян и Мозговая, 2008].

У 70-80% беременных гестоз развивается на фоне предшествовавшего заболевания [Айламазян и др., 2009]. В зависимости от фоновых состояний гестоз подразделяют на чистый и сочетанный. Чистым называется гестоз, который возникает у женщин с невыявленными

экстрагенитальными заболеваниями [Репина, 2005; Сидорова, 2007; Айламазян и др., 2009; Савельева и др., 2010].

1.2 Терминология и классификация гестоза

На сегодняшний день в мире нет единой системы названия данной патологии. Терминология неоднократно менялась, отражая существующие взгляды на проблему и уровень исследований. В настоящее время в России и многих европейских странах используется термин "гестоз", в Канаде - "гестационная гипертензия с протеинурией", в Великобритании и США -"преэклампсия", в Японии - "токсемия". В зарубежных и отечественных публикациях встречаются термины: "ОШ -гестоз (отеки, протеинурия, гипертензия)", "гипертензия, индуцированная беременностью, с протеинурией", "гипертензия беременных с протеинурией" и много других. В России также используют обозначения: "сочетанный гестоз", "поздний гестоз", "поздний токсикоз беременных", "нефропатия" и другие [Ткачева, 2006].

Не менее сложно обстоит дело с классификацией гестоза. Разработано уже более 100 вариантов. К сожалению, ни один из них не признан универсальным. Существуют различные шкалы для определения степени тяжести (шкала Виттлингера, шкала Goek), основанные на балльной оценке симптомов гестоза, в которых также учитываются данные анамнеза [Савельева и др., 2010; Репина, 2014; Сидорова, 2007].

С 2005 года в России используется классификация гестоза, утвержденная на Всероссийском форуме акушеров-гинекологов "Мать и дитя" (таблица 1).

Таблица 1 * - Классификация гестоза [Материалы форума "Мать и дитя", Москва, 2005

г.]

По клинической форме Чистый — развивается у соматически не отягощенных пациенток

Сочетанный — возникает на фоне артериальной гипертензии (АГ), заболеваний почек, печени, нейроэндокринной системы и др.

Неклассифицированный — отсутствие достаточной информации для диагноза

По степени тяжести Легкий — длительность течения 1-2 недели

Средней тяжести — длительность течения 3-4 недели

Тяжелый — длительность течения более 4 недель

Преэклампсия (наличие неврологической симптоматики)

Эклампсия (судорожная (почечная — анурия, пеночная — гепатопатия, мозговая — эцефалопатия) и бессудорожная (эклампсическая кома))

Для определения степени тяжести гестоза предусмотрена шкала Goek, модифицированная Савельевой Г. М. и соавт. (2001) (таблица 2).

Таблица 2* - Определение степени тяжести гестоза [Савельева и др., 2001]

Симптомы Баллы

0 1 2 3

Отеки Нет Голени или патологическая прибавка в весе Голени, брюшная стенка Общий отек

Протеинурия (г/л) Нет 0,033-0,132 0,132-1,0 >1,0

Систолическое АД (мм. рт. ст.) <130 130-150 150-170 >170

Диастолическое АД (мм. рт. ст.) <85 85-90 90-110 >110

Срок начала гестоза (недели) Нет 36-40 30-35 24-30

Задержка развития плода Нет Нет На 1-2 недели На 3 и более недель

Фоновые заболевания Нет Проявление заболевания до беременности Проявление заболевания во время беременности Проявление заболевания до и во время беременности

Индекс гестоза: до 7 баллов — легкий гестоз; 8-11 баллов — гестоз средней тяжести; 12 и более — тяжелый гестоз

Примечание - АД- артериальное давление.

* Таблицы 1 и 2 оформлены как у Репиной М.А. (2014) с модификациями.

Классификация сочетается с МКБ Х, удовлетворяет современным представлениям и учитывает многообразие клинических проявлений гестоза [Мозговая и Зайнулина, 2008; Айламазян и др., 2009].

1.3 Этиология и патогенез гестоза

Патофизиологически гестоз представляет собой синдром полиорганной недостаточности с нарушением функции почек, печени, сосудистой и нервной систем, фетоплацентарного комплекса [Айламазян и др., 2009]. Особенностью гестоза является формирование порочного круга нарушений, которые появившись, быстро прогрессируют и ведут к появлению новых патологических изменений, а те, в свою очередь, способствуют нарастанию тяжести более ранних изменений [Бицадзе и др., 2012].

В настоящее время имеется обширная литература о патофизиологических, морфологических и биохимических нарушениях, которые могут сопровождать развитие гестоза [Репина, 2005; Айламазян и Мозговая, 2008; Нагорная, 2013]. Однако этих данных недостаточно для точного описания механизмов гестоза. Известно около 40 теорий патогенеза гестоза: гормональная, плацентарная, теория иммунологического конфликта между матерью и плодом, дезадаптации, окислительного стресса и другие [Антошина и Михалевич, 2005]. Наиболее распространенными являются две теории (рисунок 1).

Другие факторы

Нарушение инвазии трофобласта <-"

1 стадия

2 стадия

ч> Ишемия плаценты/нарушение плацентарного кровотока <'

С

Симптомы

гестоза

Рисунок 1 - Схема патогенеза гестоза [по Kanasaki and Kalluri, 2009, с модификациями]

Согласно одной из них гестоз имеет две стадии [Репина, 2005; Айламазян и Мозговая, 2008]. На первой происходит нарушение взаимоотношений между инвазией трофобласта и ремоделированием спиральных маточных артерий, приводящее к аномальному формированию плаценты и, как следствие, к недостаточности кровоснабжения ее тканей (отсутствие симптомов). Гипоксия способствует активации процессов, приводящих к воспалению маточно-плацентарных тканей. Клинические симптомы гестоза появляются на второй стадии, когда происходит активация воспалительных реакций в организме женщины в результате попадания в кровоток провоспалительных цитокинов, продуктов апоптоза, антигенов плода, вследствие дисбаланса про- и антиангиогенных факторов в плаценте и других причин [Макаров и др., 2012]. В результате формируется острый генерализованный эндотелиоз, возникает дисбаланс между активностью вазодилататоров и вазоконстрикторов [Савельева и др., 2010], активируется система свертывания крови [Репина, 2005; Зайнуллин и др., 2007; Савельева и др., 2010], повышается уровень гомоцистеина [Репина, 2005], возникают изменения со стороны ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [Irani and Xia, 2008] и другие нарушения, которые спсобствуют дальнейшему развитию патологического процесса.

К сожалению, эта гипотеза не может объяснить все случаи возникновения гестоза. Развитие этого осложнения беременности может происходить и при нормальной инвазии трофобласта спиральных артерий матки [Власова, 2010]. Имеются также работы, в которых показано, что нарушений ремоделирования спиральных артерий, аномальной плацентации или

снижения перфузии плаценты недостаточно для формирования клинической картины гестоза [Козляткина, 2004; Власова, 2010; Steegers et al., 2010; Макаров и др., 2012].

Другая концепция предполагает, что гестоз развивается вследствие предсуществующей патологии. Во время беременности организм претерпевает ряд перестроек, которые затрагивают все важные функции. Наступившая на фоне не очень хорошего здоровья беременность способствует обострению уже имеющихся нарушений. Более того, многие заболевания могут влиять на процессы инвазии трофобласта и приводить к патологическому формированию маточно-плацентарной площадки [Сидорова, 2007]. Сторонники этой гипотезы отвергают деление гестоза на чистые и сочетанные формы, считая, что гестоз может развиваться и на фоне скрытых нарушений [Антошина и Михалевич, 2005]. Однако точные причины развития гестоза не установлены, известны лишь факторы, влияющие на риск его возникновения (таблица 3).

Таблица 3 - Факторы риска развития гестоза

Фактор ОР или ОШ (95% ДИ) Ссылка

Возраст

<17 лет >40 лет ОР=2,98 (0,39-22,76) ОР=1,68 (1,23-2,29) [Duckitt and Harrington, 2005] [Duckitt and Harrington, 2005]

Акушерско-гинекологические факторы риска гестоза

Первая беременность Интервал времени после предыдущей беременности: > 10 лет Гестоз при предыдущей беременности Многоплодная беременность Инфекции ОР=2,91 (1,28-6,61) повышен ОР=7,19 (5,85-8,83) ОР=2,93 (2,04-4,21) ОШ=2,1 (1,6-2,7) [Duckitt and Harrington, 2005] [Milne et al., 2005] [Duckitt and Harrington, 2005] [Duckitt and Harrington, 2005] [Rustveld et al., 2008]

Экстрагенитальная патология

Сахарный диабет (инсулинзависимый) Артериальная гипертензия (АГ) Патология почек Аутоиммунные заболевания Антифосфолипидный синдром Ожирение (ИМТ>35 кг/м2) ОР=3,56 (2,54-4,99) 0Ш=3,80 (3,40-4,30) повышен ОР=6,9 (1,1-42,3) ОР=9,72 (4,34-21,75) ОШ=4,39 (3,52-5,49) [Duckitt and Harrington, 2005] [Zetterstrom et al., 2005] [Milne et al., 2005] [Duckitt and Harrington, 2005] [Duckitt and Harrington, 2005] [Bianco et al., 1998]

Примечания 1 ОР - относительный риск (relative risk). 2 ОШ - отношение шансов (odds ratio). 3 ДИ - доверительный интервал (coincidence interval).

Согласно данным многоцентровых исследований важное место в развитии гестоза имеет возраст беременной. Осложнение чаще встречается у юных и возрастных беременных [Duckitt and Harrington, 2005]. У ранее рожавших женщин вероятность развития гестоза повышается при смене партнера и в случае, когда период между родами составляет более 10 лет [Duckitt and Harrington, 2005]. Гестоз проявляется чаще при многоплодной беременности [Duckitt and Harrington, 2005], что, возможно, связано с увеличением объема плацентарной ткани [Гайдуков и Аверина, 2011].

К факторам риска относятся урогенитальные инфекции, применение вспомогательных репродуктивных технологий и различная экстрагенитальная патология: антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, заболевания почек, ожирение, АГ и другие [Bianco et al., 1998; Duckitt and Harrington, 2005; Zetterstrom et al., 2005; Milne et al., 2005; Rustveld et al., 2008]. Особое место среди факторов риска развития гестоза занимает наследственная предрасположенность [Репина, 2005; Duckitt and Harrington, 2005; Баранов и др., 2009]. Существует данные, связывающие возникновение гестоза с генами плода [Esplin et al., 2001; Cnattingius et al., 2004; Skjaerven et al., 2005]. Однако наиболее обширные сведения по генетике гестоза получены в работах, где изучались женщины с этим осложнением.

1.4 Результаты генетико-эпидемиологических исследований

В 1873 г G. Elliot впервые описал случай эклампсии у матери и ее пяти дочерей. В последующих публикациях были отражены отдельные семейные случаи эклампсии [Chesley, 1968]. Обширные эпидемиологические исследования по изучению генетических основ гестоза ученые стали проводить со второй половины 20 века [Павлов и Иванов, 2005].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вашукова, Елена Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э. К. Акушерство: национальное руководство / Э. К. Айламазян, В. И. Кулаков, В. Е. Радзинский [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 764 с.

2. Айламазян, Э. К. Гестоз: теория и практика / Э. К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - М. : А36 МЕДпресс информ, 2008. - 272 с.

3. Антошина, Н. Л. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза / Н. Л. Антошина, С. И. Михалевич // Медицинские новости. - 2005. - № 3. - С. 23-28.

4. Баранов, В. С. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / В. С. Баранов, Т. Э. Иващенко, Е. В. Баранова [и др.]; под ред. В. С. Баранова. - СПб. : ООО "Издательство Н-Л", 2009. - 527 с.

5. Баранова, Е. И. Прогностическое значение высокого артериального давления в период беременности / Е. И. Баранова, О. О. Большакова // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 22-26.

6. Бицадзе, В. О. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В. О. Бицадзе, А. Д. Макацария, Д. Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. - 2012. № 5. - С. 22-29.

7. Вашукова, Е. С. Современные подходы к диагностике наследственных форм тромбофилий / Е. С. Вашукова, А. С.Глотов, Т. Э.Иващенко [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2008. - №. 5. - С. 48-53.

8. Вашукова, Е. С. Исследование полиморфизма генов системы свертывания крови и фибринолиза у условно здоровых беременных России и Украины / Е. С. Вашукова, А. С. Глотов, М. Д. Канаева[и др.] // Экологическая генетика. - 2011. - Т. 9, № 1. - С. 70-80.

9. Власова, С. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / С. П. Власова, М. Ю. Ильченко, Е. Б. Казакова [и др.]; под редакцией П. А. Лебедева. - Самара : ООО "Офорт", 2010. - 192 с.

10. Ворожищева, А. Ю. Роль генетической вариабельности локуса АСУР2А в формировании подверженности преэклампсии / А. Ю. Ворожищева, Е. А. Трифонова, Ю. К. Будко [и др.] // Медицинская генетика, - 2013. № 10. - С. 35-40.

11. Гайдуков, С. Н. Современные подходы к диагностике и прогнозированию гестоза у беременных / С. Н. Гайдуков, И. В. Аверина // Казанский медицинский журнал. - 2011. -Т. 92, № 1. - С. 127-131.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

13. Глотов, А. С. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевых биочипов для изучения генетического полиморфизма человека : дис... канд. биол. наук : 03.00.15 / Глотов Андрей Сергеевич. - СПб., 2005. - 142 с.

14. Демьяненко, А. В. Роль генетического полиморфизма компонентов плазменного звена гемостаза в патогенезе венозного тромбоэмболизма (обзор литературы) / А. В. Демьяненко, С. И. Капустин, В. В. Сорока, П. В. Чечулов // Биомедицинский журнал. -2013. - Т. 14, СТ. 66. - С. 819-844.

15. Зайнулина, М. С. Тромбофилии в акушерской практике: учебно-методическое пособие / М. С. Зайнулина, Е. А. Корнюшина, М. Л. Степанян [и др.]; под ред. Э. К. Айламазяна. -СПб. : ООО "Издательство Н-Л", 2005. - 46 с.

16. Зайнуллин, И. А. Молекулярная генетика тромбофилии при поздних гестозах / И. А. Зайнуллин, В. А. Кулавский, А. Г. Зайнуллина, Э. К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 7. - С. 12-17.

17. Злобина, Н. В. Пептидергические системы фетоплацентарного комплекса при хронической внутриутробной гипоксии плода / Н. В. Злобина, Ж. С. Бардинова // Известия ПГПУ им. В.Г.Белинского. - 2007. - № 7. - С. 273-276.

18. Карпенко, М. А. Молекулярно-генетические особенности у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт // М. А. Карпенко, В. И. Ларионова, В. Н. Солнцев, Е. Г. Шацкая // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 54-60.

19. Киселевич, М. Ф. Особенности течения беременности и родов у женщин с поздним гестозом / М. Ф. Киселевич, Ю. Г. Приймак, Я. С. Пупынина, Е. С. Павлова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2011. - Т. 14, № 10. - С. 138141.

20. Козляткина, А. Ю. Клинико-морфологические особенности гестоза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Козляткина Анна Юрьевна. - Самара, 2004. - 24 с.

21. Макаров, И. О. Значение эндотелиоза в развитии гестоза / И. О. Макаров, Т. В. Шеманаева, С. Р. Гасанова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 2. - С. 16-19.

22. Макаров, О. В. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии (обзор литературы) / О. В. Макаров, Е. В. Волкова, И. Н. Винокурова, Л. С. Джохадзе // Проблемы репродукции. - 2012. - № 2. - С. 93-97.

23. Мальцева Л. И. Роль генетически опосредованного риска развития гестоза у первородящих женщин / Л. И. Мальцева, Т. В. Павлова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 29 сентября-2 октября 2009) -М., 2009. - С. 122-123.

24. Мальцева, Л.И. Генетические аспекты гестоза / Л. И. Мальцева, Т. В. Павлова // Практическая медицина. - 2011. Т. 54, № 6. - С. 7-12.

25. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / Е. Н. Воронина, М. Л. Филипенко, Д. С. Сергеевичев, И. В. Пикалов // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 553-563.

26. Мозговая, Е. В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия / Е. В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LП, № 2. - С. 25-34.

27. Мозговая, Е. В. Новые решения вопросов гестоза: Современная классификация и комплекс профилактических мер для беременных группы риска / Е. В. Мозговая, М. С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. ЦУГЕ, № 4. - С. 3-14.

28. Мороз, В. В. Информативность биохимических показателей плазмы при гестозах / В. В. Мороз, Л. Н. Щербакова, Б. Ф. Назаров [и др.] // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1, № 4. - С. 6-10.

29. Охтырская, Т. А. Роль РА1-1 в повторных неудачах ВРТ / Т. А. Охтырская, К. А. Яворовская, А. В. Шуршалина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - № 4. - С. 45-49.

30. Павлов, О. Г. Генетические аспекты гестозов (история и состояние проблемы) / О. Г. Павлов, В. П. Иванов // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 8-10.

31. Павлова, К. К. Генетический анализ предрасположенности к гестозу в якутской популяции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07, 14.01.01 / Кюнна Константиновна Павлова. - Томск, 2011. - 25 с.

32. Павлова, К. К. Молекулярно-генетический анализ маркера М235Т гена ангиотензиногена в популяциях различного этнического происхождения при гестозе / К. К. Павлова, Е. А. Трифонова, А. А. Едачева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 3 (вып. 1). - С. 74-78.

33. Павлова, К. К. Роль полиморфизмов генов еМ08, АСЕ и МТИРЯ в развитии гестоза в якутской популяции / К. К. Павлова, Е. А. Трифонова, Л. В. Готовцева [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2010. - № 3 (31). - С. 28-31.

34. Путилова, Т. А. Обоснование прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Татьяна Александровна Путилова. - Челябинск, 2014. - 24 с.

35. Радзинский, В. Е. Проблемы гестоза и подходы к их решению / В. Е. Радзинский, Т. В. Галина // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 2. - С. 114-117.

36. Репина, М. А. Преэклампсия и материнская смертность / М. А. Репина. - СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 208 с.

37. Репина, М. А. Эклампсия. Ошибки акушерской тактики / М. А. Репина. - М. : Специальное издательство медицинских книг, 2014. - 245 с.

38. Решетников, Е. А. Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечнососудистой системы и роль ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении сердечнососудистых реакций в организме / Е. А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И. В. Батлуцкая // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2013. - Т. 22, № 11 (вып. 154). - С. 179-184.

39. Румянцев, П. О. Статистические методы анализа в клинической практике / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева, С.Ю. Чекин // Обнинск: ГУ РМНЦ РАМН, 2009. - 46 с.

40. Савельева, Г. М. Акушерство: учебник для вузов / Г. М. Савельева, Р. И. Шалина, Л. Г. Сичинава [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 656 с.

41. Савельева, Г. М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза / Г. М. Савельева, Кулаков В. И., Серов В. Н., и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2001. — № 3 (5). — С. 66-72.

42. Серов В. Н. Гестоз - современная лечебная тактика / В. Н. Серов // РМЖ. - 2005. - Т.13, № 1 (вып. 225). - С. 2-7.

43. Сидорова И. С. Гестоз. Учебное пособие / И. С. Сидорова. - М. : Медицина, 2007. - 340 с.

44. Сильвестрова, Г. А. Полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена NO-синтазы в диагностике артериальной гипертонии у мужчин Центрального региона России / Г. А. Сильвестрова, А. А. Голубева, А. Л. Сыркин [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 1, № 5. - С. 40-45.

45. Соколов Д. И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д. И. Соколов, С. А. Сельков; под ред. Э. К. Айламазяна. - СПб. : ООО "Издательство Н-Л", 2012. - 208 с.

46. Спиридонова, М. Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензинпревращающего фермента у женщин с осложненным протеканием беременности / М. Г. Спиридонова, Е. А. Трифонова, С. В. Фадюшина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 21-25.

47. Спиридонова, М. Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности / М. Г. Спиридонова, Е. А. Трифонова, С. В. Фадюшина [и др.] // Медицинская генетика. - 2007. - № 7. - С. 38-42.

48. Ткачева, О. Н. Комментарии к рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов по лечению сердечно-сосудистых заболеваний во время беременности / О. Н. Ткачева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - Т. 2, № 1. - С. 68-72.

49. Торшин, И. Ю. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов) / И. Ю. Торшин, О. А. Громова, А. А. Никонов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Том 109, № 5. - С. 77-83.

50. Трифонова, Е. А. Молекулярно-генетический анализ факторов наследственной тромбофилии при гестозе / Е. А. Трифонова, Т. А. Агаркова, Н. А. Габитова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 4 (вып. 2). - С. 34-36.

51. Тюрина, Е. П. Изменение липидного метаболизма плаценты у беременных с гестозом / Е. П. Тюрина, Е. В. Котлова, А. П. Власов [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - № 4. - С. 89-96.

52. Халфорд-Князева, И. П. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии / И. П. Халфорд-Князева, В. Е. Радзинский, Л. М. Самоходская, Е. Б. Яровая // Доктор.ру Гинекология. - 2013. - № 7 (85). - С. 58-66.

53. Ческидова, Н. Б. Изучение ассоциации GLN27GLU полиморфизма гена Р2-адренорецепторов у больных эссенциальной гипертонией / Н. Б.Ческидова, О. А. Пак, А. Г. Полупанов, Т. А. Романова // Вестник КРСУ. - 2005. - Т. 5, № 5. - С. 61-64.

54. Шифман, Е. М. Активированный протеин С и преэклампсия / Е. М. Шифман, Е. Г. Гуменюк, А. А. Ившин / Российский медицинский журнал. - 2006. -№ 3. - С.49-53.

55. Шулутко Б. И. Артериальная гипертензия / Б. И. Шулутко. - СПб. : Ренкор, 2001. - 382 с.

56. Acton, S. Association of polymorphisms at the SR-BI gene locus with plasma lipid levels and body mass index in a white population / S. Acton, D. Osgood, M. Donoghue, D. [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1999. - Ш. 19, № 7. - P. 1734-1743.

57. Adams, E. M. Familial aspects of preeclampsia and hypertension in pregnancy / E. M. Adams, A. Finlayson // Lancet. - 1961. - Ш. 2, № 7217. - P. 1375-1378.

58. Agachan, B. Association of monocyte chemotactic protein-1 and CC chemokine receptor 2 gene variants with preeclampsia / B. Agachan, R. Attar, E. Isbilen [et al.] // J Interferon Cytokine Res. - 2010. - Ш. 30, № 9. - P. 673-676.

59. Aggarwal, P. K. Maternal EDN1 G5665T polymorphism influences circulating endothelin-1 levels and plays a role in determination of preeclampsia phenotype / P. K. Aggarwal, V. Jain, R. Srinivasan, V. Jha // J Hypertens. - 2009. - Ш. 27, № 10. - P. 2044-2050.

60. Aggarwal, S. Preeclampsia in North Indian women: the contribution of genetic polymorphisms / S. Aggarwal, N. Dimri, I. Tandon, S.Agarwal // J Obstet Gynaecol Res. - 2011. - Vol. 37, № 10. - P. 1335-1341.

61. Ahmad, U. Strong association of a renin intronic dimorphism with essential hypertension / U. Ahmad, D. Saleheen, A. Bokhari, P. M. Frossard // Hypertens. Res. — 2005. — Vol. 28, № 4. — P. 339-344.

62. Alvim R. de O., BDKRB2 +9/-9 polymorphism is associated with higher risk for diabetes mellitus in the brazilian general population / R. de O. Alvim, P. C. J. L. Santos, R. M. Nascimento [et al.] // Experimental Diabetes Research. - 2012. - Vol. 2012, Article ID 480251. -4 p.

63. Ariza, M. J. Additive effects of LPL, APOA5 and APOE variant combinations on triglyceride levels and hypertriglyceridemia: results of the ICARIA genetic sub-study / M. J. Ariza, M. A. Sánchez-Chaparro, F. J. Barón [et al.] // BMC Med Genet. - 2010. - Vol. 11: 66. - 10 p.

64. Ark, M. Rho-associated protein kinase II (rock II) expression in normal and preeclamptic human placentas / M. Ark, N. Yilmaz, G. Yazici [et al.] // Placenta. - 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 81-84.

65. Arngrimsson, R. A genome-wide scan reveals a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia on chromosome 2p13 / R. Arngrimsson, S. Sigurardottir, M.L. Frigge [et al.] // Hum Mol Genet. - 1999. -Vol. 8. - P. 1799-1805.

66. Arngrimsson, R. Analysis of different inheritance patterns in preeclampsia/eclampsia syndrome / R. Arngrimsson, H. Bjornsson, R. T. Geirsson // Hypertension in pregnancy. - 1995. - Vol. 14, № 1. - P. 27-38.

67. Arngrimsson, R. Angiotensinogen: a candidate gene involved in preeclampsia? / R. Arngrimsson, S. Purandare, M. Connor [et al.] // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 4. - P. 114-115.

68. Augoff, K. miR-31 is a broad regulator of ß1-integrin expression and function in cancer cells / K. Augoff, M. Das, K. Bialkowska [et al.] // Mol Cancer Res. - 2011. - Vol. 9, № 11. - P. 15001508.

69. Austin, M. A. Plasma triglyceride as a risk factor for cardiovascular disease / M. A. Austin // Can J Cardiol. - 1998. - Vol. 14, Suppl B. - P. 14B-17B.

70. Ayaz, A. Neonatal outcome in pre-eclamptic patients / A. Ayaz, T. Muhammad, S. A. Hussain, S. Habib // J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2009. -Vol. 21, № 2. - P. 53-55.

71. Bai, Y. Downregulated miR-195 detected in preeclamptic placenta affects trophoblast cell invasion via modulating ActRIIA expression / Y. Bai, W. Yang, H. X. Yang [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 6: e38875. - 10 p.

72. Bashford, M. T. Angiotensinogen and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms among Hispanic patients with preeclampsia / M. T. Bashford, L. A. Hefler, T. W. Vertrees [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2001. -Vol. 184, № 7. - P. 1345-1350.

73. Bell, M. J. Variation in endoglin pathway genes is associated with preeclampsia: a case-control candidate gene association study / M. J. Bell, J. M. Roberts, S. A. Founds [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2013. - Vol. 13: 82. - 9 p.

74. Bellamy, L. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / L. Bellamy, J. P. Casas, A. D. Hingorani, D. J. Williams // BMJ. -2007. -Vol. 335, № 7627. - P. 974-986.

75. Belo, L. Apolipoprotein E and cholesterylester transfer protein polymorphisms in normal and preeclamptic pregnancies / L. Belo, D. Gaffney, M. Caslake [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2004. -Vol. 112, № 1. - P. 9-15.

76. Bengtsson, K. Beta(2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes / K. Bengtsson, M. Orho-Melander, O. Melander [et al.] // Hypertension. - 2001. -Vol. 37, № 5. - P. 1303-1308.

77. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // Journal of the Royal Statistical. - 1995. Vol. 57, № 1. - P. 289-300.

78. Bernard, N. The combination of ApoCIII, hepatic lipase and hormono sensitive lipase gene polymorphisms suggests an association with susceptibility to gestational hypertension / N. Bernard, J. Girouard, J. C. Forest, Y. Giguere // J Hum Genet. - 2007. - Vol. 52, № 3. - P. 244254.

79. Betoni, J. S. MicroRNA analysis in placentas from patients with preeclampsia: comparison of new and published results / J. S. Betoni, K. Derr, M. C. Pahl [et al.] // Hypertens Pregnancy. -2013. - Vol. 32, № 4. - P. 321-339.

80. Bianco, A. T. Pregnancy outcome and weight gain recommendations for the morbidly obese woman / A. T. Bianco, S. W. Smilen, Y. Davis [et al.] // Obstet Gynecol. - 1998. - Vol. 91, № 1. - P. 97-102.

81. Boes, E. Genetic-epidemiological evidence on genes associated with HDL cholesterol levels: a systematic in-depth review / E. Boes, S. Coassin, B. Kollerits [et al.] // Exp Gerontol. - 2009. -Vol. 44, № 3. - P. 136-160.

82. Bouba, I. Interaction between the polymorphisms of the renin-angiotensin system in preeclampsia / I. Bouba, G. Makrydimas, R. Kalaitzidis [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2003. - Vol. 110, № 1. - P. 8-11.

83. Bray, M. S. Positional genomic analysis identifies the beta(2)-adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension / M. S. Bray, J. Krushkal, L. Li [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 25. - P. 2877-2882.

84. Buchholz, T. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages / T. Buchholz, P. Lohse, N. Rogenhofer [et al.] // Hum Reprod. -2003. - Vol. 18, № 11. - P. 2473-2477.

85. Buurma, A. J. Genetic variants in pre-eclampsia: a meta-analysis / A. J. Buurma, R. J. Turner, J. H. Driessen, A. L. Mooyaart [et al.] // Hum Reprod Update. - 2013. - Vol. 19, № 3. - P. 289303.

86. Camilleri, R. S. -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications / R. S. Camilleri, D. Peebles, C. Portmann [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2004. - Vol. 15, № 2. - P. 139147.

87. Caughey, A. Maternal ethnicity, paternal ethnicity and parental ethnic discordance: predictors of pre-eclampsia / A. Caughey, N. Stotland, A. Washington, G. Escobar // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 106, № 1. - P. 156-161.

88. Chan, D. C. Apolipoproteins as markers and managers of coronary risk / D. C. Chan, G. F. Watts // An International Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 99, № 5. - P. 277-287.

89. Chappell, S. Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsia / S. Chappell, L. Morgan // Clin Sci (Lond). - 2006. - Vol. 110, № 4. - P. 443-458.

90. Chelbi, S. T. Expressional and epigenetic alterations of placental serine protease inhibitors: SERPINA3 is a potential marker of preeclampsia / S. T. Chelbi, F. Mondon, H. Jammes [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, № 1. - P. 76-83.

91. Chen, D. B. Human placental microRNAs and preeclampsia / D. B. Chen, W. Wang // Biol Reprod. - 2013. - Vol. 88, № 5: 130. - P. 1-11.

92. Chenthuran, T. Polymorphism in the epidermal growth factor gene is associated with pre-eclampsia and low birthweight / T. Chenthuran, G. H. Galhenagey, R. W. Jayasekara, V. H. Dissanayake // J Obstet Gynaecol Res. - 2014. - Vol. 40, № 5. - P. 1235-1242.

93. Chesley L. C. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in descendants of eclamptic women / L. C. Chesley, D. W. Cooper // Br J Obstet Gynaecol. - 1986. - Vol. 93, № 9. - P. 898-908.

94. Chesley, L. C. The familial factor in toxemia of pregnancy / L. C. Chesley, J. E. Annitto, R. A.Cosgrove // Obstet Gynecol. - 1968. -Vol. 32, № 3. - P. 303-311.

95. Chim, S. S. Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma / S. S. Chim, T. K. Shing, E. C. Hung [et al.] // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54, № 3. - P. 482-490.

96. Choi, S. Y. MicroRNA expression profiles in placenta with severe preeclampsia using a PNA-based microarray / S. Y. Choi, J. Yun, O. J. Lee [et al.] // Placenta. - 2013. - Vol. 34, № 9. - P. 799-804.

97. Choudhury, M. Epigenetics and microRNAs in preeclampsia / M. Choudhury, J. E. Friedman // Clin Exp Hypertens. - 2012. - Vol. 34, № 5. - P. 334-341.

98. Cincotta, R. B. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas / R. B. Cincotta, S. P. Brennecke // Int J Gynaecol Obstet - 1998. - Vol. 60, № 1. -P. 23-27.

99. Clark, P. The GOAL study: a prospective examination of the impact of Factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes // P. Clark, I. D. Walker, L. Govan [et al.] // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 140, № 2. - P. 236-240.

100. Cnattingius, S. Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia / S. Cnattingius, M. Reilly, Y. Pawitan, P. Lichtenstein // Am J Med Genet. -2004. - Vol. 130A, № 4. - P. 365-371.

101. Coolman, M. Matrix metalloproteinase-9 gene -1562CT polymorphism mitigates preeclampsia / M. Coolman, M. de Maat, W. L. Van Heerde [et al.] // Placenta. - 2007. - Vol. 28, № 7. - P. 709-713.

102. Cooper, D. W. Genetic control of severe pre-eclampsia / D. W. Cooper, W. A. Liston // J Med Genet. - 1979. - Vol. 16, № 6. - P. 409-416.

103. Dahlman, I. Functional and genetic analysis in type 2 diabetes of liver X receptor alleles-a cohort study / I. Dahlman, M. Nilsson, H. F. Gu [et al.] // BMC Med Genet. - 2009. - Vol. 7: 27.

- 13 p.

104. Dai, B. The polymorphism for endothelial nitric oxide synthase gene, the level of nitric oxide and the risk for pre-eclampsia: a meta-analysis / B. Dai, T. Liu, B. Zhang [et al.] // Gene. - 2013.

- Vol. 519, № 1. - P. 187-193.

105. Dalmaz, C. A. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population / C. A. Dalmaz, K. G. Santos, M. R. Botton [et al.] // Blood Cells Mol Dis. - 2006. - Vol. 37, № 2. - P. 107-110.

106. Dawson, S. J. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells / S. J. Dawson, B. Wiman, A. Hamsten // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 15. - P. 10739-10745.

107. Dizon-Townson, D. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus / D. Dizon-Townson, C. Miller, B. Sibai [et al.] // Obstet Gynecol. - 2005. -Vol. 106, № 3. - P. 517-524.

108. Duckitt, K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D. Harrington // BMJ. - 2005. - Vol. 330, № 7491. - P. 565-567.

109. Dudding, T. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis / T. Dudding, J. Heron, A. Thakkinstian [et al.] // J Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 11. - P. 1869-1875.

110.Duley, L. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications / L. Duley, D. J. Henderson-Smart, M. Knight, J. F. King // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - Vol. 18, № 2, Article № CD004659. - 20 p.

111. Enquobahrie, D. A. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia / D. A. Enquobahrie, D. F. Abetew, T. K. Sorensen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 204, № 2. - P. 178.e12-178.e21.

112. Esplin, M. S. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia / M. S. Esplin, M. B. Fausett, A. Fraser [et al.] // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344, № 12. - P. 867-872.

113.Fabbro, D. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia / D. Fabbro, A. V. D'Elia, R. Spizzo [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2003. -Vol. 56, № 1. - P. 17-22.

114. Faisel, F. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / F. Faisel, E. L. Romppanen, M. Hiltunen [et al.] // Eur J Hum Genet. 2004. - Vol. 12, № 3. - P. 187-191.

115. Fatini, C. Endothelial nitric oxide synthase gene influences the risk of pre-eclampsia, the recurrence of negative pregnancy events, and the maternal-fetal flow / C. Fatini, E. Sticchi, F. Gensini [et al.] // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24, № 9. - P. 1823-1829.

116. Fitzpatrick, E. Genetic association of the activin A receptor gene (ACVR2A) and pre-eclampsia / E. Fitzpatrick, M. P. Johnson, T. D. Dyer [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2009. - Vol. 15, № 3. -P. 195-204.

117. Folgero, T. Mutations in mitochondrial transfer ribonucleic acid genes in preeclampsia / T. Folgero, N. Storbakk, T. Torbergsen, P. Oian // Am J Obstet Gynecol. - 1996. - Vol. 174, № 5. -P. 1626-1630.

118. Friedlander, M. R. miRDeep2 accurately identifies known and hundreds of novel microRNA genes in seven animal clades / M. R. Friedlander, S. D. Mackowiak, N. Li [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2012. - Vol. 40, № 1. - P. 37-52.

119. Fu, G. MicroRNAs in human placental development and pregnancy complications / G. Fu, J. Brkic, H. Hayder, C. Peng // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 3. - P. 5519-5544.

120. Furness, D. L. One-carbon metabolism enzyme polymorphisms and uteroplacental insufficiency / D. L. Furness, M. F. Fenech, Y. T. Khong [et al.] // Am J Obstet Gynecol. -2008. - Vol. 199, № 3. - P. 276.e1-276.e8.

121. Gerhardt, A. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia / A. Gerhardt, T. W. Goecke, M. W. Beckmann [et al.] // J Thromb Haemost. - 2005a. - Vol. 3, № 4. - P. 686-691.

122. Gerhardt, A. The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2beta1 (alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss / A. Gerhardt, R. E. Scharf, B. Mikat-Drozdzynski [et al.] // Thromb Haemost. - 2005b. - Vol. 93, № 1. - P. 124-129.

123.Ghulmiyyah, L. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia / L. Ghulmiyyah, B. Sibai // Semin Perinatol. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 56-59.

124. Gilad, S. Serum microRNAs are promising novel biomarkers / S. Gilad, E. Meiri, Y. Yogev [et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 9: e3148. - 7 p.

125. Girelli, D. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease / D. Girelli, C. Russo, R. Corrocher [et al.] // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343, № 11. - P. 774-780.

126.Goddard, A. B. Candidate-Gene Association Study of Mothers with Pre Eclampsia, and Their Infants, Analyzing 775 SNPs in 190 Genes / A. B. Goddard, G. Tromp, R. Romero [et al.] // Hum. Hered. - 2007. - Vol. 63, № 1. - P. 1-16.

127.Gojnic, M. Plasma albumin level as an indicator of severity of preeclampsia / M. Gojnic, S. Petkovic, M. Papic [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 31, № 3. - P. 209-210.

128.Goodwin, A. A. Does maternal race or ethnicity affect the expression of severe preeclampsia? / A. A. Goodwin, Mercer B. M. // Am J Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 3 Pt 2. - P. 973978.

129.GOPEC Consortium. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a British multicenter candidate-gene study / GOPEC Consortium // Am J Hum Genet. - 2005. -Vol. 77, № 1. - P. 127-131.

130. Grandone, E. Factor V Leiden, C>T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo [et al.] // Thromb Haemost. - 1997. -Vol. 77, № 6. - P. 1052-1054.

131. Gunel, T. Serum microRNA expression in pregnancies with preeclampsia / T. Gunel, Y.G. Zeybek, P. Ak9akaya [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2011. - Vol. 10, № 4. - P. 4034-4040.

132. Haase, C. L. Mutation in APOA1 predicts increased risk of ischaemic heart disease and total mortality without low HDL cholesterol levels / C. L. Haase, R.Frikke-Schmidt, B. G. Nordestgaard [et al.] // The J Intern Med. - 2011. - Vol. 270, № 2. - P. 136 - 146.

133.Hall, S. A common mutation in the lipoprotein lipase gene promoter, -93T/G, is associated with lower plasma triglyceride levels and increased promoter activity in vitro / S. Hall, G. Chu, G. Miller [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1997. - Vol. 17, № 10. - P. 1969-1976.

134. Haram, K. Genetic aspects of preeclampsia and the HELLP syndrome / K. Haram, J. H. Mortensen, B. Nagy // Journal of Pregnancy. - 2014. - Vol. 2014, № 2014. Article ID 910751. -13 p.

135.Harapan, H. The role of microRNAs in the proliferation, differentiation, invasion, and apoptosis of trophoblasts during the occurrence of preeclampsia—A systematic review / H. Harapan, M. Andalas // Tzu Chi Medical Journal. - 2015. - Vol. 27, № 2. - P. 54-64.

136.Harapan, H. The role of microRNAs on angiogenesis and vascular pressure in preeclampsia: The evidence from systematic review / H. Harapan, C. M. Yeni // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2015. - Vol. 16, № 4. - P. 313-325.

137.Harrison, G. A. A genomewide linkage study of preeclampsia/eclampsia reveals evidence for a candidate region on 4q / G. A. Harrison, K. E. Humphrey, N. Jones [et al.] // Am J Hum Genet. - 1997. - Vol. 60, № 5. - P. 1158-1167.

138.Hayward, C. An exclusion map for pre-eclampsia: assuming autosomal recessive inheritance / C. Hayward, J. Livingstone, S. Holloway [et al.] // Am J Hum Genet. - 1992. - Vol. 50, № 4. -P. 749-757.

139.He, P. Analysis of gene expression identifies candidate markers and pathways in pre-eclampsia / P. He, D. Shao, M. Ye, G. Zhang // J Obstet Gynaecol. - 2014. - Vol. 22. - P. 1-7.

140. Hill, L. D. Fetal ERAP2 variation is associated with preeclampsia in African Americans in a case-control study / L. D. Hill, D. D. Hilliard, T. P. York [et al.] // BMC Med Genet. - 2011 -Vol. 12: 64. - 10 p.

141. Honda, S. The impact of three-dimensional structure on the expression of PlA alloantigens on human integrin beta 3 / S. Honda, Y. Honda, B. Bauer [et al.] // Blood. - 1995. - Vol. 86, № 1. -P. 234-242.

142. Hosmer, D. W. Applied logistic regression / D. W. Hosmer, S. Lemeshow // 2nd ed. John Wiley & Sons, Inc. - 2000. - P. 156-164.

143. http://omim.org/

144.http://www.ensembl.org/

145.http://www.gks.ru/

146.http://www.hugenavigator.net/

147.http://www.ncbi.nlm.nh.gov/

148.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Blast/

149.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/SNP

150. Hu, Y. Differential expression of microRNAs in the placentae of Chinese patients with severe pre-eclampsia / Y. Hu, P. Li, S. Hao [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2009. - Vol. 47, № 8. - P. 923-929.

151.Hubel, C. A. Association of preeclampsia with common coding sequence variations in the lipoprotein lipase gene / C. A. Hubel, J. M. Roberts, R. E. Ferrell // Clin Genet. - 1999. - Vol. 56, № 4. - P. 289-296.

152. Humphries, J. O. Occurrence of hypertensive toxemia of pregnancy in mother-daughter pairs / J. O. Humphries // Bull Johns Hopkins Hosp. - 1960. - Vol. 107. - P. 271-277.

153. Ikeda, Y. MicroRNAs associated with mitogen-activated protein kinase in human pancreatic cancer / Y. Ikeda, E. Tanji, N. Makino [et al.] // Mol Cancer Res. - 2012. - Vol. 10, № 2. - P. 259-269.

154. Irani, R. A. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy and preeclampsia / R. A. Irani, Y. Xia // Placenta. - 2008. - Vol. 29, № 9. - P. 763-771.

155. Ishibashi, O. Hydroxysteroid (17-P) dehydrogenase 1 is dysregulated by miR-210 and miR-518c that are aberrantly expressed in preeclamptic placentas: a novel marker for predicting preeclampsia / O. Ishibashi, A. Ohkuchi, M. M. Ali [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 265-273.

156. Jadaon, M. M. Epidemiology of activated protein C resistance and factor V Leiden mutation in the mediterranean region / M. M. Jadaon // Mediterr J Hematol Infect Dis. - 2011. - Vol. 3, № 1: e2011037. - 11 p.

157. Jenkins, L. D. Preeclampsia risk and angiotensinogen polymorphisms M235T and AGT -217 in African American and Caucasian women / L. D. Jenkins, R. W. Powers, M. Cooper [et al.] // Reprod Sci. - 2008. - Vol. 15, № 7. - P. 696-701.

158. Jimenez, L. M. Scavenger receptor B-I and luteal function in the mouse / L. M. Jimenez, M. Binelli, K. Bertolin [et al.] // J Lipid Res. - 2010. - Vol. 51, № 8. - P. 2362-2371.

159.Jin, J. J. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension / J. J. Jin, J. Nakura, Z. Wu [et al.] // Hypertension. - Vol. 41, № 1. - P. 163-167.

160. Johnson, M. P. Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2q14, near the inhibin, beta B gene / M. P. Johnson, S. P. Brennecke, C. E. East [et al.] // PLoS One. -2012. Vol. 7, № 3: e33666. - 11 p.

161. Johnson, M. P. Identification of two novel quantitative trait loci for pre-eclampsia susceptibility on chromosomes 5q and 13q using a variance components-based linkage approach

/ M. P. Johnson, E. Fitzpatrick, T. D. Dyer [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2007. - Vol. 13, № 1. -P. 61-67.

162. Johnson, M. P. The ERAP2 gene is associated with preeclampsia in Australian and Norwegian populations / M. P. Johnson, L. T. Roten, T. D. Dyer [et al.] // Hum Genet. - 2009. - Vol. 126, № 5. - P. 655-666.

163. Juarez-Meavepena, M. The ,Sr6/+1050T allele is associated with metabolic syndrome in children but not with cholesteryl ester plasma concentrations of high-density lipoprotein subclasses / M. Juarez-Meavepena, E. Carreon-Torres, C. Lopez-Osorio [et al.] // Metab Syndr Relat Disord. - 2012. - Vol. 10, № 2. - P. 110-116.

164. Jurkovicova, D. Cardiovascular diseases and molecular variants of the rennin-angiotensin system components in Slovak population / D. Jurkovicova, B. Sedlakova, I. Riecansky [et al.] // Gen. Physiol. Biophys. - 2007. - Vol. 26, № 1. - P. 27-32.

165. Kahn, S. R. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study / S. R. Kahn, R. Platt, H. McNamara [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 200, № 2. - P. 151.e1-151.e9, discussion e1-e5.

166. Kanasaki, K. Deficiency in catechol-O-methyltransferase and 2-methoxyoestradiol is associated with pre-eclampsia / K. Kanasaki, K. Palmsten, H. Sugimoto [et al.] // Nature. -2008. - Vol. 453, № 7198. - P. 1117-1121.

167. Kanasaki, K. The biology of preeclampsia / K. Kanasaki, R. Kalluri // Kidney Int. - 2009. -Vol. 76, № 8. - P. 831-837.

168. Kankova, K. Lack of association between pregnancy-induced hypertension and familial thrombophilia in a Czech population / K. Kankova, V. Benes, V. Unzeitig [et al.] // Prenat Neonatal Med. - 2000. - Vol. 5, № 4. - P. 223-229.

169.Kilpatrick, D. C. Association between susceptibility to pre-eclampsia within families and HLA DR4 / D. C. Kilpatrick, W. A. Liston, F. Gibson, J. Livingstone // Lancet. - 1989. - Vol. 2, № 8671.- P. 1063-1065.

170. Kim, Y. J. Lipoprotein lipase gene mutations and the genetic susceptibility of preeclampsia / Y. J. Kim, R. A. Williamson, K. Chen [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 5. - P. 992996.

171. Kim, Y. J. Reduced L-arginine level and decreased placental eNOS activity in preeclampsia / Y. J. Kim, H. S. Park, H. Y. Lee [et al.] // Placenta. - 2006. - Vol. 27, № 4-5. - P. 438-444.

172. Kjellberg, U. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complications / U. Kjellberg, M. van Rooijen, K. Bremme, M. Hellgren // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203, № 5. -P.469e1-469e8.

173. Knyrim, E. Genetic analysis of the angiotensinogen gene in pre-eclampsia: study of german women and review of the literature / E. Knyrim, S. Muetze, T. Eggermann [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2008. - Vol. 66, № 3. - P. 203-208.

174.Kobashi, G. Absence of association between a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women / G. Kobashi, H. Yamada, T. Asano [et al.] // Am J Med Genet. - 2000. - Vol. 93, № 2. - P. 122-125.

175. Kobashi, G. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy / G. Kobashi, H. Yamada, K. Ohta [et al.] // Am J Med Genet. - 2001. - Vol. 103, № 3. - P. 241-244.

176. Kobashi, G. Genetic and environmental factors associated with the development of hypertension in pregnancy / G. Kobashi // J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 16, № 1. - P. 1-8.

177. Ko9yigit, Y. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in pre-eclamptic and normotensive pregnant women / Y. Ko9yigit, Y. Atamer, A. Atamer [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2004. - Vol. 19, № 5. - P. 267-273.

178. Kohler, H. P. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease / H. P. Kohler, P. J. Grant // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 342, № 24. - P. 1792-1801.

179.Kopriva, S. E. TLR3-induced placental miR-210 down-regulates the STAT6/interleukin-4 pathway / S. E. Kopriva, V. L. Chiasson, B. M. Mitchell, P. Chatterjee // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 9: e67760. - 9 p.

180. Kosmas, I. P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis / I. P. Kosmas, A. Tatsioni, J. P. Ioannidis // J Hypertens. -2003. - Vol. 21, № 7. - P. 1221-1228.

181. Kujovich J. L. Thrombophilia and pregnancy complications / J. L. Kujovich // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 191, № 2. - P. 412-424.

182. Kupferminc, M. J. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / M. J. Kupferminc, A. Eldor, N. Steinman [et al.] // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340, № 1. - P. 9-13.

183. Kuznetsova, T. Sodium excretion as a modulator of genetic associations with cardiovascular phenotypes in the European Projecton Genes in Hypertension / T. Kuznetsova, J. A. Staessen, E. Brand [et al.] // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24, № 2. - P. 235-242.

184. Laasanen, J. Fibrinogen and factor VII promoter polymorphisms in women with preeclampsia / J. Laasanen, M. Hiltunen, K. Punnonen [et al.] // Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. 100, № 2. - P. 317-320.

185.Lachmeijer, A. M. A genome-wide scan for preeclampsia in the Netherlands / A. M. Lachmeijer, R. Arngrimsson, E. J. Bastiaans [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2001. - Vol. 9, № 10. - P. 758-764.

186. Lachmeijer, A. M. Concordance for pre-eclampsia in monozygous twins / A. M. Lachmeijer, J. G. Aarnoudse, L. P. ten Kate [et al.] // Br J Obstet Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, № 22. - P. 1315-1317.

187. Laivuori, H. Susceptibility loci for preeclampsia on chromosomes 2p25 and 9p13 in Finnish families / H. Laivuori, P. Lahermo, V. Ollikainen [et al.] // Am J Hum Genet. - 2003. - Vol. 72, № 1. - P. 168-177.

188. Lam, K. K. Glycodelin-A as a modulator of trophoblast invasion / K. K. Lam, P. C. Chiu, M. K. Chung [et al.] // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 9. - P. 2093-2103.

189. Landau, R. No association of the Asp298 variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with preeclampsia / R. Landau, H. G. Xie, V. Dishy [et al.] // Am J Hypertens. - 2004. - Vol. 17, № 5 Pt 1. - P. 391-394.

190. Langmead, B. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome / B. Langmead, C. Trapnell, M. Pop, S. L. Salzberg // Genome Biol. - 2009. - Vol. 10, № 3. - P. R25.1- R25.10.

191. Lau, J. Quantitative synthesis in systematic reviews / J. Lau, J. P. Ioannidis, C. H. Schmid // Ann Intern Med. - 1997. - Vol. 127, № 9. - P. 820-826.

192. Lee, D. C. miR-210 targets iron-sulfur cluster scaffold homologue in human trophoblast cell lines: siderosis of interstitial trophoblasts as a novel pathology of preterm preeclampsia and small-for-gestational-age pregnancies / D. C. Lee, R. Romero, J. S. Kim [et al.] // Am J Pathol. -2011. - Vol. 179, № 2. - P. 590-602.

193. Li, F. miR-98 suppresses melanoma metastasis through a negative feedback loop with its target gene IL-6 / F. Li, X. J. Li, L. Qiao [et al.] // Exp Mol Med. - 2014. - Vol. 46. - P. e116.1-e116.9.

194. Li, H. Maternal plasma miRNAs expression in preeclamptic pregnancies / H. Li, Q. Ge, L. Guo, Z. Lu // Biomed Res Int. - 2013. - Vol. 2013. Article ID 970265. - 9 p.

195.Li, Y. Y. Bradykinin ß2 receptor -58T/C gene polymorphism and essential hypertension: A meta-analysis / Y. Y. Li, H. Zhang, J. Xu [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 8: e43068. - 6 p.

196. Lie, R. T. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study / R. T. Lie, S. Rasmussen, H. Brunborg [et al.] // BMJ. - 1998. - Vol. 316, № 7141. - P. 13431347.

197. Lim, J. H. Genetic polymorphism of catechol-O-methyltransferase and cytochrome P450c17a in preeclampsia / J. H. Lim, S. Y. Kim, do J. Kim [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2010. -Vol. 20, № 10. - P. 605-610.

198. Lim, L. P. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs / L. P. Lim, N. C. Lau, P. Garrett-Engele [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 433, № 7027. - P. 769-773.

199. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis / J. Lin, P. August // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 105, № 1. - P. 182-192.

200.Lin, R. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of preeclampsia: a meta-analysis / R. Lin, Y. Lei, Z. Yuan [et al.] // Ann Hum Genet. - 2012. - Vol. 76, № 5. - P. 377-386.

201. Liu, C. J. miR-31 ablates expression of the HIF regulatory factor FIH to activate the HIF pathway in head and neck carcinoma / C. J. Liu, M. M. Tsai, P. S. Hung [et al.] // Cancer Res. -2010. - Vol. 70, № 4. - P. 1635-1644.

202. Livingston, J. C. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia / J. C. Livingston, J. R. Barton, V. Park [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 185, № 1. - P. 153-157.

203. Lowe, S. A. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008 / S. A. Lowe, M. A. Brown, G. A. Dekker // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2009. - Vol. 49, № 3. -P. 242-246.

204. Lu, Y. Multiple genetic variants along candidate pathways influence plasma high-density lipoprotein cholesterol concentrations / Y. Lu, M. E. Dollé, S. Imholz [et al.] // J Lipid Res. -2008. - Vol. 49, № 12. - P. 2582-2589.

205. Luo, R. MicroRNA-210 contributes to preeclampsia by downregulating potassium channel-modulatory factor 1 / R. Luo, X. Shao, P. Xu [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 64, № 4. -P. 839-845.

206. Maeno, T. The 807T allele in alpha2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes / T. Maeno, H. Koyama, H. Tahara [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, № 5. - P. 1523-1528.

207. Magnin, P.Vascular heredity and pregnancy toxemia. Study of 222 cases of pregnancy toxemia [Abstract] // P. Magnin, R. Gaja, D. Jacquot, B. Claveyrolas // Presse Med. - 1971. - Vol. 79, № 6. - P. 219-222.

208. Magnussen, E. B. Prepregnancy cardiovascular risk factors as predictors of pre-eclampsia: population based cohort study / E. B. Magnussen, L. J. Vatten, T. I. Lund-Nilsen [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335, № 7627: 978. - 9 p.

209. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads / M. Martin // EMBnet J. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 10-12.

210.Maruyama, A. Association study between the human Renin gene and preeclampsia / A. Maruyama, T. Nakayama, K. Furuya [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2005. - Vol. 24, № 1. - P. 39-48.

211. Mayor-Lynn, K. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor / K. Mayor-Lynn, T. Toloubeydokhti, A. C. Cruz, N. Chegini // Reprod Sci. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 45-56.

212. Medica, I. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a metaanalysis / I. Medica, A. Kastrin, B. Peterlin // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2007. - Vol. 131, № 2. -P. 115-126.

213. Mello, G. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study / G. Mello, E. Parretti, L. Marozio [et al.] // Hypertension. -2005. - Vol. 46, № 6. - P. 1270-1274.

214. Milne, F. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of preeclampsia in the community / F. Milne, C. Redman, J. Walker [et al.] // BMJ. -2005. - Vol. 330, № 7491. - P. 576-580.

215. Miura, K. Identification of pregnancy-associated microRNAs in maternal plasma / K. Miura, S. Miura, K. Yamasaki [et al.] // Clin Chem. - 2010. - Vol. 56, № 11. - P. 1767-1771.

216. Morales-Prieto, D. M. Elsevier trophoblast research award lecture: origin, evolution and future of placenta miRNAs / D. M. Morales-Prieto, S. Ospina-Prieto, A. Schmidt [et al.] // Placenta. -2014. - Vol. 35 (Suppl). - P. S39-S45.

217. Morales-Prieto, D. M. Pregnancy-associated miRNA-clusters / D. M. Morales-Prieto, S. Ospina-Prieto, W. Chaiwangyen [et al.] // J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. 97, № 1. - P. 51-61.

218. Morgan L., Functional and genetic studies of the angiotensin II type 1 receptor in preeclamptic and normotensive pregnant women / L. Morgan, S. Crawshaw, P. N. Baker [et al.] // J Hypertens. - 1997. - Vol. 15, № 12 Pt 1. - P. 1389-1396.

219. Morgan, J. A. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review / J. A. Morgan, S. Bombell, W. McGuire // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2: e56907. - 9 p.

220. Morgan, L. Distortion of maternal-fetal angiotensin II type 1 receptor allele transmission in preeclampsia / L. Morgan, S. Crawshaw, P. N. Baker [et al.] // N. J Med Genet. - 1998. - Vol. 35, № 8. - P. 632-636.

221. Morrison, E. R. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review / E. R.

Morrison, Z. H. Miedzybrodzka, D. M. Campbell [et al.] // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 87, № 5. - P. 777-778.

222.Moses, E. K. A genome scan in families from Australia and New Zealand confirms the presence of a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia, on chromosome 2 / E. K. Moses, J. A. Lade, G. Guo [et al.] // Am J Hum Genet. - 2000. - Vol. 67, № 6. - P. 1581-1585.

223. Moses, E. K. Objective prioritization of positional candidate genes at a quantitative trait locus for pre-eclampsia on 2q22 / E. K. Moses, E. Fitzpatrick, K. A. Freed [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2006. - Vol. 12, № 8. - P. 505-512.

224.Moshfegh K., Association of two silent polymorphisms of platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: A case-control study / K. Moshfegh, W. A. Wuillemin, M. Redondo [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 335, № 9150. - P. 351-354.

225.Mouzat, K. A common polymorphism in NR1H2 (LXRbeta) is associated with preeclampsia / K. Mouzat, E. Mercier, A. Polge [et al.] // BMC Med Genet. - 2011. - Vol. 12: 145. - 9 p.

226. Mozgovaia, E. V. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / E. V. Mozgovaia, O. V. Malysheva, T. E. Ivashchenko, V. S. Baranov // BJMG. - 2002. - Vol. 5, № 3-4. - P. 19-26.

227. Mtiraoui, N. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and changes in homocysteine concentrations in women with idiopathic recurrent pregnancy losses / N. Mtiraoui, W. Zammiti, L. Ghazouani [et al.] // Reproduction. - 2006. - Vol. 131. - P. 395401.

228. Mutze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / S. Mutze, S. Rudnik-Schoneborn, K. Zerres, W. Rath // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 38-58.

229. Nakayama, M. T-786-->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm / M. Nakayama, H. Yasue, M. Yoshimura [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 22. - P. 2864-2870.

230.Nalogowska-Glosnicka, K. Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy-induced hypertension / K. Nalogowska-Glosnicka, B. I. Lacka, M. J. Zychma [et al.] // Med Sci Monit. - 2000. - Vol. 6, № 3. - P. 523529.

231. Niemiec, P. The M235T polymorphism of the AGT gene modifies the risk of coronary artery disease associated with the presence of hypercholesterolemia / P. Niemiec, I. Zak, K. Wita // Eur J Epidemiol. - 2008. - Vol. 23, № 5. - P. 349-354.

232. Noack, F. miRNA expression profiling in formalin-fixed and paraffin-embedded placental tissue samples from pregnancies with severe preeclampsia / F. Noack, J. Ribbat-Idel, C. Thorns // J Perinat Med. - 2011. - Vol. 39, № 3. - P. 267-271.

233. O'Shaughnessy, K. M. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort / K. M. O'Shaughnessy, B. Fu, F. Ferraro [et al.] // Hypertension. - 1999. - Vol. 33, № 6. - P. 1338-1341.

234. O'Shaughnessy, K. M. Thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia: altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein IIIa / K. M. O'Shaughnessy, B. Fu, S. Downing, N. H. Morris // J Med Genet. - 2001. - Vol.38, № 11. - P.775-777.

235. O'Shaughnessy, K. M. Identification of monozygotic twins that are concordant for preeclampsia / K. M. O'Shaughnessy, F. Ferraro, B. Fu [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2000. -Vol. 182, № 5. - P. 1156-1157.

236. Oudejans, C. B. Genetics of preeclampsia: paradigm shifts / C. B. Oudejans, M. van Dijk, M. Oosterkamp [et al.] // Hum Genet. - 2007. - Vol. 120, № 5. - P. 607-612.

237.Padmaja, N. Association of polymorphisms in apolipoprotein A1 and apolipoprotein B genes with lipid profile in Tamilian population / N. Padmaja, M. R. Kumar, C. Adithan // Indian Heart Journal. - 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 51-54.

238.Parchwani, D. N. Association of Mbo I-RFLP at the renin locus (rs2368564) with essential hypertension / D. N. Parchwani, D. D. Patel, J. Rawtani, N. Dikshit // Indian J Clin Biochem. -2016. - Vol. 4. - P. 432-438.

239. Pegoraro, R. J. Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI1) and platelet glycoprotein IIIa (PGIIIa) polymorphisms in Black South Africans with pre-eclampsia / R. J. Pegoraro, B. Hira, L. Rom, J. Moodley // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2003. - Vol. 82. № 4. - P. 313-317.

240. Pendina, A. A. DNA methylation patterns of metaphase chromosomes in human preimplantation embryos / A. A. Pendina, O. A. Efimova, I. D. Fedorova [et al.] // Cytogenet Genome Res. - 2011. - Vol. 132, № 1-2. - P. 1-7.

241. Peterson, H. ROCK2 allelic variants are not associated with pre-eclampsia susceptibility in the Finnish population / H. Peterson, H. Laivuori, E. Kerkelä [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2009. -Vol. 15, № 7. - P. 443-449.

242. Pineles, B. L. Distinct subsets of microRNAs are expressed differentially in the human placentas of patients with preeclampsia / B. L. Pineles, R. Romero, D. Montenegro [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 196, № 3. - P. 261.e1-261.e6.

243. Plummer, S. Haplotypes of the angiotensin II receptor genes AGTR1 and AGTR2 in women with normotensive pregnancy and women with preeclampsia / S. Plummer, C. Tower, P. Alonso [et al.] // Hum Mutat. - 2004. - Vol. 24, № 1. - P. 14-20.

244. Pouta, A. Manifestations of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy / A. Pouta, A.-L. Hartikainen, U. Sovio [et al.] // Hypertension. 2004; - Vol. 43, № 4. - P. 825-831.

245.Procopciuc, L. Angiotensinogen gene M235T variant and pre-eclampsia in Romanian pregnant women / L. Procopciuc, G. Jebeleanu, I. Surcel, M. Puscas // J Cell Mol Med. - 2002. - Vol. 6, № 3. - P. 383-388.

246. Procopciuc, L. M. Maternal/newborn genotype contribution of the renin-angiotensin system (Met235Thr, Thr174Met, ID-ACE, A2350G-ACE, A1166C-AT2R1, C3123A- AT2R2, 83A/G-REN) to the risk of pre-eclampsia: a Romanian study / L. M. Procopciuc, G. Caracostea, G. Zaharie [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. - Vol. 12, № 4. - P. 539-548.

247. Qi, H. P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia / H. P. Qi, W. D. Fraser, Z. C. Luo [et al.] // Am J Perinatol. - 2013. - Vol. 30, № 10. - P. 795-804.

248. Reiner, A. P. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women / A. P. Reiner, P. N. Kumar, S. M. Schwartz [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, № 7. -P. 1628-1633.

249. Rigo, J. Jr. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase / J. Jr. Rigo, B. Nagy, L. Fintor [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2000. - Vol. 19, № 2. - P. 163-172.

250. Roberts, C. B. Hypertension-related gene polymorphisms in pre-eclampsia, eclampsia and gestational hypertension in Black South African women / C. B. Roberts, L. Rom, J. Moodley, R. J. Pegoraro // J Hypertens. - 2004. - Vol. 22, № 5. - P. 945-948.

251. Roberts, C. G. Variants in scavenger receptor class B type I gene are associated with HDL cholesterol levels in younger women / C. G. Roberts, H. Shen, B. D. Mitchell [et al.] // Hum Hered. - 2007. - Vol. 64, № 2. - P. 107-113.

252. Robertson, L.Thrombophilia in pregnancy: a systematic review / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne [et al.] // Br J Haematol. - 2006. - Vol. 132, № 2. - P. 171-196.

253.Robinson, M. D. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data / M. D. Robinson, D. J. McCarthy, G. K. Smyth // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 1. - P. 139-140.

254. Rodger, M. A. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies / M. A. Rodger, M. T. Betancourt, P. Clark [et al.] // PLoS Med. -2010. - Vol. 7, № 6: e1000292. 12 p.

255.Roten, L. T. A low COMT activity haplotype is associated with recurrent preeclampsia in a Norwegian population cohort (HUNT2) / L. T. Roten, M. H. Fenstad, S. Forsmo [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2011. - Vol. 17, № 7. - P. 439-446.

256.Roten, L. T. Association between the candidate susceptibility gene ACVR2A on chromosome 2q22 and pre-eclampsia in a large Norwegian population-based study (the HUNT study) / L. T.

Roten, M. P. Johnson, S. Forsmo [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2009. - Vol. 17, № 2. - P. 250257.

257. Rudov, A. Involvement of miRNAs in placental alterations mediated by oxidative stress / A. Rudov, W. Balduini, S. Carloni [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2014. - Vol. 2014, Article ID 103068. - 7 p.

258.Rustveld, L. O. Association between maternal infections and preeclampsia: a systematic review of epidemiologic studies / L. O. Rustveld, S. F. Kelsey, R. Sharma // Matern Child Health J. -2008. - Vol. 12, № 2. - P. 223-242.

259. Said, J. M. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women / J. M. Said, J. R. Higgins, E. K. Moses [et al.] // Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 115, № 1. - P. 5-13.

260. Salonen, R. H. Genetic effects on the liability of developing pre-eclampsia and gestational hypertension / R. H. Salonen, P. Lichtenstein, L. Lipworth, S. Cnattingius // Am J Med Genet. -2000. - Vol. 91, № 4. - P. 256-260.

261. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual / J. Sambrook, E. P. Fritsch, T. Maniatis

- NY. : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. -1885 p.

262. Sandrim, V. C. Effects of eNOS polymorphisms on nitric oxide formation in healthy pregnancy and in pre-eclampsia / V. C. Sandrim, A. C. Palei, J. T. Sertorio // Mol Hum Reprod.

- 2010. - Vol. 16, № 7. - P. 506-510.

263. Savarimuthu Francis, S. M. MicroRNA-34c is associated with emphysema severity and modulates SERPINE1 expression / S. M. Savarimuthu Francis, M. R. Davidson, M. E. Tan [et al.] // BMC Genomics. - 2014. - Vol. 15: 88. - 8 p.

264. Schierer, A. Genetic variation in cholesterol ester transfer protein, serum CETP activity, and coronary artery disease risk in Asian Indian diabetic cohort / A. Schierer, L. F. Been, S. Ralhan [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 95-104.

265. Seasholtz, T. M. Rho kinase polymorphism influences blood pressure and systemic vascular resistance in human twins: role of heredity / T. M. Seasholtz, J. Wessel, F. Rao [et al.] // Hypertension. - 2006. - Vol. 47, № 5. - P. 937-947.

266. Seremak-Mrozikiewicz, A. A1166C mutation of angiotensin II type 1 receptor gene is correlated with umbilical blood flow velocimetry in women with preeclampsia / A. Seremak-Mrozikiewicz, M. Dubiel, K. Drews [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - Vol. 17, № 2. - P. 117-121.

267. Seremak-Mrozikiewicz, A. Gestational hypertension (GH) and a1166c polymorphism of angiotensin II type 1 receptor [Abstract] / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, E. Chmara [et al.] // Ginekol Pol. - 2000. - Vol. 71, № 8. - P. 783-788.

268. Seremak-Mrozikiewicz, A. The significance of -786T > C polymorphism of endothelial NO synthase (eNOS) gene in severe preeclampsia / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, M. Barlik [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2011a. - Vol. 24, № 3. - P. 432-436.

269. Seremak-Mrozikiewicz, A. The significance of genetic polymorphisms of factor v leiden and prothrombin in the preeclamptic polish women / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, E. Wender-Ozegowska, P. M. Mrozikiewicz // J Thromb Thrombolysis. - 2010. - Vol. 30, № 1. - P. 97-104.

270. Serrano, N. C. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control study / N. C.Serrano, J. P. Casas, L. A. Diaz [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 702-707.

271.Serum levels of lipids, lipoproteins and paraoxonase activity in pre-eclampsia / B. Demir, S. Demir, Y. Atamer [et al.] // J Int Med Res. - 2011. - Vol. 39, № 4. - P. 1427-1431.

272. Sethupathy, P. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes / P. Sethupathy, C. Borel, M. Gagnebin [et al.] // Am J Hum Genet. - 2007. - Vol. 81, № 2. - P. 405-413.

273.Shah, V. N. ACACp gene (rs2268388) and AGTR1 gene (rs5186) polymorphism and the risk of nephropathy in Asian Indian patients with type 2 diabetes / V. N. Shah, B. S. Cheema, R. Sharma [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2013. - Vol. 372, № 1-2. - P. 191-198.

274. Shanker, J. Genetic studies on the APOA1-C3-A5 gene cluster in Asian Indians with premature coronary artery disease / J. Shanker, G. Perumal, V. S. Rao et al. // Lipids Health Dis. -2008. -Vol. 7: 33. - 14 p.

275. Skjaerven, R. Recurrence of pre-eclampsia across generations: exploring fetal and maternal genetic components in a population based cohort / R. Skjaerven, L. J. Vatten, A. J. Wilcox [et al.] // BMJ. - 2005. - Vol. 331, № 7521: 877. - 5 p.

276. Slaby, O. MicroRNAs in colorectal cancer: translation of molecular biology into clinical application / O. Slaby, M. Svoboda, J. Michalek, R. Vyzula // Mol Cancer. - 2009. - Vol. 8: 102. - 13 p.

277.Snieder, H. Beta2-adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth / H. Snieder, Y. Dong, P. Barbeau [et al.] // Am J Hypertens. - 2002. Vol. 15, № 11. - P. 973-979.

278. Sohda, S. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia / S. Sohda, T. Arinami, H. Hamada [et al.] // J Med Genet. - 1997. - Vol. 34, № 6. - P. 525-526.

279. Solaas, K. Suggestive evidence of associations between liver X receptor beta polymorphisms with type 2 diabetes mellitus and obesity in three cohort studies: HUNT2 (Norway), MONICA

(France) and HELENA (Europe) / K. Solaas, V. Legry, K. Retterstol [et al.] // BMC Med Genet. - 2010. - Vol. 11: 144. - 11 p.

280. Staines-Urias, E. Genetic association studies in pre-eclampsia: systematic meta-analyses and field synopsis / E. Staines-Urias, M. C. Paez, P. Doyle [et al.] // Int J Epidemiol. - 2012. - Vol. 41, № 6. - P. 1764-1775.

281. Steegers, E. A. Pre-eclampsia / E. A. Steegers, P. von Dadelszen, J. J. Duvekot, R. Pijnenborg // The Lancet. - 2010. Vol. 376, № 9741. - P. 631-644.

282.Sun, Z. CAP-miRSeq: a comprehensive analysis pipeline for microRNA sequencing data / Z. Sun, J. Evans, A. Bhagwate [et al.] // BMC Genomics. - 2014. - Vol. 15: 423. - 10 p. Suppl B:.

283. Sutherland, A. The indicence of severe preeclampsia amongst mothers and mothers-in-law of preeclamptics and controls / A. Sutherland, D. W. Cooper, P. W. Howie [et al.] // Br J Obstet Gynaecol. - 1981. - Vol. 88, № 8. - P. 785-791.

284.Tang, W. W. A unique gene regulatory network resets the hman germline epigenome for development / W. W. Tang, S. Dietmann, N. Irie [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 161, № 6. - P. 1453-1467.

285.Tempfer, C. B. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia / C. B. Tempfer, K. Dorman, R. L. Deter [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2001. -Vol. 20, № 1. - P. 107-118.

286. Tempfer, C. B. Polymorphisms of thrombophilic and vasoactive genes and severe preeclampsias pilot study / C. B. Tempfer, S. Jirecek, E. K. Riener [et al.] // J Soc Gynecol Investig. - 2004. - Vol. 11, № 4. - P. 227-231.

287.Teng, Y. C. Coagulation and fibrinolysis related cytokine imbalance in preeclampsia: the role of placental trophoblasts / Y. C .Teng, Q. D. Lin, J. H. Lin [et al.] // J Perinat Med. - 2009. — Vol. 37, № 4. — P. 343-348.

288. Tenhola, S. Maternal preeclampsia predicts elevated blood pressure in 12-year-old children: evaluation by ambulatory blood pressure monitoring / S. Tenhola, E. Rahiala, P. Halonen [et al.] // Pediatr Res. - 2006. - Vol. 59, № 2. - P. 320-324.

289.Thornton J. G. Pre-eclampsia: discordance among identical twins / J. G. Thornton, J. L. Onwude // BMJ. - 1991. - Vol. 303, № 6812. - P. 1241-1242.

290.Thornton J. G. Twin mothers, pregnancy hypertension and pre-eclampsia / J. G. Thornton, A. M. Macdonald // Br J Obstet Gynaecol. - 1999. - Vol. 106, № 6. - P. 570-575.

291.Ticconi, C. Beta-fibrinogen G-455A polymorphisms and recurrent miscarriage / C. Ticconi, F. Mancinelli, P. Gravina [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2011. - Vol. 71, № 3. - P. 198-201.

292. Tomaszewski, M. Essential hypertension and beta2-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis / M. Tomaszewski, N. J. Brain, F. J. Charchar [et al.] // Hypertension. -2002. - Vol. 40, № 3. - P. 286-291.

293. Tosun, M. Maternal and umbilical serum levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in normal pregnancies and in pregnancies complicated by preeclampsia / M. Tosun, H. Celik, B. Avci [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23, № 8. - P. 880-886.

294.Treloar, S. A. An Australian twin study of the genetic basis of preeclampsia and eclampsia / S. A. Treloar, D. W. Cooper, S. P. Brennecke [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 184, № 3. - P. 374-381.

295. Tsai, K. W. Epigenetic control of the expression of a primate-specific microRNA cluster in human cancer cells / K. W. Tsai, H. W. Kao, H. C. Chen [et al.] // Epigenetics. - 2009. - Vol. 4, № 8. - P. 587-592.

296.Turgut, S. Angiotensin converting enzyme I/D, angiotensinogen M235T and AT1-R A/C1166 gene polymorphisms in patients with acromegaly / S. Turgut, F. Akin, R. Akcilar [et al.] // Mol Biol Rep. - 2011. - Vol. 38, № 1. - P. 569-576.

297.van Empel V. P. Circulating miRNAs: reflecting or affecting cardiovascular disease? // V. P. van Empel, L. J. De Windt, P. A. da Costa Martins // Curr Hypertens Rep. - 2012. - Vol. 14, № 6. - P. 498-509.

298. van Rijn, M. J. Polymorphisms of the rennin-angiotensin system are associated with blood pressure, atherosclerosis and cerebral white matter pathology / M. J. van Rijn, M. J. Bos, A. Isaacs [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2007. - Vol. 78, № 10. - P. 1083-1087.

299.Vashukova, E. S. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by superimposed pre-eclampsia on chronic hypertension / E. S. Vashukova, A. S. Glotov, P. V. Fedotov [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 22-32.

300. Vefring, H. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia / H. Vefring, R.T. Lie, R. Degard [et al.] // Epidemiology. - 2004. - Vol. 15, № 3. - P. 317-322.

301.Veldman, B. A. The Glu298Asp polymorphism of the NOS3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide / B. A. Veldman, W. Spiering, P. A. Doevendans [et al.] // J Hypertens. - 2002. - Vol. 20, № 10. - P. 2023-2027.

302. Verin, A. D. Regulation of endothelial cell gap formation and barrier function by myosin-associated phosphatase activities / A. D. Verin, C. E. Patterson, M. A. Day, J. G. Garcia / Am J Physiol. - 1995. - Vol. 269, № 1 Pt 1. - P. L99-L108.

303. von Tempelhoff, G. F. Incidence of the factor V leiden-mutation, coagulation inhibitor deficiency, and elevated antiphospholipid-antibodies in patients with preeclampsia or HELLP-

syndrome / G. F. von Tempelhoff, L. Heilmann, E. Spanuth [et al.] // Thrombosis Research. -2000. Vol. 100, № 4. - P. 363-365.

304. Wang, W. Preeclampsia up-regulates angiogenesis-associated microRNA (i.e., miR-17, -20a, and -20b) that target ephrin-B2 and EPHB4 in human placenta / W. Wang, L. Feng, H. Zhang [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, № 6. - P. E1051- E1059.

305. Wang, X. L. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. L. Wang, M. C. Mahaney, A. S. Sim [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 3147-3153.

306. Wang, X. M. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism and risk of preeclampsia: an updated meta-analysis based on 51 studies / X. M. Wang, H. Y. Wu, X. J. Qiu // Arch Med Res. - 2013. - Vol. 44, № 3. - P. 159-168.

307. Watanabe, H. Evidence for an association of the R485K polymorphism in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia from screening 35 polymorphisms in 27 candidate genes / H. Watanabe, H. Hamada, K. Yamakawa-Kobayashi [et al.] // Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 86, № 6. - P. 1594-1595.

308. Waterworth, D. M. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease / D. M. Waterworth, S. L. Ricketts, K. Song [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - Vol. 30, № 11. - P. 2264-2276.

309. Webster, R. J. The association of common genetic variants in the APOA5, LPL and GCK genes with longitudinal changes in metabolic and cardiovascular traits / R. J. Webster, N. M. Warrington, M. N. Weedon [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, № 1. - P. 106-114.

310.Weedon-Fekjœr, M. S. Placental miR-1301 is dysregulated in early-onset preeclampsia and inversely correlated with maternal circulating leptin / M. S. Weedon-Fekjœr, Y. Sheng, M. Sugulle [et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35, № 9. - P. 709-717.

311. Williams, V. K. Fibrinogen concentration and factor VIII activity in women with preeclampsia / V. K. Williams, A. B. Griffiths, S. Carbone, W. M. Hague // Hypertens Pregnancy. - 2007. - Vol. 26, № 4. - P. 415-421.

312. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal / V. Wiwanitkit // Arch Gynecol Obstet. - 2006. - Vol. 273, № 6. - P. 322-324.

313. Wong, L. Y. Polymorphisms of the fibrinogen-beta gene are related to 2-hour glucose level after oral glucose tolerance test in Hong Kong Chinese / L. Y. Wong, K. L. Ong, B. M. Cheung [et al.] // Dis Markers. - 2008. - Vol. 24, № 3. - P. 167-317.

314. Wu, D. F. Scavenger receptor class B type 1 gene rs5888 single nucleotide polymorphism and the risk of coronary artery disease and ischemic stroke: a case-control study / D. F. Wu, R. X. Yin, X. L. Cao [et al.] // Int J Med Sci. - 2013. - Vol. 10, № 12. - P. 1771-1777.

315. Xia, X. P. Meta-analysis of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and susceptibility to pre-eclampsia / X. P. Xia, W. W. Chang, Y. X. Cao // Hypertens Res. - 2012. -Vol. 35, № 12. - P. 1129-1134.

316. Xiang, Y. Promoter hypomethylation of TIMP3 is associated with pre-eclampsia in a Chinese population / Y. Xiang, X. Zhang, Q. Li [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2013. - Vol. 19, № 3. - P. 153-159.

317. Xu, P. Variations of microRNAs in human placentas and plasma from preeclamptic pregnancy / P. Xu, Y. Zhao, M. Liu [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 6. - P. 1276-1284.

318. Yalinkaya, A. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study / A. Yalinkaya, M. Erdemoglu, N. Akdeniz [et al.] // Ann Saudi Me. - 2006. - Vol. 26, № 2. - P. 105-109.

319. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / N. Yamada, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashi [et al.] // J Hum Genet. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. 138-141.

320.Yang, Q. Application of next-generation sequencing technology to profile the circulating microRNAs in the serum of preeclampsia versus normal pregnant women / Q. Yang, J. Lu, S. Wang [et al.] // Clin Chim Acta. - 2011. - Vol. 412, № 23-24. - P. 2167-2173.

321. Yates, M. Clinical impact of scavenger receptor class B type I gene polymorphisms on human female fertility / M. Yates, A. Kolmakova, Y. Zhao, A. Rodriguez // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 7. - P. 1910-1916.

322.Yoshimura, T. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with severe preeclampsia / T. Yoshimura, M. Yoshimura, A. Tabata [et al.] // J Soc Gynecol Investig. - 2000. - Vol. 7, № 4. - P. 238-241.

323. Yoshimura, T. Genetic and environmental contributions to severe preeclampsia: lack of association with the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp variant in a developing country / T. Yoshimura, F. A. Chowdhury, M. Yoshimura, H. Okamura // Gynecol Obstet Invest. - 2003. - Vol. 56, № 1. - P. 10-13.

324. Zafarmand, M. H. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and development of preeclampsia/eclampsia: a meta-analysis and meta-regression of observational studies / M. H. Zafarmand, M. E. Nijdam, A. Franx [et al.] // J Hypertens. - 2008b. - Vol. 26, № 9. - P. 17261734.

325. Zafarmand, M. H. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self reported hypertension during pregnancy: the Prospect EPIC cohort study / M. H. Zafarmand, A. Franx, S. Sabour [et al.] // Hypertens Res. - 2008a. - Vol. 31, № 7. - P. 12991305.

326. Zanchi, A. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism / A. Zanchi, D. K. Moczulski, L. S. Hanna [et al.] // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57, № 2. - P. 405-413.

327. Zee, R. Y. Polymorphism in the beta2-adrenergic receptor and lipoprotein lipase genes as risk determinants for idiopathic venous thromboembolism: a multilocus, population-based, prospective genetic analysis / R. Y. Zee, N. R. Cook, S. Cheng [et al.] // Circulation. - 2006. -Vol. 113, № 18. - P. 2193-2200.

328. Zetterstrom, K. Maternal complications in women with chronic hypertension: a population-based cohort study / K. Zetterstrom, S. N. Lindeberg, B. Haglund, U. Hanson // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2005. - Vol. 84, № 5. - P. 419-424.

329. Zhang, C. Functional variants of the lipoprotein lipase gene and the risk of preeclampsia among non-Hispanic Caucasian women / C. Zhang, M. A. Austin, K. L. Edwards [et al.] // Clin Genet. - 2006. - Vol. 69, № 1. - P. 33-39.

330.Zhang, L. Angiotensin II type I receptor A1166C polymorphism increases the risk of pregnancy hypertensive disorders: Evidence from a meta-analysis / L. Zhang, H. Yang, H. Qin, K. Zhang // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2014. - Vol. 15, № 2. - P. 131-138.

331. Zhang, Y. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in pre-eclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease / Y. Zhang, M. Fei, G. Xue [et al.] // J Cell Mol Med. - 2012. - Vol. 16, № 2. - P. 249-259.

332. Zhao, L. Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia: a systematic review and meta-analysis / L. Zhao, A. T. Dewan, M. B. Bracken // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2012b. - Vol. 25, № 12. - P. 2676-2680.

333. Zhao, L. Genome-wide association study identifies a maternal copy-number deletion in PSG11 enriched among preeclampsia patients / L. Zhao, E. W. Triche, K. M. Walsh [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2012a. Vol. 12: 61. - 10 p.

334. Zhao, L. Genome-wide association study of pre-eclampsia detects novel maternal single nucleotide polymorphisms and copy-number variants in subsets of the hyperglycemia and adverse pregnancy outcome (HAPO) study cohort / L. Zhao, M. B. Bracken, A. T. Dewan // Ann Hum Genet. - 2013b. - Vol. 77, № 4. - P. 277-287.

335. Zhao, Z. Diagnostic potential for miRNAs as biomarkers for pregnancy-specific diseases / Z. Zhao, K. H. Moley, A. M. Gronowski // Clin Biochem. - 2013a. - Vol. 46, № 10-11. - P. 953960.

336. Zhou, A. The association of AGTR2 polymorphisms with preeclampsia and uterine artery bilateral notching is modulated by maternal BMI / A. Zhou, G. A. Dekker, E. R. Lumbers [et al.] // Placenta. - 2013. - Vol. 34, № 1. - P. 75-81.

337. Zhou, Y. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype: One cause of defective endovascular invasion in this syndrome? / Y. Zhou, C. H. Damsky, S. J. Fisher // J Clin Invest. - 1997. - Vol. 99, № 9. - P. 2152-2164.

338. Zhu, X. Differential expression profile of microRNAs in human placentas from preeclamptic pregnancies vs normal pregnancies / X. Zhu, T. Han, I. L. Sargent [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 200, № 6. - P. 661.e1-661.e7.

339. Ziebarth, J. PolymiRTS Database 2.0: linking polymorphisms in microRNA target sites with human diseases and complex traits / J. Ziebarth, A. Bhattacharya, A. Chen, Y. Cui // Nucleic Acids Res. - 2012. - Vol. 40 (Database issue). - P. D216-D221.